Անկատար օստեոգենեզ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Անկատար Օստեոգենեզ
Osteogenesis Imperfecta
Characteristically blue sclerae of patient with osteogenesis imperfecta.jpg
Անկատար օստեոգենեզով հիվանդի աչքերի բնորոշ կապույտ երանգը
Տեսականբուժելի/հազվագյուտ հիվանդություն, հազվագյուտ հիվանդություն և հիվանդության կարգ
Պատճառգենետիկ, աուտոսոմ դոմինանտ ժառանգում, նոր մուտացիա[1]
Հիվանդության ախտանշաններփխրուն ոսկրեր, բազմաթիվ կոտրվածքներ, եղջրաթաղանթի կապույտ երանգ, ցածր հասակ, հոդերի հիպերշարժունություն, լսողության կորսուստ[2][3]
Բժշկական մասնագիտությունմանկաբուժություն բժշկական գենետիկա Ոսկրաբանություն
ՀՄԴ-9756.51756.51
ՀՄԴ-10Q78.078.0
ՀոմանիշներՓխրուն ոսկրերի հիվանդություն[4], Լոբստեյնի համախտանիշ[5], fragilitas ossium[6], Վրոլիկի հիվանդություն[7], Օստեոփսաթիրեոզ, Պորիկի հիվանդություն, Դուրանտեի հիվանդություն[8]
Ախտորոշումկլինիկական, ԴՆԹ հետազոտություն[3]
Բուժումառողջ ապրելակերպի խթանում, խողովակավոր ոսկրերի մետաղական ամրացումներ[9]
Հաճախություն1-ը 15,000-ից[10]
Տևողություներկարաժամկետ[3]
Կանխատեսումկախված է տիպից[3]
Commons-logo.svg Osteogenesis imperfecta Վիքիպահեստում

Անկատար օստեոգենեզ․ հայտնի է նաև փխրուն ոսկրերի հիվանդություն անվանմամբ, գենետիկ խանգարումների խումբ է, որն հիմնականում ախտահարում է ոսկրերը[11][12]։ Հիվանդությունը հանգեցնում է բավական հեշտ առաջացող ոսկրային կոտրվածքների[13]։ Կարող է ունենալ միջին կամ ծանր ընթացք[14]։ Այլ ախտանիշների թվում կարող են լինել՝ սկլերայի (աչքի սպիտակուցային թաղանթ) կապտավուն երանգավորումը, ցածր հասակը, թույլ հոդերը, լսողության կորուստը, ինչպես նաև ատամների և շնչառության հետ կապված բազմաթիվ խնդիրներ[15][3]։ Բարդությունների թվում կարող է լինել աորտայի և/կամ նրա ճյուղերի շերտազատումը[16][17]։

Անկատար օստեոգենեզի հիմքում ընկած է շարակցական հյուսվածքի հետ կապված խնդիրները՝ տիպ 1 կոլագենի անբավարարության պատճառով[18]։ Դեպքերի 90% -ում այս խնդիրն առաջանում է COL1A1 կամ COL1A2 կոչվող գեների մուտացիայի արդյունքում[19]։ Այս մուտացիաները հաճախ ծնողներից ժառանգման արդյունք են՝ աուտոսոմ դոմինանտ ձևով, կամ կարող են լինել de novo (նոր) մուտացիա[20]։ Անկատար օստեոգենեզն ունի 8-ից ավել հիմնական տիպեր, որոնցից տիպ I-ը համեմատաբար ամենամեղմն է, իսկ տիպ II-ն ամենածանրը[21]։ Ախտորոշումը հիմնականում կլինիկական է՝ հիմնված ախտանիշների վրա, սակայն կարող է վերահաստատվել կոլագենի և ԴՆԹ -ի հետազոտմամբ[3]։

Հիվանդությունը չունի բուժում[3]։ Առողջ ապրելակերպը և ծխելուց հրաժարումը կարող են կանխարգելել կոտրվածքները[22]։ Բուժումը կարող է ներառել՝ կոտրվածքների վերականգնում, ցավազրկողներ, մարմնական թերապիա, անվասայլակ և վիրահատություն[22]։ Վիրահատության ձևերից մեկը՝ մետաղական կառուցվածքների օգտագործմամբ ոսկրերի վիրաբուժական ամրացումն է[22]։ Նախնական փորձարարական տվյալների համաձայն, հիվանդները կարող են դրական արդյունքներ քաղել բիսֆոսֆոնատների խմբի դեղերի կիրառումից[23][24]։

Անկատար Օստեոգենեզը ախտահարում է 15,000 -ից մեկին[25]։ Հիվանդության ելքը մեծապես կախված է հիվանդության այս կամ այն ձևից[3]։ Այնուամենայնիվ շատ հիվանդների մոտ ելքը ինչ որ չափով բարենպաստ է[3]։ Հիվանդագին այս վիճակը նկարագրվել է դեռևս հնագույն ժամանակներից[26], իսկ հիվանդության այս անվանումը՝ անկատար օստոգենեզ, մտել է կիրառության մեջ 1895 -ից, նկատի ունենալով «ոչ կատարյալ» ոսկրագոյացումը[26][25]։

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Շարակցական հյուսվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզի դեպքում անոթները թույլ են, բարակ, փխրուն, շուտ վնասվում են և հանգեցնում արյունազեղումների։ Մկանային թուլությունը հանգեցնում է հենաշարժիչ համակարգի դեֆորմացիաների և զարգացման խանգարումների[27][28]։

Լսողություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիվանդների մոտ 50%-ի շրջանում, արդեն հասուն տարիքում հայտնաբերվում է բավական արտահայտված լսողության կորուստ, որի ժամանակ երբեմն հայտնաբերվում են միջին ականջի լսողական ոսկրիկների տեսանելի դեֆորմացիաներ[29]։ Լսողական խանգարումները հաճախակի սկսվում են 20-40 տարեկանում և բնույթով կարող են լինել ինչպես հաղորդչական (երբ խանգարված է ձայնային ալիքների ականջի համապատասխան բաժիններով փոխանցումը), այնպես էլ նյարդազգայական (երբ խանգարված է ձայնի ընկալումը և նյարդային փոխանցումը) և խառը[30]։

Նյարդաբանական[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզը կապված է բազմաթիվ նյարդաբանական խնդիրների հետ, որոնք սովորաբար ընդգրկում են ԿՆՀ-ն։ Այս խանգարումները հիմնականում կմախքային ախտահարումների աննուղակի արդյուքն են։ Նյարդաբանական այս խանգարումները կյանքի տևողության վրա ունեն հակադարձ ազդեցություն, իսկ այդպիսի ծանր արատները երբեմն ցուցում են հանդիսանում վիրաբուժական շտկման համար[31]։

