Զիդովուդին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Զիդովուդին
Zidovudine.svg
Zidovudine.svg
Տեսակքիմիական միացություն, դեղանյութեր և essential medicine?
Ենթադասantiviral drug?[1], bactericide?[1] և nucleoside analogue?[2]
ՀոմանիշներZidovudine, Retrovir
Գործածության եղանակբերանային, ներարկումներ կամ մոմիկներ
Ազդեցության մեխանիզմհետադարձ տրանսկրիպտազայի արգելակում
Զանգված267,097 զանգվածի ատոմական միավոր[3]
Քիմիական բանաձևC₁₀H₁₃N₅O₄[3]
Կլինիկական տվյալներ
Drugs.comMonograph

Զիդովուդին (ZDV), այլ կերպ ազիդոթիմիդին (AZT), հակավիրուսային դեղանյութ, որն օգտագործվում է ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ կանխարգելման և բուժման համար[4]: Այն հիմնականում խորհուրդ է տրվում օգտագործել այլ հակավիրուսային դեղանյութերի հետ[4]: Դեղանյութը կարելի է օգտագործել մորից երեխային վարակի փոխանցումը կանխելու ինչպես նաև ասեղով վնասվածք ստանալու դեպքում[4]: Այն կարող է վաճառվել առանց խառնուրդների կամ որպես խառնուրդ՝ օրինակ լամիվուդին/զիդովուդին և աբակավիր/լամիվուդին/զիդովուդին[4]: Կարելի է ընդունել բերանային կամ երակային դանդաղ ներարկումների միջոցով[4]:

Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են գլխացավը, ջերմությունը և սրտխառնոցը[4]: Լուրջ կողմնակի ազդեցություններն են լյարդի խնդիրները, մկանների վնասումը և արյան մեջ լակտատի բարձր մակարդակը[4]: Այն կարելի է օգտագործել հղիության ժամանակ և անվտանգ է երեխայի համար[4]: Զիդովուդինը պատկանում է նուկլեոզիդ անալոգ հետադարձ տրանսկրիպտազայի ինհիբիտորների (NRTI) շարքին[4]: Այն աշխատում է, արգելակելով հետադարձ տրանսկրիպտազա ֆերմենտը, որը ՄԻԱՎ-ն օգտագործում է ԴՆԹ-ն կրկնապատկելու և հետո, նաև, վիրուսի կրկնապատկման համար[4]:

Զիդովուդինը առաջին անգամ նկարագրվել է 1964թ.-ին[5]: Այն ԱՄՆ-ում հաստատվել էր 1987-ին և ՄԻԱՎ-ի առաջին բուժումն էր[4][6]: Զիդովուդինը պատկանում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի շարքին[7]: Այն հասանելի է նաև որպես ջեներիկ դեղ[4]: Մեծածախ գինը զարգացող երկրի շուկայում ամսեկան կազմում է US$5.10-$25.60[8]: 2015թ.-ի տվյալներով ԱՄՆ-ում ամսեկան ընդունվող դեղորայքի գինը գերազանցում էր $200-ը[9]:

Բժշկական կիրառություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՄԻԱՎ բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազիդոթիմիդինը սովորաբար ընդունում են օրական երկու անգամ՝ այլ հակավիրուսային թերապիաներով զուգորդված: Բուժման այս տարբերակը կոչվում է բարձր ակտիվության հակավիրուսային թերապիա (HAART) և օգտագործվում է կանխարգելելու հավանական ՄԻԱՎ ռեզիստենտականությունը[10][11]:

ՄԻԱՎ կանխարգելում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

AZT-ն օգտագործվում է հետկոնտակտային պրոֆիլակտիկայի (PEP) համար, զուգակցված այլ հակավիրուսային դեղամիջոցի՝ լամիվուդինի հետ: Այս երկուսը միասին աշխատում են իջեցնել ՄԻԱՎ վարակման ռիսկը վիրուսի հետ առաջային կենտակտի ժամանակ[12]: Վերջերս AZT-ն փոխարինվել է այլ հակավիրուսայիններով՝ օրինակ տենոֆովիր PEP-ը ապահովելու համար[13]:

AZT-ն ներկայումս համարվում է և՛ հետկոնտակտային, և՛ նախակոնտակտային ՄԻԱՎ-ի կանխարգելման կլինիկական եղանակներից գլխավորը: Ապացուցված է, որ այն կարևոր դեր ունի չվարակված քույրերի և եղբայրների պերինատալ և նեոնատալ զարգացման մեջ[14][15]: Առանց AZT-ի ՄԻԱՎ դրական մայրերի պտուղների 10-15%-ը ինքնըստինքյան դառնում են վարակված[16]: Փորձերը ցույց են տվել, որ AZT-ի օգտագործումը բեղմնավորումից հետո, ծննդաբերության ընթացքում և ծննդաբերությունից վեց շաբաթ հետո, իջեցնում է պտղի վարակման ռիսկը 8%-ով: Կանխարգելիչ միջոցառումները, ինչպիսիք են հակավիրուսային դեղերի կանոնավոր ընդունումը, կեսարյան հատումը, պաշտպանիչ դիմակների կրումը, ռետինե ձեռնոցների կրումը, միանգամյա տակդիրների օգտագործումը և բերանային կոնտակտներից խուսափումը, երեխաների մոտ ՄԻԱՎ-ի տարածման ռիսկը կազմում է 1–2%[17][18][19]:

