Վալպրոատ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Վալպրոատ
2-propylpentanoic acid 200.svg
Valproic acid-optimized-ball-and-stick-model.png
Ընդհանուր տեղեկություններ
Այլ անվանումներԴեպակոտ, Էպիլիմ, Կոնվուլեքս
Քիմիական բանաձևC₈H₁₆O₂
Մոլային զանգված2,4E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար99-66-1
PubChem3121
EINECS համար202-777-3
SMILESCCCC(CCC)C(=O)O
ЕС202-777-3
ChEBI3009
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Վալպրոատը (VPA) և նրա վալպրոյաթթվի, նատրիումի վալպրոատի և սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատ ձևերը դեղամիջոցներ են, որոնք հիմնականում օգտագործվում են էպիլեպսիայի, երկբևեռ խանգարումների բուժման և միգրենային բնույթի գլխացավերի կանխարգելման համար[2]։ Դրանց օգտագործումը նպատակահարմար է նոպաների կանխարգելման համար նրանց մոտ, ովքեր ունեն աբսանս, պարցիալ (օջախային) և տարածուն ցնցումներ [2]։ Դեղամիջոցը օրգանիզմ կարող է ներմուծվել ներերակային կամ բերանային (per os) ճանապարհով, հաբերը կարող են լինել ինչպես երկարատև, այնպես էլ կարճատև ազդեցությամբ[2]։

Վալպրոատի ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, փսխումը, քնկոտությունը և բերանային չորությունը [2]։ Լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է լյարդային անբավարարությունը, և այդ իսկ պատճառով խորհուրդ է տրվում լյարդի ֆունկցիայի կանոնավոր հսկողություն թեստերի միջողով [2]։ Այլ լուրջ բացասական ազդեցություններից են ենթաստամոքսային գեղձի բորբոքումը և ինքնասպանության ռիսկի բարձրացումը[2]։ Հայտնի է, որ վալպրոատը հղիության ընթացքում ընդունելու դեպքում լուրջ անոմալիաներ է առաջացնում պտղի մոտ[2]։ Այն հակացուցված է վերարտադրողական տարիքի կանանց համար, եթե դեղը խիստ անհրաժեշտ չէ նրանց առողջական վիճակի համար[2][3]։ Մեծ Բրիտանիայում 2022 թվականի դրությամբ դեղամիջոցը դեռևս նշանակվել է պոտենցիալ հղի կանանց, սակայն օգտագործումը նվազել է 51%-ով 2018-19-ից մինչև 2020-21 թվականներին[4]։

Վալպրոատի ազդման ճշգրիտ մեխանիզմը դեռևս պարզաբանված չէ[2]։ Ենթադրյալ մեխանիզմները ներառում են GABA-ի (գամմա-ամինոկարագաթթվի) մակարդակի վրա ազդեցությունը, պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիների փակումը և հիստոն-դեացետիլազների արգելակումը[5][6]։ Վալպրոյաթթուն ճյուղավորված կարճ շղթայով ճարպաթթու է (SCFA), որը ստացվում է վալերիանաթթվից[5]։

Վալպրոատն առաջին անգամ սինթեզել են 1881 թվականին, իսկ բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1962 թվականից[7]։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) հիմնական դեղերի ցանկում և հասանելի է ջեներիկ դեղամիջոցների տեսքով[2][8][9]։ Այն 2020 թվականին ԱՄՆ-ում 109-րդ ամենատարածված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 6 միլիոն դեղատոմսով[10][11]։

Դեպակոտ, 500մգ երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատեր

Տերմինաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոյաթթուն (VPA) օրգանական թույլ թթու է։ Կոնյուգացիոն հիմքը վալպրոատն է։ Թթվի նատրիումական աղի (նատրիումի վալպրոատի) և վալպրոյաթթվի կոորդինացիոն համալիրը հայտնի է որպես վալպրոատ սեմիսոդիում (կիսանատրիում) [12]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այն հիմնականում կիրառվում է էպիլեպսիայի և երկբևեռ խանգարումների բուժման համար։ Օգտագործվում է նաև միգրենային բնույթի գլխացավերը կանխելու նպատակով[13]։

Էպիլեպսիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատն ունի հակացնցումային ակտիվության լայն սպեկտր։ Այն հիմնականում օգտագործվում է որպես առաջին ընտրության դեղ տոնիկ-կլոնիկ, աբսանս և միոկլոնիկ ցնցումների, ինչպես նաև որպես երկրորդ ընտրության միջոց՝ պարցիալ (օջախային) ցնցումների և մանկական սպազմերի համար[13][14]։ Վալպրոատը նաև ներերակային ներմուծմամբ լավ արդյունք է գրանցել ստատուս էպիլեպտիկուսի բուժման համար[15][16]։

Հոգեկան հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Երկբևեռ խանգարում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը օգտագործվում է երկբևեռ խանգարման մանիակալ կամ խառը դրվագները բուժելու համար[17][18]։

Շիզոֆրենիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2016-ի համակարգված վերանայումը համեմատեց վալպրոատի արդյունավետությունը որպես հավելում շիզոֆրենիա ունեցող մարդկանց համար[19]։

Կան Սահմանափակ ապացույցներ, ըստ որոնց վալպրոատի համակցումը հակափսիխոտիկ դեղամիջոցներին կարող է արդյունավետ լինել ընդհանուր օրգանիզմի պատասխանի և որոշ ախտանիշների, հատկապես գերակտիվության և ագրեսիայի համար։ Վալպրոատի հետ էր ասոցացվում մի շարք անբարենպաստ ազդեցություններ, որոնց թվում սեդատիվ ազդեցությունը և գլխապտույտը ի հայտ էին գալիս ավելի հաճախ [19]։

Դոֆամինի կանոնավորման խանգարման համախտանիշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հինգ դեպքի զեկույցների հիման վրա վալպրոյաթթուն կարող է արդյունավետ վերահսկել դոֆամինի կանոնավորման խանգարման համախտանիշի ախտանիշները, որոնք առաջանում են Պարկինսոնի հիվանդության ժամանակ լևադոպայով բուժելուց [20][21][22]։

Միգրեն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը նաև օգտագործվում է միգրենային բնույթի գլխացավերը կանխելու համար։

Այլ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը փորձարկվել է ՁԻԱՀ-ի և քաղցկեղի բուժման մեջ՝ շնորհիվ իր հիստոն-դեացետիլազային արգելակող ազդեցության[23]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակացուցումները ներառում են.

  • Նախկինում առկա լյարդի սուր կամ քրոնիկ դիսֆունկցիա, լյարդի ծանր բորբոքման (հեպատիտ) ընտանեկան պատմություն [24]
  • Հայտնի գերզգայունություն վալպրոատի կամ դեղամիջոցի կազմության մեջ առկա որևէ բաղադրիչի նկատմամբ[24]
  • Միզանյութի ցիկլի խանգարումներ[24]
  • Լյարդային պորֆիրիա[24]
  • Միտոքոնդրիալ հիվանդություն[24]
  • Պանկրեատիտ[24]
  • Պորֆիրիա[25]
  • Հղիություն (բացառությամբ այն դեպքերի, երբ էպիլեպսիայի բուժման այլ միջոցներ չկան)

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տես նաև՝ Վալպրոյաթթվի անբարենպաստ ազդեցությունների ցանկը և Վալպրոատ սեմիսոդիումի (կիսանատրիումի) անբարենպաստ ազդեցության ցանկը

Ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունները ներառում են[26]՝

Առավել ծանր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են [26]։

Վալպրոյաթթվի թեև հազվադեպ, բայց չափազանց վտանգավոր (black box warning) կողմնակի ազդեցություններից են՝ հեպատոտոքսիկությունը, պանկրեատիտը և պտղի վրա տերատոգեն ազդեցությունը [26]։ Հարկ է նշել, որ վալպրոյաթթվի հետ կապված որոշ կողմնակի ազդեցություններ կարող են կախված լինել դեղաչափից, ինչպես օրինակ՝ պանցիտոպենիան[27]։

Կան ապացույցներ, որ վալպրոյաթթուն կարող է ազդել վաղաժամ օսիֆիկացիոն թիթեղների զարգացման վրա երեխաների և դեռահասների մոտ, ինչը հանգեցնում է հասակի նվազմանը [28][29][30]։ Վալպրոյաթթուն կարող է նաև առաջացնել միդրիազ՝ բբերի լայնացում [31]։ Կան ապացույցներ, որոնք ցույց են տալիս, որ վալպրոյաթթուն կարող է մեծացնել պոլիկիստոզային ձվարանների համախտանիշի (PCOS) հավանականությունը էպիլեպսիայով կամ երկբևեռ խանգարում ունեցող կանանց մոտ։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ PCOS-ի այս վտանգը ավելի բարձր է էպիլեպսիայով տառապող կանանց մոտ՝ համեմատած երկբևեռ խանգարում ունեցողների հետ [32]։ Հնարավոր է նաև քաշի ավելացում [33]։

Հղիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը կարող է առաջացնել տարբեր բնածին արատներ[34], որոնք սովորականից մոտ երեք անգամ ավելի շատ են, հիմնականում՝ սպինա բիֆիդա, իսկ ռիսկերը կապված են օգտագործվող դեղամիջոցների ուժգնության և դրանց քանակների հետ[35][36]։ Ավելի հազվադեպ՝ մի քանի այլ արատներով, ներառյալ վալպրոատ համախտանիշը[37]։ Վալպրոատ համախտանիշի ախտանշաններից են դեմքի տարբեր փոփոխություններ, որոնք հիմնականում զարգանում են տարիքի հետ, օրինակ՝ եռանկյունաձև ճակատը, բարձր ճակատը՝ բիֆրոնտալ նեղացումով, էպիկանտուսային ծալքեր, մազերի դեֆիցիտ հոնքերում, քթի տափակ կամուրջ, քթի լայն արմատ, շեղված քթանցքեր, մակերեսային ֆիլտրման փոքրացում (փոքրացած է լինում քթի և վերին շրթունքի միջև հեռավորությունը), երկար վերին շրթունք և բարակ շուրթերի եզրեր (վերմիլիոններ), հաստ ստորին շրթունք և փոքր շրջված բերան (դեպի ներքև)[38]։ Թեև զարգացման ուշացումը սովորաբար կապված է ֆիզիկական բնութագրերի փոփոխությունների հետ (դիսմորֆիկ երևույթների), այնուամենայնիվ միշտ չէ, որ այդպես է[39]։

Հղիության ընթացքում վալպրոատ ընդունող մայրերի երեխաները ավելի ցածր IQ-ի ունենալու վտանգի տակ են[40][41][42]։ Հղիության ընթացքում մոր կողմից վալպրոատի օգտագործումը մեծացնում է աուտիզմի հավանականությունը սերունդների մոտ՝ համեմատած այն մայրերի հետ, որոնք վալպրոատ չեն ընդունում 1,5%-ից մինչև 4,4%-ով[43]։ 2005 թվականի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ աուտիզմի մակարդակը ընդհանուր առմամբ նատրիումի վալպրոատ ստացած երեխաների մոտ (մոր օգտագործումից) կազմել է 8,9%[44] Ընդհանուր բնակչության մեջ աուտիզմի նորմալ հաճախականությունը գնահատվում է 44-ից 1-ը (2,3%)[45]։ 2009 թվականի ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ վալպրոատ ընդունող հղի կանանց 3-ամյա երեխաների IQ-ն ինը միավորով ցածր է, քան նույն հատկանիշներով (տարիք, սեռ և այլն) առողջ երեխաներինը։ Այնուամենայնիվ, ավելի մեծ երեխաների և մեծահասակների համար անհրաժեշտ է լրացուցիչ հետազոտություն[46][47][48]։

Նատրիումի վալպրոատը կապված է մանկական տարիքում էպիզոդիկ, ֆիքսված, դեպի վեր ուղված աչքերի (հայացքի) առաջացմամբ, որը նաև հայտնի է որպես Օվրիեր-Բիլսոնի (Ouvrier-Billson) համախտանիշ անվամբ, պայմանավորված պտղի վրա ազդեցությամբ կամ մանուկ հասակում դեղի կիրառմամբ։ Այս վիճակը վերանում է վալպրոատի օգտագործման դադարեցումից հետո [49][50]։

Կանայք, ովքեր մտադիր են հղիանալ, հնարավորության դեպքում պետք է անցնեն այլ դեղամիջոցների կամ նվազեցնեն վալպրոատի իրենց դեղաչափերը[51]։ Կանայք, ովքեր հղիանում են վալպրոատ ընդունելիս, պետք է նախազգուշացվեն, որ այն հատկապես բարձր դեղաչափերով առաջացնում է բնածին արատներ և կոգնիտիվ խանգարումներ նորածնի մոտ (չնայած վալպրոատը երբեմն միակ դեղամիջոցն է, որը կարող է վերահսկել նոպաները հղիության ընթացքում իսկ ցնցումները կարող են ավելի վատ հետևանքներ ունենալ պտղի համար, քան վալպրոատի ազդեցությունը)։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ֆոլաթթվի հավելյալ ընդունումը կարող է նվազեցնել նյարդային խողովակի բնածին արատների վտանգը[26]։ Հղիության ընթացքում միգրենի կամ երկբևեռ խանգարման դեպքում վալպրոատի օգտագործումը հակացուցված է Եվրոպական Միությունում և Միացյալ Նահանգներում, իսկ հղիության ընթացքում էպիլեպսիայի համար կիրառումը կլինի արդարացված միայն այն դեպքում, երբ չկա այլ արդյունավետ բուժում[52]։

Տարեցներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տարեցների շրջանում վալպրոատը կարող է առաջացնել քնկոտություն։ Հետազոտությունների համաձայն՝ դեմենցիայով հիվանդ տարեցների մոտ, ովքեր ընդունել են վալպրոատ նկատվել է քնկոտության հակվածության ավելի մեծ տոկոս, քան պլացեբո ընդունած տարեցների շրջանում։ Այն տարեցների մոտ, ովքեր զգացել են քնկոտություն, նկատվել է նաև այլ կողմնակի ազդեցություններ (ախորժակի և քաշի նվազում)[26]։

Գերդոզավորում և թունայնություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոյաթթվի թերապևտիկ շրջանակ
Ձև Ստորին սահման Վերին սահման Միավոր
Ընդհանուր (ներառյալ

սպիտակուցի հետ կապվածները)

50[53] 125[53] µգ/մլ կամ մգ/լ
350[54] 700[54] μմոլ/լ
Ազատ 6[53] 22[53] µգ/մլ կամ մգ/լ
35[54] 70[54] μմոլ/լ

Վալպրոյաթթվի չափազանց մեծ քանակությունը կարող է հանգեցնել քնկոտության, ցնցումների, թմրության, շնչառական դեպրեսիայի, կոմայի, մետաբոլիկ ացիդոզի և նույնիսկ մահվան[55]։ Ընդհանուր առմամբ, վերահսկվող թերապիայի ընթացքում շիճուկում կամ պլազմայում վալպրոյաթթվի կոնցենտրացիաները գտնվում են 20-100 մգ/լ միջակայքում, սակայն սուր թունավորումից հետո կարող են հասնել 150-1500 մգ/լ։ Շիճուկի մակարդակի մոնիտորինգը հաճախ իրականացվում է իմունային վերլուծության մեթոդների կիրառմամբ, բայց որոշ լաբորատորիաներում օգտագործվում է գազային կամ հեղուկ քրոմատագրություն[56]։ Ի տարբերություն այլ հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցների, ներկայումս թքում վալպրոատի մոնիտորինգի համար բարենպաստ ապացույցներ չկան։ Թքում և շիճուկում վալպրոատի մակարդակների միջև կապը թույլ է՝ մասամբ պայմանավորված վալպրոատի թույլ թթվային հատկությամբ (pKa =4,9)[57]:

Ծանր թունավորման դեպքում հեմոպերֆուզիան կամ հեմոֆիլտրացիան կարող են արդյունավետ միջոցներ լինել դեղամիջոցի օրգանիզմից դուրս բերումը արագացնելու համար[58][59]։ Աջակցող թերապիա պետք է տրվի բոլոր հիվանդներին, ովքեր ունեն օրգանիզմում չափից մեծ քանակություն, ինչպես նաև պետք է վերահսկվի մեզի արտազատումը[26]։ Լրացուցիչ L-կարնիտինը ցուցված է սուր չափից մեծ վալպրոատի քանակություն[60][61] ունեցող հիվանդների մոտ, ինչպես նաև կանխարգելիչ[60] բարձր ռիսկային խմբում գտնվող հիվանդների համար։ Ացետիլ-L-կարնիտինը նվազեցնում է հիպերամոնեմիան ավելի քիչ նկատելի[62], քան L-կարնիտինը։