Ստամոքսաղիքային[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզը կարող է ուղեկցվել կրկնվող որովայնային ցավերով և քրոնիկ փորկապությամբ։ Այս կապը ցույց է տրվել հիվանդների շրջանում անցկացված երկու հետազոտությամբ[32][33][34]։

Ենթատեսակներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզն ունի ավելի քան 9 տիպ։ Տիպ I-ն ամենատարծվածն է։ Ախտանիշները տարբերվում են հիվանդից կախված։

Տիպ Կլինիկական ընթացք Ախտահարված գեն OMIM Փոխանցման ձև Հանդիպման հաճախականություն
I Մեղմ COL1A1 մեկ ալելը Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 166200 աուտոսոմ դոմինանտ, 60% de novo[35] 1-ը 30,000-ից[36]
II Ծանր, սովորաբար մահացու նորածնային հասակում COL1A1 COL1A2 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 166210 (IIA), Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 610854 (IIB) աուտոսոմ դոմինանտ, ~100% de novo[35] 1-ը 40,000[37] կամ 1-ը 100,000[36]
III Զարգացող և դեֆորմացնող COL1A1 COL1A2 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 259420 աուտոսոմ դոմինանտ, ~100% de novo[35] 1-ը 60,000-ից[36]
IV Դեֆորմացնող, սակայն դեպքերի մեծամասնությունում նորմալ սկլերա COL1A1

COL1A2

Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 166220 աուտոսոմ դոմինանտ, 60% de novo[35]
V Կլինիկական ընթացքով նման է տիպ IV-ին սակայն ունի յուրահատուկ հյուսվածաբանական պատկեր՝ «ցանցանման» IFITM5 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 610967 աուտոսոմ դոմինանտ[35][38]
VI Կլինիկական ընթացքով նման է տիպ IV-ին սակայն ունի յուրահատուկ հյուսվածաբանական պատկեր` «ձկան թեփուկներ» SERPINF1 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 610968 աուտոսոմ ռեցեսիվ[35]
VII Կապված է աճառային կապակցող սպիտակուցի հետ CRTAP Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 610682 աուտոսոմ ռեցեսիվ[35]
VIII Ծանր կամ մահացու, կապված է լեպրեկան սպիտակուցի հետ LEPRE1, P3H1 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 610915 աուտոսոմ ռեցեսիվ

Այլ տիպեր։

Տիպ Ախտահարված գեն OMIM Փոխանցման ձև Հայտնաբերման տարի
IX PPIB Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 259440 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2009
X SERPINH1 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 613848 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2010
XI FKBP10 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 610968 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2010
XII SP7 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 613849 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2010
XIII BMP1 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 614856 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2012
XIV TMEM38B Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 615066 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2012
XV WNT1 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 615220 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2013
XVI CREB3L1 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 616229 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2013
XVII SPARC Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 616507 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2015
XVIII TENT5A Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 617952 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2018
XIX MBTPS2 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 301014 X-շղթայակցված ռեցեսիվ 2016
XX MESD Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 618644 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2019
XXI KDELR2 Մենդելյան ժառանգում (OMIM) 619131 աուտոսոմ ռեցեսիվ 2020

Տիպ I[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կապտավուն երանգով սկլերան անկատար օստեոգենեզի ժամանակ

Արտադրվում է նորմալ կառուցվածքով կոլագեն, սակայն անբավարար քանակի։

  • Ոսկրերը հեշտ կոտրվում են
  • Ողնաշարի մեղմ կորացում
  • Թույլ հոդեր
  • Թույլ մկանային տոնուս
  • Սկլերայի (աչքի արտաքին սպիտակուցային թաղանթ) գունազրկում, գորշ-կապտավուն երանգավորում։ Այսպիսի երանգավորման պատճառն անոթաթաղանթի (աչքի երկրորդ շերտ) երակներն են, որոնք արդեն երևում են բարակած սկլերայի պատճառով։ Իսկ սկլերան բարակած է անբավարար քանակի տիպ 1 կոլագենի պատճառով։
  • Լսողության կորուստ որոշ երեխաների մոտ[39]
  • Մեղմ արտահայտված էկզօթֆալմ (դուրս ցցված աչքեր)

Տարբերում են անկատար օստեոգենեզի IԱ և IԲ ենթատիպեր, վերջինս ուղեկցվում է նաև անկատար դենտինոգենեզով (ատամների դենտինի ձևավորման խանգարում)։ Կյանքի սպասվող միջին տևողությունը տիպ 1 անկատար օստեոգենեզով հիվանդների մոտ փոքր ինչ կարճ է ի համեմատ առողջների։ Այսպիսի տարբերության պատճառը հիվանդների մոտ մահացու ոսկրային կոտրվածքների, ինչպես նաև այլ բարդությունների՝ ողնուղեղի և ուղեղաբնի վնասվածքների առաջացման բավական բարձր ռիսկն է[40]։

Տիպ II[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կոլագենը անբավարար որակի և քանակի է։

Անկատար օստեոգենեզի II տիպը կարող է բաժանվել 3 ենթատիպերի՝ ըստ կողերում և խողովակավոր ոսկրերերում ճառագայթային հետազոտմամբ հայնտաբերվող տարբերությունների։ Ենթատիպ՝

IIԱ - Լայն և կարճ խողովակավոր ոսկրեր, «ուլունքավոր» կողեր

IIԲ - Լայն և կարճ խողովակավոր ոսկրեր, բարակ կողեր թույլ արտահայտված ուլունքանման ձևափոխումներով կա առանց դրա

IIԳ - Բարակ և երկար խողովակավոր ոսկրեր, բարակ ուլունքաձև դեֆորմացված կողեր

Տիպ III[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առաջացած կոլագենը անհրաժեշտ քանակի է, սակայն անբավարար որակի։

  • Ոսկրային կոտրվածքներ, երբեմն նույնիսկ նախքան ծնվելը
  • Ոսկրային դեֆորմացիաներ, հաճախ բավական ծանր
  • Հնարավոր են շնչառական խնդիրներ
  • Կարճ հասակ, ողնաշարի կորացում, երբեմն տակառաձև կրծքավանդակ
  • Եռանկյուն դեմք[41]
  • Թույլ հոդեր (կրկնահոդեր)
  • Վերջույթների մկանների թուլություն
  • Սկլերայի կապտավուն երանգավորում (աչքի «սպիտակ» թաղանթը դառնում է կապույտ)
  • Հնարավոր է լսողության վաղ կորուստ

Տիպ III-ը տարբերվում է մնացած ձևերից իր պրոգրեսիվող - դեֆորմացնող ընթացքով, երբ նորածնի մոտ առկա են հիվանդության միայն մեղմ նշաններ, իսկ վերոնշյալ բոլոր ախտանիշներն առաջանում են կյանքի ընթացքում։ Կյանքի տևողությունը կարող է լինել նորմալ, չնայած կարող է ուղեկցվել ծանր ֆիզիկական հաշմանդամությամբ։

Տիպ IV[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կոլագենի քանակությունն օրգանիզմում բավարար է, սակայն այն թույլ որակի է

  • Ոսկրերը հեշտ են կոտրվում, նամանավանդ սեռահասունությունից առաջ
  • Կարճ հասակ, ողնաշարի կորացում և տակառաձև կրծքավանդակ
  • ՄԵղմ կամ միջին արտահայտության ոսկրային դեֆորմացիաներ
  • Լսողության կորուստ վաղ տարիքում

Անկատար օստեոգենեզի տիպ I-ի նման, այս տիպը նույնպես բաժանվում է երկու՝ Ա և Բ ենթատիպերի, անկատար դենտինոգենեզի բացակայությամբ (Ա) կամ առկայությամբ (Բ) պայմանավորված։

Տիպ V[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նորածնի աջ ոտքի ռենտգեն պատկերը ԱՕ-ի V տիպի դեպքում։ Նկատելի է հատկապես ազդրոսկրի դեֆորմացիան, լայնացած մետաֆիզները։ Սլաքով ցույց է տրված փոքր ոլոքի կեղևային կոտրվածքը։

Այս տիպը նախորդի հետ կրկնում է միևնույն կլինիկական նկարագիրը, սակայն տարբերվում է յուրահատուկ հյուսվածաբանական՝ «ցանցանման» պատկերով։ Բնորոշ է այսպես կոչված V-ի եռյակը կազմված՝

ա) Աճի գոտիներին հարող հանգույցներից, որոնք հեշտ հայտնաբերվում են ռենտգեն հետազոտությամբ

բ) Կոտրվածքի գոտիներում հիպերտրոֆիկ կոշտուկներից, որը հյուսվածքների հավելյալ, ոչ պատշաճ և ավելցուկային վերականգման արդյունք է

գ) Ճաճանչ - ծղիկային միջոսկրային թաղանթի կալցիֆիկացիայից[42], որի ժամանակ կալցիումը կուտակվելով նախադաստակի այս ոսկրերի արանքում սահմանափակում է դաստակի շարժումները Այլ ախտանիշների թվում են ճաճանչոսկրի գլխիկի հոդախախտը, խողովակավոր ոսկրերի աղեղնաձև դեֆորմացիան և լսողության կորուստը։ Անկատար օստեոգենեզի տիպ V-ի որոշ դեպքեր IFITM5 կոչվող գենի մուտացիայի արդյունք են[38]։

Տիպ VI[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս տիպը իր կլինիկական պատկերով նույնպես նման է տիպ IV-ին, իսկ հյուսվածաբանորեն տարբերվում է «ձկան թեփուկների» տեսք ունեցող ոսկրերով։ Տիպ VI-ը առաջանում է SERPINF1 կոչվող գենի ֆունկցիայի կորստի հետևանքով։ Այս գենի արտադրանքը, որը հայտնի է նաև գունային էպիթելից ստացված գործոն անվանումով, կաթնասունների մոտ անգիոգենեզի (անոթային աճի) ամենահզոր արգելակիչն է։

Տիպ VII[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս տիպը նկարագրվել է 2006 -ին, որպես ռեցեսիվ ժառանգվող ձև։ Բնութագրական է այս տիպի ծանր կլինիկական ընթացքը՝ հաճախակի մահացու ելքով։ Հիմնականում տարածված է Քվեբեկի -ի բնիկների մոտ[43], իսկ CRTAP գենի մուտացիան հիմնական «մեղավորն» է[44]։

Տիպ VIII[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

LEPRE1 գենի մուտացիաների արդյունքում առաջացած անկատար օստեոգենեզը դասակարգվում է որպես տիպ VIII.[44]

Տիպ IX

Այս տիպն առաջանում է PPIB գենի հոմոզիգոտ, կամ խառը հետերոզիգոտ մուտացիաների արդյունքում։ Գենը գտնվում է 15-րդ քրոմոսոմի երկար բազկի 22-րդ լոկուսում (15q22)[45]:

Տիպ X

Առաջանում է 11q13 (11-րդ քրոմոսոմի երկար բազկի 13-րդ լոկուս) քրոմոսոմում գտնվող SERPINH գենի հոմոզիգոտ մուտացիայի արդյունքում [46]։

Տիպ XI[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս տիպն առաջանում է 17q21 քրոմոսոմում գտնվող FKBP10 գենի մուտացիաների արդյունքում [47]։ Մուտացիաներն այս տեղամասում հանգեցնում են կոլագենի երրորդային կառուցվածքի ձևավորման խանգարման, իսկ համանման ռեցեսիվ մուտացիաները կարող են առաջացնել Բրուկի համախտանիշը, որը շատ նման է անկատար օստեոգենեզին։

Տիպ XII[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անակատար օստեոգենեզի այս տիպն առաջանում է SP7 գենի frameshift մուտացիայի արդյունքում (այն մուտացիաները, որոնք հանգեցնում են գենում որոշակի քանակի նուկլեոտիդների կորստի կամ ավելացման, որը չի բաժանվում 3-ի վրա կոչվում են frameshift, քանի որ խանգարվում է այդպիսի գեների «կարդալը»)։ Մուտացիան հանգեցնում է ոսկրերի դեֆորմացիաների, կոտրվածքների և ատամների ծկթման ուշացման[48]։

Տիպ XIII[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առաջանում է BMP1 գենի մուտացիաների արդյունքում [49][50]։ Մուտացիան հանգեցնում է կրկնվող ոսկրային կոտրվածքների և հոդերի հիպերշարժունության[51]։

Տիպ XIV[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մուտացիայի է ենթարկված TMEM38B գենը։ Բնորոշ են կրկնող կոտրվածքներ և օստեոպենիա։

Տիպ XV[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պատճառը 12q13 քրոմոսոմում գտնվող WNT1 գենի հոմոզիգոտ, կամ խառը հետերոզիգոտ մուտացիան է։ Ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ ձևով[52][51]։

Տիպ XVI[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս տիպն առաջանում է CREB3L1 գենի մուտացիաների արդյունքում։ Մուտացիան հանգեցնում է արդեն իսկ պրենատալ (նախածննդյան) շրջանում առաջացող կրկնող կոտրվածքների՝ խողովակավոր ոսկրերում և կողերում, ինչպես նաև գանգաթաղի ոսկրացման խանգարման և սկլերայի կապտավուն երանգավորման։ Ընտանիքի այլ անդամների մոտ, որոնք հետերոզիգոտ են, կարող են առաջանալ կոտրվածքներ, օստեոպենիա և կապույտ սկլերա[52]։