1994-1999թթ.-ների ընթացքում AZT-ն մորից երեխային վարակի տարածման կանխարգելման գլխավոր միջոցն էր: AZT պրոֆիլակտիկան ԱՄՆ-ում կանխել է 1000-ից ավելի նորածինների և ծննդաբերող մայրերի մահը[20]: Ներկայումս ԱՄՆ-ում ՄԻԱՎ դրական մայրերի բուժման AZT ստանդարտը 076 ռեժիմն է, որն իր մեջ ներառում է օրական 5 դոզա՝ սկսած ծննդաբերության ժամանակ AZT-ի ներերակային ներարկումից[21]: Բուժման այս եղանակը երկարատև է և թանկ , այդ պատճառով էլ հասանելի չէ հարավում, որտեղ մորից երեխային ՄԻԱՎ-ի փոխանցումը մեծ խնդիր է: 1990-ականներին թեստավորվում էր կարճատև և ավելի պարզ բուժման ռեժիմ սակավ ռեսուրսներ ունեցող երկրների համար[22]: Այս փորձարկվող ռեժիմը շատ ցածր բժշկական մակարդակ ուներ: Այնուամենայնիվ սա բուժօգնության մի եղանակ էր, որը ինչ-որ կերպ օգնության էր հասնում աղքատ բնակչությանը[22]:

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են սրտխառնոցը, փսխումը, թթվային ռեֆլյուքսը, գլխացավը, որովայնի շրջանում ճարպի կեսմետիկ ռեդուկցիան (նվազումը), վատ քունը և ախորժակի կորուստը: Ոչ հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններն են ձեռքի և ոտքի մատների եղունգների շրջանում թույլ գունազրկումը, տրամադրության տատանումները, ձեռքերի և ոտքերի հանկարծակի այրոցը և ժամանակավոր թմրումը և մաշկի գունազրկումը: Ալերգիկ ռեակցիաները հազվադեպ են[23]:

Երկար ժամանակով AZT-ի բարձր դոզաների ընդունումը ուղեկցվում էր մի շարք կողմնակի ազդեցություններով, որոնց պատճառով կարիք էր լինում սահմանափակել թերապիան: Այդ կողմնակի ազդեցություններն էին անեմիան, նեյտրոպենիան, հեպատոտոքսիկությունը, կարդիոմիոպաթիան և միոպաթիան: Հետագայում պարզ դարձավ, որ այս խնդիրներից կարելի է խուսափել՝ նվազեցնելով AZT-ի չափաբաժինը: Այս վիճակները վերաբերվում էին մի քանի հնարավոր դեպքերի, ներառյալ՝ միտոքորնդրիալ ԴՆԹ-ի ժամանակավոր թուլացումը, որոշ բջիջների միտոքոնդրիումների γ-ԴՆԹ պոլիմերազայի զգայունությունը[24], թիմիդին երեքֆոսֆատի նվազումը, օքսիդատիվ սթրեսը, միջբջջային L-կարնիտինի նվազումը կամ մկանային բջիջների ապոպտոզը[25]: AZT-ից առաջացած անեմիան բարեհաջող բուժվում է էրիթրոպոետիտնի օգտագործմամբ: Էրիթրոպոետինը ստիմուլացնում է արյան կարմիր բջիջների առաջացումը[26][27]: Դեղերը, որոնք արգելակում են հեպատիկ գլյուկուրոնիդացիան, ինչպիսիք են ինդոմետացինը, նորդազեպամը, ացետիլսալիցիլաթթուն (ասպիրին) և տրիմետոպրիմը, նվազեցնում են դեղանյութի էլիմինացիան և բարձրացնում են նրա թերապևտիկ ուժը[28]: Ներկայումս AZT-ի ցածր դոզաների ընդունումը նպաստում է կողմնակի ազդեցությունների հազվադեպ հանդիպմանը[29]: Համաձայն Քաղցկեղի հետազոտման միջազգային գործակալության (IARC) վերջերս կատարված փորձերի, կան բավարար փաստեր, որոնց համաձայն կենդանիների մոտ զիդովուդինը կարցինոգեն է: Ենթադրվում է, որ զիդովուդինը կարող է կարցինոգեն լինել մարդկանց համար (Group 2B)[30]:

Վիրուսային ռեզիստենտականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նույնիսկ մարդկանց համար թույլատրված ամենամեծ AZT-ի դոզաները ի զորու չեն կանխել բոլոր ՄԻԱՎ ռեպլիկացիաները: Այն կարող է միայն դանդաղեցնել վիրուսի ռեպլիկացիան և հիվանդության զարգացումը: AZT-ի երկարատև բուժումը կարող է ազդել ՄԻԱՎ-ի ռեզիստենտականության զարգացման վրա՝ վիրուսի հետադարձ տրանսկրիպտազայի մուտացիայով[31][32]: Ռեզիստենտականության զարգացումը դանդաղեցնելու նպատակով՝ բժիշկները խորհուրդ են տալիս AZT-ն օգտագործել այլ հետադարձ տրանսկրիպտազայի ինհիբիտորների և այլ խմբերին պատկանող այլ հակառետրովիրուսային դեղանյութերի (պրոտեազա ինհիբիտորները, ոչ նուկլեոզիդային հետադարձ տրանսկրիպտազայի ինհիբիտորը, ինտեգրազա ինհիբիտորը) հետ կոմբինացված: Բուժման այս տեսակը կոչվում է բարձր ակտիվության հակառետրովիրուսային թերապիա (HAART):

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

AZT-ի բերանային, ներարկումային և մոմիկներով ընդունման տարբերակները:

AZT-ն թիմիդին անալոգ է: Ազիդոթիմիդինն աշխատում է ընտրողաբար՝ արգելակելով հետադարձ տրանսկրիպտազա ֆերմենտը, որը վիրուսներն օգտագործում են իրենց ՌՆԹ-ից ԴՆԹ-ի պատճեններ ստեղծելու համար: Հետադարձ տրանսկրիպտազան անհրաժեշտ է ՄԻԱՎ-ի ԴՆԹ-ի կրկնակի պարույրի առաջացման համար, որը հետագայում պետք է ինտեգրվի վարակված բջջի գենետիկական նյութի մեջ (այս փուլում բջիջը պրովիրուս է)[33][34][35]:

Բջջային ֆերմենտները փոխակերպում են AZT-ն ավելի էֆեկտիվ 5'-եռֆոսֆատ ձևի: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ՄԻԱՎ-ի ԴՆԹ-ի շղթաների կառուցումը սպեցիֆիկ գործոն է համդիսանում արգելակող էֆեկտի առաջացման պրոցեսում[36]:

AZT-ի բարձր դոզաները կարող են արգելակել մարդու բջիջների կողմից օգտագործվող ԴՆԹ պոլիմերազը, որը պատասխանատու է բջջի կիսումից առաջ կատարվող ԴՆԹ-ի կրկնապատկման համար: Չնայած AZT-ի դոզաներին, այն մոտ 100 անգամ ավելի զգայուն է ՄԻԱՎ-ի հետադարձ տրանսկրիպտազայի հանդեպ[37]: Այդ ընտրողականությունը բացատրվել է նրանով, որ AZT-ից տուժած բջիջները կարող են արագորեն վերականգնել իրենց ԴՆԹ-ի շղթան, մինչդեռ ՄԻԱՎ-ը չունի այդ հատկությունը[38]: Այսպես AZT-ն արգելակում է ՄԻԱՎ ռեպլիկացիան՝ առանց չվարակված բջիջները վնասելու[33]: Բավականին բարձր դոզաների դեպքում AZT-ն սկսում է արգելակել միտոքոնդրիումների կողմից օգտագործվող բջջային ԴՆԹ պոլիմերազը: Այս ամենը բացատրում է ազիդոթիմիդինի տոքսիկությունը և իր,սրտամկանի և կմախքային մկանների վրա թողած դարձելի ազդեցությունները, որի արդյունքում առաջանում է միոզիտ[39][40][41][42][43]:

Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

AZT-ի աղի բյուրեղները՝ բևեռացված լույսի տակ նայելիս:

AZT-ն բյուրեղանում է ասիմետրիկ կենտրոնացված մոնոկլինիկ աղի ձևով, առաջացնելով ազոտային հիմքերի զույգի դիմերների հավասարեցված ցանց, կապված H-N-O կապերով: Դրա բազմամասշտաբային բյուրեղավորված սուպերկառուցվածքը և սուրֆակտատի ֆունկցիոնալ խմբերի միջև առաջացող էլեկտրաստատիկ կապի բևեռացումը առաջին անգամ հրապարակվել է 1988-ին և 1987-ին[44][45]:

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1960-ականների այն վարկածը, ըստ որի քաղցկեղների մեծ մասի պատճառը հանդիսանում են էկոլոգիական ռետրովիրուսները, արժանացավ կլինիկական աջակցության և ֆինանսավորման: Այդ վարկածը վերջերս դարձավ հայտնի՝ Նոբելյան մրցանակակիրներ Հոուվարդ Թեմինի և Դեյվիդ Բալտիմորի աշխատանքների շնորհիվ[46]: Աշխատանքները վերաբերվում էին նրան, որ գրեթե բոլոր թռչնի քաղցկեղները հարուցվում են թռչնի ռետրովիրուսներով, սակայն համապատասխան մարդու ռետրովիրուսները դեռևս գտնված չեն:

Զուգահեռ աշխատանքներով հաստատվեց, որ այլ միացությունները, որոնք բավականին հաջող արգելակում էին նուկլեինաթթուների սինթեզը, հանդիսանում են ինչպես հակաբակտերիալ և հակավիրուսային, այնպես էլ հակաքաղցկեղային ագենտներ: Գլխավոր աշխատանքները կատարվում էին Նոբելյան մրցանակակիրներ Ջորջ Հիտչինգսի և Գերտրուդ Էլայոնի լաբորատորիայում, ինչը հանգեցրեց հակաուռուցքային ագենտ 6-մերկապտոպուրինի զարգացմանը[47]:

Ջերոմ Հորվիցը՝ Բարբարա Անն Կարմանոսի քաղցկեղի ինստիտուտից և Ուեյնի պետական համալսարանի բժշկության ֆակուլտետից, 1964թ.-ին ԱՄՆ առողջապահության ազգային ինստիտուտների (NIH) գրանտի միջոցով առաջին անգամ սինթեզեց AZT[48][49][50]: Աշխատանքները դադարեցվեցին, երբ պարզվեց, որ այն կենսաբանորեն իներտ էր մկների նկատմամբ[48][51]: 1974-ին Վոլֆրամ Օստերթագը՝ Մաքս Պլանկի փորձարարական բժշկության համալասարանից (Գյոթինգեն, Գերմանիա), արձանագրեց, որ ազիդոթիմիդինի սպեցիֆիկ թիրախ է հանդիսանում Friend virus-ի համար (murine leukemia virus-ի շտամը)[52]:

Ազիդոթիմիդինն (AZT) առաջին անգամ սինթեզվել է 1964թ.-ին Միչիգանի քաղցկեղի հիմնադրամի կողմից, որի հիմնական նպատակն էր հակաքաղցկեղային դեղերի հայտնագործումը: Այն տվեց բացասական արդյունքներ և քիչ արժանացավ հետագա հետաքրքրության: 1974թ.-ին Մաքս Պլանկի համալասարանում Վոլֆրամ Օստերթագը ցուցադրեց AZT-ի կարողությունը՝ արգելակել Friend leukemia վիրուսի ռեպլիկացիան (կրկնապատկումը) բջջային կուլտուրայի մեջ: Այս զեկույցը մի փոքր շարժեց այլ հետազոտողների հետաքրքրությունը, քանի որ Friend leukemia վիրուսը հանդիսանում էր ռետրովիրուս, և այդ ժամանակ դեռ հայտնի չէին մարդու հիվանդությունններ, որոնք հարուցվում էին ռետրովիրուսներով[53]:

1983թ.-ին Փարիզի Պաստերի համալսարանի հետազոտողները հայտնաբերեցին ներկայումս հայտնի մարդու իմունային անբավարարության վիրուսը (ՄԻԱՎ), որը հարուցում էր մարդկանց մոտ ձեռքբերովի իմունային անբավարարության համախտանիշ (ՁԻԱՀ) հիվանդությունը[54][55]: Դրանից քիչ ժամանակ անց Սամուել Բրոդերը, Հիրոակի Միտսույան և Ռոբերտ Յարչոան ԱՄՆ-ի Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտից (NCI) սկսեցին ծրագիր՝ զարգացնելու ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ-ի համար թերապիաներ[56]: Օգտագորելով իրենց կողմից սինթեզված CD4+ T բջիջների շարքը՝ նրանք ստեղծեցին հետազոտություն, որի միջոցով փորձում էրն հասկանալ, թե ինչպես տարբեր դեղեր պաշտպանում էին CD4+ T բջիջները ՄԻԱՎ-ի ոչնչացումից: Որպեսզի արագացվեին դեղերի հայտնագործության աշխատանքները, NCI հետազոտողները սկսեցին համագործակցել տարբեր դեղագործական կազմակերպությունների հետ: Այդպես նրանք ունեցան հնարավորություն օգտվելու տարբեր քիմիական միացությունների գրադարաններից, որոնք ունեին արտահայտված հակավիրուսային հատկություններ[33]: Այս հետազոտությունը թույլ էր տալիս և՛ ուսումնասիրել միացությունների հակա-ՄԻԱՎ ազդեցությունը, և՛ հասկանալ դրանց տոքսիկ ազդեցությունը արդեն վարակված T բջիջների վրա:

1984-ի հունիսին Burroughs-Wellcome կազմակերպության վիրուսաբան Մարտի Սբ. Քլաիրը սկսեց ծրագիր ՝ հայտնագործել դեղեր, որոք կճնշեին ՄԻԱՎ-ի ռեպլիկացիան: Burroughs-Wellcome կազմակերպությունը ուներ փորձագիտություն, որը գլխավորում էին գիտնականներ Ջորջ Հիտչինգը, Գերտրուդ Էլայոնը, Դեյվիդ Բերրին, Փաուլ (Չիպ) Մքգուիրտ կրտսերը, Ֆիլիպ Ֆուրմանը, Մարտա Սբ. Քլաիրը, Ջանեթ Ռիդոուտը, Սանդրա Լերմանը և ուրիշներ: Նրանց հետազոտությունները ուղղված էին ֆերմենտ՝ հետադարձ տրանսկրիպտազայի, ուսումնասիրմանը: Հետադարձ տրանսկրիպտազան էնզիմ է, որը ռետրովիրուսները՝ օրինակ ՄԻԱՎ-ը, օգտագործում են կրկնապատկվելու համար: Հետագայում հետազոտությունները կատարվեցին Friend virus կամ Հարվիի սարկոմայի վիրուսով վարակված մկների վրա: Այդ ժամանակ Wellcome խումբը չուներ հասանելի ՄԻԱՎ հակավիրուսային հետազոտություն, սակայն ենթադրվում էր, որ մյուս ռետրովիրուսները կարող էին հանդիսանալ խելամիտ փոխարինիչներ: Հետազոտությունների արդյունքում պարզվեց, որ ազիդոթիմիդինը ցուցաբերում է լավ արտահայտված արգելակող հատկություն և՛ Friend virus-ի, և՛ Հարվիի սարկոմայի վիրուսի դեմ: Բացի այս, կազմակերպության նախկինում կատարված հետազոտությունների գրառումները ցույց էին տալիս, որ նյութը ուներ քիչ տոքսիկություն վարակված մկների մոտ: Հիմնավելով հետազոտությունների արդյունքներին, Ջանեթ Ռիդոուտը 11 միացություններից ընտրեց ազիդոթիմիդինը և ուղարկեց NCI ՄԻԱՎ հակավիրուսային հետազոտությունների ժամանակ փորձարկելու համար[53]:

1985թ.-ի փետրվարին NCI գիտնականները հայտնաբերեցին, որ AZT-ը in vitro ունի բարձր էֆեկտիվություն[33][48]: Մի քանի ամիս հետո NCI-ի և Դուկի համալսարանի կողմից սկսվեց AZT-ի կլինիկական հետազոտությունների առաջին փուլը[34][39][57]: Առաջին փուլի կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ գիտնականները առաջնորդվում էին ավելի վաղ կատարված սուրամինի հետազոտություններին, որը լաբորատորիայում բավականին էֆեկտիվ հակա-ՄԻԱՎ հատկությունն էր ցուցադրել: AZT-ի այս սկզբնական հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ այն ապահով կարելի է տալ ՄԻԱՎ-ով վարակված հիվանդներին՝ բարձրացնելու CD4 բջիջների քանակը, բարելավելու T բջիջներով պայմանավորված իմունիտետը: Այս ամենը հաստատվում էր մաշկային թեստերի միջոցով, և հետազոտությունների ընթացքում պարզ դարձավ, որ AZT-ն ունի բարձր կլինիկական էֆեկտիվություն՝ օրինակ ՁԻԱՀ-ով հիվանդների մոտ դիտվում է քաշի վերականգնում: Հետազոտությունը ցույց տվեց նաև, որ in vitro էֆեկտիվություն ցույց տված AZT-ի չափաբաժինները կարելի է ներարկել հիվանդներին շիճուկի հետ կամ մոմիկների տեսքով, և որ դեղանյութը խորը թափանցում է միայն վարակված ուղեղի մեջ:

Հետագայում Burroughs-Wellcome-ի կողմից կազմակերպված խիստ կրկնակի կույր, պլացեբո վերահսկվող, պատահական հետազոտությունը ցույց տվեց, որ ազիդոթիմիդինը անվտանգ կերպով երկարացնում է ՄԻԱՎ-ով վարակվածների կյանքը[58]: Burroughs-Wellcome դիմեց AZT-ի արտոնագրի համար 1985-ին: ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղորայքների վարչության (Food and Drug Administration FDA) հակավարակային խարհրդատվական կոմիտեն քվեարկեց ազիդոթիմիդինի հաստատման համար[59]: 1987-ի մարտի 20-ին FDA-ն հաստատեց AZT-ն ՄԻԱՎ-ի, ՁԻԱՀ-ի և ՁԻԱՀ կապված կոմպլեքսի (AIDS Related Complex ARC, նախա ՁԻԱՀ հիվանդությունների նոր անունը՝ բժշկական տերմինը) դեմ օգտագործելու համար[60]: Ազիդոթիմիդինի առաջին հետազոտության և հաստատման միջև ընկած ժամանակահատվածը 25 ամիս է: Դա պատմության մեջ հայտնի դեղանյութի զարգացման ամենակարճ տևած ժամանակամիջացն էր:

Հետագայում, 1990թ.-ին ազիդոթիմիդինը միաձայն հաստատվեց նորածինների օգտագործման համար[61]: Ազիդոթիմիդինը նախկինում նշանակվում էր ավելի բարձր դոզաներով՝ քան հիմա (սովորաբար 400մգ ամեն չորս ժամը մեկ և՛ առավոտյան, և՛ գիշերը): Նախկինում ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ հիվանդության այլ ալտերնատիվ բուժման եղանակները բացակայում էին:

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1991թ.-ին փաստաբանական Public Citizen խումբը դատական հայց է ներկայացրել՝ պնդելով, որ հիվանդները հաշմանդամ են: Հետագայում Barr Laboratories և Novopharm Ltd. նույնպես բողոքարկեցին արտոնագիրը՝ մասամբ հիմնվելով այն համոզմունքի վրա, որ NCI (Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտ) գիտնականներ Սամուել Բրոդերը, Հիրոակի Միտսույան և Ռոբերտ Յարչոան պետք է անվանվեն որպես գյուտարարներ: Այդ երկու կազմակերպությունները դիմեցին FDA-ին՝ վաճառել AZT-ն որպես ջեներիկ դեղամիջոց: Որպես պատասխան Burroughs Wellcome կազմակերպությունը դատական հայց ներկայացրեց այս երկու կազմակերպությունների դեմ: ԱՄՆ Դաշնային շրջանի վերաքննիչ դատարանը գործը լուծեց ի օգուտ Burroughs Wellcome կազմակերպության, առաջնորդվելով այն փաստով, որ չնայած նրանք երբեք չէին փորձարկել դեղամիջոցը ՄԻԱՎ-ի դեմ, ենթադրվում էր, որ այն կաշխատի՝ նախքան նրանք կուղարկեին տվյալները NCI-ի գիտնականներին: Այս հայցը բողոքարկվել է ԱՄՆ-ի գերագույն դատարանում, սակայն 1996թ.-ին նրանք պաշտոնապես հրաժարվեցին գործը վերանայել[62]: Burroughs Wellcome Co.-ի գործը ընդդեմ Barr Laboratories-ի մեծ դեր ունեցավ ԱՄՆ-ի գյուտարարության օրենքի զարգացման մեջ[63]:

2002-ին մեկ այլ դատական հայց ներկայացվեց ՁԻԱՀ առողջապահության հիմնադրամի կողմից, որը բողոքարկում էր արտոնագիրը: Հայցը նորից GSK-ի հակամենաշնորհային գործի դեմ էր [64]: 2003թ.-ին այդ գործը փակվեց և AHF-ն ներկայացրեց նոր գործ՝ բողոքարկելով անդորրագիրը[64]:

2005թ.-ին GSK-ի ազիդոթիմիդինի արտոնագրերի ժամկետը ավարտվեց և FDA-ն 2005-ի սեպտեմբերին հաստատեց երեք ջեներիկ դեղերը[65]:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 ChEBIEuropean Bioinformatics Institute.
  2. NDF-RT
  3. 3,0 3,1 zidovudine
  4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 «Zidovudine»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից December 21, 2016-ին։ Վերցված է November 28, 2016 
  5. Fischer Janos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 505։ ISBN 9783527607495։ Արխիվացված օրիգինալից September 8, 2017-ին 
  6. Reeves Jacqueline D., Derdeyn Cynthia A. (2007)։ Entry Inhibitors in HIV Therapy (անգլերեն)։ Springer Science & Business Media։ էջ 179։ ISBN 9783764377830 
  7. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից December 13, 2016-ին։ Վերցված է December 8, 2016 
  8. «Zidovudine»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է November 28, 2016 
  9. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 67։ ISBN 9781284057560 
  10. De Clercq E (1994)։ «HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors»։ Biochem Pharmacol 47 (2): 155–69։ PMID 7508227։ doi:10.1016/0006-2952(94)90001-9 
  11. «AIDS therapies»։ Sci Am 259 (4): 110–9։ 1988։ Bibcode:1988SciAm.259d.110Y։ PMID 3072667։ doi:10.1038/scientificamerican1088-110 
  12. «Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV»։ Արխիվացված օրիգինալից March 24, 2006-ին։ Վերցված է March 29, 2006 
  13. «UK guideline for the use of post-exposure prophylaxis for HIV following sexual exposure (2011)»։ Արխիվացված օրիգինալից April 8, 2014-ին։ Վերցված է April 7, 2014 
  14. PLOS Hub. Clinical Trials. http://clinicaltrials.ploshubs.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pctr.0020011 Archived June 6, 2013, at the Wayback Machine.
  15. «Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health»։ Արխիվացված օրիգինալից April 22, 2006-ին։ Վերցված է March 29, 2006 
  16. Science Codex.
  17. CIDRZ. Prevention of AIDS Transmission (PMTCT). «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից February 14, 2012-ին։ Վերցված է March 31, 2012 
  18. Transmission of HIV from infants «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից December 3, 2013-ին։ Վերցված է August 3, 2012 
  19. «Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group»։ N Engl J Med 331 (18): 1173–80։ 1994։ PMID 7935654։ doi:10.1056/NEJM199411033311801 
  20. Walensky RP, Paltiel AD, Losina E և այլք: (July 2006)։ «The survival benefits of AIDS treatment in the United States»։ J. Infect. Dis. 194 (1): 11–9։ PMID 16741877։ doi:10.1086/505147 
  21. Morris K (Feb 1998)։ «Short course of AZT halves HIV-1 perinatal transmission»։ Lancet 351 (9103): 651։ PMID 9500334։ doi:10.1016/S0140-6736(05)78436-1 
  22. 22,0 22,1 Crane Johanna (2010)։ «Adverse events and placebo effects: African scientists, HIV, and ethics in the 'global health sciences'»։ Social Studies of Science 40 (6): 843–870։ PMID 21553555։ doi:10.1177/0306312710371145 
  23. «zidovudine, Retrovir»։ Medicinenet.com։ August 12, 2010։ Արխիվացված օրիգինալից December 20, 2010-ին։ Վերցված է December 14, 2010 
  24. Sun R., Eriksson S., Wang L. (2010)։ «Identification and Characterization of Mitochondrial Factors Modulating Thymidine Kinase 2 Activity»։ Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 29 (4–6): 382–385։ PMID 20544523։ doi:10.1080/15257771003741018 
  25. Scruggs E. R., Dirks Naylor A. J. (2008)։ «Mechanisms of zidovudine-induced mitochondrial toxicity and myopathy» (pdf)։ Pharmacology 82 (2): 83–88։ PMID 18504416։ doi:10.1159/000134943։ Արխիվացված օրիգինալից October 2, 2012-ին 
  26. Fisher J. W. (1997)։ «Erythropoietin: physiologic and pharmacologic aspects»։ Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine 216 (3): 358–369։ PMID 9402140։ doi:10.3181/00379727-216-44183 
  27. Fisher J. W. (2003)։ «Erythropoietin: physiology and pharmacology update»։ Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.) 228 (1): 1–14։ PMID 12524467 
  28. «ZIDOVUDINE (AZT) – ORAL (Retrovir) side effects, medical uses, and drug interactions»։ MedicineNet։ Արխիվացված օրիգինալից June 30, 2005-ին։ Վերցված է January 9, 2006 
  29. Side Effects. NAM Aidsmap. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից December 26, 2011-ին։ Վերցված է March 28, 2012 
  30. «Summary of Data Reported and Evaluation»։ 2000։ Արխիվացված օրիգինալից January 4, 2012-ին։ Վերցված է August 11, 2012 
  31. Richman D. (1990)։ «Susceptibility to nucleoside analogues of zidovudine-resistant isolates of human immunodeficiency virus»։ The American Journal of Medicine 88 (5B): 8S–10S։ PMID 2186629։ doi:10.1016/0002-9343(90)90414-9 
  32. Wainberg M. A., Brenner B. G., Turner D. (2005)։ «Changing Patterns in the Selection of Viral Mutations among Patients Receiving Nucleoside and Nucleotide Drug Combinations Directed against Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase»։ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49 (5): 1671–1678։ PMC 1087622։ PMID 15855480։ doi:10.1128/AAC.49.5.1671-1678.2005 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 «3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro»։ Proc Natl Acad Sci USA 82 (20): 7096–100։ 1985։ Bibcode:1985PNAS...82.7096M։ PMC 391317։ PMID 2413459։ doi:10.1073/pnas.82.20.7096 
  34. 34,0 34,1 «Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex»։ Lancet 1 (8481): 575–80։ 1986։ PMID 2869302։ doi:10.1016/S0140-6736(86)92808-4 
  35. «Molecular targets for AIDS therapy»։ Science (Submitted manuscript) 249 (4976): 1533–44։ 1990։ Bibcode:1990Sci...249.1533M։ PMID 1699273։ doi:10.1126/science.1699273 
  36. Quan Y, Rong L, Liang C, Wainberg MA (1999)։ «Reverse Transcriptase Inhibitors Can Selectively Block the Synthesis of Differently Sized Viral DNA Transcripts in Cells Acutely Infected with Human Immunodeficiency Virus Type 1»։ Journal of Virology 73 (8): 6700–6707 
  37. «Phosphorylation of 3'-azido-3'-deoxythymidine and selective interaction of the 5'-triphosphate with human immunodeficiency virus reverse transcriptase»։ Proc Natl Acad Sci USA 83 (21): 8333–7։ 1986։ Bibcode:1986PNAS...83.8333F։ PMC 386922։ PMID 2430286։ doi:10.1073/pnas.83.21.8333 
  38. Induction of Endogenous Virus and of Thymidline Kinase. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից September 24, 2015-ին։ Վերցված է March 29, 2012 
  39. 39,0 39,1 «Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides»։ N Engl J Med 321 (11): 726–38։ 1989։ PMID 2671731։ doi:10.1056/NEJM198909143211106 
  40. «Effect of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial DNA synthesis in rats and humans»։ J Acquir Immune Defic Syndr 37 (1): 1132–9։ 2004։ PMID 15319672։ doi:10.1097/01.qai.0000131585.77530.64 
  41. «Mechanism of inhibition of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase and human DNA polymerases alpha, beta, and gamma by the 5'-triphosphates of carbovir, 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2',3'-dideoxyguanosine and 3'-deoxythymidine. A novel RNA template for the evaluation of antiretroviral drugs»։ J Biol Chem 266 (3): 1754–62։ 1991։ PMID 1703154 
  42. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. (1995)։ Pharmacology (3rd ed.)։ Pearson Professional Ltd։ ISBN 978-0-443-05974-2 
  43. «Intracellular metabolism of CycloSaligenyl 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine monophosphate, a prodrug of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (zidovudine)»։ Mol Pharmacol 56 (6): 1354–61։ December 1, 1999։ PMID 10570065։ Արխիվացված օրիգինալից September 21, 2007-ին 
  44. «Structure of 3'-azido-3'-deoxythymidine, AZT»։ Acta Crystallogr C 44 (4): 767–9։ April 1988։ PMID 3271074։ doi:10.1107/S0108270188000368 
  45. «Azidothymidine: crystal structure and possible functional role of the azido group»։ Proc Natl Acad Sci USA 84 (23): 8239–8242։ 1987։ Bibcode:1987PNAS...84.8239C։ PMC 299517։ PMID 2446321։ doi:10.1073/pnas.84.23.8239 
  46. The DNA Provirus Hypothesis Archived January 3, 2017, at the Wayback Machine.
  47. The Purine Path To Chemotherapy Archived August 8, 2017, at the Wayback Machine.
  48. 48,0 48,1 48,2 Broder S. (2009)։ «The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic»։ Antiviral Research 85 (1): 1–2։ PMC 2815149։ PMID 20018391։ doi:10.1016/j.antiviral.2009.10.002 
  49. Horwitz JP, Chua J, Noel MJ (1964)։ «The monomesylates of 1-(2-deoxy-bd-lyxofuranosyl) thymines»։ Org. Chem. Ser. Monogr 29 (7): 2076–9։ doi:10.1021/jo01030a546 
  50. Detours V; Henry D (writers/directors) (2002)։ I am alive today (history of an AIDS drug) (Film)։ ADR Productions/Good & Bad News 
  51. «A Failure Led to Drug Against AIDS»։ The New York Times։ September 20, 1986։ Արխիվացված օրիգինալից August 16, 2009-ին։ Վերցված է June 30, 2010 
  52. Ostertag W., Roesler G., Krieg C. J., Kind J., Cole T., Crozier T., Gaedicke G., Steinheider G., Kluge N., Dube S. (1974)։ «Induction of endogenous virus and of thymidine kinase by bromodeoxyuridine in cell cultures transformed by Friend virus»։ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 71 (12): 4980–4985։ Bibcode:1974PNAS...71.4980O։ PMC 434023։ PMID 4531031։ doi:10.1073/pnas.71.12.4980 
  53. 53,0 53,1 Sneader Walter (2006)։ Drug Discovery – A History։ Wiley։ էջեր 260–261։ ISBN 978-0-471-89980-8 
  54. Weiss R (1993)։ «How does HIV cause AIDS?»։ Science 260 (5112): 1273–9։ Bibcode:1993Sci...260.1273W։ PMID 8493571։ doi:10.1126/science.8493571 
  55. Douek D, Roederer M, Koup R (2009)։ «Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AIDS»։ Annu. Rev. Med. 60: 471–84։ PMC 2716400։ PMID 18947296։ doi:10.1146/annurev.med.60.041807.123549 
  56. NIH Clinical Center's 50th Anniversary. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից June 19, 2013-ին։ Վերցված է April 18, 2012 
  57. «Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex»։ Lancet 1 (8481): 575–80։ 1986։ PMID 2869302։ doi:10.1016/s0140-6736(86)92808-4 
  58. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D (1987)։ «The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial»։ N Engl J Med 317 (4): 185–91։ PMID 3299089։ doi:10.1056/NEJM198707233170401 
  59. Approval of Zidovudine (AZT) for Acquired Immunodeficiency Syndrome, September 18, 1987, Brook 258 (11): 1517 – JAMA
  60. Cimons Marlene (March 21, 1987)։ «U.S. Approves Sale of AZT to AIDS Patients»։ Los Angeles Times։ էջ 1 
  61. AZT Approved for AIDS Children. Կաղապար:Cite newspaper
  62. Greenhouse Linda (January 17, 1996)։ «Supreme Court Roundup;Justices Reject Challenge Of Patent for AIDS Drug»։ The New York Times։ Արխիվացված օրիգինալից November 17, 2016-ին 
  63. Armstrong M, Murphy GM Jr (April 26, 2012)։ «Inventorship and ownership considerations and pitfalls with collaborative research: patent highlight.»։ ACS Medicinal Chemistry Letters 3 (5): 349–51։ PMC 4025834։ PMID 24900477։ doi:10.1021/ml300084e 
  64. 64,0 64,1 Meland Marius (May 3, 2004)։ «Judge Denies Request To Dismiss Patent Challenge Vs. Glaxo's AZT – Law360»։ Law360։ Արխիվացված օրիգինալից November 17, 2016-ին 
  65. «HIV/AIDS History of Approvals – HIV/AIDS Historical Time Line 2000 – 2010» (անգլերեն)։ FDA։ August 8, 2014։ Արխիվացված օրիգինալից October 23, 2016-ին 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]