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը արգելակում է CYP2C9-ը, գլյուկուրոնիլ տրանսֆերազը և էպօքսիդ հիդրոլազը, մեծ քանակությամբ կապվում է սպիտակուցների հետ և, հետևաբար, պետք է ուսումնասիրել հնարավոր փոխազդեցություն այն դեղամիջոցների հետ, որոնց հանդիսանում են սուբստրատ նշված ֆերմենտերի համար կամ մեծ քանակությամբ կապվում են սպիտակուցների հետ[24]։ Այն կարող է նաև ուժեղացնել ալկոհոլի կենտրոնական նյարդային համակարգի ճնշիչ ազդեցությունը [24]։ Վալպրոատը չպետք է տրվի այլ հակաէպիլեպտիկ միջոցների հետ համատեղ՝ այլ հակաէպիլեպտիկ միջոցների (ներառյալ կարբամազեպին, լամոտրիգին, ֆենիտոին և ֆենոբարբիտոն) և հենց իր քլիրերենսի նվազեցման հնարավորության պատճառով[24]։ Այն կարող է նաև փոխազդել հետևյալի հետ[24][26][63]՝

  • Ասպիրին՝ կարող է մեծացնել վալպրոատի կոնցենտրացիան, ազդել դրա մետաբոլիզմի վրա։
  • Բենզոդիազեպիններ՝ կարող է առաջացնել կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիա և հնարավոր են ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցություններ։
  • Կարբապենեմ հակաբիտիկներ՝ հանգեցնում է վալպրոատի քանակի փոքրացման, որից և բարձրանում է ցնցումներ ունենալու հավանականությունը։
  • Ցիմետիդին՝ արգելակում է վալպրոատի նյութափոխանակությունը լյարդում, ինչը հանգեցնում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի մեծացմանը։
  • Էրիթրոմիցին՝ արգելակում է վալպրոատի նյութափոխանակությունը լյարդում, ինչը հանգեցնում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի մեծացմանը։
  • Էտոսուքսիմիդ՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել էտոսուքսիմիդի կոնցենտրացիան և հանգեցնել թունավորման։
  • Ֆելբամատ՝ կարող է մեծացնել պլազմայում վալպրոատի կոնցենտրացիան։
  • Մեֆլոքսին՝ կարող է ուժեղացնել վալպրոատի նյութափոխանակությունը և ունի անմիջական էպիլեպտոգեն ազդեցություն։
  • Ներքին ընդունման հակաբեղմնավորիչներ՝ կարող է նվազեցնել պլազմայում վալպրոատի կոնցենտրացիան։
  • Պրիմիդոն՝ կարող է ուժեղացնել վալպրոատի նյութափոխանակությունը՝ հանգեցնելով շիճուկում դրա մակարդակի նվազման և հնարավոր ցնցումների։
  • Ռիֆամպիցին՝ մեծացնում է վալպրոատի քլիրենսը (փոքրացնում կոնցենտրացիան)։
  • Վարֆարին՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել վարֆարինի ազատ կոնցենտրացիան և երկարացնել արյունահոսության ժամանակը։
  • Զիդովուդին՝ վալպրոատը կարող է մեծացնել զիդովուդինի շիճուկի կոնցենտրացիան և հանգեցնել թունավորության։

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թեև վալպրոատի ազդեցության մեխանիզմը լիովին պարզված չէ[24], հավանաբար, նրա հակացնցումային ազդեցությունը վերագրվում է պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիների փակումը և ուղեղում գամմա-ամինոկարագաթթթվի (GABA) մակարդակի բարձրացմանը[24]։ Ենթադրվում է, որ GABA-էրգիկ էֆեկտը նաև նպաստում է վալպրոատի հակամանիակալ հատկություններին[24]։ Կենդանիների մոտ նատրիումի վալպրոատը բարձրացնում է ուղեղային և ուղեղիկային մակարդակները արգելակող սինապտիկ նեյրոհաղորդչի՝ GABA-ի քանակությունը, հնարավոր է արգելակելով GABA ընկճող ֆերմենտները, ինչպիսիք են GABA տրանսամինազը, սուկցինատ-սեմիալդեհիդ (կիսաալդեհիդ) դեհիդրոգենազը և արգելակելով GABA2 նեյրոնային բջիջները[24]։

Այլ ենթադրյալ մեխանիզմներից է նյարդային բջիջների նեյրոհաղորդիչներից առաջացած գերգրգռվածության կանխարգելումը Kv7.2 ալիքի և AKAP5-ի միջոցով[64]։ Նաև ապացուցվել է, որ այն պաշտպանում է ցնցումներից առաջացած ֆոսֆատիդիլինոզիտոլ (3,4,5)-տրիֆոսֆատի (PIP3) նվազեցումից՝ որպես պոտենցիալ թերապևտիկ մեխանիզմ[65]։

Այն նաև ունի հիստոն-դեացետիլազին արգելակող ազդեցություն։ Հիստոն-դեացետիլազի արգելակումը, խթանելով ավելի տրանսկրիպցիոն ակտիվ քրոմատինային կառուցվածքները, հավանաբար հանդիսանում է էպիգենետիկ մեխանիզմ,որով վալպրոյաթթուն իրականացնում է նյարդապաշտպանիչ ֆունկցիան։ Այս ազդեցությունները միջնորդող միջանկյալ մոլեկուլները ներառում են VEGF, BDNF և GDNF[66][67]:

Էնդոկրին փոփոխություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պարզվել է, որ վալպրոյաթթուն անդրոգենային և պրոգեստերոնային ընկալիչների անտագոնիստ է։ Այս հատկությունը դրսևորվում է թերապևտիկ դեղաչափից քիչ քանակությունների դեպքում[68]։ Բացի այդ, դեղամիջոցը հանդես է գալիս որպես արոմատազի հզոր արգելակիչ և փոքրացնում է էստրոգենի կոնցենտրացիան[69]։ Այս ազդեցությունները, ամենայն հավանականությամբ, ներգրավված են վերարտադրողական էնդոկրին խանգարումների մեջ, որոնք դիտվում են վալպրոյաթթվով բուժման ժամանակ[68][69]։

Պարզվել է, որ վալպրոյաթթուն ուղղակիորեն խթանում է անդրոգենների կենսասինթեզը սեռական գեղձերում՝ արգելակելով հիստոն-դեացետիլազները և կապված է կանանց մոտ հիպերանդրոգենիզմի և տղամարդկանց մոտ 4-անդրոստենեդիոնի մակարդակի բարձրացման հետ[70][71]։ Ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշի և դաշտանային ցիկլի խանգարումների բարձր ցուցանիշներ են նկատվել նաև վալպրոյաթթուով բուժում ստացած կանանց մոտ[71]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոյաթթվի որոշ մետաբոլիտներ։ Գլյուկուրոնիդացումը և β-օքսիդացումը նյութափոխանակության հիմնական ուղիներն են։ ω-օքսիդացման մետաբոլիտները համարվում են հեպատոտոքսիկ[72][73]։

Բերանով (per os) ընդունված վալպրոատը արագ և գործնականում ամբողջությամբ ներծծվում է աղիքներից[72]։ Արյան մեջ նյութի 80–90%-ը կապվում է պլազմայի սպիտակուցներին, հիմնականում ալբումինին։ Սպիտակուցների հետ կապը հագեցված է. այն նվազում է վալպրոատի կոնցենտրացիայի ավելացման, ալբումինների ցածր կոնցենտրացիաների, հիվանդի տարիքի, այլ դեղամիջոցների լրացուցիչ օգտագործման հետ, ինչպիսին է ասպիրինը, ինչպես նաև լյարդի և երիկամների անբավարարության հետևանքով[74][75]։ Ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում և կրծքի կաթում կոնցենտրացիաները կազմում են արյան պլազմայի կոնցենտրացիաների 1-10%-ը[72]։

Վալպրոատի նյութափոխանակության ճնշող մեծամասնությունը տեղի է ունենում լյարդում[76]։ Հայտնի է, որ վալպրոատը մետաբոլիզացվում է CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 և CYP3A5 ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտների միջոցով[76]։ Հայտնի է նաև, որ այն մետաբոլիզվում է UDP-գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազային UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 և UGT2B15 ֆերմենտների միջոցով[76]։ Այս ֆերմենտների և չբնութագրված ֆերմենտների կողմից վալպրոատի հայտնի մետաբոլիտներից մի քանիսը ներառում են (տես նկարը)[76].

  • Գլյուկորոնացման հետևանքով (30–50%)՝ վալպրոյաթթու β-Օ-գլյուկորոնիդ
  • β-օքսիդացման (բետա) հետևանքով՝ (>40%): 2E-ene-վալպրոյաթթու, 2Z-ene-վալպրոյաթթու, 3-հիդրօքսիլվալպրոյաթթու, 3-օքսովալպրոյաթթու
  • ω-օքսիդացման (օմեգա) հետևանքով՝ 5-հիդրօքսիլվալպրոյաթթու, 2-պրոպիլգլյուտարաթթու
  • Այլ մեխանիզմներով՝ 3E-ene-վալպրոյաթթու, 3Z-ene-վալպրոյաթթու, 4-ene-վալպրոյաթթու, 4-հիդրօքսիվալպրոյաթթու

Ընդհանուր առմամբ, հայտնի է ավելի քան 20 անուն մետաբոլիտ[72]։

Միայն վալպրոատ ընդունող չափահաս հիվանդների մոտ ընդունված դեղաչափի 30-50%-ը արտազատվում է մեզի մեջ գլյուկուրոնիդային կոնյուգատի տեսքով[76]։ Վալպրոատի նյութափոխանակության մյուս հիմնական ուղին միտոքոնդրիալ β-օքսիդացումն է, որը սովորաբար կազմում է ընդունվող քանակության ավելի քան 40%-ը[76]։ Սովորաբար, ներմուծված դեղաչափի 20%-ից պակասը մետաբոլիզմվում է այլ օքսիդատիվ մեխանիզմներով[76]։ Վալպրոատի ընդունված դքանակության 3%-ից պակասն արտազատվում է մեզի մեջ անփոփոխ (այսինքն՝ որպես վալպրոատ)[76]։ Միայն փոքր քանակությունն է արտազատվում կղանքով[72]։ Արտազատման կիսադուրսբերման պարբերությունը 16±3 ժամ է և կարող է նվազել մինչև 4–9 ժամ, երբ համակցվում է ֆերմենտային ինդուկտորների հետ[72]։

Քիմիական կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոյաթթուն ճյուղավորված կարճ շղթայով ճարպաթթու է և հանդիսանում է վալերիաթթվի 2-n-պրոպիլային ածանցյալ։

Պատմագրություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոյաթթուն առաջին անգամ սինթեզվել է 1882 թվականին Բևերլի Ս. Բուրթոնի կողմից՝ որպես վալերիաթթվի անալոգ[77]։ Վալպրոյաթթուն կարբոնաթթու է,որը սենյակային ջերմաստիճանում թափանցիկ հեղուկ է։ Շատ տասնամյակների ընթացքում դրա միակ օգտագործումը եղել է լաբորատորիաներում, որպես օրգանական միացությունների համար «մետաբոլիկորեն իներտ» լուծիչ։ 1962 թվականին ֆրանսիացի հետազոտող Պիեռ Էյմարդը անսպասելիորեն հայտնաբերեց վալպրոյաթթվի հակացնցումային հատկությունները՝ այն ժամանակ, երբ այն օգտագործում էր, այլ հակացնցումնային նյութերի հետազոտությունների ժամանակ։ Նա գտավ, որ վալպրոյաթթուն կանխում է պենտիլենետետրազոլի առաջացրած ցնցումները լաբորատոր առնետների մոտ[78]։ Այն հաստատվել է որպես հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոց 1967 թվականին Ֆրանսիայում և դարձել է աշխարհում ամենաշատ նշանակվող հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցը[79]։ Վալպրոյաթթուն օգտագործվել է նաև միգրենի պրոֆիլակտիկայի և երկբևեռ խանգարման համար[80]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց[2]։

Հաստատման կարգավիճակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցուցումներ {{{2}}}

FDA-պիտակի հաստատում?

Ավստրալիա

TGA-պիտակի հաստատում?[13]

Մեծ Բրիտանիա

MHRA-պիտակի հաստատում?[81]

Գրական աղբյուրներ
Էպիլեպսիա Այո Այո Այո Սահմանափակ է (արդյունավետությունը կախված է ցնցման տեսակից՝ դեղակայուն էպիլեպսիայի, տոնիկ-կլոնիկ, պարցիալ (օջախային) և աբսանս ցնցումների դեպքում օգտագործումը նպատակահարմար է։ Կարող է օգտագործվել գլիոբլաստոմայի և այլ ուռուցքների դեմ՝ դիմադրողականությունը բարելավելու նպատակով[82][83][84][85]։
Բիպոլյար մանիա Այո Այո Այո Սահմանափակ[86]։
Բիպոլյար դեպրեսիա Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[87]։
Բիպոլյար էպիզոդի պահպանում Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[88]։
Միգրենի պրոֆիլակտիկա Այո Այո Ոչ Սահմանափակ։
Սուր միգրենային ցավերի կառավարում Ոչ Ոչ Ոչ Միայն բացասական արդյունքներ[89]։
Շիզոֆրենիա Ոչ Ոչ Ոչ Թույլ ապացույցներ[90]։
Դեմենցիայի ագիտացիա Ոչ Ոչ Ոչ Թույլ ապացույցներ։ Օգտագործումը չի խրախուսվում դեմենցիայով հիվանդների համար[91]։ Այն կարող է պատճառ հանդիսանալ մի շարք լուրջ կողմնակի երևույթների համար[91]։
Փխրուն X համախտանիշ Այո (որբ դեղ) Ոչ Ոչ Սահմանափակ[67]։
Ընտանեկան ադենոմատոզ պոլիպոզ Այո (որբ դեղ) Ոչ Ոչ Սահմանափակ։
Քրոնիկ ցավ և ֆիբրոմիալգիա Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[92]։
Ալկոհոլային հալյուցինացիաներ Ոչ Ոչ Ոչ Պատահական «կրկնակի կույր» պլացեբոյի էֆեկտ[93]։
Անհաղթահարելի զկռտոց Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ, բայց այնուամենայնիվ կան 5 հաստատող դեպքեր[94]։
Ոչ էպիլեպտիկ միոկլոնուս Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ, բայց կան 3 հաստատող դեքպեր[95]։
Փնջային (կլաստերային) գլխացավ Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ, 2 հաստատող դեպքերի առկայություն[96]։
Ուեսթի համախտանիշ Ոչ Ոչ Ոչ Կլինիկական փորձարկումները հաստատեցին դեղամիջոցի արդյունավետությունը մանկական սպազմերի բուժման գործում[97]։
ՄԻԱՎ վարակի բուժում Ոչ Ոչ Ոչ «Կրկնակի կույր» պլացեբոյի էֆեկտի ուսումնասիրության բացասական պատասխան[98][99][100]։
Միելոդիսպլաստիկ համախտանիշ Ոչ Ոչ Ոչ Մի քանի կլինիկական փորձարկումներ հաստատել են դրա արդյունավետությունը որպես մոնոթերապիա[101], և որպես տրետինոինի[101] և հիդրալազինի հավելում[102]։
Սուր միելոիդ լեյկոզ Ոչ Ոչ Ոչ Երկու կլինիկական փորձարկումներ հաստատել են դրա արդյունավետությունը որպես մոնոթերապիա և որպես տրետինոինի հավելյալ միջոց[103][104][105]։
Արգանդի վզիկի քաղցկեղ Ոչ Ոչ Ոչ Ցուցումը հիմնված է միայն մեկ կլինիկիական փորձարկման արդյունքների հիման վրա[106]։
Չարորակ մելանոմա Ոչ Ոչ Ոչ Երկրորդ փուլի մեկ ուսումնասիրությունը կարծես թե նվազեցրեց դրա արդյունավետության ասին կարծիքը[107]։
Կրծքագեղձի քաղցկեղ Ոչ Ոչ Ոչ Երկրորդ փուլի ուսումնասիրությունը հաստատել է դրա արդյունավետությունը[108]։
Իմպուլսի վերահսկման խանգարում (Impulse control disorder) Ոչ Ոչ Ոչ Սահմանափակ[109][110]։

Օգտագործում ցուցումներից դուրս[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2012 թվականին Abbott դեղագործական ընկերությունը 1,6 միլիարդ դոլար տուգանք է վճարել ԱՄՆ դաշնային և նահանգային կառավարություններին՝ Դեպակոտի անօրինական օգտագործման համար (ծերանոցի բնակիչների համար որպես հանգստացնող միջոց օգտագործելու համար)[111][112]։

Որոշ հետազոտություններ հաստատում են, որ վալպրոատը կարող է վերաբացել «ուսուցման կրիտիկական շրջան»-ը, որը անհրաժեշտ է «բացարձակ լսողություն» ձեռք բերելու համար, նաև հավանաբար այլ հմտություններ ևս, օրինակ՝ նոր լեզու սովորելը[113][114]։

Formulations[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վալպրոատը հանդես է գալիս հիմնականում երկու մոլեկուլային ձևերով՝ նատրիումի վալպրոատ և վալպրոյաթթու առանց նատրիումի (կամ պարզապես վալպրոատով)։ Այս երկուսի միջև խառնուրդը կոչվում է սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատ։ Այս տարբերակների արդյունավետության մեջ հստակ տարբերություն հաստատված չէ։ Բայց հստակ հայտնի է, որ նատրիումի վալպրոատի մոտ 10%-ով ավելի շատ զանգված է պահանջվում, քան առանց նատրիումի վալպրոյաթթուն՝ բուն նատրիումը կոմպենսացնելու համար[115]։

Վալպրոյաթթվի բրենդային անուններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բրենդային ապրանքներից են՝

  • Absenor (Orion Corporation Ֆինլանդիա),
  • Convulex (G.L. Pharma GmbH Ավստրիա)․
  • Depakene (Abbott Laboratories ԱՄՆ և Կանադա)[116],
  • Depakine (Sanofi Aventis Ֆրանսիա),
  • Depakine (Sanofi Synthelabo Ռումինիա),
  • Depalept (Sanofi Aventis Իսրայել),
  • Deprakine (Sanofi Aventis Ֆինլանդիա),
  • Encorate (Sun Pharmaceuticals Հնդկաստան),
  • Epival (Abbott Laboratories ԱՄՆ և Կանադա),
  • Epilim (Sanofi Synthelabo Ավստրալիա և Հարավային Աֆրիկա),
  • Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.),
  • Valcote (Abbott Laboratories Արգենտինա),
  • Valpakine (Sanofi Aventis Բրազիլիա),
  • Orfiril (Desitin Arzneimittel GmbH Նորվեգիա)։

Նատրիումի վալպրոատի բրենդային անուններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պորտուգալիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Դեղահատ՝ Diplexil-R՝ Bial ընկերության կողմից։
ԱՄՆ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Ներերակային ներարկում՝ Depacon` Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Depakene` Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Depakote-ը հանդիսանում է նատրիումի վալպրոատի և վալպրոաթթվի խառնուրդ,
  • Դեղահատ՝ Eliaxim` Bial ընկերության կողմից։
Ավստրալիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Epilim փշրվող դեղահատեր՝ Sanofi[117],
  • Epilim առանց շաքարի հեղուկ՝ Sanofi[117],
  • Epilim օշարակ՝ Sanofi[117],
  • Epilim դեղահատ՝ Sanofi[117],
  • Sodium Valproate Sandoz դեղահատ՝ Sanofi,
  • Valpro դեղահատ՝ Alphapharm,
  • Valproate Winthrop դեղահատ՝ Sanofi,
  • Valprease դեղահատ՝ Sigma։
Նոր Զելանդիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

Վերոնշյալ բոլոր դեղաձևերը ստանում են դեղագիտական-սուբսիդավորում[118]։

Միացյալ Թագավորություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Depakote Դեղահատ(ինչպես ԱՄՆ-ում։
  • Դեղահատ՝ Orlept՝ Wockhardt ընկերության կողմից և Epilim՝ Sanofi ընկերության կողմից,
  • Ներքին ընդունում՝ Orlept առանց շաքար՝ Wockhardt ընկերության կողմից և Epilim՝ Sanofi ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից,
  • Ներերակային ներարկում՝ Epilim Intravenous՝ Sanofi ընկերության կողմից,
  • Երկարացված ազդեցությամբ դեղահատ՝ Epilim Chrono՝ Sanofi ընկերության կողմից, որը նատրիումի վալպրոատի և վալպրոյաթթվի համակցություն է 2,3:1 հարաբերակցությամբ,
  • Աղիքների ներքին թաղանթը պատող դեղահատ– Epilim EC200՝ Sanofi ընկերության կողմից։
Միայն ՄԹ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Պատիճ՝ Episenta երկարաձգված ազդեցությամբ՝ Beacon ընկերության կողմից,
  • Սաշե՝ Episenta երկարաձգված ազդեցությամբ՝ Beacon ընկերության կողմից,
  • Ներերակային ներարկման լուծույթ՝ Episenta ներարկման լուծույթ՝ Beacon ընկերության կողմից։
Գերմանիա, Շվեցարիա, Նորվեգիա, Ֆինլանդիա, Շվեդիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Դեղահատ՝ Orfiril՝ Desitin Pharmaceuticals ընկերության կողմից,
  • Ներերակային ներարկում՝ Orfiril IV՝ Desitin Pharmaceuticals ընկերության կողմից։
Հարավային Աֆրիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Օշարակ՝ Convulex՝ Byk Madaus ընկերության կողմից[119],
  • Դեղահատ՝ Epilim՝ Sanofi-synthelabo ընկերության կողմից։
Մալազիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Դեղահատ՝ Epilim՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։
Ռումինիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Ընկերություններից են՝ Sanofi-Aventis France, Gerot Pharmazeutika GMBH և Desitin Arzneimittel GMBH,
  • Դեղաձևերից են՝ օշարակներ, երկարաձգված ազդեցությամբ փոքրիկ դեղահատեր, ստամոքսակայուն և թաղանթապատ դեղահատեր, ստամոքսակայուն փափուկ պատիճներ, երկարաձգված ազդեցությամբ պատիճներ, երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատեր (թաղանթապատ և առանց թաղանթի)։
Կանադա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Ներերակային ներարկում՝ Epival կամ Epiject՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Depakene՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,որը իր մեջ ներառում է Apo-Valproic և ratio-Valproic։
Ճապոնիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Դեղահատ՝ Depakene՝ Kyowa Hakko Kirin ընկերության կողմից,
  • Երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ՝ Depakene-R՝ Kyowa Hakko Kogyo ընկերության կողմից և Selenica-R՝ Kowa ընկերության կողմից,
  • Օշարակ՝ Depakene՝ Kyowa Hakko Kogyo ընկերության կողմից։
Եվրոպա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Եվրոպայում հիմնականում Dépakine and Depakine Chrono (դեղահատերը) հավասարազոր են Epilim and Epilim Chrono-ին։

Թայվան[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Դեղահատ (սպիտակ և կլոր)՝ Depakine՝ Sanofi Winthrop Industrie ընկերության կողմից (Ֆրանսիա)։
Իրան[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Դեղահատ՝ Epival 200 (աղիքների ներքին թաղանթը պատող դեղահատ) և Epival 500 (երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ)՝ Iran Najo ընկերության կողմից,
  • Դանդաղ ձերբազատմամբ դեղահատ՝ Depakine Chrono՝ Sanofi Winthrop Industrie ընկերության կողմից (Ֆրանսիա)։
Իսրայել[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Depalept և Depalept Chrono (երկարաձգված ազդեցությամբ դեղահատ) հավասարազոր են Epilim and Epilim Chrono-ին։ Ստեղծվում են Sanofi-Aventis ընկերության կողմից։

Հնդկաստան, Ռուսաստան և ԱՊՀ երկրներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  • Valparin Chrono՝ Sanofi India ընկերության կողմից,
  • Valprol CR՝ Intas Pharmaceutical ընկերության կողմից (Հնդկաստան),
  • Encorate Chrono՝ Sun Pharmaceutical ընկերության կողմից (Հնդկաստան),
  • Serven Chrono՝ Leeven APL Biotech ընկերության կողմից (Հնդկաստան)։

Սեմիսոդիում (կիսանատրիումի) վալպրոատի բրենդային անուններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Բրազիլիա՝ Depakote` Abbott Laboratories ընկերության կողմից և Torval CR՝ Torrent do Brasil ընկերության կողմից,
  • Կանադա՝ Epival՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Մեքսիկա՝ Epival և Epival ER (երկարաձգված ազդեցությամբ)՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Միացյալ Թագավորություն՝ Depakote (հոգեբուժության համար) և Epilim (էպիլեպսիայի բուժման համար)՝ Sanofi-Aventis ընկերության կողմից,
  • ԱՄՆ՝ Depakote and Depakote ER (երկարաձգված ազդեցությամբ)՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից[26],
  • Հնդկաստան՝ Valance and Valance OD՝ Abbott Healthcare Pvt Ltd ընկերության կողմից, Divalid ER՝ Linux laboratories Pvt Ltd ընկերության կողմից, Valex ER՝ Sigmund Promedica ընկերության կողմից, Dicorate՝ Sun Pharma ընկերության կողմից,
  • Գերմանիա՝ Ergenyl Chrono՝ Sanofi-Aventis and generics ընկերության կողմից,
  • Չիլի՝ Valcote and Valcote ER՝ Abbott Laboratories ընկերության կողմից,
  • Ֆրանսիա և այլ եվրոպական երկրներ՝ Depakote,
  • Պերու՝ Divalprax՝ AC Farma Laboratories ընկերության կողմից,
  • Չինաստան՝ Diprate OD։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. ↑ 1,0 1,1 VALPROIC ACID
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Valproic Acid»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ 24 November 2020։ Արխիվացված է օրիգինալից 31 July 2017-ին 
  3. ↑ «Drug Safety Update - Valproate medicines (Epilim, Depakote): contraindicated in women and girls of childbearing potential unless conditions of Pregnancy Prevention Programme are met»։ GOV.UK - Medicines and Healthcare products Regulatory Agency։ 24 April 2018 
  4. ↑ «Sodium valproate: what are dangers of epilepsy drug for unborn babies?»։ The Observer։ 17 April 2022 
  5. ↑ 5,0 5,1 «Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics»։ Pharmacogenetics and Genomics 23 (4): 236–241։ April 2013։ PMC 3696515։ PMID 23407051։ doi:10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2 
  6. ↑ «Valproic acid»։ DrugBank։ University of Alberta։ 29 July 2017։ Արխիվացված է օրիգինալից 31 July 2017-ին։ Վերցված է 30 July 2017 
  7. ↑ The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed (1st ed.)։ Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group։ 1993։ էջ 131։ ISBN 9781850703914 
  8. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019։ Geneva: World Health Organization։ 2019։ WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO 
  9. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021)։ Geneva: World Health Organization։ 2021։ WHO/MHP/HPS/EML/2021.02 
  10. ↑ «The Top 300 of 2020»։ ClinCalc։ Վերցված է 7 October 2022 
  11. ↑ «Valproate - Drug Usage Statistics»։ ClinCalc։ Վերցված է 7 October 2022 
  12. ↑ Martindale: The Complete Drug Reference։ London: Pharmaceutical Press։ Վերցված է 3 March 2018 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Rossi, S, ed. (2013)։ Australian Medicines Handbook (2013 ed.)։ Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust։ ISBN 978-0-9805790-9-3 
  14. ↑ «Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy»։ CNS Drugs 16 (10): 669–694։ 2002։ PMID 12269861։ doi:10.2165/00023210-200216100-00003 
  15. ↑ «Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults»։ Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum 187: 51–54։ 2007։ PMID 17419829։ doi:10.1111/j.1600-0404.2007.00847.x 
  16. ↑ «The role of intravenous valproate in convulsive status epilepticus in the future»։ Acta Neurologica Taiwanica 19 (2): 78–81։ June 2010։ PMID 20830628  (չաշխատող հղում)
  17. ↑ «Valproate Information»։ Fda.gov։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 May 2015-ին։ Վերցված է 24 April 2015 
  18. ↑ «Valproate for acute mania»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 10: CD004052։ October 2019։ PMC 6797024 ։ PMID 31621892 ։ doi:10.1002/14651858.CD004052.pub2 
  19. ↑ 19,0 19,1 «Valproate for schizophrenia»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 (11): CD004028։ November 2016։ PMC 6734130 ։ PMID 27884042։ doi:10.1002/14651858.CD004028.pub4։ Արխիվացված է օրիգինալից 29 July 2017-ին։ Վերցված է 27 July 2017 
  20. ↑ «Gambling disorder during dopamine replacement treatment in Parkinson's disease: a comprehensive review»։ BioMed Research International 2014: 728038։ 2014։ PMC 4119624։ PMID 25114917։ doi:10.1155/2014/728038 
  21. ↑ «Treatment of cognitive, psychiatric, and affective disorders associated with Parkinson's disease»։ Neurotherapeutics 11 (1): 78–91։ January 2014։ PMC 3899484։ PMID 24288035։ doi:10.1007/s13311-013-0238-x 
  22. ↑ «Impulsive and compulsive behaviors in Parkinson's disease»։ Annual Review of Clinical Psychology 10: 553–580։ 2014։ PMC 4197852։ PMID 24313567։ doi:10.1146/annurev-clinpsy-032813-153705 
  23. ↑ «New perspectives of valproic acid in clinical practice»։ Expert Opinion on Investigational Drugs 22 (12): 1535–1547։ December 2013։ PMID 24160174։ doi:10.1517/13543784.2013.853037 
  24. ↑ 24,00 24,01 24,02 24,03 24,04 24,05 24,06 24,07 24,08 24,09 24,10 24,11 24,12 24,13 «Valpro sodium valproate» (PDF)։ TGA eBusiness Services։ Alphapharm Pty Limited։ 16 December 2013։ Վերցված է 14 February 2014 
  25. ↑ «Depakote 250mg Tablets - Summary of Product Characteristics»։ electronic Medicines Compendium։ Sanofi։ 28 November 2013։ Արխիվացված է օրիգինալից 1 February 2014-ին։ Վերցված է 18 January 2014 
  26. ↑ 26,0 26,1 26,2 26,3 26,4 26,5 26,6 26,7 «Depakote- divalproex sodium tablet, delayed release»։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 March 2016-ին։ Վերցված է 10 November 2015 
  27. ↑ «Valproic acid-associated pancytopenia: A dose-dependent adverse effect»։ Romanian Journal of Neurology 18 (3): 150–153։ 30 September 2019։ doi:10.37897/RJN.2019.3.9 
  28. ↑ «Effects of valproic acid on longitudinal bone growth»։ Journal of Child Neurology 19 (1): 26–30։ January 2004։ PMID 15032379։ doi:10.1177/088307380401900105011 
  29. ↑ «Inhibition of cartilage growth by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and sodium valproate»։ British Journal of Experimental Pathology 69 (1): 17–22։ February 1988։ PMC 2013195։ PMID 3126792 
  30. ↑ «Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy»։ Epilepsia 42 (9): 1141–1147։ September 2001։ PMID 11580761։ doi:10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x 
  31. ↑ «Could Depakote cause Mydriasis»։ eHealthMe.com։ 18 November 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 December 2014-ին։ Վերցված է 24 April 2015 
  32. ↑ «Polycystic ovary syndrome in women using valproate: a review»։ Gynecological Endocrinology 24 (10): 562–570։ October 2008։ PMID 19012099։ doi:10.1080/09513590802288259 
  33. ↑ «Weight change, genetics and antiepileptic drugs»։ Expert Review of Clinical Pharmacology 7 (1): 43–51։ January 2014։ PMID 24308788։ doi:10.1586/17512433.2014.857599 
  34. ↑ New evidence in France of harm from epilepsy drug valproate Archived 21 April 2017 at the Wayback Machine. BBC, 2017
  35. ↑ «A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes»։ Journal of Medical Genetics 37 (7): 489–497։ July 2000։ PMC 1734633։ PMID 10882750։ doi:10.1136/jmg.37.7.489 
  36. ↑ «[Anti-epileptic agents during pregnancy. A prospective study on the course of pregnancy, malformations and child development]»։ Deutsche Medizinische Wochenschrift (գերմաներեն) 108 (7): 250–257։ February 1983։ PMID 6402356։ doi:10.1055/s-2008-1069536 
  37. ↑ «Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?»։ Reproductive Toxicology 28 (1): 1–10։ July 2009։ PMID 19490988։ doi:10.1016/j.reprotox.2009.02.014 
  38. ↑ «Fetal valproate syndrome»։ Indian Journal of Pediatrics 73 (10): 937–939։ October 2006։ PMID 17090909։ doi:10.1007/bf02859291 
  39. ↑ «The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy»։ Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 75 (11): 1575–1583։ November 2004։ PMC 1738809։ PMID 15491979։ doi:10.1136/jnnp.2003.029132։ «This argues that the fetal valproate syndrome constitutes a real clinical entity that includes developmental delay and cognitive impairments, but that some children might exhibit some developmental delay without marked dysmorphism.» 
  40. ↑ «Simultaneous folate intake may prevent adverse effect of valproic acid on neurulating nervous system»։ Child's Nervous System 28 (5): 729–737։ May 2012։ PMID 22246336։ doi:10.1007/s00381-011-1673-9 
  41. ↑ «NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids»։ Medscape։ 8 December 2006։ Արխիվացված է օրիգինալից 31 July 2011-ին։ Վերցված է 23 May 2007 
  42. ↑ «In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations»։ Neurology 67 (3): 407–412։ August 2006։ PMC 1986655։ PMID 16894099։ doi:10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2 
  43. ↑ «Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism»։ JAMA 309 (16): 1696–1703։ April 2013։ PMC 4511955։ PMID 23613074։ doi:10.1001/jama.2013.2270 
  44. ↑ «Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder»։ Developmental Medicine and Child Neurology 47 (8): 551–555։ August 2005։ PMID 16108456։ doi:10.1017/S0012162205001076 
  45. ↑ Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2018
  46. ↑ I.Q. Harmed by Epilepsy Drug in Utero Archived 29 December 2015 at the Wayback Machine. By RONI CARYN RABIN, New York Times, 15 April 2009
  47. ↑ «Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs»։ The New England Journal of Medicine 360 (16): 1597–1605։ April 2009։ PMC 2737185։ PMID 19369666։ doi:10.1056/NEJMoa0803531 
  48. ↑ Valproate Products: Drug Safety Communication - Risk of Impaired Cognitive Development in Children Exposed In Utero (During Pregnancy) Archived 2 September 2011 at the Wayback Machine.. FDA. June 2011
  49. ↑ «Paroxysmal tonic upgaze of childhood with co-existent absence epilepsy»։ Epileptic Disorders 9 (3): 332–336։ September 2007։ PMID 17884759։ doi:10.1684/epd.2007.0119 (inactive 31 December 2022) 
  50. ↑ «Benign paroxysmal tonic upgaze of childhood»։ Journal of Child Neurology 3 (3): 177–180։ July 1988։ PMID 3209843։ doi:10.1177/088307388800300305 
  51. ↑ Valproate Not To Be Used for Migraine During Pregnancy, FDA Warns Archived 9 July 2013 at the Wayback Machine.
  52. ↑ «New measures to avoid valproate exposure in pregnancy endorsed»։ European Medicines Agency։ 31 May 2018 
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 «Valproic Acid Level»։ Medscape։ 11 December 2013։ Արխիվացված է օրիգինալից 4 May 2015-ին։ Վերցված է 5 June 2015 
  54. ↑ 54,0 54,1 54,2 54,3 «Free Valproic Acid Assay (Reference – 2013.03.006) Notice of Assessment»։ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) with INESSS's permission։ April 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 March 2016-ին։ Վերցված է 5 June 2015 
  55. ↑ «Valproate-associated Movement Disorder: A Literature Review»։ Prague Medical Report 122 (3): 140–180։ 2021։ PMID 34606429 ։ doi:10.14712/23362936.2021.14 
  56. ↑ «Valproic acid toxicity: overview and management»։ Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 40 (6): 789–801։ 2002։ PMID 12475192։ doi:10.1081/CLT-120014645 
  57. ↑ «Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs by use of saliva»։ Therapeutic Drug Monitoring 35 (1): 4–29։ February 2013։ PMID 23288091։ doi:10.1097/FTD.0b013e31827c11e7 
  58. ↑ «Extracorporeal elimination in acute valproic acid poisoning»։ Clinical Toxicology 47 (7): 609–616։ August 2009։ PMID 19656009։ doi:10.1080/15563650903167772 
  59. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1622–1626.
  60. ↑ 60,0 60,1 «Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence?»։ Critical Care 9 (5): 431–440։ October 2005։ PMC 1297603։ PMID 16277730։ doi:10.1186/cc3742 
  61. ↑ «Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy»։ American Journal of Health-System Pharmacy 69 (1): 35–39։ January 2012։ PMID 22180549։ doi:10.2146/ajhp110049 
  62. ↑ «Comparison of the effects of L-carnitine, D-carnitine and acetyl-L-carnitine on the neurotoxicity of ammonia»։ Biochemical Pharmacology 46 (1): 159–164։ July 1993։ PMID 8347126։ doi:10.1016/0006-2952(93)90360-9 
  63. ↑ «Serum valproate levels with oral contraceptive use»։ Epilepsia 46 (6): 970–971։ June 2005։ PMID 15946343։ doi:10.1111/j.1528-1167.2005.00605.x 
  64. ↑ «M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid»։ The Journal of Clinical Investigation 125 (10): 3904–3914։ October 2015։ PMC 4607138։ PMID 26348896։ doi:10.1172/JCI79727 
  65. ↑ «Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid»։ Neurobiology of Disease 62: 296–306։ February 2014։ PMC 3898270։ PMID 24148856։ doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017 
  66. ↑ «Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways»։ Folia Biologica 53 (2): 37–49։ 2007։ PMID 17448293։ Արխիվացված է օրիգինալից 21 February 2014-ին։ Վերցված է 13 February 2014 
  67. ↑ 67,0 67,1 «Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder»։ Pharmacological Reviews 65 (1): 105–142։ January 2013։ PMC 3565922։ PMID 23300133։ doi:10.1124/pr.111.005512 
  68. ↑ 68,0 68,1 «Valproate is an anti-androgen and anti-progestin»։ Steroids 70 (14): 946–953։ December 2005։ PMID 16165177։ doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003 
  69. ↑ 69,0 69,1 Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice։ Lippincott Williams & Wilkins։ 17 February 2012։ էջեր 288–։ ISBN 978-1-4511-5348-4։ Արխիվացված է օրիգինալից 6 June 2014-ին 
  70. ↑ «Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription»։ Reproductive Medicine and Biology 4 (2): 115–122։ June 2005։ PMC 5891791 ։ PMID 29662388։ doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x 
  71. ↑ 71,0 71,1 «Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy»։ CNS Drugs 19 (3): 207–223։ 2005։ PMID 15740176։ doi:10.2165/00023210-200519030-00003 
  72. ↑ 72,0 72,1 72,2 72,3 72,4 72,5 Austria-Codex (German)։ Vienna: Österreichischer Apothekerverlag։ 2021։ Depakine chrono retard 300 mg Filmtabletten 
  73. ↑ «Disposition of valproic acid in maternal, fetal, and newborn sheep. II: metabolism and renal elimination»։ Drug Metabolism and Disposition 28 (7): 857–864։ July 2000։ PMID 10859160 
  74. ↑ Angewandte Arzneimitteltherapie (գերմաներեն)։ Springer։ 2001։ էջեր 28–29։ ISBN 3540413561 
  75. ↑ Valproate FDA Professional Drug Information. Accessed 6 August 2021.
  76. ↑ 76,0 76,1 76,2 76,3 76,4 76,5 76,6 76,7 «Pharmacology»։ Valproic Acid։ DrugBank։ University of Alberta։ 31 August 2017 
  77. ↑ «On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate»։ Am. Chem. J. 3: 385–395։ 1882 
  78. ↑ «[Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]» [Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]։ Therapie (ֆրանսերեն) 18: 435–438։ 1963։ PMID 13935231 
  79. ↑ «Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience»։ CNS Drugs 16 (10): 695–714։ 2002։ PMID 12269862։ doi:10.2165/00023210-200216100-00004 
  80. ↑ «The history of valproate in clinical neuroscience»։ Psychopharmacology Bulletin 37 (Suppl 2): 5–16։ 2003։ PMID 14624229 
  81. ↑ Joint Formulary Committee (2013)։ British National Formulary (BNF) (65 ed.)։ London, UK: Pharmaceutical Press։ ISBN 978-0-85711-084-8 
  82. ↑ «An update on sodium valproate»։ Pharmacotherapy 5 (3): 171–184։ May–June 1985։ PMID 3927267։ doi:10.1002/j.1875-9114.1985.tb03413.x 
  83. ↑ «Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy»։ The New England Journal of Medicine 362 (9): 790–799։ March 2010։ PMC 2924476։ PMID 20200383։ doi:10.1056/NEJMoa0902014 
  84. ↑ «Co-Administration of Valproic Acid and Lamotrigine in the Treatment of Refractory Epilepsy (P1.238)»։ Neurology 84 (14 Supplement): P1.238։ 6 April 2015 – via www.neurology.org 
  85. ↑ «O9.06 * Prognostic Relevance and Oncogenic Correlates of Epilepsy in Glioblastoma Patients»։ Neuro-Oncology 16 (suppl_2): ii21։ 1 September 2014։ PMC 4185847։ doi:10.1093/neuonc/nou174.77 
  86. ↑ «Valproate in acute mania: is our practice evidence based?»։ International Journal of Health Care Quality Assurance 25 (1): 41–52։ 2012։ PMID 22455007։ doi:10.1108/09526861211192395 
  87. ↑ «Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis»։ Journal of Affective Disorders 124 (3): 228–234։ August 2010։ PMID 20044142։ doi:10.1016/j.jad.2009.11.008 
  88. ↑ «A review of valproate in psychiatric practice»։ Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 5 (5): 539–551։ May 2009։ PMID 19409030։ doi:10.1517/17425250902911455 
  89. ↑ «Use of intravenous valproic acid for acute migraine»։ The Annals of Pharmacotherapy 42 (3): 403–407։ March 2008։ PMID 18303140։ doi:10.1345/aph.1K531 
  90. ↑ «Valproate for schizophrenia»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 (11): CD004028։ November 2016։ PMC 6734130 ։ PMID 27884042։ doi:10.1002/14651858.CD004028.pub4 
  91. ↑ 91,0 91,1 «Valproate preparations for agitation in dementia»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 (10): CD003945։ October 2018։ PMC 6516950 ։ PMID 30293233 ։ doi:10.1002/14651858.CD003945.pub4 
  92. ↑ «Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 (10): CD009183։ October 2011։ PMC 6540387 ։ PMID 21975791։ doi:10.1002/14651858.CD009183.pub2 
  93. ↑ «Valproate treatment of acute alcohol hallucinosis: a double-blind, placebo-controlled study»։ Alcohol and Alcoholism 43 (4): 456–459։ July–August 2008։ PMID 18495806։ doi:10.1093/alcalc/agn043 
  94. ↑ «Treatment of intractable hiccups with valproic acid»։ Neurology 31 (11): 1458–1460։ November 1981։ PMID 6796902։ doi:10.1212/WNL.31.11.1458 
  95. ↑ «Valproic acid in the treatment of nonepileptic myoclonus»։ Archives of Neurology 39 (7): 448–449։ July 1982։ PMID 6808975։ doi:10.1001/archneur.1982.00510190066025 
  96. ↑ «Significance of migrainous features in cluster headache: divalproex responsiveness»։ Headache 38 (7): 547–551։ July–August 1998։ PMID 15613172։ doi:10.1046/j.1526-4610.1998.3807547.x 
  97. ↑ «Therapy of infantile spasms with valproate: results of a prospective study»։ Epilepsia 29 (5): 553–560։ September–October 1988։ PMID 2842127։ doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb03760.x 
  98. ↑ «Valproic acid and HIV-1 latency: beyond the sound bite»։ Retrovirology 2 (1): 56։ September 2005։ PMC 1242254։ PMID 16168066։ doi:10.1186/1742-4690-2-56։ Արխիվացված է օրիգինալից 24 September 2015-ին։ Վերցված է 13 February 2014 
  99. ↑ «Valproic acid in association with highly active antiretroviral therapy for reducing systemic HIV-1 reservoirs: results from a multicentre randomized clinical study»։ HIV Medicine 13 (5): 291–296։ May 2012։ PMID 22276680։ doi:10.1111/j.1468-1293.2011.00975.x 
  100. ↑ «Antiretroviral intensification and valproic acid lack sustained effect on residual HIV-1 viremia or resting CD4+ cell infection»։ PLOS ONE 5 (2): e9390։ February 2010։ Bibcode:2010PLoSO...5.9390A։ PMC 2826423։ PMID 20186346։ doi:10.1371/journal.pone.0009390 
  101. ↑ 101,0 101,1 «A phase II study to establish the efficacy and toxicity of sodium valproate in patients with cancer-related neuropathic pain»։ Journal of Pain and Symptom Management 21 (3): 204–209։ March 2001։ PMID 11239739։ doi:10.1016/S0885-3924(00)00266-9  (չաշխատող հղում)
  102. ↑ «Hydralazine and magnesium valproate as epigenetic treatment for myelodysplastic syndrome. Preliminary results of a phase-II trial»։ Annals of Hematology 90 (4): 379–387։ April 2011։ PMID 20922525։ doi:10.1007/s00277-010-1090-2 
  103. ↑ «Clinical trial of valproic acid and all-trans retinoic acid in patients with poor-risk acute myeloid leukemia»։ Cancer 104 (12): 2717–2725։ December 2005։ PMID 16294345։ doi:10.1002/cncr.21589 
  104. ↑ «The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia»։ Cancer 106 (1): 112–119։ January 2006։ PMID 16323176։ doi:10.1002/cncr.21552 
  105. ↑ «Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: the effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents»։ Clinical Epigenetics 5 (1): 12։ July 2013։ PMC 3733883։ PMID 23898968։ doi:10.1186/1868-7083-5-12։ Արխիվացված է օրիգինալից 21 February 2014-ին։ Վերցված է 13 February 2014 
  106. ↑ «A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of chemotherapy plus epigenetic therapy with hydralazine valproate for advanced cervical cancer. Preliminary results»։ Medical Oncology 28 (Suppl 1): S540–S546։ December 2011։ PMID 20931299։ doi:10.1007/s12032-010-9700-3 
  107. ↑ «A phase I-II study of the histone deacetylase inhibitor valproic acid plus chemoimmunotherapy in patients with advanced melanoma»։ British Journal of Cancer 100 (1): 28–36։ January 2009։ PMC 2634690։ PMID 19127265։ doi:10.1038/sj.bjc.6604817 
  108. ↑ «Clinical and biological effects of valproic acid as a histone deacetylase inhibitor on tumor and surrogate tissues: phase I/II trial of valproic acid and epirubicin/FEC»։ Clinical Cancer Research 15 (7): 2488–2496։ April 2009։ PMID 19318486։ doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1930 
  109. ↑ «Valproate for the treatment of medication-induced impulse-control disorders in three patients with Parkinson's disease»։ Parkinsonism & Related Disorders 17 (5): 379–381։ June 2011։ PMID 21459656։ doi:10.1016/j.parkreldis.2011.03.003 
  110. ↑ «Valproate as a treatment for dopamine dysregulation syndrome (DDS) in Parkinson's disease»։ Journal of Neurology 260 (2): 521–527։ February 2013։ PMID 23007193։ doi:10.1007/s00415-012-6669-1 
  111. ↑ «Abbott Laboratories to pay $1.6 billion over illegal marketing of Depakote»։ Washington Post։ 7 May 2012։ Վերցված է 27 June 2018 
  112. ↑ «Abbott settles marketing lawsuit»։ New York Times։ 8 May 2012։ Վերցված է 27 June 2018 
  113. ↑ «Valproate reopens critical-period learning of absolute pitch»։ Frontiers in Systems Neuroscience 7: 102։ 2013։ PMC 3848041։ PMID 24348349։ doi:10.3389/fnsys.2013.00102 
  114. ↑ «Learning drugs reawaken grown-up brain's inner child»։ New Scientist։ New Scientist Ltd.։ Վերցված է 8 May 2021 
  115. ↑ The Maudsley Prescribing Guidelines (Tenth ed.)։ CRC Press։ 2009։ էջ 124։ ISBN 9780203092835 
  116. ↑ «Depakene- valproic acid capsule, liquid filled»։ DailyMed։ 19 September 2019։ Վերցված է 14 April 2020 
  117. ↑ 117,0 117,1 117,2 117,3 «Australian product information epilim (sodium valproate) crushable tablets, enteric-coated tablets, syrup, liquid» (PDF)։ TGA eBS։ 15 April 2020։ Վերցված է 15 April 2020 
  118. ↑ «Sodium valproate -- Pharmaceutical Schedule»։ Pharmaceutical Management Agency։ Արխիվացված է օրիգինալից 4 March 2016-ին։ Վերցված է 22 June 2014 
  119. ↑ «South African Electronic Package Inserts: Convulex»։ Արխիվացված է օրիգինալից 12 August 2010-ին։ Վերցված է 2 January 2006 
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Վալպրոատ&oldid=8634774» էջից