Տիպ XVII[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առաջանում է 5q33 գենում գտնվող SPARC գենի հոմոզիգոտ մուտացիայի արդյունքում։

Տիպ XVIII

Այս տիպն առաջանում է 6q14 քրոմոսոմում տեղակայված FAM46A գենի հոմոզիգոտ մուտացիայի արդյունքում։ Բնութագրվում է ստորին վերջույթների աղեղնաձև ձևափոխմամբ, կապույտ սկլերաներով, ողնաշարի դեֆորմացիաներով և արդեն իսկ կյանքի առաջին տարում առաջացող բազմաթիվ ոսկրային կոտրվածքներով[53]։

Այլ

Անկատար օստեոգենեզի ռեցեսիվ ձևը նկարագրվել է ընտանիքում, որում հայտանբերվել է 9-րդ քրոմոսոմում գտնվող TMEM38B գենի մուտացիան[54]։ Այս գենը կոդավորում է TRIC-B սպիտակուցը, որը TRIC կոչվող կոմպլեքսի մաս է կազմում։ Վերջինս էլ, որպես մոնովալենտ կատիոնային անցուղի մասնակցում է ներբջջային կալցիումի դուրսբերմանը։

Անկատար օստեոգենեզի առաջացման մեջ հնարավոր են բազմաթիվ գեների այլ մուտացիաներ, որոնք դեռևս չեն նկարագրվել։

Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

α1 տիպ I կոլագենային սպիտակուց

Անկատար օստեոգենեզը ոսկրի փխրունության բերող գենետիկ հիվանդությունների խումբ է։ Այն ունի բարձր գենետիկ հետերոգենություն, այն է բազմաթիվ տարբեր գենետիկ մուտացիաներ հանգեցնում են միանման դրսևորումների (ֆենոտիպ)[55]։

Հիվանդությունը առաջանում է COL1A1 և COL1A2 գեների մուտացիայի արդյունքում, որոնք միասին մասնակցում են տիպ I կոլագենի առաջացումը[56]։

Հիվանդների մոտավորապես 90% -ը հետերոզիգոտ են, ունեն վերոնշյալ գեներից որևէ մեկի մուտացիա[57]։ Անկատար օստեոգենեզի կենսաբանական հետևանքներ են՝ ներբջջային սթրեսը, հյուսվածքների հանքայնացման խանգարումը, միջբջջային հաղորդակցման խանգարումը, բջիջ - հյուսվածք հարաբերությունների խանգարումը, ոչ կոլագենային սպիտակուցների և կոլագենի փոխազդեցության խանգարումը[58]։

Նախկինում կատարված հետազոտությունները ի ցույց են դրել, որ անկատար օստեոգենեզը աուտոսոմ դոմինանտ ժառանգում ունեցող հիվանդություն է, որոշակի բացառություններով[59]։ Երբ ԴՆԹ սեքվենավորումը ֆինանսական տեսանկյունից հասանելի դարձավ, հիվանդության աուտոսոմ ռեցեսիվ ձևեր նույնպես հայտնաբերվեցին[60]։ Հիվանդության ռեցեսիվ ձևերը հիմնականում կապված են պրոկոլագենի և փոխկապաակցված սպիտակուցների շապերոնների հետ[61]։ Կոլագենային շապերոնների օրինակներ են ՝ HSP47 (Քոլ-Կարպենտերի համախտանիշ) և FKB65 -ը[62]։

Այս գեների մուտացիաների արդյունքում խանգարվում է տիպ I կոլագենի և նրա տարատեսակների ֆոլդինգը հարուցելով անկատար օստեոգենեզի ռեցեսիվ տեսակները[62]։ Ռեցեսիվ 3 հիմնական տեսակ հետևանք է կոլագենի պրոլիլ 3-հիդրօքսիլացման կոմպլեքսի (CRTAP, P3H1 և CyPB)[62] մուտացիաների։ Այս կոմպլեքսը պատասխանատու է կոլագենի α1(l)Pro986 մոդիֆիկացման համար[62]։

Այլ գեների մուտացիաները՝ SP7, SERPINF1, TMEM38B և BMP1 նույնպես առաջացնում են անկանոն ձևավորված սպիտակուցներ և ֆերմենտներ, հանգեցնելով անկատար օստեոօգենեզի այլ աուտոսոմ ռեցեսիվ տեսակների[62]։

Պիգմենտային էպիթել ասոցացված գործոնի (PEDF) և ոսկր սահմանափակված ինտերֆերոնով խթանված տրանսմեմբրանային պրոտեինի (BRIL) դեֆեկտները պատճառ են հանդիսանում տիպ V և տիպ VI անկատար օստեոգենեզի[63]։ Այս գեների մուտացիան նույնպես հանգեցնում է ոսկրերի հանքայնացման խանգարման և անկատար օստեոգենեզին բնորոշ փխրուն ոսկրերի առաջացման[63]։ IFITM5 գենի եզակի կետային մուտացիան, որը կոդավորում է BRIL սպիտակուցը, ուղղակիորեն հանգեցնում է տիպ V անկատար օստեոգենեզի[64][65]։ Բավական հազվադեպ հանդիպող տիպ XIX-ը, որը նկարագրվել է 2016 թվականին, ժառանգվում է X-ի հետ շղթայակցված։ Այս դեպքում հիվանդության ախտանիշները անմիջական հետևանք են MBTPS2 գենի մուտացիայի[66]։ Գենետիկ հետազոտությունները դեռ շարունակվեւմ են և դեռևս պարզ չէ թե երբ կհայտնաբերվեն բոլոր այն մուտացիաները, որոնք հանգեցնում են անկատար օստեոգենեզի։

37 ընտանիքների վրա կատարված հետազոտությունը պարզեց, որ առողջ ծնողներից հիվանդ երեխա ծնվելու հավանականությունը մոտ 1․3 % է, որը բավական բարձր է քան կարելի կլիներ բացատրել միայն նոր (de novo) մուտացիաներով[67]։ Այս երևույթի պատճառն է գենետիկ մոզաիցիզմը, որի ժամանակ ծնողներից մեկի սեռական բջիջներում առկա է աուտոսոմ դոմինանատ մուտացիա որը փոխանցվում է պտղին, սակայն սոմատիկ բջիջներում այս մուտացիան կամ առկա չէ, կամ էլ բավարար բջիջներ չեն կրում մուտացիան հիվանդության դրսևորումներ առաջացնելու համար, այսպիսով նույն օրգանիզմում առկա են տարբեր ԴՆԹ հավաքակազմ ունեցող բջիջներ[67][68]։ Պարզվում է, որ անկատար օստեոգենեզի տիպ II և տիպ III տեսակների 5-10%-ը հետևանք է այսպիսի գենետիկ մոզաիցիզմի[69]։

Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզով հիվանդները կամ ծնվում են արդեն դեֆեկտավոր շարակցական հյուսվածքով, կամ նրա առաջացումն է անբավարար։ Ավելի հազվադեպ ձևերում, ոսկրի առաջացման այլ խանգարումներ են առկա՝ օրինակ շապերոնների սինթեզի անբավարարություն, Wnt ազդանշանման խանգարում, BRIL սպիտակուցի դեֆեկտ և այլն[70]։ ԱՕ-ի առաջին տիպի ժամանակ կոլագենի կառուցվածքը նորմալ է, սակայն այն սինթեզվում է անբավարար քանակով[68]։ II, III և IV տիպերի ժամանակ սովորաբար, բայց ոչ միշտ, առկա է տիպ I կոլագենի անբավարարություն[71]։ Խնդրահարույց կոլագենի առաջացման պատճառներից մեկն է օրինակ գլիցին ամինաթթվի փոխարինումը ավելի մեծ չափսերի ամինաթթվով, օրինակ՝ ալանինով։ Այսպիսի փոփոխությունը սպիտակուցի երրորդնային կառուցվածքում, հանգեցնում է կոլագենի մոլեկուլում տարածական փոփոխությունների, որն էլ իր հերթին ազդում է մոլեկուլյար նանոմեխանիկայի և միջմոլեկուլյար փոխազդեցությունների վրա, խաթարելով երկուսն էլ[72][73]։ Կախված փոխարինվող ամինաթթուներից և նրանց փոխարինման վայրից, սպիտակուցի երրորդային կառուցվածքի վրա թողած ազդեցությունները տարբեր են, որն էլ պատճառն է անկատար օստեոգենեզի բազմաթիվ տիպերի առաջացման, չնայած բոլոր տիպերում էլ խնդիրը կոլագենի 2 գեներից մեկում է[73][74]։

Գլիցինի փոխարինումը սերինով կամ ցիստեինով հայտնաբերվում է ԱՕ-ի մահացու՝ տիպ II-ի ժամանակ, մինչդեռ վալինով, ասպարտատով, գլուտամինաթթվով կամ արգինինով փոխարինումները ավելի հաճախ են հանդիպում[73]։

Ավելի լայն պատկերացմամբ կոլագենային թելիկների և ոսկրային հիդրօքսիապատիտի բյուրեղների միջև փոխազդեցության խանգարումն է որ հանգեցնում է ոսկրի փխրունության[74]։ Ոսկրային կոտրվածքներն առաջանում են, որովհետև կոլագենի սթրեսակայունությունը մուտացված հատվածներում խիստ նվազած է, և նույնիսկ թույլ արտահայտված ոսկրային սթրեսորները հանգեցնում են կառուցվածքային խիստ շեղումների[72]։ Այսպիսով անկատար օստեոգենեզը ծառայում է գենից-օրգանիզմ գծի փայլուն օրինակ, որտեղ ամենափոքր մակարդակներում (գեն, միկրոմոլեկուլներ) առկա դեֆեկները հանգեցնում են հոյւսվածքային և օրգանիզմային մակարդակի վնասվածքների[72]։

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզով հիվանդի կապույտ սկլերաները (եղջերաթաղանթ)։

Հիվանդության ախտորոշումը սովորաբար հիմնված է ճառագայթային հետազոտությունների վրա, ներառյալ ռենտգեն հետազոտությունը։ Հիվանդության ծանր ձևերի ժամանակ, ճառագայթային ախտորոշման մեթոդներով հայտնաբերվում են բոլոր վերջույթների և ողնաշարի ախտաբանական փոփոխություններ[75]։ Սովորական ռենտգեն ճառագայթները հաճախ ոչ այնքան զգայուն են տիպ I անկատար օստեոգենեզի ժամանակ առաջացող ոսկրային խտության նվազումը հայտնաբերելու համար, այդ իսկ պատճառով կարող է օգտագործվել դենսիտոմետրիան (DEXA, ոսկրային խտության որոշում)[68]։

Ախտորոշումը կարող է հաստատվել ԴՆԹ հետազոտությամբ, կամ կոլագենի որոշման հետազոտությամբ, սակայն դեպքերի մեծամասնությունում փոքր վնասվածքներից հետո առաջացող կրկնվող ոսկրային կոտրվածքները և կապույտ սկլերաները բավարար են հիվանդության ախտորոշման համար։ Կարող է նաև կատարվել մաշկի բիոպսիա՝ տիպ I կոլագենի որակական և քանակական ուսումնասիրման համար։ Մինչ ԴՆԹ հետազոտությունը կարող է հաստատել հիվանդության առկայությունը, այս հետազոտության բացասական արդյունքը չի կարող 100 % -ով բացառել այն, քանի որ հիվանդություն առաջացնող ոչ բոլոր մուտացիաներն են հայտնի կամ հնարավոր ստուգել։ Անկատար օստեոգենեզի II տիպը կարող է ախտորոշվել ներարգանդային կյանքում ուլտրաձայնային հետազոտությամբ, պտղի մոտ առկա բազմաթիվ կոտրվածքների և այլ նշանների օգնությամբ։ Հսկիչ խմբի հետ համեմատած, անկատար օստեոգենեզով հիվանդների ոսկրերի արտաքին շերտը համակարգչային շերտագրությամբ (CT) ավելի նոսր է, ոսկրային խողովակները ավելի լայն, առկա են բազմաթիվ ոսկրային անցուղիներ[76]։ Անկատար օստեոգենեզը ներարգանդային կյանքում կարող է ախտորոշվել նաև լաբորատոր գենետիկ հետազոտությամբ օգտագործելով ամնիոցենտեզը[77]։

Գենետիկ հետազոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզի ախտորոշման հաստատման համար, ամենատարածված գեների (COL1A1, COL1A2, և IFITM5) հայտնաբերման նպատակով կարող է կատարվել ԴՆԹ- ի հաջորդականության հետազոտություն[78]։ Եթե այս գեներում որևէ մուտացիա չի հայտնաբերվում սակայն հիվանդության առկայությունը շատ հավանական է, հաջորդաբար կարող են ստուգվել այլ գեներ ևս[78][70]։ Հնարավոր է հետազոտել նաև մուտացիայի տեսակը դելեցիա, դուպլիկացիա և այլն, իսկ շրջանակից դուրս (frameshift) մուտացիաները ամենածանրն են[78]։

Տարբերակիչ ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Չափազանց կարևոր է անկատար օստեոգենեզը տարբերակել մանկական բռնությունից, քանի որ երկու դեպքում էլ հնարավոր է հիվանդանոցում հայտնվել լավացման տարբեր փուլերում գտնվող կոտրվածքներով[68]:1511։ Վերջիններիս տարբերակումը կարող է բավական դժվար լինել, հատկապես երբ անկատար օստեոգենեզի մասին վկայող այլ նշաններ առկա չեն[69]։ Այս խնդիրը կարող է ունենալ նաև իրավաբանական հետևանքներ, այսպես ԱՄՆ -ում գրանցվել են դեպքեր երբ դատարան հասած մանկական բռնության դեպքեր լուծվել են միայն երբ հայտնաբերվել է կոտրվածքների իրական պատճառը՝ անկատար օստեոգենեզը, հետևանքում ունենալով այնպիսի դատական դեպքեր, ինչպիսին էր Ալիս Վելասկեսը և ուրիշներն ընդդեմ ԱՄՆ-ի[69][79]։ Տարբերակիչ ախտորոշման մեջ են նաև ռախիտը և օստեոմալացիան, որոնք առաջանում են թերսնուցման պատճառով, ինչպես նաև այլ հազվադեպ հանդիպող գենետիկ հիվանդություններ՝ Բրակի համախտանիշը, հիպոֆոսֆատազիան, օստեօդիսպլաստիկ գերոդերման և Էհլերս-Դանլոսի համախտանիշը[68][69]։ Օստեոպորոզի բազմաթիվ ձևեր, ինչպիսիք են յաթրոգեն օստեոպորոզը, յուվենիլ իդիոպաթիկ օստեոպորոզը, անշարժության օստեոպորոզը և ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության հետևանքով առաջացող օստեոպորոզը նույնպես պետք է լինեն տարբերակիչ ախտորոշման ցուցակում[69]։

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անկատար օստեոգենեզը վերջնական բուժում չունի[3]։ Առողջ ապրելակերպի պահպանումը և ծխելուց հրաժարումը կարող է օգնել կոտրվածքների կանխարգելման գործում[80]։ Կյանքի որակի բարելավման համար կատարվում է ցավի կառավարում, կոտրվածք ոսկրերի անհրաժեշտ խնամք, ֆիզիկական թերապիա, շարժունակության պահպանման համար նախատեսված գործիքների կիրառում, օրինակ հաշմասայլակ, սեղմիրան, անհրաժեշտության դեպքում նաև վիրահատություն[80]։ Այսպիսի բուժման արդյունավետության գնահատումը կարող է չափազանց դժվար լինել, քանի որ կոտրվածքների առաջացման դեպքերի նվազումը կարող է կրել զուտ պատահականություն։ Այնուամենայնիվ, որոշակի գնահատական անհրաժեշտ է բուժման մեջ օգտագործվող տարբեր գործիքների արդյունավետության գնահատման և հետագա ռազմավարության մշակման համար։ Այդ իսկ պատճառով Նորվեգական մի հետազոտություն, որի կազմում ընդգրկված էր անկատար օստեոգենեզով հիվանդ 15 անձ, բուժման արդյունավետությունը գնահատելու համար առաջարկում էր գնահատել հիվանդին ամբողջությամբ, այլ ոչ թե զուտ կոտրվածքների առաջացման հաճախականությունը[81]։

Սուր ոսկրային կոտրվածքի խնամք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ոսկրային կոտրվածքների վարումը անկատար օստեոգենեզով հիվանդների մոտ չի տարբվերում ընդհանուր ազգաբնակչության մոտ առաջացող կոտրվածքների վարումից, դեռ ավելին կոտրվածքների ապաքինումը ընթանում է միևնույն հաճախականությամբ[82]։ Կոտրվածքի անշարժացման համար հիմնական շեշտը դրված է թեթև մետաղական կառուցվածքների օգտագործման վրա, քանի որ ավելի ծանր գործիքների և ամրանների օգտագործումը ինքը կարող է կոտրվածքների և տարածուն օստեոպենիայի պատճառ դառնալ[82]։ Օգտագործվում են նաև թեթև գիպսային վիրակապեր, որոնք մի քանի շաբաթ անց փոխարինվում են կոտրվածքը անշարժացնող տարբեր ավելի թեթև միջոցներով, երբ ռենտգենաբանական հետազոտությամբ հաստատվում է կոտրվածքի գծի միացումը[82]։

Կոտրվածքների սխալ սերտաճման կամ սերտաճման խանգարման բացառման համար, բոլոր կոտրվածքները պետք է անշարժացվեն, նույնիսկ այն դեպքերում երբ առկա միկրոկոտրվածք[83]։ Պետք է հիշել, որ անկատար օստեոգենեզով հիվանդների մոտ կորտրվածքների սերտաճման խանգարման ռիսկը բավական բարձր է[83]։

Կոտրվածքի պատճառով առաջացած ոսկրային ինֆեկցիաների (օստեոմիելիտ), բուժման մեջ օգտագործվում են նույն սկզբունքները՝ հակաբիոտիկներ, հակասեպտիկներ ինչպես ընդհանուր ազգաբնակչության մոտ[83]։

Ծանոթագրություններ7[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  2. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 3,9 «Osteogenesis Imperfecta Overview»։ NIAMS։ June 2015։ Արխիվացված է օրիգինալից 18 October 2016-ին։ Վերցված է 15 October 2016 
  4. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  5. William Berger (2006)։ Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th ed.)։ Saunders։ էջ 517։ ISBN 978-0721629216 
  6. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  7. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  8. «Brittle Bone Disorder»։ 1996։ Վերցված է 6 November 2018 
  9. «Osteogenesis Imperfecta Overview | NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center»։ www.bones.nih.gov։ Վերցված է 2021-01-04 
  10. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  11. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  12. «Osteogenesis imperfecta»։ rarediseases.info.nih.gov։ Վերցված է 2018-04-17 
  13. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  14. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  15. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  16. Grond-Ginsbach C, Debette S (March 2009)։ «The association of connective tissue disorders with cervical artery dissections.»։ Current Molecular Medicine 9 (2): 210–4։ PMID 19275629։ doi:10.2174/156652409787581547 
  17. McNeeley MF, Dontchos BN, Laflamme MA, Hubka M, Sadro CT (December 2012)։ «Aortic dissection in osteogenesis imperfecta: case report and review of the literature.»։ Emergency Radiology 19 (6): 553–6։ PMID 22527359։ doi:10.1007/s10140-012-1044-1 
  18. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  19. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  20. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  21. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Genetics»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-04 
  22. 22,0 22,1 22,2 «What Is Osteogenesis Imperfecta? Fast Facts: An Easy-to-Read Series of Publications for the Public»։ NIAMS։ November 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից 18 October 2016-ին։ Վերցված է 15 October 2016 
  23. Harrington J, Sochett E, Howard A (December 2014)։ «Update on the evaluation and treatment of osteogenesis imperfecta.»։ Pediatric Clinics of North America 61 (6): 1243–57։ PMID 25439022։ doi:10.1016/j.pcl.2014.08.010 
  24. Dwan K, Phillipi CA, Steiner RD, Basel D (19 October 2016)։ «Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 10: CD005088։ PMC 6611487 ։ PMID 27760454։ doi:10.1002/14651858.CD005088.pub4 
  25. 25,0 25,1 «osteogenesis imperfecta»։ Genetics Home Reference։ 11 October 2016։ Արխիվացված է օրիգինալից 18 October 2016-ին։ Վերցված է 15 October 2016 
  26. 26,0 26,1 Kelly Evelyn B. (2012)։ Encyclopedia of Human Genetics and Disease։ ABC-CLIO։ էջ 613։ ISBN 9780313387135։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-11-05-ին 
  27. Karamifar Hamdollah, Ilkhanipoor Homa, Ajami Gholamhossein, Karamizadeh Zohreh, Amirhakimi Gholamhossein, Shakiba Ali-Mohammad (2013-10)։ «Cardiovascular Involvement in Children with Osteogenesis Imperfecta»։ Iranian Journal of Pediatrics 23 (5): 513–518։ ISSN 2008-2142։ PMC 4006498։ PMID 24800009 
  28. Veilleux L-N., Trejo P., Rauch F. (2017-6)։ «Muscle abnormalities in osteogenesis imperfecta»։ Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions 17 (2): 1–7։ ISSN 1108-7161։ PMC 5492314 ։ PMID 28574406 
  29. Vernick David (2005-11-02)։ «OI Issues: Hearing Loss»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2018-11-08-ին։ Վերցված է 4 November 2018 
  30. Senn A (2012)։ «Genetic Heterogeneity in Osteogenesis Imperfecta.»։ Otology & Neurotology 33 (9): 1562–1566։ PMC 3498599։ PMID 22996160։ doi:10.1097/MAO.0b013e31826bf19b 
  31. Hoggard N (2012-12-01)։ «Craniospinal Abnormalities and Neurologic Complications of Osteogenesis Imperfecta: Imaging Overview.»։ Radiographics 32 (7): 2101–12։ PMID 23150860։ doi:10.1148/rg.327125716 
  32. Violas Philippe, Fassier François, Hamdy Reggie, Duhaime Morris, Glorieux Francis H. (September 2002)։ «Acetabular Protrusion in Osteogenesis Imperfecta»։ Journal of Pediatric Orthopaedics 22 (5): 622–5։ ISSN 0271-6798։ PMID 12198464։ doi:10.1097/01241398-200209000-00010 
  33. Lee JH (September 1995)։ «Gastrointestinal Problems»։ The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume 77 (9): 1352–6։ PMID 7673285։ doi:10.2106/00004623-199509000-00010 
  34. «Constipation and OI - Osteogenesis Imperfecta Foundation | OIF.org»։ www.oif.org։ Արխիվացված է օրիգինալից 2015-07-27-ին։ Վերցված է 2019-06-04 
  35. 35,0 35,1 35,2 35,3 35,4 35,5 35,6 Կաղապար:Cite document
  36. 36,0 36,1 36,2 van Dijk F.S., Cobben J.M., Kariminejad A., Maugeri A., Nikkels P.G.J., van Rijn R.R., Pals G. (2011)։ «Osteogenesis Imperfecta: A Review with Clinical Examples»։ Molecular Syndromology 2 (1): 1–20։ ISSN 1661-8777։ PMC 3343766։ PMID 22570641։ doi:10.1159/000332228 
  37. Surabhi Subramanian; Vibhu Krishnan Viswanathan։ «Osteogenesis Imperfecta»։ StatPearls Publishing  Last Update: February 3, 2019.
  38. 38,0 38,1 «Phenotypic variability of osteogenesis imperfecta type V caused by an IFITM5 mutation»։ J. Bone Miner. Res. 28 (7): 1523–30։ 2013։ PMC 3688672։ PMID 23408678։ doi:10.1002/jbmr.1891 
  39. «Case of the month #171: osteogenesis imperfecta of the temporal bone»։ Can Assoc Radiol J 62 (4): 296–8։ 2011։ PMID 22018338։ doi:10.1016/j.carj.2010.04.002 
  40. «Osteogenesis imperfecta: MedlinePlus Medical Encyclopedia»։ medlineplus.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2021-01-06 
  41. Page 771 Archived 2013-06-08 at the Wayback Machine. in: Chen, Harold (2006)։ Atlas of genetic diagnosis and counseling։ Totowa, NJ: Humana Press։ ISBN 978-1-58829-681-8 
  42. «Type V osteogenesis imperfecta: A new form of brittle bone disease»։ J. Bone Miner. Res. 15 (9): 1650–1658։ 2000։ PMID 10976985։ doi:10.1359/jbmr.2000.15.9.1650 
  43. «Recessive Form of OI Discovered by Foundation-funded Researcher»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2007-08-12-ին։ Վերցված է 2008-04-09 
  44. 44,0 44,1 Genetics Home Reference Archived 2008-12-19 at the Wayback Machine.: Genetic Conditions > Osteogenesis imperfecta (Reviewed November 2007)
  45. «OMIM Entry - # 259440 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE IX; OI9»։ www.omim.org։ Վերցված է 2020-08-10 
  46. «OMIM Entry - # 613848 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE X; OI10»։ www.omim.org։ Վերցված է 2020-08-10 
  47. «OMIM Entry - # 610968 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE XI; OI11»։ www.omim.org։ Վերցված է 2018-11-11 
  48. Sam JE, Dharmalingam M (2017)։ «Osteogenesis Imperfecta.»։ Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 21 (6): 903–908։ PMC 5729682 ։ PMID 29285457։ doi:10.4103/ijem.IJEM_220_17 
  49. «OMIM Entry # 616229 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE XVI; OI16»։ www.omim.org։ Վերցված է 2018-11-11 
  50. Shapiro, Jay R. (2014), «Clinical and Genetic Classification of Osteogenesis Imperfecta and Epidemiology», Osteogenesis Imperfecta, Elsevier, pp. 15–22, doi:10.1016/b978-0-12-397165-4.00002-2, ISBN 9780123971654 
  51. 51,0 51,1 Sam JustinEasow, Dharmalingam Mala (2017-11-01)։ «Osteogenesis Imperfecta»։ Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 21 (6): 903–908։ PMC 5729682 ։ PMID 29285457։ doi:10.4103/ijem.IJEM_220_17 
  52. 52,0 52,1 «Springer Reference», OMIM (TM) (Springer-Verlag), 2011, doi:10.1007/springerreference_36173 (չաշխատող հղում)
  53. «OMIM Entry - # 617952 - OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE XVIII; OI18»։ www.omim.org։ Վերցված է 2020-08-07 
  54. «A deletion mutation in TMEM38B associated with autosomal recessive osteogenesis imperfecta»։ Hum Mutat 34 (4): 582–6։ 2013։ PMID 23316006։ doi:10.1002/humu.22274 
  55. «Mutation analysis of the COL1A1 and COL1A2 genes in Vietnamese patients with osteogenesis imperfecta»։ Human Genomics 10 (1): 27։ August 2016։ PMC 4983065։ PMID 27519266։ doi:10.1186/s40246-016-0083-1 
  56. «Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment»։ Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 24 (6): 381–388։ December 2017։ PMID 28863000։ doi:10.1097/MED.0000000000000367 
  57. «What is new in genetics and osteogenesis imperfecta classification?»։ Jornal de Pediatria 90 (6): 536–541։ 18 July 2014։ PMID 25046257։ doi:10.1016/j.jped.2014.05.003 
  58. «New perspectives on osteogenesis imperfecta»։ Nature Reviews. Endocrinology 7 (9): 540–557։ June 2011։ PMC 3443407։ PMID 21670757։ doi:10.1038/nrendo.2011.81 
  59. «Osteogenesis imperfecta»։ Lancet 387 (10028): 1657–1671։ April 2016։ PMC 7384887 ։ PMID 26542481։ doi:10.1016/S0140-6736(15)00728-X 
  60. «Recent Advances in the Genetics of Fractures in Osteoporosis»։ Frontiers in Endocrinology (English) 10: 337։ 2019-06-04։ PMC 6559287 ։ PMID 31231309 ։ doi:10.3389/fendo.2019.00337 
  61. «Recessive osteogenesis imperfecta: clinical, radiological, and molecular findings»։ American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics 160C (3): 175–189։ August 2012։ PMID 22791419։ doi:10.1002/ajmg.c.31334 
  62. 62,0 62,1 62,2 62,3 62,4 «New genes in bone development: what's new in osteogenesis imperfecta»։ The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 98 (8): 3095–3103։ August 2013։ PMC 3733862։ PMID 23771926։ doi:10.1210/jc.2013-1505 
  63. 63,0 63,1 «Osteogenesis imperfecta due to mutations in non-collagenous genes: lessons in the biology of bone formation»։ Current Opinion in Pediatrics 26 (4): 500–507։ August 2014։ PMC 4183132։ PMID 25007323։ doi:10.1097/MOP.0000000000000117 
  64. «A single recurrent mutation in the 5'-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V»։ American Journal of Human Genetics 91 (2): 343–348։ August 2012։ PMC 3415533։ PMID 22863190։ doi:10.1016/j.ajhg.2012.06.005 
  65. «IFITM5 mutations and osteogenesis imperfecta»։ Journal of Bone and Mineral Metabolism 34 (2): 123–131։ March 2016։ PMID 26031935։ doi:10.1007/s00774-015-0667-1 
  66. «MBTPS2 mutations cause defective regulated intramembrane proteolysis in X-linked osteogenesis imperfecta»։ Nature Communications 7 (1): 11920։ July 2016։ Bibcode:2016NatCo...711920L։ PMC 4935805։ PMID 27380894։ doi:10.1038/ncomms11920 
  67. 67,0 67,1 «Recurrence of perinatal lethal osteogenesis imperfecta in sibships: parsing the risk between parental mosaicism for dominant mutations and autosomal recessive inheritance»։ Genetics in Medicine 13 (2): 125–130։ February 2011։ PMID 21239989։ doi:10.1097/GIM.0b013e318202e0f6 
  68. 68,0 68,1 68,2 68,3 68,4 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Rowe2008 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  69. 69,0 69,1 69,2 69,3 69,4 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Shapiro2014 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  70. 70,0 70,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Marom2020 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  71. «Osteogenesis imperfecta»։ Lancet 363 (9418): 1377–1385։ April 2004։ PMID 15110498։ doi:10.1016/S0140-6736(04)16051-0 
  72. 72,0 72,1 72,2 «Molecular and mesoscale mechanisms of osteogenesis imperfecta disease in collagen fibrils»։ Biophysical Journal 97 (3): 857–865։ August 2009։ Bibcode:2009BpJ....97..857G։ PMC 2718154։ PMID 19651044։ doi:10.1016/j.bpj.2009.04.059 
  73. 73,0 73,1 73,2 «Osteogenesis imperfecta missense mutations in collagen: structural consequences of a glycine to alanine replacement at a highly charged site»։ Biochemistry 50 (50): 10771–10780։ December 2011։ PMC 3292618։ PMID 22054507։ doi:10.1021/bi201476a 
  74. 74,0 74,1 «Current concepts in osteogenesis imperfecta: bone structure, biomechanics and medical management»։ Journal of Children's Orthopaedics 13 (1): 1–11։ February 2019։ PMC 6376438 ։ PMID 30838070 ։ doi:10.1302/1863-2548.13.180190 
  75. «A systematized approach to radiographic assessment of commonly seen genetic bone diseases in children: A pictorial review.»։ J Musculoskelet Surg Res 1 (2): 25։ 15 November 2017։ doi:10.4103/jmsr.jmsr_28_17 
  76. «3D micron-scale imaging of the cortical bone canal network in human osteogenesis imperfecta (OI)»։ Medical Imaging 2013: Biomedical Applications in Molecular, Structural, and Functional Imaging 8672։ International Society for Optics and Photonics։ March 29, 2013։ էջեր 86721L։ doi:10.1117/12.2007209։ Արխիվացված է օրիգինալից 7 June 2020-ին։ Վերցված է 26 August 2020 
  77. «Stem cell transplantation before birth - a realistic option for treatment of osteogenesis imperfecta?»։ Prenatal Diagnosis 35 (9): 827–832։ September 2015։ PMID 25962526։ doi:10.1002/pd.4611 
  78. 78,0 78,1 78,2 «What every clinical geneticist should know about testing for osteogenesis imperfecta in suspected child abuse cases»։ American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics 169 (4): 307–313։ December 2015։ PMID 26566591։ doi:10.1002/ajmg.c.31459 
  79. «Parents Get $1 Million in False Abuse Case»։ Washington Post (en-US)։ 2005-10-25։ ISSN 0190-8286։ Վերցված է 2022-02-04 
  80. 80,0 80,1 «What Is Osteogenesis Imperfecta? Fast Facts: An Easy-to-Read Series of Publications for the Public»։ NIAMS։ November 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից 18 October 2016-ին։ Վերցված է 15 October 2016 
  81. «Incorporating the patient perspective in the study of rare bone disease: insights from the osteogenesis imperfecta community»։ Osteoporosis International 30 (2): 507–511։ February 2019։ PMC 6449303 ։ PMID 30191258 ։ doi:10.1007/s00198-018-4690-7 
  82. 82,0 82,1 82,2 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Shapiro20142 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  83. 83,0 83,1 83,2 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Shapiro20143 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում: