Հակաբիոտիկներ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Հակաբիտիկներ
Staphylococcus aureus (AB Test).jpg
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման
եղանակներ
բերանով (դեղահաբ), լուծույթ ներերակային ներարկման համար

Հակաբիոտիկներ (հին հուն․՝ βίος — կյանք), հակամանրէային ազդեցությամբ օժտված միացության տեսակ, որն ակտիվություն է դրսևորում բակտերիաների նկատմամբ և շատ կարևոր հակաբակտերիալ գործոն է հանդիսանում բակտերիալ վարակների դեմ պայքարում։ Հակաբիոտիկները լայնորեն կիրառվում են նման վարակների բուժման և կանխարգելման նպատակով [1][2]։ Դրանք կարող են ոչնչացնել բակտերիան կամ ճնշել նրա աճը։ Որոշ հակաբիոտիկներ ակտիվություն են դրսևորում նաև նախակենդանիների դեմ և կոչվում են հակապրոտոզոային [3][4]։ Հակաբիոտիկներն արդյունավետ չեն մրսածության կամ գրիպի վիրուսների դեմ պայքարում։ Դեղամիջոցները, որոնք ճնշում կամ արգելակում են վիրուսները, կոչվում են հակավիրուսային։

Հակաբիոտիկ տերմինը, որը հունարենից թարգմանաբար նշանակում է կյանքին հակասող՝ (ἀντι-) ընդդեմ և (βίος-) կյանք բառերից, երբեմն օգտագործվում է մանրէների դեմ գործող յուրաքանչյուր միացության դեպքում, սակայն բժշկության մեջ հակաբիոտիկները, ինչպիսին է պենիցիլինը, այն միացություններն են, որոնք ստացվում են բնական ճանապարհով (մի օրգանիզմի կողմից, որը պայքարում է մյուսի դեմ)։ Ոչ հակաբիոտիկային հակաբակտերիալ միացությունները, ինչպիսիք են սուլֆանիլամիդները և անտիսեպտիկները, ամբողջությամբ սինթետիկ են։ Այնուամենայնիվ, 2 դասերի միացություններն էլ նպատակաուղղված են միկրոօրգանիզմների ոչնչացմանը կամ նրանց աճի ճնշմանը և ընդգրկված են հակամանրէային քիմիոթերապիայում։ Հակաբակտերիալներ են համարվում անտիսեպտիկ դեղամիջոցները, հակաբակտերիալ օճառները և քիմիական վարակազերծիչները, մինչդեռ հակաբիոտիկները հակաբակտերիալների կարևոր դաս են, որոնք կիրառվում են բժշկության մեջ [5] և երբեմն էլ անասնակերում։

20-րդ դարում հակաբիոտիկները հեղափոխեցին բժշկությունը [6]։ Սակայն, նրանց արդյունավետությունը և հեշտ հասանելիությունը հանգեցրել են նրանց չարաշահմանը [7][8][9] և որոշ բակտերիաների մոտ հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության զարգացմանը [1][10]։ Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպությունը հակամանրէային կայունությունը բնութագրել է որպես լուրջ վնաս, որն այլևս կանխատեսում չէ ապագայի համար, այժմ այն կատարվում է աշխարհի յուրաքանչյուր շրջանում և կարող է ազդել յուրաքանչյուրի վրա՝ անկախ տարիքից և երկրից [11]։

Բժշկական կիրառություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաբիոտիկները կիրառվում են բակտերիալ վարակների բուժման կամ կանխարգելման նպատակով [12], երբեմն նաև նախակենդանիների վարակների դեպքում։ Մետրոնիդազոլն արդյունավետ է մի շարք մակաբուծային հիվանդությունների դեպքում։ Երբ կասկածելի է, որ հիվանդությունն առաջացել է վարակի պատճառով, սակայն այդ հիվանդության համար պատասխանատու ախտածինը որոշված չէ, ապա ընդունված է նշանակել էմպիրիկ (պարզագույն) թերապիա [13]։ Այն ներառում է առկա ախտանշաններին համապատասխանող, ազդեցության լայն տիրույթ ունեցող հակաբիոտիկի կիրառում և սկսվում է մինչև լաբորատոր ախտորոշման պատասխանների ստացումը, որը կարող է տևել մի քանի օր [12][13]։

Երբ բացահայտվում է հիվանդության համար պատասխանատու միկրոօրգանիզմը, արդեն սկսում են բուժիչ թերապիան։ Այն սովորաբար ներառում է ազդեցության նեղ տիրույթ ունեցող հակաբիոտիկների կիրառում։ Հակաբիոտիկի ընտրությունը կարող է հիմնված լինել նաև նրա արժեքի վրա։ Նույնականացումն անչափ կարևոր է, քանի որ այն կարող է նվազեցնել հակաբիոտիկային թերապիայի արժեքը, տոքսիկությունը, ինչպես նաև հակամանրէային կայունության առաջացման հնարավորությունը [13]։ Վիրահատությունից խուսափելու նպատակով որոշ դեպքերում հակաբիոտիկները կարող են նշանակվել նաև ապենդիցիտի ժամանակ [14]։

Հակաբիոտիկները կարող են նշանակվել որպես կանխարգելիչ միջոցներ և սա սովորաբար սահմանափակվում է ռիսկի տակ գտնվող խմբերով, որոնցից են թուլացած իմունիտետ ունեցողները (մասնավորապես ՄԻԱՎ-ով հիվանդների մոտ թոքաբորբը կանխելու նպատակով), իմունիտետը ճնշող (իմունոսուպրեսիվ) դեղամիջոցներ ընդունողները, քաղցկեղով հիվանդները և նրանք, ովքեր վիրահատություն են տարել [12]։ Վիրահատական գործընթացներում դրանց կիրառման նպատակը վարակի անցումը կանխելն է։ Դրանք կարևոր դեր ունեն ատամնաբուժության մեջ, որտեղ նրանց կիրառումը կարող է կանխել բակտերեմիան և դրան հաջորդող վարակիչ էնդոկարդիտը։ Հակաբիոտիկներն օգտագործվում են նաև նեյտրոպենիայի (մասնավորապես քաղցկեղի հետ ասոցացված) Ժամանակ վարակի կանխարգելման նպատակով [15][16]։

Հակաբիոտիկների ներմուծման ուղիներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաբիոտիկներով բուժման ժամանակ դրանց ներմուծման տարբեր ուղիներ կան։ Դրանք սովորաբար ներմուծվում են օրալ եղանակով (բերանով)։ Որոշ դեպքերում, մասնավորապես խորացված համակարգային վարակների դեպքում հակաբիոտիկները կարող են ընդունվել միջմկանային կամ ներակային ներարկումների միջոցով [1][13]։ Եթե վարակի տեղամասը հեշտ հասանելի է, ապա օգտագործվում են տեղային ազդեցության հակաբիոտիկներ, օրինակ աչքի կաթիլների ձևով՝ շաղկապենաբորբի ժամանակ կամ ականջի կաթիլներ՝ արտաքին ականջաբորբի (արտաքին օտիտ) ժամանակ։ Տեղային ազդեցության հակաբիոտիկներ կիրառվում են նաև մաշկային որոշ խնդիրների դեպքում, այդ թվում՝ ակնեի և ցելյուլիտի ժամանակ [17]։ Տեղային կիրառման առավելություններից են վարակի տեղամասում հակաբիոտիկի բարձր և կայուն կոնցենտրացիայի հասնելը, համակարգային ներծծման և տոքսիկության պոտենցիալի նվազեցումը, հակաբիոտիկի պահանջվող ծավալների կրճատումը, հետևաբար նաև հակաբիոտիկի չարաշահման ռիսկի նվազեցումը [18]։ Տեղային հակաբիոտիկները կիրառվում են որոշակի վիրահատական վերքերի դեպքում՝ վիրահատված տեղամասով վարակի անցմանը ռիսկը նվազեցնելու համար [19]։ Այնուամենայնիվ, տեղային ազդեցության հակաբիոտիկների ընդունման հետ կապված որոշակի հարցեր կան․ կարող է տեղի ունենալ հակաբիոտիկի որոշակի համակարգային ներծծում, կիրառված հակաբիոտիկի քանակությունը (դեղաչափը) դժվար է ճշգրտությամբ որոշել, կա նաև տեղային գերզգայունության ռեակցիաների կամ կոնտակտային դերմատիտի առաջացման հնարավորություն [18]։

Տարածվածություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տարբեր երկրներում հակաբիոտիկների սպառումը փոփոխվում է լայն տիրույթում։ 2018թ․ հրապարակվել է հակաբիոտիկների սպառման վերաբերյալ ԱՀԿ զեկույցը, որն ընդգրկում էր 65 երկրների տվյալների վերլուծություն։ Օրական դեղաչափը որոշվել է 1000 բնակչի հաշվարկով։ Այդ տվյալների համաձայն հակաբիոտիկների սպառման ամենաբարձր ցուցանիշն ունեցել է Մոնղոլիան՝ 64.4, իսկ Բուրգունդին՝ ամենացածրը՝ 4.4: Ամոքսիցիլինը և ամոքսիցիլին/կլավուլանաթթուն (կո-ամոքսիկլավ) ամենահաճախ սպառվող հակաբիոտիկն էին [20]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առողջապահական խորհրդատվության ծանուցում, որը հիվանդներին խրախուսում է խորհրդակցել իրենց բժշկի հետ՝ հակաբիոտիկների օգտագործման ապահովության մասին

Մինչև կլինիկական կիրառության մեջ մտնելը, հակաբիոտիկներն ենթարկվում են սքրինինգի՝ ցանկացած բացասական ազդեցության բացահայտման համար և սովորաբար դիտարկվում են որպես ապահով և կայուն։ Այնուամենայնիվ, որոշ հակաբիոտիկներ ասոցացվում են բացասական կողմնակի ազդեցությունների լայն տիրույթի հետ։ Այդ ազդեցությունները կախված են կիրառված հակաբիոտիկի տեսակից, թիրախ հանդիսացող մանրէներից և հիվանդի օրգանիզմի առանձնահատկություններից[21][22]։ Կողմնակի ազդեցությունները կարող են ազդել հակաբիոտիկի դեղաբանական կամ թունաբանական հատկությունների վրա կամ կարող են առաջացնել գերզգայունություն, ալերգիկ ռեակցիաներ [4]։ Բացասական ազդեցություններն են սկսած ցանից և սրտխառնոցից մինչև խոշոր ալերգիկ ռեակցիաները, այդ թվում՝ ֆոտոդերմատիտը և անաֆիլաքսիան [23]։ Ավելի նոր դեղամիջոցների անվտանգության վերաբերյալ այդքան շատ տվյալներ հայտնի չեն, որքան ավելի երկաատև կիրառություն ունեցող դեղամիջոցների դեպքում [21]։

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են դիարեան, որի պատճառով տեղի է ունենում աղիների միկրոֆլորայի կազմի խախտում, ինչն էլ իր հերթին հանգեցնում է ախտածին բակտերիաների զարգացման, ինչպիսին է Clostridium difficile[24]։ Հակաբակտերիալները կարող են ազդել նաև վագինալ միկրոֆլորայի վրա և կարող են հանգեցնել Candida ցեղի խմորասնկերի քանակի ավելացման[25]։ Լրացուցիչ կողմնակի ազդեցություններ կարող են ի հայտ գալ այլ դեղամիջոցների հետ փոխազդեցության արդյունքում, օրինակ ջլերի վնասման հնարավորությունը կորտիկոստերոիդի հետ քինոլոն հակաբիոտիկի ընդունման դեպքում [26]։

Ճարպակալում և հակաբիոտիկներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կյանքի վաղ շրջանում հակաբիոտիկների ազդեցությունը փոխկապակցված է մարդկանց և մոդելային մկների մոտ մարմնի զանգվածի ավելացման հետ [27]։ Այդ ժամանակաշրջանը կրիտիկական է համարվում աղիքային միկրոբիոտայի ձևավորման և նյութափոխանակային զարգացման համար [28]։ Ենթաթերապևտիկ (սուբթերապևտիկ) հակաբիոտիկային (պենիցիլին, վանկոմիցին, քլորտետրացիկլին) բուժման ենթարկված մկների մոտ դիտվել է աղիքային միկրոբիոտայի կազմի և նյութափոխանակային ունակությունների փոփոխություն [29]։ Հետազոտություններից մեկի տվյալներով հետծննդյան և կերակրման ընթացքում պենիցիլինի ցածր դեղաչափեր (1մկգ/գ մարմնի զանգվածի հաշվարկով) ստացած մկների մոտ ստուգիչ հանդիսացող մկների համեմատ դիտվել է մարմնի և ճարպի զանգվածի ավելացում, աճի արագացում և լյարդում ադիպոգենեզին մասնակցող գեների էքսպրեսիայի ուժեղացում [30]։ Բացի այդ, պենիցիլինը ճարպերի բարձր պարունակությամբ դիետայի դեպքում նպաստում է մկների մոտ քաղցած վիճակում ինսուլինի մակարդակի բարձրացմանը [30]։ Այնուամենայնիվ, դեռևս ամբողջությամբ պարզաբանված չէ մարդկանց մոտ հակաբիոտիկները ճարպակալում առաջացնում են, թե ոչ։ Որոշ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ վաղ տարիքում (մինչև 6 ամսեկան) հակաբիոտիկների ընդունման և մարմնի զանգվածի մեծացման միջև (10 և 20 ամսեկան) որոշակի կապ կա [31]։ Մեկ այլ հետազոտությամբ ցույց է տրվել, որ պենիցիլինի և ցեֆալոսպորինի համեմատությամբ մակրոլիդային հակաբիտիկների դեպքում ավելորդ քաշ ձեռք բերելու ռիսկն ավելանում է, այսինքն՝ հակաբիոտիկային ազդեցության տիպը նույնպես կարևոր է այս գործընթացում [32]։ Հետևաբար մարդկանց մոտ կյանքի վաղ շրջանում հակաբիոտիկների ընդունման և ճարպակալման միջև որոշակի կապ կա, սակայն ամբողջությամբ դեռևս պարզաբանված չէ։ Չնայած կյանքի վաղ շրջանում հակաբիոտիկների օգտագործման և ճարպակալման միջև եղած կապին՝ հակաբիոտիկների ազդեցությունը մարդկանց ճարպակալման վրա անհրաժեշտ է հակադրել մանկական հասակում հակաբիոտիկներով բուժման օգտակար ազդեցությունների հետ, որոնք ցույց են տրվել կլինիկական փորձով [28]։

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաբեղմնավորիչներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրականացվել են մի քանի վերահսկվող հետազոտություններ, որոնց ընթացքում ուսումնասիրվել է հակաբիոտիկների և հակաբեղմնավորիչների փոխազդեցությունը [33]: Հետազոտությունների մեծ մասը ցույց են տվել, որ հակաբիոտիկները չեն փոխազդում հակաբեղմնավորիչների հետ [34]։ Կլինիկական հետազոտությունների տվյալներով հակաբիոտիկների ազդեցությամբ հակաբեղմնավորիչների չգործելու հավանականությունը շատ ցածր է (մոտ 1%)[35] ։ Հակաբեղմնավորիչների չգործելու հավանականության ռիսկը կարող են բարձրացնել դրանք չընդունելը, փսխումը կամ դիարեան։ Հակաբեղմնավորիչների ներծծման գործընթացում ստամոքս-աղիքային խանգարումները կամ տարբեր հիվանդների օրգանիզմի անհատական տարբերություններն ազդում են արյան մեջ էթինիլէստրադիոլի մակարդակի վրա [33]։ Կանանց մոտ անկանոն մենստրուացիայի դեպքում հակաբեղմնավորիչների չգործելու հավանականությունը բարձր է [33]։

Այն դեպքերում, երբ ենթադրվում է, որ հակաբիոտիկները, որոնցից է ազդեցության լայն տիրույթ ունեցող ռիֆամպիցինը, ազդում են հակաբեղմնավորիչների արդյունավետության վրա, հնարավոր է լյարդի ֆերմենտների ակտիվության բարձրացում, ինչի արդյունքում հակաբեղմնավորիչների ակտիվ բաղադրիչները քայքայվում են[34]։ Առաջարկվել է նաև աղիքային միկրոֆլորայի ազդեցության վարկածը, ինչը կարող է հանգեցնել էստրոգենների ներծծման նվազեցման։ Սակայն այս վարկածը վիճարկելի է[36][37]։ Հակաբիոտիկների և հակաբեղմնավորիչների փոխազդեցության վերաբերյալ դեռևս պահանջվում են լրացուցիչ հետազոտություններ, այդ թվում նաև հակաբեղմնավորիչների չգործելու հետ կապված հիվանդի օրգանիզմի յուրահատկության հետ կապված ռիսկերի գնահատում [33]։

Ալկոհոլ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Փոխազդեցություններ կարող են լինել ալկոհոլի և որոշ հակաբիոտիկների միջև։ Արդյունքում կարող են առաջանալ կողմնակի ազդեցություններ և հակաբիոտիկային թերապիայի արդյունավետության նվազում[38][39] ։ Չնայած ալկոհոլի քիչ քանակությամբ օգտագործումը դժվար թե փոխազդի մի շարք տարածված հակաբիոտիկների հետ, սակայն կան հակաբիոտիկների որոշ տեսակներ, որոնց հետ ալկոհոլի օգտագործումը կարող է լուրջ կողմնակի ազդեցությունների դրսևորման պատճառ դառնալ[1]։ Հետևաբար կողմնակի ազդեցությունների առաջացման պոտենցիալ ռիսկերը և ադյունավետությունը կախված են կիրառված հակաբիոտիկի տիպից [40]։

Ալկոհոլի հետ մետրոնիդազոլի, թինիդազոլի, ցեֆամանդոլի, լատամօքսեֆի, ցեֆոպերազոնի, ցեֆմենօքսիմի, ֆուրազոլիդոնի և նման հակաբիոտիկների փոխազդեցությունն առաջացնում է դիսուլֆիրամի նման քիմիական ռեակցիա, արգելակելով ացետալդոհիդ դեհիդրոգենազով ալկոհոլի ճեղքումը, ինչը կարող է հանգեցնել սրտխառնոցի, փսխման և շնչարգելության [1]։ Ալկոհոլի օգտագործման դեպքում կարող է նվազել դօքսիցիկլինի և էրիթրոմիցին սուկցինատի արդյունավետությունը [41]։ Հակաբիոտիկների ակտիվության վրա ալկոհոլի ազդեցություններից է նաև լյարդի ֆերմենտների ակտիվության փոփոխությունը, որոնք ճեղքում են հակաբիոտիկային միացությունները[42] ։ Սակայն կարմիր գինին, որը մեծ քանակությամբ պոլիֆենոլներ է պարունակում, in vitro պայմաններում ցուցաբերում է հակաբակտերիալ հատկություններ [43]։

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաբակտերիալ միացությունների միջոցով հակամանրէային թերապիայի հաջող ելքը կախված է մի քանի գործոններից։ Դրանցից են տեր օրգանիզմի պաշտպանական մեխանիզմները, վարակի տեղակայումը և հակաբակտերիալ միջոցների ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հատկությունները [44]։ Հակաբակտերիալ միջոցների բակտերիցիդ ակտիվությունը կարող է կախված լինել բակտերիաների աճման փուլից և հաճախ պահանջում է նյութափոխանակային ակտիվություն և բակտերիալ բջիջների բաժանում[45] ։ Այս ամենը հիմնված է լաբորատոր հետազոտությունների վրա։ Կլինիկական փորձարկումները նույնպես ցույց են տվել, որ բակտերիալ վարակը վերանում է [44][46]։ Քանի որ հակաբակտերիալ միջոցների ակտիվությունը հաճախ կախված է նրա կոնցենտրացիայից[47], հակաբակտերիալ միջոցների in vitro բնութագրումն ընդգրկում է նվազագույն արգելակող և նվազագույն բակտերիցիդ կոնցենտրացիայի որոշում[44][48]։ Կլինիկական ելքը կանխատեսելու նպատակով հակաբակտերիալ միջոցի հակամանրէային ակտիվության հետ մեկտեղ որպես դեղամիջոցի արդյունավետության ցուցանիշներ դիտարկվում են նաև նրա ֆարմակոկինետիկական բնութագիրը և որոշ դեղաբանական հատկություններ [49]։

Համակցված թերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կարևոր վարակիչ հիվանդությունների, այդ թվում թոքախտի ժամանակ, կայունության առաջացումը դանդաղեցնելու կամ կանխարգելելու նպատակով կիրառվում է համակցված թերապիա, այսինքն՝ երկու կամ ավելի հակաբիոտիկների մրցակցային կիրառում։ Սուր բակտերիալ վարակների դեպքում հակաբիոտիկները նշանակվում են որպես համակցված թերապիայի մի մաս։ Այդ դեպքում բուժման արդյունավետ ելքը բարձրանում է դեղամիջոցների սիներգիստիկ ազդեցությունների շնորհիվ, այսինքն՝ երբ երկու հակաբիոտիկների համատեղ ազդեցությունն ավելի ուժեղ է, քան առանձին-առանձին [50][51]։ Մետիցիլինի նկատմամբ կայուն Staphylococcus aureus-ի վարակները կարելի է բուժել ֆուզիդաթթվի և ռիֆամպիցինի համակցված թերապիայով [50]։ Միաժամանակ տարբեր հակաբիոտիկների օգտագործման դեպքում կարող է դրսևորվել նաև անտագոնիստական ազդեցություն, երբ երկու հակաբիոտիկների համատեղ ազդեցությունն ավելի թույլ է, քան դրանց մոնոթերապիայի դեպքում, այսինքն՝ երբ դրանք օգտագործվում են առանձին-առանձին [50]։ Օրինակ՝ քլորամֆենիկոլը և տետրացիկլինները հանդիսանում են պենիցիլինների և ամինոգլիկոզիդների անտագոնիստներ։ Սակայն, կախված բակտերիայի տեսակից սա կարող է փոփոխական լինել [52]։ Ընդհանուր առմամբ բակտերիոստատիկ և բակտերիցիդ հակաբիոտիկների համակցումներն անտագոնիստական բնույթ ունեն [50][51]։

Հակաբիոտիկների դասեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաբիոտիկների մոլեկուլային թիրախները բակտերիալ բջջի վրա
Սպիտակուցների սինթեզի արգելակիչներ (հակաբիոտիկներ)

Հակաբիոտիկները սովորաբար դասակարգվում են ըստ իրենց գործողության մեխանիզմի, քիմիական կառուցվածքի կամ ակտիվության տիրույթի։ Դրանց մեծ մասն ազդում է բակտերիալ բջիջների ֆունկցիաների կամ աճի գործընթացների վրա [53]։ Այն հակաբիոտիկները, որոնց թիրախը բակտերիալ բջջապատն է (պենիցիլիններ և ցեֆալոսպորիններ) կամ բջջի թաղանթը (պոլիմիքսիններ), կամ էլ ազդում են բակտերիալ ֆերմենտների վրա (ռիֆամիցիններ, լիպիարմիցիններ, քինոլոններ և սուլֆանիլամիդներ), ունեն բակտերիցիդ ակտիվություն։ Սպիտակուցների սինթեզի արգելակիչները (մակրոլիդներ, լինկոզամիդներ և տետրացիկլիններ) սովորաբար բակտերիոստատիկ են (բացառությամբ բակտերիցիդ ամինգլիկոզիդների)[54]։ Ազդեցության նեղ տիրույթի հակաբիոտիկների համար թիրախ են հանդիսանում հատուկ տիպի բակտերիաներ, ինչպիսիք են գրամ-բացասական կամ գրամ-դրական բակտերիաները, իսկ ազդեցության լայն տիրույթ ունեցող հակաբիոտիկներն ազդում են լայն տիրույթի բակտերիաների վրա։ Հակաբակտերիալ միացությունների նոր դասերի հայտնաբերումից 40 տարի անց՝ 2000-2010-ական թվականներին, հակաբիոտիկների չորս նոր դասեր կլինիկական կիրառության մեջ դրվեցին՝ ցիկլիկ լիպոպեպտիդներ (դապտոմիցինը), գլիցիլցիկլինները (տիգեցիկլինը), օքսազոլիդինոնները (լինեզլիդը) և լիպիարմիցինները (ֆիդաքսոմիցինը) [55][56]։

Արտադրություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բժշկական քիմիայի զարգացման շնորհիվ ժամանակակից հակաբակտերիալների մեծ մասը տարբեր բնական միացությունների կիսասինթետիկ մոդիֆիկացիաներ են [57]։ Դրանցից են բետա-լակտամային հակաբիոտիկները, որոնցից են պենիցիլինները (արտադրվում են Penicillum ցեղի սնկերի կողմից), ցեֆալոսպորինները և կարբապենեմները։ Միացությունները, որոնք դեռևս ստացվում են կենդանի օրգանիզմներից, ամինոգլիկոզիդներն են, մինչդեռ այլ հակաբակտերիալները, օրինակ՝ սուլֆանիլամիդները, քինոլոնները և օքսազոլիդինոնները ստացվում են բացառապես քիմիական սինթեզի միջոցով [57]։ Հակաբակտերիալ միացությունների մեծ մասը հարաբերականորեն փոքր մոլեկուլներ են, ունեն փոքր մոլեկուլային զանգված, որը ցածր է 1000 դալտոնից [58]։

1939 թվականին բժշկության մեջ հակաբիոտիկների, այդ թվում հակաբակտերիալների կարևորության վերաբերյալ Հովարդ Ֆլորիի և Չեյնի առաջին աշխատանքները հանգեցրեցին լայնածավալ հետազոտությունների և հակաբակտերիալների մասշտաբային արտադրության։ Բակտերիաների լայն տիրույթի նկատմամբ հակաբակտերիալ միջոցների սքրինինգից հետո ակտիվ միացությունների ստացումն իրականացվում է խմորման միջոցով, սովորաբար խիստ աերոբ պայմաններում։

Կայունությունը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մարդու նեյտրոֆիլի կողմից մետիցիլինի նկատմամբ կայուն Staphylococcus aureus-ի կլանման գործընթացի սքանավորող էլեկտրնային մանրադիտարկման պատկերը

Հակաբիոտիկների նկատմամբ բակտերիաների մոտ կայունության առաջացումը տարածված երևույթ է։ Այն հաճախ ազդում է հակաբիոտիկային թերապիայի ընթացքում տեղի ունեցող էվոլյուցիոն գործընթացների վրա։ Հակաբիոտիկներով բուժումը կարող է ընտրվել դրանց բարձր դեղաչափերի նկատմամբ ֆիզիոլոգիական կամ գենետիկական առումներով բարձր կենսունակություն դրսևորող շտամների դեպքում։ Որոշակի պայմաններում այն կարող է հանգեցնել կայուն բակտերիաների գերակշիռ աճի, մինչդեռ դրանց նկատմամբ զգայուն բակտերիաների աճն արգելակվում է[59]։ Շտամների հակաբակտերիալ ընտրությունը, որոնք նախապես ձեռք են բերել հակաբակտերիալ-կայունություն գեներ, ցույց է տրվել 1943 թվականին Լուրիա-Դելբրյուկի փորձով[60]։ Հակաբիոտիկները, ինչպիսիք են պենիցիլինը և էրիթրոմիցինը, որոնք բարձր արդյունավետություն են դրսևորւմ բազմաթիվ բակտերիալ տեսակների և շտամների նկատմամբ, մի շարք բակտերիալ շտամների կայունության բարձրացման պատճառով դարձել են քիչ արդյունավետ[61]։

Կայունությունը կարող է դրսևորվել դեղամիջոցների կենսաքայքայման ձևով, ինչպես սուլֆամետազին-քայքայող հողային բակտերիայի մոտ [62]։ Բակտերիաների պահպանումը հակաբակտերիալ միջոցի առկայությամբ հաճախ հանդիսանում է ժառանգական կայունության արդյունք[63] , սակայն հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունության ավելացումը տեղի է ունենում նաև գեների հորիզոնական փոխանցման մեխանիզմով։ Գեների հորիզոնական փոխանցումն ավելի հաճախ հանդիպում է այն վայրերում, որտեղ դրանք առավել շատ են օգտագործվում [64]։

Հակաբակտերիալ կայունությունը կարող է վերածածկել կենսաբանական արժեքը՝ դրանով նվազեցնելով կայուն շտամների բազմացման ունակությունը, ինչն էլ կարող է սահմանափակել հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայուն բակտերիաների տարածումը, օրինակ՝ հակաբակտերիալ միացությունների բացակայության պայմաններում։ Սակայն, հավելյալ մուտացիաները կարող են այսպես ասած փոխհատուցել այդ բացը և նպաստել այդ բակտերիաների գոյատևմանը[65]։

Հնէաբանական հետազոտությունները վկայում են այն մասին, որ և՛ հակաբիոտիկները, և՛ հակաբիոտիկային կայունությունը հնագույն միացություններ և մեխանիզմներ են[66] ։ Օգտակար հակաբիոտիկային թիրախներ են հանդիսանում նրանք, որոնց կիրառման դեպքում մուտացիաները բացասաբար են ազդում բակտերիաների բազմացման կամ կենսունակության վրա [67]։

Հակաբիոտիկային կայունության մոլեկուլային մեխանիզմները մի քանիսն են։ Ինքնուրույն կամ ներքին հակաբակտերիալ կայունությունը կարող է բակտերիալ շտամների գենետիկայի բաղադրիչ մասը լինել [68][69]։ Օրինակ՝ հակաբիոտիկի թիրախը կարող է բացակայել բակտերիալ գենոմից։ Ձեռքբերովի կայունությունը բակտերիալ քրոմոսոմում մուտացիայի կամ արտաքրոմոսոմային ԴՆԹ-ի ներմուծման արդյունք է [68]։ Հակաբակտերիալ միջոցներն արտադրվում են բակտերիաների կողմից, որոնց մոտ զարգացել են կայունության մեխանիզմներ։ Ցույց է տրվել, որ այդ մեխանիզմները նման են հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունություն ձեռք բերած շտամների մոտ դրսևորվող մեխանիզմներին և կարող են փոխանցվել այլ բակտերիաների [70][71]։ Հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունության տարածումը հաճախ տեղի է ունենում աճի ընթացքում մուտացիաների ուղղահայաց փոխանցման և գեների հորիզոնական փոխանցման դեպքում ԴՆԹ-ի գենետիկական վերախմբավորման (ռեկոմբինացիայի) արդյունքում [63]։ Հակաբակտերիալ կայունության գեները կարող են փոխանակվել տարբեր բակտերիալ շտամների կամ տեսակների միջև՝ պլազմիդների միջոցով, որոնք կրում են կայունության գեներ [63][72]։ Պլազմիդները, որոնք կրում են կայունության մի քանի տարբեր գեներ, կարող են առաջացնել հակաբակտերիալ միջոցների բազմակի կայունություն [72]։ Մի քանի հակաբակտերիալների նկատմամբ խաչաձև կայունությունը կարող է առաջանալ նաև կայունության մեկ գենի առկայությամբ, որով կոդավորվում է մեկից ավելի տեսակի հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունություն [72]։

Հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայուն շտամներին և տեսակներին անվանում են սուպերբակտերիաներ կամ գերբակտերիաներ (superbugs)։ Ներկայումս դրանք նպաստում են այնպիսի հիվանդությունների զարգացմանը, որոնք նախկինում վերահսկելի էին։ Օրինակ՝ տուբերկուլյոզ առաջացնող բակտերիալ նոր շտամները, որոնք կայուն են նախկինում արդյունավետ հակաբակտերիալ բուժման նկատմամբ, նոր մարտահրավերներ են նետում բժշկությանը։ Ամեն տարի ամբողջ աշխարհում գրանցվում են տուբերկուլյոզի նկատմամբ բազմակի դեղամիջոցային կայունության մոտավորապես կես միլիոն նոր դեպքեր [73]։ Օրինակ՝ NDM-1-ը նոր նույնականացված ֆերմենտ է, որը կայունություն է դրսևորում բետա-լակտամային հակաբակտերիալ միջոցների լայն տիրույթի նկատմամբ [74]։ Միացյալ Թագավորության առողջապահական հանրային կազմակերպությունը նշել է, որ NDM-1 ֆերմենտի առկայության դեպքում մեծամասամբ կայունություն է դրսևորվել բոլոր ստանդարտ ներերակային հակաբիոտիկների նկատմամբ, որոնք կիրառվում են մի քանի վարակների բուժման համար [75]։ 2016 թվականի մայիսի 26-ին ԱՄՆ-ում հայտնաբերվել է E. coli սուպերբակտերիա, որը կայուն է կոլիստինի, այսպես կոչված «պաշտպանության վերջին գծի» հակաբիոտիկի նկատմամբ [76][77]։

Հակաբիոտիկների ոչ ճիշտ օգտագործում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԱՄՆ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնների "Եղիր խելամիտ" կարգախոսով պոստերը, որը նախատեսված է բժշկական հաստատությունների համար։ Պստերն իրազեկում է այն մասին, որ հակաբիոտիկները չեն գործում վիրուսային հիվանդությունների դեպքում

The ICU Book գրքում հակաբիոտիկների վերաբերյալ առաջին կանոնն է փորձել չօգտագործել դրանք, իսկ երկրորդը՝ չօգտագործել չափից շատ [78]։ Հակաբիոտիկներով ոչ պատշաճ բուժումը և դրանց չարաշահումը նպաստում են հակաբիտիկների նկատմամբ կայունությամբ օժտված բակտերիաների զարգանալուն։ Հակաբիոտիկների ինքնուրույն, առանց մասնագետի ցուցումի կիրառումը դրանց ոչ ճիշտ օգտագործման օրինակ է [79]։ Հաճախ շատ հակաբիոտիկներ օգտագործվում են այնպիսի ախտանշանների կամ հիվանդությունների դեպքում, որոնք չեն «արձագանքում» հակաբիոտիկներով բուժմանը կամ դրանք քայքայվում են առանց բուժելու։ Որոշ բակտերիալ վարակների ժամանակ ոչ ճիշտ ընտրված կամ կիսաօպտիմալ հակաբիոտիկներ են նշանակվում [21][79]։ Հակաբիոտիկների չարաշահումը, ինչպիսիք են պենիցիլինը և էրիթրոմիցինը, սկսած 1950 թվականից ասոցացվել է հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության հետ[61] [80]։ Հակաբիոտիկների լայնատարած օգտագործումը հիվանդանոցներում նույնպես ասոցացվում է բակտերիալ շտամների և տեսակների մոտ կայունության առաջացման հետ [80]։

Հակաբիոտիկների ոչ ճիշտ կիրառման հաճախ հանդիպող ձևերից է ճամփորդների մոտ պրոֆիլակտիկ նշանակության հակաբիոտիկների ավելորդ օգտագործումը, ինչպես նաև բժիշկների կողմից հիվանդի քաշի և նախկինում հակաբիոտիկի օգտագործման պատմության հիման վրա նշանակվող հակաբիոտիկի դեղաչափի ոչ ճիշտ որոշումը։ Սխալ օգտագործման դեպքերից են նաև նշանակված հակաբիոտիկային բուժումն ամբողջությամբ ստանալուց հրաժարվելը, ոչ ճիշտ դեղաչափի նշանակումը և օգտագործումը։ Ոչ անհրաժեշտ հակաբիոտիկային բուժման օրինակ է նաև դրանց նշանակումը այնպիսի վիրուսային վարակների բուժման համար, ինչպիսին է մրսածությունը (հարբուխ)։ Շնչառական ուղու վարակների վերաբերյալ հետազոտություններից մեկի համաձայն բժիշկներն ավելի հաճախ հակաբիոտիկներ են նշանակում այն հիվանդներին, ովքեր սպասում են դրան [81]։ Բազմակողմանի գործողությունների նպատակը և՛ բժիշկների, և՛ հիվանդների մոտ կարող են նվազեցնել հակաբիոտիկների ոչ ճիշտ նշանակումները [82][83]։

Հակամանրէային կայունության խնդրով մտահոգված մի քանի կազմակերպություններ հետաքրքրված են առանց անհրաժեշտության հակաբիոտիկների օգտագործման նվազեցմամբ [79]: Հակաբիոտիկների սխալ օգտագործման կամ չարաշահման վերաբերյալ հարցերը բարձրաձայնվել են ԱՄՆ-ում հակամանրէային կայունության խնդիրների ենթակառուցվածքային նպատակային խմբի ձևավորմամբ: Այս նպատակային խմբի աշխատանքը կոորդինացվում էր ԱՄՆ հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնների, Սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման մարմնի (FDA), Առողջապահության ազգային ինստիտուտի, ինչպես նաև ԱՄՆ այլ մարմինների կողմից [84]: Նմանատիպ հասարակական գործունեություն է «Պահպանել հակաբիոտիկների գործունակությունը» կարգախոսով նախաձեռնությունը [85]: 2002 թվականին Ֆրանսիայում սկիզբ է առավ «Հակաբիոտիկները ավտոմատացված չեն» կարգախոսով պետական նախաձեռնությունը, որի շնորհիվ նվազեցին հակաբիոտիկների անտեղի նշանակումները՝ հատկապես երեխաների շրջանում [86]:

Հակաբիոտիկային կայունության առաջացման պատճառով 1970 թվականին Միացյալ Թագավորությունը խստացրեց դրանց կիրառումը, իսկ ԵՄ-ն 2003 թվականին արգելեց հակաբիոտիկների օգտագործումը որպես աճը խթանող գործոններ [87]: Ավելին, մի քանի կազմակերպություններ, այդ թվում ԱՀԿ-ն, ԱՄՆ Գիտությունների ազգային ակադեմիան և ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկողական մարմինը (FDA) կոչ են արել խստացնել կենդանական սննդի արտադրությունում կիրառվող հակաբիոտիկների քանակը [88]: Սակայն, վերահսկողական և օրենսդիր գործողությունների թերացումները սահմանափակում են հակաբիոտիկների կիրառումը, ինչը մասամբ բացատրվում է նրանով, որ հակաբիոտիկներ օգտագործող կամ վաճառող արտադրական ընկերությունները չեն ենթարկվում նման կարգավորման, ինչպես նաև ժամանակի պատճառով, որն անհրաժեշտ է հակաբիոտիկների կիրառման և նրանց կայունության միջև եղած պատճառահետևանքային կապերի ուսումնասիրման համար: ԱՄՆ-ում երկու դաշնային օրենքներով (S.742[89] and H.R. 2562[90]) առաջարկվել էր կենդանիների համար կիրառել ոչ թերապևտիկ հակաբիոտիկներ, սակայն այդ օրենքները չեն ընդունվել [89][90]։ Այս օրենքները հաստատվել էին հանրային առողջության և բժշկական կազմակերպությունների, այդ թվում Ամերիկայի բուժքույրերի միություն ասոցիացիայի, Ամերիկայի բժշկական ասոցիացիայի և Ամերիկայի հանրային առողջության ասոցիացիայի կողմից [91]։

Չնայած սննդարտադրող ընկերությունները և ռեստորանները երաշխավորում են կենդանիների բուծման ժամանակ օգտագործված հակաբիոտիկների նվազեցումը կամ հեռացումը՝ գյուղատնտեսական կենդանիների բուծման ընթացքում կիրառվող հակաբիոտիկների սպառումը տարեցտարի ավելանում է [92]։

ԱՄՆ-ում ընտանի կենդանիների բուծման ընթացքում հակաբիոտիկների կիրառման արդյունքում հակաբիոտիկների նկատմամբ կայուն շտամների ավելացման հարցը դեռևս 1977 թվականին բարձրաձայնվել է ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման մարմնի կողմից։ 2012 թվականի մարտին ԱՄՆ Նյու Յորքի Հարավային շրջանի դատարանում Բնական պաշարների պաշտպանության խորհրդի և այլոց կողմից հարուցված գործի քննարկմամբ որոշվեց չեղարկել ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման մարմնի կողմից կենդանապահության մեջ հակաբիոտիկների կիրառման հաստատումները, որոնք խախտում էին այդ մարմնի կանոնակարգերը [93]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մինչև 20-րդ դարի սկիզբը վարակների բուժումը հիմնված էր գլխավորապես ավանդական բժշկության վրա։ Սակայն, հակամանրէային հատկություններով օժտված խառնուրդները, որոնք կիրառվում էին վարակների բուժման համար, նկարագրվել են դեռևս 2000 տարի առաջ [94]։ Մի շարք հնագույն քաղաքակրթություններ, այդ թվում՝ հին եգիպտացիները և հին հույները, վարակների բուժման համար օգտագործում էին հատուկ ընտրված բորբոսասնկեր և բուսական լուծամզվածքներ [95][96]։

Ժամանակակից բժշկության մեջ հակաբիտիկների կիրառմանը սկիզբ դրվեց սինթետիկ հակաբիտիկների հայտնաբերմամբ, որոնք ստացվում էին ներկանյութերից[53] [97][98][99][100]։

Ներկանյութերից ստացվող սինթետիկ հակաբիոտիկներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սինթետիկ հակաբիոտիկներով քիմիոթերապիային որպես գիտական ճյուղ և հակաբակտերիալ միջոցների զարգացմանը սկիզբ դրվեց Գերմանիայում 1880-ականների վերջին Պաուլ Էռլիխի աշխատանքներով [53]։ Էռլիխը նկատեց, որ որոշ ներկանյութեր կարող են ներկել մարդու, կենդանիների և բակտերիալ բջիջները։ Հետագայում նա առաջարկեց այն գաղափարը, որ հնարավոր է ստեղծել այնպիսի քիմիական միացություններ, որոնք կարող են գործել որպես ընտրողական դեղամիջոցներ, որոնք կարող են կապվել բակտերիային և ոչնչացնել նրան՝ առանց վնասելու մարդու օրգանիզմին։ Տարբեր օրգանիզմների նկատմամբ հարյուրավոր ներկանյութերի սքրինինգից հետո 1907 թվականին նա հայտնաբերեց բժշկական տեսանկյունից օգտակար դեղամիջոց՝ առաջին սինթետիկ հակաբակտերիալ միջոց սալվարսանը, որն այժմ կոչվում է արսֆենամին [53][97][98]։

Արսֆենամինի մոլեկուլը, րը հայտնի է նաև սալվարսան անունով, հայտնաբերվել է 1907թ․ Պաուլ Էռլիխի կողմից
Պաուլ Էռլիխը և Սահաչիրո Հաթան

Հակաբակտերիալ միջոցներով բուժումը սկիզբ առավ Ալֆրեդ Բերթեյմի և Էռլիխի կողմից 1907թ․ արսենից ստացվող սինթետիկ հակաբիոտիկների բացահայտմամբ [99][100]։ Նրանք փորձարկումներ կատարեցին ներկանյութերից ստացված տարբեր քիմիական միացությունների միջոցով մկների մոտ տրիպանոսոմիազի և ճագարների մոտ սպիրոխետային վարակների բուժման ուղղությամբ։ Չնայած ստացված առաջին միացությունները բավականին տոքսիկ էին՝ Էռլիխը և նրա հետ աշխատող ճապոնացի բակտերիոլոգ Սահաչիրո Հաթան սիֆիլիսի բուժման համար դեղամիջոցի որոնումներում հաջողության հասան, ընդ որում նրանց հետազոտությունների շարքում դա 606-րդ միացությունն էր։ 1910թ․ Վիսբադենում կայացած բժշկական կոնգրեսի ժամանակ նրանք հայտնեցին իրենց այսպես կոչված «606» դեղամիջոցի հայտնագործության մասին [101]։ Մինչև 1910թ․ ավարտը այդ միացությունը շուկա ներմուծվեց Hoechst ընկերության կողմից՝ սալվարսան անվանումով։ Այժմ այն հայտնի որպես արսֆենամին [101]։ 20-րդ դարի առաջին կեսին դեղամիջոցն օգտագործվում էր սիֆիլիսի բուժման նպատակով։ 1908թ․ Էռլիխն արժանացավ Նոբելյան մրցանակի Ֆիզիոլոգիայի կամ Բժշկության բնագավառում՝ իմունոլոգիայի ոլորտում ունեցած ավանդի համար [102]։ Իսկ Հաթան 1911 թվականին առաջադրվել է որպես Քիմիայի բնագավառի, 1912 թվականին և 1913 թվականին Ֆիզիոլոգիայի կամ Բժշկության բնագավառի Նոբելյան մրցանակի [103]։

Առաջին սուլֆանիլամիդը և առաջին համակարգային ակտիվությամբ հակաբակտերիալ միջոցը՝ պրոնտոզիլը, ստացվել է 1932 թվականին Գերհարդ Դոմակի հետազոտական թիմի կամ 1933 թվականին Գերմանիայի IG Farben-ի Բայեր լաբորատորիայում [98][100][104], ինչի համար 1939 թվականին Դոմակն արժանացավ Նոբելյան մրցանակի Ֆիզիոլոգիայի կամ Բժշկության բնագավառում [105]։ Սուլֆանիլամիդը՝ պրոնտոզիլի ակտիվ միացությունը, լիցենզավորման ենթակա չէր, քանի որ կիրառվում էր ներկանյութերի արտադրությունում [104]։ Պրոնտոզիլը հարաբերականորեն լայն ազդեցություն էր դրսևորում գրամ-դրական կոկերի, բայց ոչ էնտերոբակտերիաների նկատմամբ։ Սակայն գրանցված հաջողությունը նպաստեց այդ միացության ուսումնասիրմանը։ Այս սուլֆանիլամիդային դեղամիջոցի հայտնաբերումով և զարգացմամբ սկսվեց հակաբակտերիալ միջոցների նոր ժամանակաշրջանը [106][107]։

Պենիցիլինը և մյուս բնական հակաբիոտիկները[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պենիցիլինի մոլեկուլի կառուցվածքըՊենեցիլինը հայտնաբերվել է Ալեքսանդր Ֆլեմինգի կողմից, 1928թ․

19-րդ դարի վերջին տվյալներ ստացվեցին այն մասին, որ որոշ միկրոօրգանիզմների աճը կարող է ճնշել այլ միկրոօրգանիզմների աճման գործընթացը։ Միկրոօրգանիզմների անտիբիոզի հետ կապված այդ ուսումնասիրությունները հանգեցրեցին բնական հակաբակտերիալ միջոցների հայտնաբերմանը։ Լուի Պաստյորը նշել է․ «Եթե մենք կարողանայինք ներգործել որոշ բակտերիաների միջև դիտվող անտագոնիզմի վրա, հնարավոր է մեծ հույսեր լինեին թերապիայի համար» [108]։

1874 թվականին բժիշկ սըր Վիլյամ Ռոբերտսը նշել է, որ Penicillum glaucum բորբոսասնկերի որոշ կուլտուրաներ, որոնք օգտագործվում են կապույտ պանիրների որոշ տեսակների ստացման համար, բակտերիալ կոնտամինացիա չեն առաջացնում [109]։ 1876 թվականին այս ոլորտում իր ներդրումն է ունեցել նաև ֆիզիկոս Ջոն Տինդալը [110]։ Պաստյորի կողմից իրականացված հետազոտություններն էլ ցույց են տվել, որ Bacillus anthracis-ը չի աճում Penicillum notatum բորբոսասնկերի առկայությամբ։

1895 թվականին իտալացի բժիշկ Վինչենցո Տիբերիոն հրապարակեց բորբոսասնկերի որոշ լուծամզվածքների հակաբակտերիալ ազդեցության վերաբերյալ հոդվածը [111]։

1897 թվականին ֆրանսիացի բժիշկ Էռնստ Դյուշենը ներկայացրեց իր «Միկրոօրգանիզմների մրցակցությունը կյանքի համար․ բորբոսասնկերի և մանրէների անտագոնիզմը» թեմայով դոկտորական ատենախոսությունը [112]։ Սա առաջին գիտական աշխատանքն էր, որում նշվում էր բորբոսասնկերի հակամանրէային ակտիվության շնորհիվ նրանց թերապևտիկ կիրառման հնարավորությունների մասին։ Ատենախոսության մեջ Դյուշենը նշում էր, որ բակտերիաները և բորբոսասնկերը գտնվում են գոյատևման անընդհատ պայքարի մեջ։ Դյուշենը նկատել էր, որ E. coli-ն ոչնչանում է, դուրս է մղվում միջավայրից, երբ աճեցվում է Penicillum glaucum-ի հետ նույն միջավայրում։ Նա նկատել էր նաև, որ լաբորատոր կենդանիներին Penicillum glaucum-ի հետ միասին տիֆի բացիլների մահացու չափաբաժին ներարկելու դեպքում կենդանիները չէին հիվանդանում տիֆով։ Դոկտորական աստիճան ստանալուց հետո Դյուշենն անցել է զինվորական ծառայության և չի շարունակել հետագա հետազոտությունները [113]։ Դյուշենը մահացել է թոքախտից, որն այժմ բուժվում է հակաբիոտիկներով [113]։

Պենիցիլինի հայտնաբերման համար Ալեքսանդր Ֆլեմինգն արժանացել է Նոբելյան մրցանակի

1928 թվականին սըր Ալեքսանդր Ֆլեմինգը կանխատեսել է պենիցիլինի գոյությունը որպես որոշակի բորբոսասնկերի կողմից արտադրվող միացություն, որը ոչնչացնում էր որոշ տեսակների բակտերիաներին կամ կանգնեցնում նրանց աճը։ Ֆլեմինգն աշխատում էր հիվանդություն առաջացնող բակտերիալ կուլտուրայի հետ, երբ իր կուլտիվացրած թասիկներից մեկի վրա կանաչ բորբոսի՝ Penicillum chrysogenumսպորներ նկատեց։ Նա տեսավ, որ բորբոսի առկայությունը ոչնչացնում է բակտերիային կամ արգելակում նրա աճը [114]։ Ֆլեմինգը ենթադրեց, որ բորբոսի կողմից կարող է արտադրվել հակաբակտերիալ ազդեցությամբ միացություն և 1928 թվականին այն անվանեց պենիցիլին։ Նա հավատացած էր, որ պենիցիլինի հակաբակտերիալ հատկությունները կարող էին կիրառվել քիմիոթերապիայում։ Սկզբում նա բնութագրեց պենիցիլինի որոշ կենսաբանական հատկություններ և փորձեց ելային, չմաքրված պրեպարատն օգտագործել որոշ վարակների բուժման համար, սակայն նա չէր կարող շարունակել իր աշխատանքներն առանց փորձառու քիմիկոսների օգնության [115][116]։

1942 թվականին Էռնստ Չեյնը, Հովարդ Ֆլորին և Էդվարդ Աբրահամն առաջին անգամ հաջողությամբ կարողացան մաքուր ձևով անջատել պենիցիլինը՝ պենիցիլին G-ն, սակայն մինչև 1945 թվականին այն հասանելի չէր Խորհրդային ռազմական ուժերում։ Ավելի ուշ Նորման Հիթլին մշակեց սկզբնական հումքից պենիցիլինի լուծամզման (էքստրակցիայի) արդյունավետ մեթոդ։ Պենիցիլինի քիմիական կառուցվածքն առաջին անգամ առաջարկվել է Աբրահամի կողմից, 1942 թվականին [117]։ Հետագայում այն հաստատվել է Դորոթի Քրոուֆութ Հոջկինի կողմից, 1945 թվականին։ Մաքրված պենիցիլինն ուժեղ հակաբակտերիալ ակտիվություն էր դրսևորում բակտերիաների լայն տիրույթի նկատմամբ և ցածր տոքսիկություն՝ մարդու համար։ Ավելին, ի տարբերւթյուն սինթետիկ սուլֆանիլամիդների, նրա ակտիվությունը չէր ճնշվում այնպիսի կենսաբանական գործոններով, ինչպիսին է թարախը։ Պենիցիլինի ստացումը նոր հետաքրքրություն առաջացրեց նմանատիպ արդյունավետությամբ և անվտանգությամբ հակաբիտիկային միացությունների որոնումների նկատմամբ [118]։ 1945 թվականին Չեյնը և Ֆլորին, ովքեր հաջողությամբ կարողացել էին ստանալ պենիցիլինը, Բժշկության բնագավառում Նոբելյան մրցանակը կիսեցին Ալեքսանդր Ֆլեմինգի հետ, ով հայտնաբերել էր պենիցիլինը, սակայն չէր կարողացել ինքնուրույն ստանալ այն որպես թերապևտիկ դեղամիջոց [119]։

Հովարդ Ֆլորին Ռենե Դյուբոսին փոխանցեց հակաբակտերիալ միացությունների նպատակաուղղված և համակարգային որոնումների ղեկավարումը, ինչը հանգեցրեց գրամիցիդինի հայտնաբերման և վերածնեց պենիցիլինի հետ կապված Ֆլորիի հետազոտությունները [120]։ 1939 թվականին՝ երկրորդ համաշխարհային պատերազմի նախաշեմին, Դյուբոսը հայտարարեց առաջին բնական ճանապարհով ստացված հակաբիոտիկի՝ թիրոտրիցինի մասին, որը պարունակում էր 20% գրամիցիդին և 80% թիրոցիդին։ Այն ստացվել էր B. brevis-ից։ Այն մեծ ծավալներով արտադրվող առաջին հակաբիոտիկներից էր և շատ արդյունավետ էր երկրորդ Համաշխարհային պատերազմի ընթացքում վերքերի և խոցերի բուժման ժամանակ [120]։ Գրամիցիդինն իր տոքսիկության պատճառով չէր կարող կանոնավոր կերպով կիրառվել։ Թիրոցիդինը նույնպես բավականին տոքսիկ էր կանոնավոր կիրառման համար։ Երկրորդ Համաշխարհային պատերազմի ժամանակաշրջանում կատարված հետազոտությունների արդյունքները հասանելի չէին Առանցքի ուժերին և Խորհրդային ուժերին, իսկ Սառը պատերազմի ընթացքում տեղեկատվության հասանելիությունը սահմանափակ էր [121]։

Ծագումնաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անտիբիոզ կամ հակաբիոզ տերմինը, որը նշանակում է ընդդեմ կյանքին, ներմուծվել է ֆրանսիացի բակտերիոլոգ Ժան Փոլ Վյուլիմինի կողմից և բնութագրում է վաղ հայտնաբերված հակաբակտերիալ դեղամիջոցների ազդեցությունը [53][122][123]։ Հակաբիոզի երևույթն առաջին անգամ բնութագրվել է բակտերիաների մոտ, 1877 թվականին, երբ Լուի Պաստյորն ու Ռոբերտ Կոխը նկատեցին, որ օդի բացիլները կարող են ճնշել Bacillus anthracis-ի աճը [122][124]։ Հետագայում 1942 թվականին ամերիկացի մանրէաբան Զելման Վակսմանը նման հատկություններ դրսևորող դեղամիջոցներն անվանեց հակաբիոտիկներ[53][122][125]։

Հակաբիոտիկ տերմինն առաջին անգամ օգտագործվել է 1942 թվականին Զելման Վակսմանի և իր գործընկերների հոդվածներում։ Այն վերաբերում էր միկրոօրգանիզմների կողմից արտադրված ցանկացած միացության, որն անտագոնիստական ազդեցություն էր դրսևորում այլ միկրոօրգանիզմների նկատմամբ [122][125]։ Այսպիսի սահմանումը բացառում էր այն միացությունները, որոնք ոչնչացնում են բակտերիաներին, բայց միկրօրգանիզմների կողմից չեն արտադրվում, ինչպես մարսողական հյութերը և ջրածնի պերօքսիդը։ Այն բացառում էր նաև սինթետիկ հակաբակտերիալ միացությունները, ինչպիսիք են սուլֆանիլամիդները։ Ներկայումս հակաբիոտիկ տերմինն օգտագործվում է բակտերիաներին ոչնչացնող կամ նրանց աճը ճնշող ցանկացած դեղամիջոցի բնութագրման համար, անկախ նրանից տվյալ դեղամիջոցն արտադրվել է միկրոօրգանիզմների կողմից, թե ոչ[126][127]։

Հակաբիոտիկ տերմինը ծագել է anti + βιωτικός (biōtikos) բառերից։ βιωτικός (biōtikos) նշանակում է կյանքի համար պիտանի, կենսական, կենդանի [128] և առաջացել է βίωσις (biōsis) բառից, որն էլ նշանակում է կյանքի ուղի[129]։ βίωσις (biōsis) բառն էլ ծագել է βίος (bios) ՝ կյանք բառից [42][130]։ Հակաբակտերիալ տերմինը ծագել է հունարեն ἀντί (anti), "against"[131] + βακτήριον (baktērion) բառերից, ընդ որում՝ βακτηρία (baktēria) բառին որպես հոմանիշ օգտագործվել են ցուպ, ձողիկ տարբերակները,[132] քանի որ հայտնաբերված առաջին բակտերիան ցուպիկաձև էր [133]։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այլընտրանքներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ավանդական հակաբակտերիալ թերապիաների նկատմամբ կայունությամբ օժտված բակտերիալ շտամների թվաքանակի աճը և դրա հետ մեկտեղ ներկայումս մշակվող նոր հակաբիոտիկների թվաքանակի նվազումը, նպաստել են բակտերիալ հիվանդությունների ավանդական հակաբակտերիալ միջոցներով բուժման ռազմավարությունների այլընտրանքների մշակման [134][135]։ Այդ խնդրի լուծման համար դասական հակաբակտերիալ միջոցների կիրառումից բացի դիտարկվում են նաև այլ մոտեցումներ, որոնք ուղղորդված են բակտերիայի կամ տեր օրգանիզմի դեմ, այդ թվում ֆագային թերապիան և պատվաստանյութերի կիրառումը [136]։

Կայունություն և փոփոխող գործոններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բակտերիալ դեղամիջոցային կայունության խնդիրը լուծելու ռազմավարություններից մեկն այնպիսի միացությունների հայտնաբերումը և կիրառությունն է, որոնք կարող են շտկել տարածված հակաբակտերիալ միջոցների նկատմամբ կայունությունը։ Կայունությունը շտկող կամ փոփոխող գործոններն ունակ են մասնակի կամ ամբողջությամբ ճնշել բակտերիալ կայունության մեխանիզմները [137]։ Օրինակ՝ որոշ կայունությունը փոփոխող գործոններ կարող են արգելակել կամ ճնշել բազմակի դեղամիջոցային կայունության մեխանիզմները, ինչպիսին է դեղամիջոցների դուրսբերումը կամ արտահոսքը բջջից՝ դրանով մեծացնելով բակտերիայի զգայունությունը հակաբակտերիալ միջոցի նկատմամբ [137][138]։ Թիրախներից են՝

  • Դեղամիջոցի արտահոսքը ճնշող Ֆեն-Արգ-նաֆթիլամիդը [138]
  • Բետա-լակտամազի արգելակիչները, որոնցից են կլավուլանաթթուն և սուլբակտամը [139]։

Նյութափոխանակության խթանիչները, որոնցից է շաքարը, կարող է օգնել «վնասազերծել» հակաբիոտիկի նկատմամբ կայուն որոշ տիպի բակտերիաներին՝ նրանց նյութափոխանակության ակտիվ պահպանման միջոցով[140]։

Պատվաստանյութեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պատվաստանյութերի կիրառման հիմքում իմունիտետի փոփոխումը կամ ուժեղացումն է։ Պատվաստումը խթանում կամ ուժեղացնում է տեր օրգանիզմի իմունիտետը վարակի դեմ պայքարելու համար՝ բերելով մակրոֆագերի ակտիվացման, հակամարմինների արտադրման, բորբոքման և այլ իմունային ռեակցիաների գործարկման։ Հակաբակտերիալ պատվաստանյութերը պատասխանատու են համընդհանուր բակտերիալ հիվանդությունների կտրուկ նվազեցման համար [141]։ Թուլացված ամբողջական բջիջներից կամ լիզատներից կազմված պատվաստանյութերը փոխարինվել են պակաս ռեակցիոնունակ, անբջիջ պատվաստանյութերով, որոնք բաղկացած են մաքրված բաղադրիչներից, այդ թվում պատիճավորված պոլիսախարիդներից և նրանց կոնյուգատներից, սպիտակուցների կրիչներից, ինչպես նաև ինակտիվացված տոքսիններից (տոքսոիդներ) և սպիտակուցներից [142]։

Ֆագային թերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆագն իր գենոմը ներարկում է բակտերիալ բջջի մեջ

Հակաբիոտիկների նկատմամբ կայուն բակտերիալ շտամների բուժման մեկ այլ մեթոդ է ֆագային թերապիան կամ ֆագոթերապիան։ Ֆագոթերապիայի ժամանակ ֆագերն ախտածին բակտերիային վարակում են իրենց սեփական վիրուսներով։ Բակտերիոֆագերը և նրանց տեր հանդիսացող բակտերիաների տիրույթը շատ յուրահատուկ է։ Հետևաբար, ի տարբերություն հակաբիոտիկների, դրանք չեն վնասում տեր օրգանիզմին և նրա աղիքային միկրոֆլորան [143]։ Բակտերիոֆագերը կամ պարզապես ֆագերը, վարակում են բակտերիային և կարող են ոչնչացնել նրան, ընդ որում բակտերիալ աճի վրա ազդում են հիմնականում լիտիկ ցիկլի ընթացքում [143][144]։ Ֆագերն իրենց ԴՆԹ-ն ներարկում են բակտերիալ բջջի մեջ, որտեղ այն տրանսկրիպցիայի է ենթարկվում և օգտագործվում նոր ֆագերի առաջացման համար, որից հետո բջիջը լիզիսի է ենթարկվում՝ քայքայվում է, նոր ֆագերը դուրս են գալիս և կարող են վարակել ու ոչնչացնել նույն շտամի բակտերիաներին [144]։ Ֆագերի բարձր սպեցիֆիկությունը քայքայումից պաշտպանում է «լավ» բակտերիաներին։ Սակայն, բակտերիոֆագերի կիրառման հետ կապված կան նաև որոշ թերություններ։ Բակտերիոֆագերն իրենց գենոմում կարող են կրել վիրուլենտության (ախտածնության) կամ տոքսիկ գեներ։ Ուստի դրանց կիրառությունից առաջ անհրաժեշտ է գենոմային սեքվենավորման միջոցով իրականացնել այդ գեների նույնականացում արդեն հայտնի վիրուլենտության գործոնների կամ տոքսինների գեների հետ։ Բացի այդ, բակտերիալ վարակների վերացման համար ֆագերի օրալ կամ ներերակային ընդունման դեպքում անվտանգության ռիսկն ավելի մեծ է, քան տեղային կիրառման դեպքում։ Լրացուցիչ հարցերադրումներ կան նաև այսպես կոչված «հակածնային կոկտեյլների» կիրառման դեպքում անորոշ իմունային պատասխանի դրսևորման հետ կապված։ Նման թերապիայի կիրառման հետ կապված նորմատիվ արգելքներ կան, որոնք պետք է պարզաբանվեն [143]։ Չնայած բազմաթիվ մարտահրավերներին՝ ավանդական հակաբիոտիկների նկատմամբ բազմակի դեղամիջոցային կայունությամբ օժտված ախտածինների հակաբակտերիալ միջոցներով թերապիայի փոխարինումը բակտերիոֆագային թերապիայով խոստումնալից ընտրություն է [143][145]։

Ֆիտոքիմիական միացություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բույսերը հակաբակտերիալ միացությունների կարևոր աղբյուր են հանդիսանում և երկար ժամանակ ավանդական բժշկությամբ զբաղվողները բույսերն օգտագործել են վարակիչ հիվանդությունների կանխարգելման կամ բուժման համար [146][147]։ Վերջին տարիներին մեծ հետաքրքրություն է առաջացել բնական միացություններից այսպես կոչված հակաբիոտիկ-ոմների (հակաբիոտիկային ակտիվությամբ օժտված բնական միացություններ) նոր տեսակների նույնականացման և հակաբակտերիալ դեղամիջոցների հայտնաբերման ոլորտում նրանց կիրառման ուղղությամբ [134][148]։ Ֆիտոքիմիկատները կամ ֆիտոքիմիական միացությունները բույսերի կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ են։ Որոշ ֆիտոքիմիկատներ պարունակում են տանիններ, ալկալոիդներ, տերպենոիդներ և ֆլավոնոիդներ, որոնք դրսևորում են հակաբակտերիալ ակտիվություն [146][149][150]։ Որոշ հակաօքսիդանտային դիետիկ հավելումներ նույնպես պարունակում են ֆիտոքիմիկատներ (պոլիֆենոլներ), որոնցից է խաղողի կորիզի մզվածքը և ցուցաբերում են in vitro հակաբակտերիալ հատկություններ [151][152][153]։ Ֆիտոքիմիկատները կարող են ճնշել պեպտիդոգլիկանի սինթեզը, վնասել մանրէների թաղանթային կառույցները, փոփոխել բակտերիալ թաղանթի մակերևույթի հիդրոֆոբությունը, ինչպես նաև փոփոխել քվորում զգայունությունը [149]։ Վերջին տարիներին հակաբիոտիկային կայունության ավելացմանը զուգընթաց ուսումնասիրվում է բուսական ծագման նոր հակաբիոտիկների պոտենցիալը [148]։

Նոր հակաբիոտիկների ստացում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության և Ամերիկայի վարակիչ հիվանդությունների ընկերության տվյալներով թույլ հակաբիոտիկները չհամապատասխանելով բակտերիային, մեծացնում են կայունության զարգացման հնարավորությունը [154]։ Ամերիկայի վարակիչ հիվանդությունների ընկերության զեկույցում նշվում է, որ տարվա կտրվածքով առևտրաշուկա ներմուծվող նոր հակաբիոտիկների թիվը նվազեցվել է և նույնականացվել են գրամ-բացասական բացիլների նկատմամբ յոթ հակաբիոտիկներ, որոնք գտնվում են կլինիկական փորձարկումների 2-րդ և 3-րդ փուլերում։ Սակայն այս դեղամիջոցներն ուղղված չեն գրամ-բացասական բացիլների ամբողջ տիրույթի տեսակների կայունության դեմ [155][156]։ ԱՀԿ 51-րդ նոր թերապևտիկ կազմավորումների համաձայն 2017թ․ մայիսի դրությամբ հակաբիոտիկները, այդ թվում նրանց համակցումները, գտնվում են կլինիկական փորձարկումների 1-3-րդ փուլերում [157]։ Վերջին տարիներին բազմակի դեղամիջոցային կայունությամբ ախտածինների թիրախային բուժումը բարելավվել է կլինիկական փորձարկումներից հետո դեպի առևտրաշուկա հակաբիոտիկների նոր դասերի բացթողնման արդյունքում։ Դրանցից են օքսազոլիդինոնները և ցիկլիկ լիպոպեպտիդները։ Սակայն, այս հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության առաջացումը նույպես հավանական է, ուստի այդ ախտածինների նկատմամբ նոր հակաբիոտիկների ստացումը դեռևս առաջնային կարևորություն ունի [157][158]։ Գրամ-բացասական բակտերիաներին թիրախավորող վերջին դեղամիջոցներն ուղղված են հատուկ միկրոօրգանիզմների կամ կայունությամբ օժտված հատուկ տիպերի նկատմամբ արդեն գոյություն ունեցող դեղամիջոցների վերագործարկմանը [157]։

Վերջին յոթ տարիներին ճանաչում են ստացել առևտրաշուկա ներմուծված մի քանի հակաբիոտիկներ։ Դրանցից են մաշկի և մաշկային կառուցվածքների սուր բակտերիալ վարակի և փակ խմբերում ձեռքբերովի բակտերիալ թոքաբորբի բուժման համար կիրառության մեջ դրված ցեֆտարոլինը (ցեֆալոսպորիններից) և օրիտավանսինը, թելավանսինը (լիպոգլիկոպեպտիդներ) [159]: Լիպոգլիկոպեպտիդներից դալբավանցինը և օքսազոլիդինոններից թեդիզոլիդը նույնպես հաստատվել են մաշկի և մաշկային կառուցվածքների սուր բակտերիալ վարակի բուժման համար։ Նեղ տիրույթի մակրոցիկլիկ հակաբիտիկներից առաջինը՝ ֆիդաքսոմիցինը, ընդունվել է C. difficile-ի առաջացրած կոլիտի բուժման համար [159]։ Նոր ցեֆալոսպորին-լակտամազ արգելակիչային համակցումները, ինչպես նաև ցեֆտազիդիմ-ավիբակտամը և ցեֆտոլոզան-ավիբակտամն ընդունվել են միզուղիների և ներորովայնային վարակների բուժման համար [159]։

  • Ցեֆտոլոզան/տազոբակտամ (CXA-201; CXA-101/tazobactam): Ցեֆալոսպորին/β-լակտամազի արգելակիչների համակցություն Pseudomonas-ի նկատմամբ (արգելակում է բջջապատի սինթեզը)։ FDA-ը հաստատել է 2014թ․ դեկտեմբերի 19-ին։
  • Ցեֆտազիդիմ/ավիբակտամ (ceftazidime/NXL104): Ցեֆալոսպորին/β-լակտամազի արգելակիչների համակցություն Pseudomonas-ի նկատմամբ (արգելակում է բջջապատի սինթեզը)։ Գտնվում է կլինիկական փորձարկումների 3-րդ փուլում։
  • Ցեֆտարոլին/ավիբակտամ (CPT-avibactam; ceftaroline/NXL104): Ցեֆալոսպորին/β-լակտամազի արգելակիչների համակցություն մետիցիլինի նկատմամբ կայունությամբ օժտված Staphylococcus aureus-ի դեմ պայքարի համար (արգելակում է բջջապատի սինթեզը)։
  • Իմիպենեմ/MK-7655: Կարբապենեմ/ β-լակտամազի արգելակիչների համակցություն (ճնշում է բջջապատի սինթեզը)։ Գտնվում է կլինիկական փորձարկումների 2-րդ փուլում։
  • Պլազոմիցին (ACHN-490): Ամինոգլիկոզիդ (սպիտակուցի սինթեզի արգելակիչ)։ Ընդգրկված է ԱՄՆ FDA-ի Նոր դեղամիջոցների կիրառման ենթակառուցվածքի Առաջնային վերանայման դեղամիջոցների ծրագրում։
  • Էրավացիկլին (TP-434): Սինթետիկ տետրացիկլինային ածանցյալ, սպիտակուցի սինթեզի արգելակիչ, որի թիրախը ռիբոսոմն է։ Մշակվում է Tetraphase-ի կողմից, 2-րդ փուլի փորձարկումներն ավարտվել են[160]։
  • Բրիլացիդին (PMX-30063): Պաշտպանական սպիտակուցների պեպտիդային միմետիկ է (քայքայում է բջջի թաղանթը)։ Գտնվում է կլինիկական փորձարկումների 2-րդ փուլում։

Streptomyces-ի հետազոտություններից ակնկալվում է նոր հակաբիոտիկների ստացում, այդ թվում մետիցիլինի նկատմամբ կայունությամբ օժտված Staphylococcus aureus-ի և հաճախակի օգտագործվող դեղամիջոցների նկատմամբ կայուն այլ վարակների բուժման համար։ Կենսատեխնոլոգիայի և կենսաբանական գիտությունների հետազոտական խորհրդի աջակցությամբ Ջոն Իննի կենտրոնի և Միացյալ Թագավորության համալսարանների ջանքերով, ստեղծվել են ընկերություններ, օրինակ՝ Novacta Biosystems-ը, որտեղ Clostridium difficile վարակների բուժման համար b-տիպի լանտիբիոտիկի հիման վրա մշակել են NVB302 միացությունը, որը գտնվում է փորձարկումների առաջին փուլում [161]։

Այս ոլորտում հնարավոր բարելավումներից մեկը կլինի ամերիկյան Սննդամթերքի և դեղամիջոցների վերահսկման գործականլության կողմից կլինիկական փորձարկումների պարզաբանումը։ Ավելին՝ համապատասխան տնտեսական սպասելիքների առկայությունը կարող է նպաստել դեղագործական ընկերությունների կողմից այս ոլորտում ներդրումների իրականացմանը [156]։ ԱՄՆ-ում հիվանդների բուժման նպատակով հակաբիոտիկների ստացման (ADAPT) նախաձեռնության նպատակը սուպերբակտերիաների ավելացող վնասը հաղթահարելու համար հակաբիոտիկների արագ ստացումն է։ Այս նախաձեռնության շրջանակներում FDA-ը կյանքի համար վտանգավոր վարակների բուժման համար նախատեսված հակաբիոտիկները և հակասնկային միջոցները կարող է հաստատել՝ հիմնվելով ավելի քիչ թվով կլինիկական փորձարկումների վրա։ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոններն իրականացնում են հակաբիոտիկների օգտագործման և զարգացող կայունության մոնիթորինգ, այնուհետև ներկայացնում են տվյալները։ Առողջապահության մասնագետների համար ճշգրիտ տվյալների աղբյուր է հանդիսանում FDA-ի կողմից հակաբիոտիկների մակնշման գործընթացը՝ «Միկրոօրգանիզմների զգայունության չափանիշների բնութագրման թեստավորումը» [162]։ The Pew Charitable Trusts-ի գլխավոր տնօրեն Ալլան Կուկելի խոսքով․ «ADAPT նախաձեռնությունը կլինիկական փորձարկումներն ավելի իրականանալի կդարձնի, եթե դեղարտադրողներին թույլատրվի հիմնվել ավելի քիչ տվյալների վրա և հստակեցվի FDA-ի դերը դեղամիջոցների կիրառման ռիսկի/օգտակարության հաշվարկման գործընթացում» [163]։

Տես նաև[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լրացուցիչ տեղեկություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «Antibiotics»։ NHS։ 5 June 2014։ Վերցված է 17 January 2015 
  2. «Factsheet for experts»։ European Centre for Disease Prevention and Control։ Վերցված է 21 December 2014 
  3. For example, metronidazole: «Metronidazole»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Վերցված է 31 July 2015 
  4. 4,0 4,1 Chemical Analysis of Antibiotic Residues in Food.։ John Wiley & Sons, Inc.։ 2012։ էջեր 1–60։ ISBN 978-1449614591 
  5. «General Background: Antibiotic Agents»։ Alliance for the Prudent Use of Antibiotics։ Վերցված է 21 December 2014 
  6. Gualerzi CO, Brandi L, Fabbretti A, Pon CL (4 December 2013)։ Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance։ John Wiley & Sons։ էջ 1։ ISBN 978-3527333059 
  7. «Antibiotics being incorrectly prescribed in Australian nursing homes, prompting superbug fears»։ ABC Australia։ 10 June 2016։ Վերցված է 12 June 2016 
  8. «UK study warns of threat of antibiotics overuse, lack of new drugs»։ CCTV America։ 19 May 2016։ Վերցված է 12 June 2016 
  9. «Superbugs could kill more people than cancer, report warns»։ CBS News։ 19 May 2016։ Վերցված է 12 June 2016 
  10. Brooks M (16 November 2015)։ «Public Confused About Antibiotic Resistance, WHO Says»։ Medscape Multispeciality։ Վերցված է 21 November 2015 
  11. Antimicrobial resistance: global report on surveillance։ The World Health Organization։ April 2014։ ISBN 978-9241564748։ Վերցված է 13 June 2016 
  12. 12,0 12,1 12,2 Antibiotics Simplified.։ Jones & Bartlett Publishers։ 2011։ էջեր 15–17։ ISBN 978-1449614591 
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 «General principles of antimicrobial therapy»։ Mayo Clinic Proceedings 86 (2): 156–67։ February 2011։ PMC 3031442։ PMID 21282489։ doi:10.4065/mcp.2010.0639 
  14. «Antibiotics Versus Appendicectomy for the Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis: An Updated Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials»։ World Journal of Surgery 40 (10): 2305–18։ October 2016։ PMID 27199000։ doi:10.1007/s00268-016-3561-7 
  15. «Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline»։ Journal of Clinical Oncology 31 (6): 794–810։ February 2013։ PMID 23319691։ doi:10.1200/JCO.2012.45.8661 
  16. «Infection in neutropenic patients with cancer»։ Critical Care Clinics 29 (3): 411–41։ July 2013։ PMID 23830647։ doi:10.1016/j.ccc.2013.03.002 
  17. «Topical antibiotic treatment for uncomplicated skin and skin structure infections: review of the literature»։ Expert Review of Anti-Infective Therapy 7 (8): 957–65։ October 2009։ PMID 19803705։ doi:10.1586/eri.09.74 
  18. 18,0 18,1 «Topical antimicrobial therapy for treating chronic wounds»։ Clinical Infectious Diseases 49 (10): 1541–9։ November 2009։ PMID 19842981։ doi:10.1086/644732 
  19. «Topical antibiotics for preventing surgical site infection in wounds healing by primary intention»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11 (11): CD011426։ November 2016։ PMID 27819748։ doi:10.1002/14651858.CD011426.pub2 
  20. «UK antibiotic consumption twice that of the Netherlands, WHO report finds»։ Pharmaceutical Journal։ 14 November 2018։ Վերցված է 22 December 2018 
  21. 21,0 21,1 21,2 «A clinician's guide to the appropriate and accurate use of antibiotics: the Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) criteria»։ The American Journal of Medicine։ 118 Suppl 7A (7): 1S–6S։ July 2005։ PMID 15993671։ doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.007 
  22. «Antibiotics and Selective Toxicity – Boundless Open Textbook»։ Boundless։ Վերցված է 12 February 2016 
  23. «Antibiotics – Side effects»։ NHS Choices։ National Health Service (NHS), UK։ 6 May 2014։ Վերցված է 6 February 2016 
  24. «Antibiotic-Associated Diarrhea – All you should know»։ Վերցված է 28 December 2014 
  25. «Genital Candida species detected in samples from women in Melbourne, Australia, before and after treatment with antibiotics»։ Journal of Clinical Microbiology 44 (9): 3213–7։ September 2006։ PMC 1594690։ PMID 16954250։ doi:10.1128/JCM.00218-06 
  26. «Fluoroquinolones and tendinopathy: a guide for athletes and sports clinicians and a systematic review of the literature»։ Journal of Athletic Training 49 (3): 422–7։ 1 January 2014։ PMC 4080593։ PMID 24762232։ doi:10.4085/1062-6050-49.2.09 
  27. «Gut microbiota: adding weight to the microbiota's role in obesity--exposure to antibiotics early in life can lead to increased adiposity»։ Nature Reviews. Endocrinology 8 (11): 623։ November 2012։ PMID 22965166։ doi:10.1038/nrendo.2012.173 
  28. 28,0 28,1 «Microbiota, antibiotics, and obesity»։ The New England Journal of Medicine 371 (26): 2526–8։ December 2014։ PMID 25539109։ doi:10.1056/NEJMcibr1409799 
  29. «Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity»։ Nature 488 (7413): 621–6։ August 2012։ PMC 3553221։ PMID 22914093։ doi:10.1038/nature11400 
  30. 30,0 30,1 «Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences»։ Cell 158 (4): 705–721։ August 2014։ PMC 4134513։ PMID 25126780։ doi:10.1016/j.cell.2014.05.052 
  31. «Infant antibiotic exposures and early-life body mass»։ International Journal of Obesity 37 (1): 16–23։ January 2013։ PMC 3798029։ PMID 22907693։ doi:10.1038/ijo.2012.132 
  32. «Napping, development and health from 0 to 5 years: a systematic review»։ Archives of Disease in Childhood 100 (7): 615–22։ July 2015։ PMID 25691291։ doi:10.1136/archdischild-2014-307241 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 «Antibiotics and OC effectiveness»։ Jaapa 26 (1): 11։ January 2013։ PMID 23355994։ doi:10.1097/01720610-201301000-00002 
  34. 34,0 34,1 «Interaction between broad-spectrum antibiotics and the combined oral contraceptive pill. A literature review»։ Contraception 59 (2): 71–8։ February 1999։ PMID 10361620։ doi:10.1016/S0010-7824(99)00009-8 
  35. «Interactions between oral contraceptives and antifungals/antibacterials. Is contraceptive failure the result?»։ Clinical Pharmacokinetics 36 (5): 309–13։ May 1999։ PMID 10384856։ doi:10.2165/00003088-199936050-00001 
  36. «Pharmacologic considerations for patients taking oral contraceptives»։ Connecticut Dental Student Journal 7: 7–8։ March 1987։ PMID 3155374 
  37. «Factors affecting the enterohepatic circulation of oral contraceptive steroids»։ American Journal of Obstetrics and Gynecology 163 (6 Pt 2): 2146–52։ December 1990։ PMID 2256523։ doi:10.1016/0002-9378(90)90555-L։ Արխիվացված օրիգինալից 18 November 2010-ին 
  38. «Do antibiotics and alcohol mix? The beliefs of genitourinary clinic attendees»։ BMJ 337: a2885։ 2008։ doi:10.1136/bmj.a2885 
  39. «antibiotics-and-alcohol»։ Արխիվացված օրիգինալից 18 November 2010-ին  , Mayo Clinic
  40. «Risks of combined alcohol/medication use in older adults»։ The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 5 (1): 64–74։ March 2007։ PMC 4063202։ PMID 17608249։ doi:10.1016/j.amjopharm.2007.03.006 
  41. Stockley IH (2002)։ Stockley's Drug Interactions (6th ed.)։ London: Pharmaceutical Press 
  42. 42,0 42,1 «Antibiotics FAQ»։ McGill University, Canada։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 16 February 2008-ին։ Վերցված է 17 February 2008 
  43. Arianna Di Lorenzo (2016)։ «Effect of Winemaking on the Composition of Red Wine as a Source of Polyphenols for Anti-Infective Biomaterials»։ Materials (Basel) 9 (5): 316։ PMC 5503068 ։ PMID 28773444։ doi:10.3390/ma9050316 
  44. 44,0 44,1 44,2 «Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections»։ Clinical Infectious Diseases 38 (6): 864–70։ March 2004։ PMID 14999632։ doi:10.1086/381972 
  45. «Bactericidal action of daptomycin against stationary-phase and nondividing Staphylococcus aureus cells»։ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 51 (12): 4255–60։ December 2007։ PMC 2167999։ PMID 17923487։ doi:10.1128/AAC.00824-07 
  46. «Host-Parasite Interaction; Nonspecific Host Resistance»։ Microbiology Concepts and Applications (6th ed.)։ New York: McGraw-Hill։ 2010։ էջեր 478–479 
  47. «Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal activity in the treatment of gram-positive bacterial infections»։ Clinical Infectious Diseases 39 (5): 755–6։ September 2004։ PMID 15356797։ doi:10.1086/422881 
  48. «Agar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC) of antimicrobial substances»։ Nature Protocols 3 (2): 163–75։ January 2008։ PMID 18274517։ doi:10.1038/nprot.2007.521 
  49. «A long journey from minimum inhibitory concentration testing to clinically predictive breakpoints: deterministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints»։ Infection 37 (4): 296–305։ August 2009։ PMID 19629383։ doi:10.1007/s15010-009-7108-9 
  50. 50,0 50,1 50,2 50,3 «Antagonism between bacteriostatic and bactericidal antibiotics is prevalent»։ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58 (8): 4573–82։ August 2014։ PMC 4135978։ PMID 24867991։ doi:10.1128/AAC.02463-14 
  51. 51,0 51,1 «Antimicrobial interactions: mechanisms and implications for drug discovery and resistance evolution»։ Current Opinion in Microbiology 27: 1–9։ October 2015։ PMID 26042389։ doi:10.1016/j.mib.2015.05.008 
  52. «antagonism»։ Վերցված է 25 August 2014 
  53. 53,0 53,1 53,2 53,3 53,4 53,5 Calderon CB, Sabundayo BP (2007). Antimicrobial Classifications: Drugs for Bugs. In Schwalbe R, Steele-Moore L, Goodwin AC. Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols. CRC Press. Taylor & Frances group. 978-0-8247-4100-6
  54. «The importance of bactericidal drugs: future directions in infectious disease»։ Clinical Infectious Diseases 39 (9): 1314–20։ November 2004։ PMID 15494908։ doi:10.1086/425009 
  55. Antibiotic Essentials։ Jones & Bartlett Learning։ 2009։ էջ 180։ ISBN 978-0763772192 
  56. «New target for inhibition of bacterial RNA polymerase: 'switch region'»։ Current Opinion in Microbiology 14 (5): 532–43։ October 2011։ PMC 3196380։ PMID 21862392։ doi:10.1016/j.mib.2011.07.030 
  57. 57,0 57,1 «Antibacterial natural products in medicinal chemistry--exodus or revival?»։ Angewandte Chemie 45 (31): 5072–129։ August 2006։ PMID 16881035։ doi:10.1002/anie.200600350 
  58. Antibiotic Discovery and Development։ Springer։ 2011։ էջ 800։ ISBN 978-1461414001 
  59. «Balancing the drug-resistance equation»։ Trends in Microbiology 2 (10): 341–2։ October 1994։ PMID 7850197։ doi:10.1016/0966-842X(94)90607-6 
  60. «Mutations of Bacteria from Virus Sensitivity to Virus Resistance»։ Genetics 28 (6): 491–511։ November 1943։ PMC 1209226։ PMID 17247100։ Արխիվացված օրիգինալից 18 November 2010-ին 
  61. 61,0 61,1 Pearson Carol (28 February 2007)։ «Antibiotic Resistance Fast-Growing Problem Worldwide»։ Voice of America։ Արխիվացված օրիգինալից 2 December 2008-ին։ Վերցված է 29 December 2008 
  62. «Accelerated Biodegradation of Veterinary Antibiotics in Agricultural Soil following Long-Term Exposure, and Isolation of a Sulfamethazine-degrading sp»։ Journal of Environmental Quality 42 (1): 173–8։ 2013։ PMID 23673752։ doi:10.2134/jeq2012.0162 
  63. 63,0 63,1 63,2 «International dissemination of antibiotic resistant strains of bacterial pathogens»։ Infection, Genetics and Evolution 4 (3): 187–91։ September 2004։ PMID 15450197։ doi:10.1016/j.meegid.2003.12.005 
  64. Dyer Betsey Dexter (2003)։ «Chapter 9, Pathogens»։ A Field Guide To Bacteria։ Cornell University Press։ ISBN 978-0801488542 
  65. «The biological cost of mutational antibiotic resistance: any practical conclusions?»։ Current Opinion in Microbiology 9 (5): 461–5։ October 2006։ PMID 16890008։ doi:10.1016/j.mib.2006.07.002 
  66. «Antibiotic resistance is ancient»։ Nature 477 (7365): 457–61։ August 2011։ Bibcode:2011Natur.477..457D։ PMID 21881561։ doi:10.1038/nature10388 
  67. «The evolutionary rate of antibacterial drug targets»։ BMC Bioinformatics 14 (1): 36։ February 2013։ PMC 3598507։ PMID 23374913։ doi:10.1186/1471-2105-14-36 
  68. 68,0 68,1 «Molecular mechanisms of antibacterial multidrug resistance»։ Cell 128 (6): 1037–50։ March 2007։ PMID 17382878։ doi:10.1016/j.cell.2007.03.004 
  69. «A diverse intrinsic antibiotic resistome from a cave bacterium»։ Nature Communications 7: 13803։ December 2016։ PMC 5155152 ։ PMID 27929110։ doi:10.1038/ncomms13803 
  70. «Glycopeptide antibiotic resistance genes in glycopeptide-producing organisms»։ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (9): 2215–20։ September 1998։ PMC 105782։ PMID 9736537։ doi:10.1128/AAC.42.9.2215։ Արխիվացված օրիգինալից 18 November 2010-ին 
  71. «Multidrug resistance in bacteria»։ Annual Review of Biochemistry 78 (1): 119–46։ February 2009։ PMC 2839888։ PMID 19231985։ doi:10.1146/annurev.biochem.78.082907.145923 
  72. 72,0 72,1 72,2 «Co-selection of antibiotic and metal resistance»։ Trends in Microbiology 14 (4): 176–82։ April 2006։ PMID 16537105։ doi:10.1016/j.tim.2006.02.006 
  73. "Health ministers to accelerate efforts against drug-resistant TB". World Health Organization (WHO).
  74. Boseley Sarah (12 August 2010)։ «Are you ready for a world without antibiotics?»։ The Guardian (London)։ Արխիվացված օրիգինալից 18 November 2010-ին 
  75. «Health Protection Report»։ Health Protection Agency։ 3 July 2009։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 18 November 2010-ին 
  76. «Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First Report of mcr-1 in the United States»։ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 60 (7): 4420–1։ July 2016։ PMC 4914657։ PMID 27230792։ doi:10.1128/AAC.01103-16 
  77. Moyer Melinda Wenner։ «Dangerous New Antibiotic-Resistant Bacteria Reach U.S.»։ Scientific American։ Վերցված է 27 May 2016 
  78. Marino PL (2007)։ «Antimicrobial therapy»։ The ICU book։ Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 817։ ISBN 978-0-7817-4802-5 
  79. 79,0 79,1 79,2 «Community factors in the development of antibiotic resistance»։ Annual Review of Public Health 28 (1): 435–47։ 2007։ PMID 17094768։ doi:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144020 
  80. 80,0 80,1 «The growing burden of antimicrobial resistance»։ The Journal of Antimicrobial Chemotherapy։ 62 Suppl 1 (Supplement 1): i1–9։ September 2008։ PMID 18684701։ doi:10.1093/jac/dkn241 
  81. «Antibiotic use for emergency department patients with upper respiratory infections: prescribing practices, patient expectations, and patient satisfaction»։ Annals of Emergency Medicine 50 (3): 213–20։ September 2007։ PMID 17467120։ doi:10.1016/j.annemergmed.2007.03.026 
  82. «Cluster-randomized trial to improve antibiotic use for adults with acute respiratory infections treated in emergency departments»։ Annals of Emergency Medicine 50 (3): 221–30։ September 2007։ PMID 17509729։ doi:10.1016/j.annemergmed.2007.03.022 
  83. «Interventions to facilitate shared decision making to address antibiotic use for acute respiratory infections in primary care»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 11 (11): CD010907։ November 2015։ PMID 26560888։ doi:10.1002/14651858.CD010907.pub2 
  84. "[1]." Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 12 March 2009.
  85. «Keep Antibiotics Working»։ Keep Antibiotics Working։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 18 November 2010-ին։ Վերցված է 21 May 2010 
  86. Klugman Keith P., ed. (June 2009)։ «Significant reduction of antibiotic use in the community after a nationwide campaign in France, 2002-2007»։ PLoS Medicine 6 (6): e1000084։ PMC 2683932։ PMID 19492093։ doi:10.1371/journal.pmed.1000084 
  87. «Regulation (EC) No 1831/2003 of the European Parliament and of the Council»։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 9 January 2009-ին 
  88. «The Overuse of Antibiotics in Food Animals Threatens Public Health»։ Consumer Reports։ Վերցված է 4 July 2016 Կաղապար:Unreliable medical source
  89. 89,0 89,1 GovTrack.us. S. 742—109th Congress (2005): Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2005, GovTrack.us (database of federal legislation) <http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=s109-742> (accessed 12 November 2008)
  90. 90,0 90,1 GovTrack.us. H.R. 2562—109th Congress (2005): Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2005, GovTrack.us (database of federal legislation) <http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=h109-2562> (accessed 12 November 2008)
  91. «Kee Antibiotics Working»։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 25 March 2009-ին։ Վերցված է 12 November 2008 
  92. «Despite Pledges To Cut Back, Farms Are Still Using Antibiotics»։ npr.org 
  93. John Gever (23 March 2012)։ «FDA Told to Move on Antibiotic Use in Livestock»։ MedPage Today։ Վերցված է 24 March 2012 
  94. «Considerations for determining if a natural product is an effective wound-healing agent»։ The International Journal of Lower Extremity Wounds 7 (2): 75–81։ June 2008։ PMID 18483011։ doi:10.1177/1534734608316028 
  95. «Early history of wound treatment»։ Journal of the Royal Society of Medicine 75 (3): 198–205։ March 1982։ PMC 1437561։ PMID 7040656 
  96. Wainwright M (1989)։ «Moulds in ancient and more recent medicine»։ Mycologist 3 (1): 21–23։ doi:10.1016/S0269-915X(89)80010-2 
  97. 97,0 97,1 «The receptor concept: a continuing evolution»։ Molecular Interventions 4 (6): 326–36։ December 2004։ PMID 15616162։ doi:10.1124/mi.4.6.6 
  98. 98,0 98,1 98,2 «The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel Prize»։ Pharmacology 82 (3): 171–9։ 2008։ PMC 2790789։ PMID 18679046։ doi:10.1159/000149583 
  99. 99,0 99,1 «The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet»։ Journal of the Royal Society of Medicine 102 (8): 343–8։ August 2009։ PMC 2726818։ PMID 19679737։ doi:10.1258/jrsm.2009.09k036 
  100. 100,0 100,1 100,2 Goodman LS, Gilman A (1941)։ The Pharmacological Basis of Therapeutics։ New York: Macmillan 
  101. 101,0 101,1 Frith J։ «Arsenic – the "Poison of Kings" and the "Saviour of Syphilis"»։ Journal of Military and Veterans' Health 21 (4)։ Վերցված է 31 January 2017 
  102. «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908»։ NobelPrize.org 
  103. «Nomination Archive»։ NobelPrize.org 
  104. 104,0 104,1 «A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future»։ Frontiers in Microbiology 1: 134։ 2010։ PMC 3109405։ PMID 21687759։ doi:10.3389/fmicb.2010.00134 
  105. «Physiology or Medicine 1939 – Presentation Speech»։ Nobel Foundation։ Վերցված է 14 January 2015 
  106. «The evolving role of chemical synthesis in antibacterial drug discovery»։ Angewandte Chemie 53 (34): 8840–69։ August 2014։ PMC 4536949։ PMID 24990531։ doi:10.1002/anie.201310843 
  107. «A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future»։ Frontiers in Microbiology 1: 134։ 1 January 2010։ PMC 3109405։ PMID 21687759։ doi:10.3389/fmicb.2010.00134 
  108. «Irish contributions to the origins of antibiotics»։ Irish Journal of Medical Science 177 (2): 87–92։ June 2008։ PMID 18347757։ doi:10.1007/s11845-008-0139-x 
  109. «Early descriptions of antibiosis»։ The Journal of the Royal College of General Practitioners 24 (149): 889–94։ December 1974։ PMC 2157443։ PMID 4618289։ «the first scientific observations of the antagonistic actions of various micro-organisms were made ... by William Roberts of Manchester (1874) and John Tyndall of London (1876).» 
  110. «Early descriptions of antibiosis»։ The Journal of the Royal College of General Practitioners 24 (149): 889–94։ December 1974։ PMC 2157443։ PMID 4618289։ «Both Roberts and Tyndall indicated that the Penicillium molds had some property or had an activity which inhibited bacterial growth.» 
  111. Bucci R, Gallì Paola (11 May 2012)։ «Public Health History Corner Vincenzo Tiberio: a misunderstood researcher»։ Italian Journal of Public Health (անգլերեն) 8 (4)։ ISSN 1723-7815 
  112. Duchesne E։ Duchesne's Antagonism between molds and bacteria, an English Colloquial Translation։ ISBN 978-1549816963 
  113. 113,0 113,1 Straand Jørund, Gradmann C, Simonsen GS, Lindbæk Morten (2008)։ International Encyclopedia of Public Health: Antibiotic Development and Resistance։ Academic Press։ էջ 200։ Վերցված է 31 January 2017 
  114. «Alexander Fleming (1881-1955): Discoverer of penicillin»։ Singapore Medical Journal 56 (7): 366–7։ July 2015։ PMC 4520913։ PMID 26243971։ doi:10.11622/smedj.2015105 
  115. «Classics in infectious diseases: on the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae by Alexander Fleming, Reprinted from the British Journal of Experimental Pathology 10:226-236, 1929»։ Reviews of Infectious Diseases 2 (1): 129–39։ 1980։ PMC 2566493։ PMID 6994200։ doi:10.1093/clinids/2.1.129  ; Reprint of «[Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases]»։ Terapevticheskii Arkhiv 63 (2): 139–41։ 929։ PMC 2048009։ PMID 2048009 
  116. «Penicillin: from discovery to product»։ Bulletin of the World Health Organization 79 (8): 778–9։ 2001։ PMC 2566502։ PMID 11545336 
  117. Jones DS, Jones JH (1 December 2014)։ «Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 June 1913 – 9 May 1999»։ Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society (անգլերեն) 60: 5–22։ ISSN 0080-4606։ doi:10.1098/rsbm.2014.0002 
  118. «Use of Micro-organisms for Therapeutic Purposes»։ British Medical Journal 2 (4427): 635–42։ November 1945։ PMC 2060276։ PMID 20786386։ doi:10.1136/bmj.2.4427.635 
  119. «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945»։ The Nobel Prize Organization։ Վերցված է 13 January 2018 
  120. 120,0 120,1 «René Dubos: unearthing antibiotics»։ The Journal of Experimental Medicine 203 (2): 259։ February 2006։ PMC 2118194։ PMID 16528813։ doi:10.1084/jem.2032fta 
  121. «Cold drugs. Circulation, production and intelligence of antibiotics in post-WWII years»։ Medicina Nei Secoli 26 (2): 401–21։ 1 January 2014։ PMID 26054208 
  122. 122,0 122,1 122,2 122,3 Saxena S (2015)։ «Chapter 8: Microbes in Production of Fine Chemicals (Antibiotics, Drugs, Vitamins, and Amino Acids»։ Applied Microbiology։ Springer India։ էջեր 83–120։ ISBN 978-8132222583։ doi:10.1007/978-81-322-2259-0 
  123. «Early descriptions of antibiosis»։ The Journal of the Royal College of General Practitioners 24 (149): 889–94։ December 1974։ PMC 2157443։ PMID 4618289 
  124. «Prelude to the discovery of penicillin»։ Isis 40 (3): 225–7։ 1949։ doi:10.1086/349043 
  125. 125,0 125,1 «What is an antibiotic or an antibiotic substance?»։ Mycologia 39 (5): 565–9։ 1947։ JSTOR 3755196։ PMID 20264541։ doi:10.2307/3755196 
  126. The Antimicrobial Drugs։ Oxford University Press, US։ 2000։ էջ 3։ ISBN 978-0195125290 
  127. «Origins and evolution of antibiotic resistance»։ Microbiology and Molecular Biology Reviews 74 (3): 417–33։ September 2010։ PMC 2937522։ PMID 20805405։ doi:10.1128/MMBR.00016-10 
  128. Liddell HG, Scott R (eds.)։ «βιωτικός»։ A Greek-English Lexicon – via Perseus Project 
  129. Liddell HG, Scott R (eds.)։ «βίωσις»։ A Greek-English Lexicon – via Perseus Project 
  130. Liddell HG, Scott R (eds.)։ «βίος»։ A Greek-English Lexicon – via Perseus Project 
  131. Liddell HG, Scott R (eds.)։ «ἀντί»։ A Greek-English Lexicon – via Perseus Project 
  132. Liddell HG, Scott R (eds.)։ «βακτηρία»։ A Greek-English Lexicon – via Perseus Project 
  133. bacterial, on Oxford Dictionaries
  134. 134,0 134,1 «Natural Products as a Source for Novel Antibiotics»։ Trends in Pharmacological Sciences 37 (8): 689–701։ August 2016։ PMID 27267698։ doi:10.1016/j.tips.2016.05.001 
  135. «Phage treatment of human infections»։ Bacteriophage 1 (2): 66–85։ March 2011։ PMC 3278644։ PMID 22334863։ doi:10.4161/bact.1.2.15845 
  136. «Alternatives to antibiotics-a pipeline portfolio review»։ The Lancet. Infectious Diseases 16 (2): 239–51։ February 2016։ PMID 26795692։ doi:10.1016/S1473-3099(15)00466-1 
  137. 137,0 137,1 «Plants as sources of new antimicrobials and resistance-modifying agents»։ Natural Product Reports 29 (9): 1007–21։ September 2012։ PMID 22786554։ doi:10.1039/c2np20035j 
  138. 138,0 138,1 «Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors»։ Biochimie 87 (12): 1137–47։ December 2005։ PMID 15951096։ doi:10.1016/j.biochi.2005.04.012 
  139. «Three decades of beta-lactamase inhibitors»։ Clinical Microbiology Reviews 23 (1): 160–201։ January 2010։ PMC 2806661։ PMID 20065329։ doi:10.1128/CMR.00037-09 
  140. «Metabolite-enabled eradication of bacterial persisters by aminoglycosides»։ Nature 473 (7346): 216–20։ May 2011։ PMC 3145328։ PMID 21562562։ doi:10.1038/nature10069 
  141. Donald RG, Anderson AS (2011)։ «Current Strategies for Antibacterial Vaccine development»։ in Miller AA, Miller PF։ Emerging Trends in Antibacterial Discovery: Answering the Call to Arms։ Horizon Scientific Press։ էջ 283 
  142. Emerging Trends in Antibacterial Discovery: Answering the Call to Arms։ Caister Academic Press։ 2011։ ISBN 978-1904455899 
  143. 143,0 143,1 143,2 143,3 «Antibiotic adjuvants: diverse strategies for controlling drug-resistant pathogens»։ Chemical Biology & Drug Design 85 (1): 56–78։ January 2015։ PMC 4279029։ PMID 25393203։ doi:10.1111/cbdd.12478 
  144. 144,0 144,1 «Bacteriophage therapy»։ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45 (3): 649–59։ March 2001։ PMC 90351։ PMID 11181338։ doi:10.1128/aac.45.3.649-659.2001 
  145. «Non-antibiotic treatments for bacterial diseases in an era of progressive antibiotic resistance»։ Critical Care 20 (1): 397։ December 2016։ PMC 5159963 ։ PMID 27978847։ doi:10.1186/s13054-016-1549-1 
  146. 146,0 146,1 «Plant products as antimicrobial agents»։ Clinical Microbiology Reviews 12 (4): 564–82։ October 1999։ PMC 88925։ PMID 10515903 
  147. «Plants as sources of new antimicrobials and resistance-modifying agents»։ Natural Product Reports 29 (9): 1007–21։ September 2012։ PMID 22786554։ doi:10.1039/c2np20035j 
  148. 148,0 148,1 «A post-antibiotic era looms: can plant natural product research fill the void?»։ British Journal of Biomedical Science 72 (4): 191–200։ 2015։ PMID 26738402։ doi:10.1080/09674845.2015.11665752 
  149. 149,0 149,1 «Antimicrobial Activity of Selected Phytochemicals against Escherichia coli and Staphylococcus aureus and Their Biofilms»։ Pathogens 3 (2): 473–98։ June 2014։ PMC 4243457։ PMID 25437810։ doi:10.3390/pathogens3020473 
  150. «Alkaloids: an overview of their antibacterial, antibiotic-enhancing and antivirulence activities»։ International Journal of Antimicrobial Agents 44 (5): 377–86։ November 2014։ PMID 25130096։ doi:10.1016/j.ijantimicag.2014.06.001 
  151. «Bactericidal effect of grape seed extract on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)»։ The Journal of Toxicological Sciences 35 (3): 357–64։ June 2010։ PMID 20519844։ doi:10.2131/jts.35.357 
  152. «The antibacterial activity of plant extracts containing polyphenols against Streptococcus mutans»։ Caries Research 41 (5): 342–9։ 2007։ PMID 17713333։ doi:10.1159/000104791 
  153. «Recent advances in understanding the antibacterial properties of flavonoids»։ International Journal of Antimicrobial Agents 38 (2): 99–107։ August 2011։ PMID 21514796։ doi:10.1016/j.ijantimicag.2011.02.014 
  154. «10 x '20 Progress--development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America»։ Clinical Infectious Diseases 56 (12): 1685–94։ June 2013։ PMC 3707426։ PMID 23599308։ doi:10.1093/cid/cit152 
  155. Steenhuysen, Julie (18 April 2013)։ «Drug pipeline for worst superbugs 'on life support': report»։ Reuters։ Վերցված է 23 June 2013 
  156. 156,0 156,1 ։ Infectious Diseases Society of America։ «10 x '20 Progress--development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America»։ Clinical Infectious Diseases 56 (12): 1685–94։ June 2013։ PMC 3707426։ PMID 23599308։ doi:10.1093/cid/cit152 
  157. 157,0 157,1 157,2 Antibacterial agents in clinical development: an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2017 (WHO/EMP/IAU/2017.12). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  158. «Design and Synthesis of Molecular Scaffolds with Anti-infective Activity»։ Tetrahedron 72 (25): 3579–3592։ June 2016։ PMC 4894353։ PMID 27284210։ doi:10.1016/j.tet.2016.01.044 
  159. 159,0 159,1 159,2 «Antibiotics in late clinical development»։ Biochemical Pharmacology 133: 152–163։ June 2017։ PMID 27687641։ doi:10.1016/j.bcp.2016.09.025 
  160. Stynes, T. Tetraphase Pharma's Eravacycline Gets Qualified-Infectious-Disease-Product Status. Wall Street J. Monday, 15 July 2013.
  161. Osbourn A, Goss RJ, Carter GT (28 March 2014)։ «Discovery and Development of NVB302, a Semisynthetic Antibiotic for Treatment of Clostridium difficile Infection»։ Natural Products: Discourse, Diversity, and Design։ John Wiley & Sons։ էջեր 455–468։ ISBN 978-1118794623։ doi:10.1002/9781118794623.ch24 
  162. «Antibiotic Development to Advance Patient Treatment Act of 2013»։ US Congress։ 12 December 2013 
  163. Clarke T (2014-09-19)։ «U.S. Congress urged to pass bill to speed development of antibiotics»։ Reuters։ Reuters։ Վերցված է 19 September 2014 

Գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]