Վանկոմիցին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Վանկոմիցին
Vancomycin.svg
Նույնացուցիչներ
CAS համար1404-90-6
PubChem CID14969
DrugBank00512
ECHA InfoCard100.014.338 Խմբագրել Վիքիդատայում

Վանկոմիցին, հակաբիոտիկ, որն օգտագործվում է մի շարք բակտերիալ վարակների բուժման համար[1]։ Այն խորհուրդ է տրվում օգտագործել ներերակային եղանակով որպես մաշկի, արյունատար համակարգի վարակների, էնդոկարդիտի, ոսկրերի և հոդերի վարակների և մեթիցիլին կայուն ոսկեգույն ստաֆիլոկոկով պայմանավորված մենինգիտի բուժման համար[2]։ Ճիշտ դեղաչափի նշանակման համար չափվում են արյան բաղադրիչները[3]։ Clostridium difficile-ով պայմանավորված կոլիտի բուժման համար վանկոմիցինը խորհուրդ է տրվում օգտագործել բերանացի քանի որ բերանացի օգտագերծման ժամանակ այն վատ է ներծծվում աղեստամոքսային համակարգից[1][1]։

Հիմնական կողմնակի ազդեցությունները ներառում են ցավ ներարկման տեղում և ալերգիկ ռեակցիաներ[4]։ Երբեմն լսողության կորուստ, արյան ցածր ճնշում կամ տեղի է ունենում ոսկրածուծի ճնշում[4]։ Հղիության ժամանակ կիրառման անվտանգության մասին տվյալներ չկան սակայն առավելապես այն անվտանգ է[4][5]։ Կրծքով կերակրման ժամանակ օգտագործման անվտանգության մասին տվյալներ չկան[6]։ Այն դասվում է գլիկոպեպտիդային հակաբիոտիկների շարքին և ազդում է արգելակելով բակտերիայի բջջապատի կառուցումը[4]։

Վանկոմիցինն առաջին անգամ վաճառվել է 1954թ.[7]։ Այն ներառված է ԱՀԿ դեղամիջոցների ցանկում որպես առողջապահության մեջ կիրառվող ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը[8]։ Վանկոմիցինն ունի գեներիկ դեղամիջոցներ[9]։ ԱՄՆ-ում դեղահաբերն ավելի թանկարժեք են քանց ներերակային ներարկման լուծույթները[10]։ Ներերակային լուծույթները կարող են անվտանգ կերպով օգտագործվել բերանացի կիրառման եղանակով C. difficile-ով հարուցված կոլիտի բուժման համար[11]։ Վանկոմիցինն սինթեզվում է Amycolatopsis orientalis հողային բակտերիայի կողմից[10]։

Կիրառումը բժշկության մեջ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինը ցուցված է կյանքին ծանր վտանգ սպառնացող գրամ-բացասական բակտերիաներով պայմանավորված այն հիվանդությունների բուժման համար, որոնց դեպքում այլ հակաբիոտիկներն անարդյունավետ են։

Վանկոմիցին-կայուն էնտերոկոկերի ի հայտ գալը հանգեցրեց հիվանդությունների հսկողության կենտրոններում հոսպիտալների վարակների վերահսկողության վերաբերյալ նոր ուղեցույցների ստեղծմանը։ Այդ ուղեցույցները կարգավորում են վանկոմիցինի կիրառումը հետևյալ դեպքերում[12][13]։

  • Պենիցիլինի նկատմամաբ կայուն միկրոօրգանիզմներով պայմանավորված ծանր ինֆեկցիոն հիվանդությունների (մեթիցիլին կայուն S. aureus և բազմաթիվ դեղերի նկատմամբ կայուն S. epidermidis) կամ մարդկանց, ովքեր ունեն ալերգիկ դրսևորումներ պենիցիլինների նկատմամբ։
  • C. difficile-ով պայմանավորված պսևդոմեմբրանոզ կոլիտ։ Հատկապես հիվանդության ռեցիդիվի կամ մետրոնիդազոլով բուժման անարդյունավետության դեպքում (այս դեպքում վանկոմիցինն օգտագործվում է բերանացի կիրառման եղանակով ավելի հաճախ քանց ներերակային)։
  • Գրամ դրական միկրոօրգանիզմներով պայմանավորված հիվանդությունների բուժման ժամանակ, երբ առկա են ալերգիկ ռեակցիաներ բետա լակտամային հակաբիոտիկների նկատմամբ[13]։
  • Էնդոկարդիտի ժամանակ որոշակի բուժական գործողություններից հետո հակաբիոտիկային պրոֆիլակտիկա, պենիցիլինի նկատմամբ բարձր զգայունության դեպքում[13]։
  • Վիրաբուժական գործողությունների հակաբակտերիալ պրոֆիլակտիկա, ներառյալ պրոթեզների իմպլանտացիա MRSA և MRSE բարձր կոնցենտրացիայով տեղամասերում[13]։
  • MRSA վարակի նախնական փուլում կիրառվում է որպես փորձնական հակաբիոտիկ, մինչև վարակված օրգանիզմում առկա բակտերիայով կուլտուրայի ստեղծումն ու ճանաչումը։
  • Առաջնային սկլերոզացնող խոլանգիտի տարածման սահմանափակում և ախտանիշների պրոֆիլակտիկա․ վանկոմիցինը չի բուժում հիվանդին և բարեհաջող ելքը սահմանափակ է։
  • Էնդօֆթալմիտի բուժման համար ինտրավիտրեալ ներարկման ձևով գրամ դրական բակտերիաների սահմանափակման համար[14]։ Այն կիրառվում է հիվանդի վիճակը կայունացնելու համար, անյուամենայնիվ այսպիսի կիրառությունը խորհուրդ չի տրվում, կոցմնակի ազդեցությունների զարգացումից խուսափելու համար[15]։

Զգայունության սպեկտր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինը համարվում է ընտրության վերջին դեղամիջոցը սեպսիսի, ստորին շնչառական ուղիների հիվանդությունների, մաշկի և ոսկորների գրամ դրական բակտերիաներով պայմանավորված հիվանդությունների բուժման համար։ Բժշկական տեսանկյունից կարևոր մի քանի բակտերիաների զգայունության մինիմալ դեղաչափերն են[16]՝

  • S. aureus: 0.25 մկգ/մլ-4.0 մկգ/մլ
  • S. aureus (մեթիցիլին կայուն կամ MRSA): 1 մկգ/մլ-138 մկգ/մլ
  • S. epidermidis: ≤0.12 մկգ/մլ-6.25 մկգ/մլ

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արյան շիճուկում վանկոմիցինի խտությունը կարող է վերահսկվել կոմնակի ազդեցություններից խուսափելու համար, սակայն այսպիսի մոնիտորինգի ազդեցությունը դրված է կասկածի տակ[17]։ Ամենաբարձր և ցածր խտություններն արյան մեջ վերահսկվում են նաև հետազոտական նկատառումներից ելնելով, երբեմն նաև օգտագործվում է կոնցենտրացիայի կորը։ Առավել հարմար է հետևել դեղամիջոցի տոքսիկությանը, վերահսկելով մինիմալ խտությունները[18]։

Հիմնական կողմնակի ազդեցությունները (հիվանդների ≥1%) կապված ներերակային վանկոմիցնի կիրառման հետ ներառում են․ տեղային ցավ, որը կարող է ուժեղանալ և թրոմբոֆլեբիտ։

Երիկամների և լսողության վնասումը տեղի է ունեցել վանկոմիցինի նախնական ոչ մաքուր ձևերի կիրառման ժամանակ, այդ ազդեցությունները հայտնաբերվել են 1950-ականներին անցկացված հետազոտությունների ժամանակ[19][20]։ Ավելի ուշ անցկացված հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ վանկիմիցինն ունի չնչին նեֆրոտոքսիկություն (հանդիպում է հիվանդների 0,1-1%-ի մոտ), սակայն այդ ազդեցությունն ուժեղանում է ամինոգլիկոզիդների առկայության դեպքում[21]։

Հազվադեպ (բոլոր հիվանդների <0.1%) կողմնակի ազդեցությունները ներառում են․ անաֆիլաքսիա, տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզ, բազմաձև էրիթեմա, կարմիր մարդու համախտանիշ, սուպերինֆեկցիա, թրոմբոցիտոպենիա, նեյտրոպենիա, լեյկոպենիա, տինիտ, գլխապտույտ և/կամ օթոտոքսիկություն և DRESS համախտանիշ[22]։

Վանկոմիցինը կարող է ինդուկցել թրոմբոցիտների կողմից հակամարմինների գերարտադրությունը ինչը կհանգեցի ծանր թրոմբոցիտոպենիայի և արյունահոսության, վարդացանի, հեմոռագիկ պետեխիալ ցանավորման, կապտուկների և խոնավ պուրպուրայի առաջացման[23]։

Հիմնվելով երիկամանյին անբավարարությամբ և օթոտոքսիկությամբ տառապող հիվանդների շրջանում կատարված վաղ հետազոտությունների վրա, որոնք ցույց են տվել հիվանդների արյան պլազմայում վանկոմիցնի բարձր խտություն, ինչպես նաև բժշկական գրականության մեջ նշվող դեպքերի հիման վրա վանկոմիցնը համարվում էր նեֆրոտոքսիկ և օթօտոքսիկ դեղամիջոց։ Սակայն կապված 1970-ականներին MRSA-ի տարածումով պայամանավորված վանկոմիցնի կիրառման հաճախականության բարձրացման հետ վերոնշյալ հետազոտությունների արդյունքները ճանաչվեցին այլևս չվերահսկվող։ Դա կապված էր դեղամիջոցի նախկինում առկա որոշ խառնուրդների դեղատոմսերից հեռացման հետ, չնայած, որ այդ խառնուրդների տոքսիկության մասին հատուկ տվյալներ չեն եղել[19]։

Նեֆրոտոքսիկություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կուտակված տվյալների հետագա զննումը ցույց տվեց, որ բուժառուները վանկոմիցինի հետ համատեղ ստացել են նաև այլ նեֆրոտոքսիկ դեղամիջոցներ, մասնավորապես ամինոգլիկոզիդներ. Մեծամասնության մոտ առկա էին տվյալները շեղող այլ դեղամիջոցների ընդունման մասին վկայություններ, մյուսների մոտ կար վանկոմիցնի և նեֆրոտոքսիկության միջև ուղիղ կապի մասին վկայող տվյալների անբավարարություն։

1994 թվականին բժշկական գրականության մեջ անց է կացվել և հստակ փաստաթղթավորվել վանկոմիցնի մոնոթերապիայի մասին վկայող 82 դեպք[24]։ Պրոսպեկտիվ և ռետրոսպեկտիվ հետազոտությունները որոնցում փորձեր են ձեռնարկվել պարզելու վանկոմիցնինով պայմանավորված նեֆրոտոքսիկության հաճախականությունը, մեթոդաբանորեն եղել են սխալ և հանգեցրել են տարբեր արդյունքների։ Մեթոֆաբանորեն առավել հստակ հետազոտությունները ցույց են տալիս որ վանկոմիցինով պայմանավորված նեֆրոտոքսիկության հաճախականությունը հասնում է 5-7%-ի։ Հարկ է նշել, որ երիկամային դիսֆունկցիայի նմանատիպ ցուցանիշներ գրանցվել են ցեֆամանդոլի և բենզիլպենիցիլինի օգտագործման ժամանակ։ Այս հակաբիոտիկներն ըստ ընդհանուր կարծիքի նույնպես համարվում են նեֆրոտքսիկ դեղամիջոցներ։

Բացի այդ նեֆրոտոքսիկության և արյան պլազմայում վանկոմիցնի խտության միջև կապի մասին վկայող տվյալները նույնպես տարբեր են։ Որոշ հետազոտություններում նշվում է նեֆրոտոքսիկության բարձրացում երբ վանկոմիցնի խտությունն արյան պլազմայում կազմում է 10 մկգ/մլ սակայն մյուս հետազոտությունները չեն վերարտադրում այս արդյունքները։ Վանկոմիցինի թերապևտիկ դեղաչափերի դեպքում նույնպես կարող է դիտվել նեֆրոտոքսիկություն։ Ըստ էության վանկոմիցնի հեղինակությունը նեֆրոտոքսիկության մեջ չափազանցված է և չի ապացուցվել, որ արյան շիճուկում վանկոմիցնի խտության պահպանումը որոշակի սահմաններում կարող է խաթարել նեֆրոտոքսիկության առաջացումը։

Օթոտոքսիկություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինով պայմանավորված օթօտոքսիկության հաճախականությունը պարզելն ավելի դժվար է կապված որակյալ հետազոտությունների բացակայության հետ։ Ներկայումս գոյություն ունի միահամուռ կարծիք, որ վանկոմիցնի կիրառման ժամանակ առաջացած օթոտոքսիկության դեպքերը միմյանց միջև կապ չունեն։ Արյան պլազմայում վանկոմիցնի խտության և օթոտոքսիկության միջև գույություն ունեցող կապի մասին նույնպես տվյալներ չկան։ Օթոտոքսիկությամբ բուժառուների մի մասի արյան պլազմայում վանկոմիցինի խտությունը կազմում է 80 մկգ/մլ այն դեպքում, երբ մյուս մասի մոտ այն գտնվում է թերապևտիկ դեղաչափավորման սահմաններում։ Հետևաբար օթտոքսիկությունից խուսափելու նպատակով արյան պլազմայում դեղամիջոցի մոնիտորինգի արդյունավետությունը նույնպես գտնվում է կասկածի տակ։

Փոխազդեցությունն այլ նևրոտոքսինների հետ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակասությունների մեկ այլ հատված վերաբերվում է այն հարցին թե արդյո՞ք վանկոմիցնինը մեծացնում է մյուս նեֆրոտոքսիկների թունավոր ազդեցությունը և եթե այո ապա որքանո՞վ։ Կլինիկական հետազոտությունները տալիս են տարբեր արդյունքներ սակայն կենդանիների վրա կատարված փորձերը վկայում են, որ վանկոմիցնի նեֆրոտոքսիկ ազդեցությունը կարող է մեծանալ ամինոգլիկոզիդների հետ համակցման դեպքում։ Այնուհանդերձ արյան պլազմայում դեղաչափ-կախյալ ազդեցությունները հաստատված չեն։

Դեղաչափավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ներերակայինն ընդդեմ բերանացի ընդունման[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինի համակարգային ազդեցության հասնելու համար պետք է այն ներարկել ներերակայաին քանի որ մարսողական համակարգից այն չի ներծծվում։ Այն կազմված է խոշոր հիդրոֆիլ մոլեկուլներից որոնք վատ են տարածվում մարսողական համակարգի լորձաթաղանթով։ Կարճ կիսատրոհման ժամանակի պատճառով հաճախ դեղամիջոցը ներարկում են օրը 2 անգամ[25]։

Վանկոմիցինի բերանացի օգտագործման միակ հաստատված նշանակման պատճառն է պսևդոմեմբրանոզ կոլիտը, քանի որ այս դեպքում վանկոմիցինը հասնում է մինչև հաստ աղու ախտահարված հատված։ Բերանացի ընդունման ժամանակ վանկոմիցինի խտությունը կղանքում կազմում է 500 մկգ/մլ (C. difficile-ի զգայուն շտամներն ունեն ≤2 մկգ/մլ միջին ինհիբացված խտություն)[26][27]։

Ինհալյացիոն վանկոմիցինը կիրառվում է նաև որպես նեբուլայզեր, վերին և ստորին շնչառական ուղիների տարբեր վարակների բուժման համար։

Վանկոմիցնի կաուստիկ բնույթը դրա պերիֆերիկ ներերակային ներարկումների դեպքում հանգեցնում է թրոմբոֆլեբիտի առաջացման վտանգի[28]։ Առավել ճիշտ է ներերակային ներարկումը կատարել կենտրոնական երակներից կամ ինֆուզիոն ճանապարհով։

Կարմիր մարդու համախտանիշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինը խորհուրդ է տրվում ներարկել նոսր լուծույթի տեսքով ոչ ավելի դանդաղ քանց 60 րոպեյի ընթացքում (առավելագույն արագությունը 10 մգ/րոպե 500 մգ լուծույթի համար) ներարկման տեղում ցավերից և թրոմբոֆլեբիտից խուսափելու համար։ Հարկ է զգուշանալ նաև ինֆուզիոն այնպիսի փոխազդեցությունից ինչպիսին է կարմիր մարդու կամ կարմիր պարանոցի համախտանիշը[29]։ Այս համախտանիշն առաջանում է ներարկման սկզբի 4-10 րոպեների ընթացքում կամ ներարկումից կարճ ժամանակ անց և դրսևորվում է արյունալցմամբ և/կամ էրիթեմատոզ ցանով, որն առաջանում է դեմքին, պարանոցին և իրանի վերին հատվածին։ Այս արդյունքը պայամանավորված է վանկոմիցինի և MRGPRX2, GPCR փոխազդեցության հետ ինչի հետևանքով առաջանում է IgE անկախ պարատ բջիջների դեգրանուլյացիա[30]։ Ավելի հազվադեպ կարող են առաջանալ զարկերակային թերճնշում և անգիոնևրոտիկ այտուց։ Ախտանիշները հնարավոր է բուժել կամ կանխարգելել հակահիստամինային դեղամիջոցների օգնությամբ այդ թվում դիֆենհիդրամինով։ Այդ ախտանիշներն ավելի քիչ հավանակնությամբ առաջանում են դանդաղ ներարկման ժամանակ[31][32]:120–1։

Դեղամիջոցի թերապևտիկ մոնիտորինգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արյան պլազմայում վանկոմիցինի խտության մոնիտորինգն անհրաժեշտ է դեղամիջոցի բիէքսպոնենցիալ տեղաբաշխման, հիդրոֆիլության և օթոտոքսիկության ու նեֆրոտոքսիկության առաջացման պատճառով, հատկապես երիկամների վատ գործառույթի և/կամ բակտերիալ վարակներով հիվանդանալու բարձր հակվածությամբ պոպուլյացիաներում։ Վանկոմիցնի ակտիվությունը համարվում է ժամանակ կախյալ, այսինքն հակաբակտերիալ ազդեցության առաջացումը կախված է արյան պլազմայում դեղամիջոցի նվազագույն դոզավորումը գերազանցող խտության պահպանման ժամանակահատվածից։ Այս կերպ ապացուցվել է որ արյան պլազմայում դեղամիջոցի բարձր դեղաչափերը չեն կորելացվում տոքսիկության կամ արդյունավետության հետ, այսպիսով խտության մոնիտորինգը դեպքերի մեծամասնությունում անհրաժեշտ չէ։ Իրավիճակները որոնք պահանջում են դեղամիջոցի թերապևտիկ մոնիտորինգ ներառում են․ հիվանդներ ովքեր ստանում են համակցված ամինոգլիկոզիդային դեղամիջոցներ, հիվանդներ ովքեր ունեն ֆարմակոկինետիկ չափանիշների պոտենցիալ փոփխություններ, հեմոդիալիզ տանող հիվանդներ, հիվանդներ ում նշանակում են երկարաժամկետ օգտագործման կամ բարձր դեղաչափեր և երիկամների խանգառված գործառույթով հիվանդներ։ Այս դեպքերում հաշվում են նվազագույն խտությունը[29][33][34][35]։

Վանկոմիցինի խտության թիրախային դիապազոնները փոփոխվել են ժամանակի ընթացքում։ Նախկին հեղինակներն առաջարկում էին 30-40 մգ/լ առավելագույն և 5-10 մգ/լ նվազագույն խտություններ, բայց ժամանակակից հեղինակները պնդում են որ առավելագույն դեղաչափերը պետք չէ չափել, իսկ նվազագույն խտությունները պետք է լինեն 5-10 մգ/լ-ից մինչև 15-20 մգ/լ կախված վարակի տեսակից և հիվանդի անհատական տվյալներից[36][37][38]։

Կենսասինթեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինը սինթեզվում է Amycolatopsis orientalis հողային բակտերիայի կողմից[39]։

Նկար 1: Վանկոմիցինի սինթեզի հատվածներն ու մոդուլները

Վանկոմիցինի կոնսասինթեզը տեղի է ունենում տարբեր ոչ ռիբոսոմային սպիտակուցների (NRPSs) սինթեզի միջոցով[40]։ Ֆերմենտները որոշում են սպիտակուցների ամինաթթվային հաջորդականությունն իրենց 7 հատվածների միջոցով. Նախքան վանկոմիցնի NRPS-ի միջով անցնելը ամինաթթուները մոդիֆիկացվում են։ L-թիրոզինը վերածվում է β-հիդրօքսիքլորոթիրոզոնի (β-hTyr) և վերջում առաջանում է 4-հիդրօքսիֆենիլգլիցին (HPG)։ Ացետատն օգտագործվում է ցիկլիկ 3,5-դիհիդօքսիֆենիլգլիցինի առաջացման համար[41]։

Նկար 2: Մոդիֆիկացված արոմատիկ օղակներից կազմված գծային հեպտապեպտիդ։

Ոչ ռիբոսոմային պեպտիդների սինթեզը տեղի է ունենում տարբեր մոդուլների միջոցով որոնք կարող են երկարացնել պեպտիդը մեկ ամինաթթվային մնացորդով, ակտիվացնող դոմենների միջևամիդային կապ առաջացնելու շնորհիվ[42]։ Յուրաքանչյուր մոդուլ կազմված է ադելինացման(A) և կոնդենսացման կամ էլոնգացման դոմեններից (C) և կրող սպիտակուցից։ A դոմենում սպեցիֆիկ ամինաթթուն ակտիվանում է և ֆերմենտի հետ վերածվում ամինոացիլադենիլատ կոմպլեքսի որը միանում է 4-ֆոսֆոպանտոտենային կոֆակտորին թիոեթերիֆիկացիայի միջոցով[43][44]։ Այնուհետև կոմպլեքսն ազատվում է AMP-ից և տեղափոխվում դեպի PCP կոմպլեքս։ տեղափոխվում է PCP դոմենն օգտագործում է 4'-պանտոտեինի պրոտեազային խումբը ամինաթթվային շղթայի հետագա երկարացման համար[45]։ Վանկոմիցնի կենսասինթեզի համար անհրաժեշտ բաղադրիչների կազմավորումը պատկերված է նկար 1-ում։ Վանկոմիցինի կենսասինթեզի ժամանակ առկա են հավելյալ դոմեններ, ինչպիսիք են էպիմերիզացիայի դոմենը (E), որը ամինաթթուն մեկ ստերեոքիմիական կառուցվածքից իզոմերիզացնում է մեկ ուրիշի և թիոէսթերազի դոմենը (TE), որը թիոեսթերազի քայքաման միջոցով օգտագործվում է որպես կատալիզատոր մոլեկուլի ցիկլիկացման և դուրս բերման համար։

Նկար 3: Վանկոմիցնի կեսաբանական ակտիվության համար անհրաժեշտ մոդիֆիկացիաներ։

Մի խումբ մուլտիֆերմենտներ (պեպտիդ-սինթազ CepA, CepB և CepC) պատասխանատու են հեպտապեպտիդի կառուցման համար։ (Նկար 2) CepA, CepB և Cep C պեպտիդների կազմավորումը շատ նման է սուրֆակտինի (SrfA1, SrfA2 և SrfA3) և գրանիդինի (GrsA և GrsB) սինթեզին[42]։ Յուրաքանչյուր պեպտիդ սինթազ ակտիվացնում է տարբեր ամինաթթվային մնացորդներին համապատասխան կոդերը որպեսզի ակտիվանան դրանց համապատասխան դոմենները։ CepA-ն կոդավորում է 1, 2 և 3 մոդուլները։ CepB-ն կոդավորում է 4, 5 և 6 մոդուլները, իսկ CepC-ն կոդավորում է 7-րդ մոդուլը։ Հակաբիոտիկի կեսասինթեզի համար պատասխանատու տրիպեպտիդը գտնվում է բակտերիայի գենոմի սկզբնամասում և զբաղեցնում է 27 Kb ծավալ[42]։

Գծային հեպտապեպտիդի սինթեզից հետո վանկոմիցինը պետք է ենթարկվի հետագա փոփոխությունների, ինպիսին է խաչաձև թթվայնացումով կապումը և գլիկոզիլացումը, հետագայում այն անցնում է տարբեր ֆերմենտ-ադապտորներով որպեսզի ստանա կենսաբանական ակտիվություն։ (Նկար 3)․ Հեպտապեպտիդի վերափոխման համար օգտագործվում են 8 ORF ֆերմենտներ՝ 7, 8, 9, 10, 11, 14, 18, 20, և 21։ ORF 7, 8, 9 և 20 ֆերմենտները պատկանում են ցիտոքրոմ P450 համակարգին։ ORF 10 և 18 պատկանում են ոչ արյունային հալոպերոքսիդազներին[պարզաբանել]։ Իսկ ORF 9 և 14 ճանաչվում են որպես հիդրոքսիլացման ֆերմենտներ[46]։ Այս ֆերմենտների օգնությամբ բետա-հիդրոքսիլային խմբերը ներառվում են թիրոզինի 2 և 6 մնացորդների մեջ և տեղի է ունենում 5 և 7, 4 և 6, 4 և 2 շղթաների կապում։ Բացի այդ հալոպերօքսիդազն օգտագործվում է քլորի ատոմները 2 և 6 շղթաներին թթվայնացման պրոցեսի միջոցով կապելու համար[42]։ Որոշ գլիկոզիլտրանսֆերազներ ունակ են գլիկոզիլացնել վանկոմիցինը և որոշ կառուցվածքով նման ոչ ռիբոսոմային սպիտակուցներ դրսևորում են նշանակալի զգայունություն և օգտագործվում են գլիկոռանդոմիզացիայի միջոցով դիֆերենցիալ գլիկոզիլացված անալոգների արխիվների ստեղծման համար[47][48][49]։

Ընդհանուր սինթեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինը հանդիսանում է արդյունավետ թիրախ ընդհանուր սինթեզում[50][51][52]։

Ֆարմակոլոգիա և քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինն իրենից ներկայացնում է ճյուղավորված, եռացիկլ գլիկոզիլացված ոչ ռիբոսոմային սպիտակուց, որն արտադրվում է Actinobacteria Amycolatopsis orientalis բակտերիայի կողմից։

Վանկոմիցինը ցուցաբերում է աթրոպոիզոմերություն, դա նշանակում է, որ որոշ կապերի պտույտի սահմանափակման արդյունքում այն ունի քիմիական կառուցվածքով տարբեր մի քանի ռոտամերներ։ Դեղամիջոցում պարունակվող կառուցվածքով մոլեկուլը հանդիսանում է թերմոդինամիկորեն ավելի կայուն կոնֆորմեր, այդ պատճառով ունի ավելի բարձր ակտիվություն։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

L-Lys-D-Ala-D-Ala (բակտերիայի բջջապատի բաղադրիչի նախանյութ, կանաչ գույնով) պեպտիդի բյուրեղային կառուցվածքը կապված վանկոմիցինի (կապույտ գույնով) հետ ջրածնական կապերով։[53]

Վանկոմիցինն արգելակում է բջջաթաղանթի նորմալ կառուցումը գրամ դրական բակտերիաների մոտ։ Վանկոմիցինն արդյունավետ չէ գրամ բացասական բակտերիաների դեմ քանի որ նրան բջջապատը կառուցվում է տարբեր մեխանիզմներով, բացի այդ որոշ գործոններով պայմանավորված վանկոմիցինը չի կարող անցնել բակտերիայի արտաքին մեմրանի միջով (բացառություն են կազմումՆեյսերիա տեսակի որոշ ոչ գոնոկոկային բակտերիաներ)։

Վանկոմիցինի մեծ հիդրոֆիլ մոլեկուլը կարող է NAM / NAG սպիտակուցների եզրային D-ալանիլ-D-ալանինային ֆրագմենտների հետ առաջացնել ջրածնային կապեր։ Նորմալ պայմաններում այս փոխազդեցությունն առաջանում է 5 փուլով։ Վանկոմիցինի կապումը D-Ala-D-Ala-ի հետ խաթարում է բջջապատում N-ացետիլմուրամինաթթվի և N-ացետիլգյուկոզամինաթթվի երկար պոլիմերների առաջացումը որոնք բակտերիայի բջջապատի շղթաների հիմնական բաղադրիչներն են ինչպես նաև կանխարգելում է գլխավոր շղթայի պոլիմերացումը, որը կարող է տեղի ունենալ շղթաների միմյանց հետ կարվելու միջոցով[54]։

Բուսական հյուսվածքների կուլտուրա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինը հանդիսանում է այն եզակի հակաբիոտիկներից մեկը, որն օգտագործվում է բուսական հյուսվածքներից գրամ դրական բակտերիաների հեռացման համար։ Ունի համեմատաբար քիչ թունայնություն բուսական հյուսվածքների համար[55][56]։

Հակաբիոտիկակայունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ներքին կայունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Որոշ գրամ դրական բակտերիաներ իրենց կառուցվածքով կայուն են վանկոմիցինի նկատմամբ, օրինակ Leuconostoc և Pediococcus տեսակները, սակայն դրանք հազվադեպ են մարդկանց օրգանիզմում առաջացնում հիվանդություններ[57]։ Lactobacillus ցեղի որոշ տեսակներ նույնպես կայուն են վանկոմիցինի նկատմամբ, բացառությամբ L. acidophilus և L. delbruekii-ի, որոնք զգայուն են[58]։ Վանկոմիցինի նկատմամբ կայուն են նաև հետևյալ գրամ դրական բակտերիաները՝ Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa և Clostridium innocuum[59][60][61][57]։

Գրամ բացասական բակտերիաների մեծամասնությունը կայուն են վանկոմիցինի նկատմամբ քանի որ դրա խոշոր գլիկոպեպտիդային մոլեկուլը չի կարող անցնել բակտերիաների արտաքին թաղանթով (բացառությամբ նեյսերիաների որոշ ոչ գոնոկոկային տեսակների)[62][63]։

Ձեռքբերովի կայունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինի նկատմամբ բակտերիաների կայունության առաջացումը համարվում է լուրջ խնդիր մասնավորապես այնպիսի բժշկական հաստատություններում ինչպիսին է հոսպիտալը։ Այժմ գոյություն ունեն վանկոմիցինի նորագույն դեղաձևեր ինչպիսիք են օրինակ լինեզոլիդն (2000թ․) ու դապտոմիցինը (2003թ․), ինչը վանկոմիցինի լայն կիրառման պատճառով լուրջ մտահոգությունների տեղիք է տալիս բակտերիալ կայունության առաջացման առումով, հատկապես այն հիվանդների դեպքում ում մոտ դեռ բակտերիալ կայունությունը չի հայտնաբերվել և նրանք շարունակում են ստանալ անարդյունավետ բուժում։ Վանկոմիցին-կայուն Էնտերոկոկը հայտնաբերվել է 1987թ․։ Վանկոմիցինի նկատմամբ կայունությունն առաջացել է (հիմնականում 1990-2000թթ․) նաև առավել տարածված բակտերիաների մոտ ինչպիսիք են օրինակ՝ վանկոմիցինի նկատմամաբ միջին կայունության S. Aureus-ը (VISA) և ամբողջությամբ ռեսիստենտ S. Aureus-ը (VRSA)[64][65]: Վանկոմիցնի նկատմամբ կայուն միրոօրգանիզմների առաջացմանը նպաստել են նաև գյուղատնտեսության մեջ կառուցվածքով հակաբիոտիկներին մոտ նյութերի օգտագործումը, օրինակ՝ ավոպարցին[66][67][68][69]։

Վանկոմիցինի նկատմամբ կայունության առաջացման մեխանիզմներից մեկը եզրային NAM / NAG պեպտիդների ենթամիավորների փոփոխությունն է, նորմալ պայմաններում վանկոմիցինը կապվում է D-ալանիլ-D-լակտատի հետ։ D-ալանիլ-D-լակտատի փոփոխությունը հանգեցնում է մեկ ջրածնային կապի (ի տարբերություն D-ալանիլ-Dալանինի, որի դեպքում կորչում է 4-րդ կապը, այստեղ կորչում է 5-րդը) կորստի, առանց որի վակոմիցնի և պեպտիդի միջև փոխազդեցությունը դառնում է անհնար։ Այս մեկ կապի կորուստը հանգեցնում է դեղամիջոցի արդյունավետության հազարապատիկ իջեցման։ D-ալանիլ-D-սերինի փոփոխությունը հանգեցնում է դեղամիջոցի և պեպտիդի միջև համապատասխանության վեցապատիկ խանգառման, ինչի պատճառը հավանաբար ստերիկ խանգառումներն են[70]։

Էնտերոկոկերի դեպքում այս փոփոխությունը հավանաբար պայմանավորված է ֆերմենտի էքսպրեսիայով, ինչն էլ փոխում է վերջին մնացորդը։ Նորկայումս վանկոմիցինի նկատմամբ կայուն Enterococcus faecium և E. faecalis-ի պոպուլյացիաներում բնութագրվել են կայունության երեք հիմնական տեսակներ․

  • VanA - էնտերոկոկային կայունություն վանկոմիցինի և թեյկոպլանինի նկատմամբ․ որը խթանվում է դրանց փոխազդեցության ժամանակ։
  • VanB - ցածր աստիճանի կայունություն․ խթանվում է վանկոմիցինի կողմից, բայց շտամները կարող են զգայուն մնալ թեյկոպլանինի նկատմամբ։
  • VanC - կլինիկորեն քիչ կարևոր․ էնտերոկոկերը կայուն են միայն վանկոմիցինի նկատմամբ․ կառուցվածքային կայունություն։

Փորձարկվել է վանկոմիցինի այնպիսի տարբերակ, բակտերիայի բջջապատում որը կապվում է կայուն D-կաթնաթթվի հետ, ինչպես նաև լավ կապվում է նախնական թիրախի հետ (վանկոմիցին զգայուն բակտերիաներ)[71][72]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինն առաջին անգամ սինթեզել է Էդմունդ Կորնֆելդը 1953թ, միսսիոների կողմից Բորնոյի ներքին ջունգլիներից բերված հողից[73]։ Միկրոօրգանիզմը, որն արտադրում էր այս դեղը վերջ ի վերջո անվանվել է Amycolatopsis orientalis[74]։ Վանկոմիցինի նշանակման նախնական թիրախը եղել է պենիցիլինի նկատմամբ կայուն ոսկեգույն ստաֆիլոկոկը[74][75]։

Սկզբում այս միացությունը կրում էր 05865 անվանումը, հետագայում այն վերանվանվեց որպես վանկոմիցին, որը ծագել է "vanquish" (գրավել) բառից[74]։ Հիմնական աչքի զառնող առավելությունն այն էր, որ ստաֆիլոկոկերը վանկոմիցինի նկատմամբ կայունություն չէին առաջացնում չնայած որ կատարվում էին վանկոմիցինի բարձր խտությամբ միջավայրերում բակտերիաների ցանքսեր։ Պենիցիլինի նկատմամբ արագ զարգացող կայունությունը հանգեցրեց նրան, որ այն սկսեց վերահսկվել մթերքների և դեղամիջոցների հսկողության վարչության կողմից։ Eli Lilly ընկերությունն առաջին անգամ բաց թողեց դեղամիջոցը Վանկոմիցին ապրանքային անվանմամբ[75]։

Վանկոմիցինը երբեք չի համարվել ոսկեգույն ստաֆիլոկոկի թերապիայի առաջին ընտրության դեղամիջոց, հետևյալ պատճառներով․

  1. Բերանացի ընդունման ժամանակ այն ունի վատ կենսամատչելիություն, այդ պատճառով վարակների մեծամասնության համար այն պետք է ներարկել ներերակային։
  2. Հետագայում ստեղծվեցին բետա լակտամազների նկատմամբ կայուն կիսասինթետիկ պենիցիլիններ, որոնցից է մեթիցիլինը (և իր հաջորդները՝ նաֆիցիլին, կլոկսացիլին), այս դեղամիջոցներն ավելի արդյունավետ են MRSA ստաֆիլոկոկոերի նկատմամբ։
  3. Սկզբնական հետազոտություններում օգտագործվել են դեղաձևի նախնական ոչ մաքուր ձևերը, որոնք ինչպես պարզվեց տոքսիկ էին ներքին ականջի և երիկամների համար․ այս արդյունքները հանգեցրին նրան, որ վանկոմիցինը տեղափոխվեց վերջին ընտրության դեղամիջոցների շարք[75]։

2004 թվականին Eli Lilly-ն լիցենզավորեց Vancocin-ը ViroPharma ընկերության համար ԱՄՆ-ում, Flynn Pharma ընկերության համար Միացյալ Թագավորություններում և Aspen Pharmacare ընկերության համար Ավստրալիայում։ Պատենտի վավերականությունը սպառվեց 1980-ականներին և FDA-ն թույլատրեց որոշ գեներիկ դեղաձևերի արտադրությունն ու վաճառքն ԱՄՆ-ում այնպիսի ընկերություններին ինչպիսիք են Bioniche Pharma, Baxter Healthcare, Sandoz, Akorn-Strides և Hospira[76]։

Արժեք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վանկոմիցինն ունի գեներիկ դեղաձևեր[77]։ ԱմՄՆ-ում ներերակային դեղաձևի վաճառքի արժեքը ատանվում է 1,7 ԱՄՆ դոլարից մինչև 6 ԱՄՆ դոլար[78]։ ԱՄՆ-ում 2018թ․ տվյալներով մեկ բուժման կուրսն ավարտելու համար անհրաժետ քանակությամբ դեղահաբերն արժեն 300 ԱՄՆ դոլար[79]։ C. difficile-ով վարակի դեպքում ներերակային դեղաձը կարելի է ընդունել բերանացի, գնի մեջ տարբերությունը մեղմելու համար[80]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 «Vancocin»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-09-06-ին։ Վերցված է Sep 4, 2015 
  2. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, Kaplan SL, Karchmer AW, Levine DP, Murray BE, J Rybak M, Talan DA, Chambers HF (1 February 2011)։ «Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary.»։ Clinical Infectious Diseases 52 (3): 285–92։ PMID 21217178։ doi:10.1093/cid/cir034 
  3. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Ric2015 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20152 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  5. «Prescribing medicines in pregnancy database»։ Australian Government։ September 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-04-08-ին 
  6. «Vancomycin use while Breastfeeding»։ Արխիվացված օրիգինալից 7 September 2015-ին։ Վերցված է 5 September 2015 
  7. Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology։ OUP Oxford։ 2009։ էջ 56։ ISBN 9780191039621։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-11-24-ին 
  8. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  9. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 91։ ISBN 9781284057560 
  10. 10,0 10,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20153 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  11. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (8 ed.)։ Elsevier Health Sciences։ 2014։ էջ 2753։ ISBN 9780323263733։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-01-29-ին 
  12. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. 0-9757919-2-3
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 «Recommendations for Preventing the Spread of Vancomycin Resistance Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)»։ MMWR Recomm Rep 44 (RR-12): 1–13։ September 1995։ PMID 7565541։ Արխիվացված օրիգինալից 2006-09-23-ին 
  14. Lifshitz Tova, Lapid-Gortzak Ruth, Finkelman Yaron, Klemperer Itamar (2000-01-01)։ «Vancomycin and ceftazidime incompatibility upon intravitreal injection»։ British Journal of Ophthalmology (անգլերեն) 84 (1): 117–8։ ISSN 1468-2079։ PMC 1723217։ PMID 10691328։ doi:10.1136/bjo.84.1.117a։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-02-02-ին 
  15. Commissioner Office of the։ «Safety Alerts for Human Medical Products - Intraocular Injections of a Compounded Triamcinolone, Moxifloxacin, and Vancomycin (TMV) Formulation: FDA Statement - Case of Hemorrhagic Occlusive Retinal Vasculitis»։ www.fda.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 6 October 2017 
  16. «Vancomycin (Vancocyn, Lyphocin) | the Antimicrobial Index Knowledgebase - TOKU-E»։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-02-27-ին։ Վերցված է 2014-02-26 
  17. «Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value»։ Clin Infect Dis 18 (4): 533–43։ 1994։ PMID 8038306։ doi:10.1093/clinids/18.4.533 
  18. «Relationship between initial vancomycin concentration‐time profile and nephrotoxicity (toxic to the kidneys) among hospitalized patients»։ Clin Infect Dis 49 (4): 507–514։ 2009։ PMID 19586413։ doi:10.1086/600884 
  19. 19,0 19,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Levine2006 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  20. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Moellering2006 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  21. «Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin from 1974 to 1981»։ Antimicrob Agents Chemother 23 (1): 138–41։ 1983։ PMC 184631։ PMID 6219616։ doi:10.1128/AAC.23.1.138 
  22. Blumenthal Kimberly G., Patil Sarita U., Long Aidan A. (2012-04-01)։ «The importance of vancomycin in drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome»։ Allergy and Asthma Proceedings 33 (2): 165–171։ ISSN 1539-6304։ PMID 22525393։ doi:10.2500/aap.2012.33.3498 
  23. «Vancomycin-Induced Immune Thrombocytopenia»։ N Engl J Med 356 (9): 904–10։ 2007։ PMID 17329697։ doi:10.1056/NEJMoa065066 
  24. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Cantu1994 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  25. Van Bambeke F (August 2006)։ «Glycopeptides and glycodepsipeptides in clinical development: a comparative review of their antibacterial spectrum, pharmacokinetics and clinical efficacy»։ Current Opinion in Investigational Drugs 7 (8): 740–9։ PMID 16955686 
  26. «Effect of vancomycin on intestinal flora of patients who previously received antimicrobial therapy»։ Clinical Infectious Diseases 25 (3): 729–32։ September 1997։ PMID 9314469։ doi:10.1086/513755 
  27. «Reassessment of Clostridium difficile susceptibility to metronidazole and vancomycin»։ Antimicrob Agents Chemother 46 (6): 1647–1650։ 2002։ PMC 127235։ doi:10.1128/AAC.46.6.1647-1650.2002 
  28. Choosing the Right Intravenous Catheter Archived 2011-03-20 at the Wayback Machine.
  29. 29,0 29,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AMH20062 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  30. Azimi E, Reddy VB, Lerner EA (March 2017)։ «Brief communication: MRGPRX2, atopic dermatitis and red man syndrome.»։ Itch (Philadelphia, Pa.) 2 (1): e5։ PMC 5375112 ։ PMID 28367504։ doi:10.1097/itx.0000000000000005 
  31. «Red man syndrome»։ Critical Care 7 (2): 119–20։ April 2003։ PMC 270616։ PMID 12720556։ doi:10.1186/cc1871 
  32. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders. 0-7216-2921-0.
  33. Cantú TG, Yamanaka-Yuen NA, Lietman PS (1994)։ «Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value»։ Clinical Infectious Diseases 18 (4): 533–43։ PMID 8038306։ doi:10.1093/clinids/18.4.533 
  34. Moellering Jr RC (1994)։ «Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there?»։ Clinical Infectious Diseases 18 (4): 544–6։ PMID 8038307։ doi:10.1093/clinids/18.4.544 
  35. Karam CM, McKinnon PS, Neuhauser MM, Rybak MJ (1999)։ «Outcome assessment of minimizing vancomycin monitoring and dosing adjustments»։ Pharmacotherapy 19 (3): 257–66։ PMID 10221365։ doi:10.1592/phco.19.4.257.30933 
  36. Geraci J (1977)։ «Vancomycin»։ Mayo Clin Proc 52 (10): 631–4։ PMID 909314 
  37. «Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists»։ American Journal of Health-System Pharmacy 66 (1): 82–98։ January 2009։ PMID 19106348։ doi:10.2146/ajhp080434 
  38. «Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations»։ The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (5): 1050–7։ May 2009։ PMID 19299472։ doi:10.1093/jac/dkp085 
  39. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20154 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  40. «How to tailor non-ribosomal peptide products-new clues about the structures and mechanisms of modifying enzymes»։ Mol Biosyst 4 (5): 387–93։ May 2008։ PMID 18414736։ doi:10.1039/b717538h 
  41. Dewick Paul M. (2002)։ Medicinal natural products: a biosynthetic approach։ New York: Wiley։ ISBN 978-0-471-49641-0 
  42. 42,0 42,1 42,2 42,3 «Sequencing and analysis of genes involved in the biosynthesis of a vancomycin group antibiotic»։ Chem. Biol. 5 (3): 155–62։ March 1998։ PMID 9545426։ doi:10.1016/S1074-5521(98)90060-6 
  43. «An active serine is involved in covalent substrate amino acid binding at each reaction center of gramicidin S synthetase»։ J. Biol. Chem. 266 (34): 23135–41։ December 1991։ PMID 1744112 
  44. «The multiple carrier model of nonribosomal peptide biosynthesis at modular multienzymatic templates»։ The Journal of Biological Chemistry 271 (26): 15428–35։ June 1996։ PMID 8663196։ doi:10.1074/jbc.271.26.15428 
  45. «Biomimetic synthesis and optimization of cyclic peptide antibiotics»։ Nature 418 (6898): 658–61։ August 2002։ PMID 12167866։ doi:10.1038/nature00907 
  46. «Production of hybrid glycopeptide antibiotics in vitro and in Streptomyces toyocaensis»։ Chemistry & Biology 4 (3): 195–202։ March 1997։ PMID 9115410։ doi:10.1016/S1074-5521(97)90288-X 
  47. «Antibiotic optimization via in vitro glycorandomization»։ Nature Biotechnology 21 (12): 1467–9։ December 2003։ PMID 14608364։ doi:10.1038/nbt909 
  48. «Diversifying vancomycin via chemoenzymatic strategies»։ Organic Letters 7 (8): 1513–5։ April 2005։ PMID 15816740։ doi:10.1021/ol0501626 
  49. «Natural product disaccharide engineering through tandem glycosyltransferase catalysis reversibility and neoglycosylation»։ Organic Letters 14 (19): 5086–9։ October 2012։ PMC 3489467։ PMID 22984807։ doi:10.1021/ol3023374 
  50. Evans D. A., Wood M. R., Trotter B. W., Richardson T. I., Barrow J. C., Katz J. L. (1998)։ «Total Syntheses of Vancomycin and Eremomycin Aglycons»։ Angew. Chem. Int. Ed. 37 (19): 2700–2704։ doi:10.1002/(SICI)1521-3773(19981016)37:19<2700::AID-ANIE2700>3.0.CO;2-P 
  51. Nicolaou K. C., Mitchell H. J., Jain N. F., Winssinger N., Hughes R., Bando T. (1999)։ «Total Synthesis of Vancomycin»։ Angew. Chem. Int. Ed. 38 (1–2): 240–244։ doi:10.1002/(SICI)1521-3773(19990115)38:1/2<240::AID-ANIE240>3.0.CO;2-5 
  52. Herzner Holger, Rück‐Braun Karola (2008)։ «38. Crossing the Finishing Line: Total Syntheses of the Vancomycin Aglycon»։ in Schmalz Hans-Günther։ Organic Synthesis Highlights IV։ John Wiley & Sons։ էջեր 281–288։ ISBN 9783527619979։ doi:10.1002/9783527619979.ch38 
  53. Knox JR, Pratt RF (1990)։ «Different modes of vancomycin and D-alanyl-D-alanine peptidase binding to cell wall peptide and a possible role for the vancomycin resistance protein»։ Antimicrob. Agents Chemother. 34 (7): 1342–1347։ PMC 175978։ doi:10.1128/AAC.34.7.1342 
  54. Clinical Pharmacology
  55. vancomcin for plant cell culture Archived 2012-05-04 at the Wayback Machine.
  56. Pazuki A, Asghari J, Sohani M, Pessarakli M & Aflaki F (2014)։ «Effects of Some Organic Nitrogen Sources and Antibiotics on Callus Growth of Indica Rice Cultivars»։ Journal of Plant Nutrition 38 (8): 1231–1240։ doi:10.1080/01904167.2014.983118 
  57. 57,0 57,1 «Antimicrobial susceptibility of vancomycin-resistant Leuconostoc, Pediococcus, and Lactobacillus species»։ Antimicrob Agents Chemother 34 (4): 543–9։ April 1990։ PMC 171641։ PMID 2344161։ doi:10.1128/AAC.34.4.543 
  58. «Vancomycin susceptibility as an aid to the identification of lactobacilli»։ Lett Appl Microbiol 26 (2): 153–4։ February 1998։ PMID 9569701։ doi:10.1046/j.1472-765X.1998.00297.x 
  59. Romney M, Cheung S, Montessori V (2001)։ «Erysipelothrix rhusiopathiae endocarditis and presumed osteomyelitis»։ The Canadian Journal of Infectious Diseases 12 (4): 254–256։ PMC 2094827։ PMID 18159347։ doi:10.1155/2001/912086 
  60. «Mechanism of intrinsic resistance to vancomycin in Clostridium innocuum NCIB 10674»։ Journal of Bacteriology 186 (11): 3415–22։ June 2004։ PMC 415764։ PMID 15150227։ doi:10.1128/JB.186.11.3415-3422.2004 
  61. «Weissella confusa: a rare cause of vancomycin-resistant Gram-positive bacteraemia»։ Journal of Medical Microbiology 60 (Pt 10): 1539–41։ October 2011։ PMID 21596906։ doi:10.1099/jmm.0.027169-0 
  62. Quintiliani R Jr, Courvalin P (1995)։ «Mechanisms of Resistance to Antimicrobial Agents»։ Manual of Clinical Microbiology (6th ed.)։ Washington DC: ASM Press։ էջ 1319։ ISBN 978-1-55581-086-3 
  63. «Vancomycin therapy for infective enocarditis»։ Rev Infect Dis։ 3 suppl: S250–8։ 1981։ PMID 7342289։ doi:10.1093/clinids/3.Supplement_2.S250 
  64. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, Cruz C, Lancaster MV, Robinson-Dunn B, Tenover FC, Zervos MJ, Band JD (February 1999)։ «Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group»։ The New England Journal of Medicine 340 (7): 493–501։ PMID 10021469։ doi:10.1056/NEJM199902183400701 
  65. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens Jr RC, Kazakova SV, Sambol SP, Johnson S, Gerding DN (December 2005)։ «An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile»։ The New England Journal of Medicine 353 (23): 2433–41։ PMID 16322603։ doi:10.1056/NEJMoa051590 
  66. Acar J., Casewell M., Freeman J., Friis C., Goossens H. (2000)։ «Avoparcin and virginiamycin as animal growth promoters: A plea for science in decision-making»։ Clinical Microbiology and Infection 6 (9): 477–82։ PMID 11168181։ doi:10.1046/j.1469-0691.2000.00128.x 
  67. Bager F, Madsen M, Christensen J, Aarestrup F.M (1997)։ «Avoparcin used as a growth promoter is associated with the occurrence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium on Danish poultry and pig farms»։ Preventive Veterinary Medicine 31 (1–2): 95–112։ PMID 9234429։ doi:10.1016/S0167-5877(96)01119-1 
  68. Peter J Collignon (1999)։ «Vancomycin-resistant enterococci and use of avoparcin in animal feed: is there a link?»։ Med J Aust 171 (3): 144–146։ PMID 10474607 
  69. Lauderdale TL, Shiau YR, Wang HY, Lai JF, Huang IW, Chen PC, Chen HY, Lai SS, Liu YF (2007)։ «Effect of banning vancomycin analogue avoparcin on vancomycin-resistant enterococci in chicken farms in Taiwan»։ Environmental Microbiology 9 (3): 819–23։ PMID 17298380։ doi:10.1111/j.1462-2920.2006.01189.x 
  70. «Glycopeptide antibiotic resistance»։ Annu Rev Pharmacol Toxicol 42: 381–408։ 2002։ PMID 11807177։ doi:10.1146/annurev.pharmtox.42.091601.142813 
  71. Xie J, Pierce JG, James RC, Okano A, Boger DL (September 2011)։ «A Redesigned Vancomycin Engineered for Dual D-Ala-D-Ala and D-Ala-D-Lac Binding Exhibits Potent Antimicrobial Activity Against Vancomycin-Resistant Bacteria»։ J. Am. Chem. Soc. 133 (35): 13946–9։ PMC 3164945։ PMID 21823662։ doi:10.1021/ja207142h 
  72. Okano Akinori, Isley Nicholas, Boger Dale (May 23, 2017)։ «Peripheral modifications of [Ψ[CH2NH]Tpg4]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics»։ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 (26): E5052–E5061։ PMC 5495262 ։ PMID 28559345։ doi:10.1073/pnas.1704125114։ Արխիվացված օրիգինալից June 6, 2017-ին։ Վերցված է May 30, 2017 
  73. Shnayerson, Michael; Plotkin, Mark (2003). The Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria. Back Bay Books. 978-0-316-73566-7.
  74. 74,0 74,1 74,2 Levine, D. (2006)։ «Vancomycin: A History»։ Clin Infect Dis 42: S5–S12։ PMID 16323120։ doi:10.1086/491709 
  75. 75,0 75,1 75,2 Moellering, RC Jr. (January 2006)։ «Vancomycin: a 50-year reassessment»։ Clin Infect Dis։ 42 Suppl 1: S3–4։ PMID 16323117։ doi:10.1086/491708 
  76. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations Archived 2016-08-17 at the Wayback Machine.
  77. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Ric20153 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  78. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ ERC2015 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  79. «NADAC as of 2018-01-17»։ Centers for Medicare and Medicaid Services (անգլերեն)։ Վերցված է 20 January 2018 
  80. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Man20142 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում: