Վիտամին B9

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Վիտամին B9
Folic-acid.svg
Քիմիական բանաձևC₁₉H₁₉N₇O₆
Մոլային զանգված441,14 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Հալման ջերմաստիճան250 °C °C
Կազմալուծման ջերմաստիճան250±1 °C[2]
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար59-30-3
PubChem6037
EINECS համար200-419-0
SMILESC1=CC(=CC=C1C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)O)NCC2=CN=C3C(=N2)C(=O)N=C(N3)N
ЕС200-419-0
RTECSLP5425000
ChEBI5815
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Ֆոլատ, այլ կերպ ֆոլաթթու, ֆոլացին, վիտամին B9[3], B խմբի վիտամիններից[4]։ Կարելի է օգտագործել ներարկումների և ներքին ընդունման միջոցով[4]։ ԱՄՆ-ում չափահաս մարդու ֆոլատի օրական պահանջը 400 միկրոգրամ է։ Ֆոլատն օգտագործվում է դրա անբավարարության պատճառով առաջացած սակավարյունության բուժման[4], ինչպես նաև հղիության ժամանակ որպես հավելում պտղի նյարդային խողովակի արատների ռիսկը նվազեցնելու նպատակով[4][5]։ Ավելի քան 80 երկիր օգտագործում է սննդի՝ ֆոլաթթվով հարստացման մեթոդը նյարդային խողովակի արատների ցուցանիշները նվազեցնելու համար։

Կողմնակի ազդեցություններ հայտնի չեն[4]։ Կարծիքներ կան, որ ֆոլաթթվի մեծ քանակությունները կարող են լրացնել վիտամին B12-ի անբավարարությունը։ Ֆոլատն անհրաժեշտ է ԴՆԹ-ի, ՌՆԹ-ի սինթեզի, ամինաթթուների նյութափոխանակության համար, որոնք պարտադիր են բջջի կիսման համար։ Ֆոլաթթուն անփոխարինելի է և չի սինթեզվում օրգանիզմում, այդ իսկ պատճառով էլ այն պետք է ստանալ սննդի միջոցով[6]։

Բավարար քանակով ֆոլատ չընդունելը կարող է հանգեցնել դրա անբավարարությանը, հատկապես երեխաների մոտ դա կարող է զարգանալ մեկ ամսվա ընթացքում աղքատ սննդակարգի պատճառով։ Ախտանշաններն են հոգնածության զգացումը, սրտի պալպիտացիան (սրտամկանի կծկման խանգարում), շնչառության խանգարումները, մաշկի, մազերի գույնի փոփոխությունները և լեզվի բաց վերքերը։

Ֆոլաթթուն հայտնաբերվել է 1931-1943թթ-ներին[7]։ Այն ընդգրկվել է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում (առողջապահության համակարգում ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցները)[8]: 2014թ-ի տվյալներով հավելումների 1 չափաբաժնի արժեքը 0.001-0.005 ԱՄՆ դոլար է[9]։ «Ֆոլատ» բառն առաջացել է լատիներեն «ֆոլիում» (տերև) բառից, քանի որ այն հայտնաբերվել է տերևների մուգ կանաչ գունավորում ունեցող բանջարեղենի մեջ[10]։ 2016թ-ին ԱՄՆ-ում այն 96-րդ ամենանշանակված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 8մլն նշանակմամբ[11]։

Նկարագրություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

«Ֆոլատ» եզրույթն օգտագործվում է վիտամինի տարբեր ձևերն անվանելու համար՝ տետրահիդրոֆոլաթթու (վիտամինի ակտիվ ձևը), մեթիլտետրահիդրոֆոլատ (շիճուկում հայտնաբերված նախնական ձևը), մեթենիլտետրահիդրոֆոլատ, ֆոլինաթթու և ֆոլացին[12][13][14]։ Այլ անուններն են վիտամին B9, վիտամին Bc[15], վիտամին M[16] և պտերոիլ-Լ-գլուտամատ։

Առողջարար ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատն անհրաժեշտ է նոր բջիջների առաջացման, մեթիլացման միջոցով ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի սինթեզի, ինչպես նաև ԴՆԹ-ում փոփոխությունների կանխման համար[17]։ Այն հատկապես կարևոր է այնպիսի գործընթացներում, երբ անհրաժեշտ է բջիջների հաճախակի կիսում և աճ (հղիություն, վաղ մանկություն)։ Ֆոլատի անբավարարությունը սահմանափակում է ԴՆԹ-ի սինթեզն ու բջիջների բաժանումը, ախտահարելով արյունաստեղծ հյուսվածքները, քանի որ դրանց բջիջներն ամենահաճախն են կիսվում։ ՌՆԹ-ի տրանսկրիպցիան համեմատաբար քիչ է տուժում, քանի որ ինֆորմացիոն ՌՆԹ-ն կարող է վերականգնվել և նորից օգտագործվել։

Ֆոլատի անբավարարությունը ճնշում է էրիթրոպոեզը, առաջացնում մեգալոբլաստիկ սակավարյունություն, որին բնորոշ են մեծ և անհաս էրիթրոցիտները։ Այս հիվանդության հետևանքով խախտվում են ԴՆԹ–ի ռեպլիկացիան և ռեպարացիան, բջիջների բաժանումը, և առաջանում են ոչ նորմալ, մեծ էրիթրոցիտներ՝ մեգալոբլաստներ (և հիպերսեգմենտավորված նեյտրոֆիլներ), որոնք թեև ունակ են ՌՆԹ–ի և սպիտակուցների սինթեզի, բայց ունեն ֆրագմենտավորված կորիզային քրոմատին։ Այս բջիջներից որոշները՝ անհաս ռետիկուլոցիտներն սակավարյունությունը չեզոքացնելու համար ոսկրածուծից ավելի վաղ են դուրս գալիս և անցնում արյան հուն[18]։ Ե՛վ չափահաս մարդկանց, և՛ երեխաներին ֆոլատն անհրաժեշտ է էրիթրոցիտների և լեյկոցիտների նորմալ առաջացման, ինչպես նաև սակավարյունության զարգացումը կանխելու համար[19]։ Հղիների մոտ ֆոլատի անբավարարությունը դառնում է նյարդային խողովակի արատի պատճառ, և ներկայումս որոշ զարգացած երկրներ հարստացնում են հացահատիկը ֆոլաթթվով։ Քանի որ նյարդային խողովակի արատն ի հայտ է գալիս հղիության վաղ շրջաններում (առաջին ամսում), հղիները պետք է ունենան ֆոլաթթվի մեծ պաշար։

Հղիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատի ընդունումը հղիության ընթացքում նվազեցնում է նյարդային խողովակի արատների ռիսկը, այդ իսկ պատճառով հղիանալ պատրաստվող կանանց խորհուրդ է տրվում պահել ֆոլաթթվային դիետա հղիությունից առաջ և դրա ընթացքում[20]։ Չնայած սրան՝ շատ կանայք հղիանում են առանց պլանավորելու կամ չեն գիտակցում, որ հղի են մինչև առաջին եռամսյակը, ինչն էլ կրիտիկական ժամանակահատված է նյարդային խողովակի արատների ռիսկը նվազեցնելու համար։ Կան երկրներ, որոնք հացահատիկի մեջ օգտագործում են ֆոլաթթվային հավելումներ։ Համաշխարհային ծնունդների մետաանալիզը ցույց է տալիս, որ ֆոլաթթվային հավելումներ օգտագործող երկրներում սպինա բիֆիդայի առաջացումը 30 տոկոսով ավելի քիչ է, քան այնտեղ, որտեղ հավելումներ չեն օգտագործում[21]։

Բեղմնավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատն անհրաժեշտ է կանանց և տղամարդկանց բեղմնավորման համար։ Խթանում է սպերմատոգենեզը։ Այդ պատճառով էլ անհրաժեշտ է ստանալ ֆոլատի բավարար քանակություն ցածր բեղունությունը կանխելու համար[22]։ Ֆոլատի նյութափոխանակության մեջ օգտագործվող ֆերմենտների գեների պոլիմորֆիզմը նույնպես կարող է լինել որոշ կանանց անբացատրելի անպտղության պատճառներից[23]։

Սրտային հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տարիների ընթացքում ֆոլաթթվի ընդունումը նվազեցրել է սիրտ-անոթային հիվանդությունները 4 տոկոսով, մինչդեռ մեկ այլ հետազոտության տվյալներով այն չի ազդում սիրտանոթային համակարգի վրա՝ նույնիսկ հոմոցիստեինի քանակը նվազեցնելով[24]։ Որոշ հետազոտությունների նախնական տվյալներով ֆոլատով հարուստ դիետաները նվազեցնում են սիրտանոթային հիվանդությունների ռիսկը, քանի որ իջեցնում են հոմոցիստեինի քանակն արյան մեջ։

Կաթված[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթվի երկար օգտագործումը նվազեցրել է կաթվածի ռիսկը 10 տոկոսով, որի պատճառը, հավանաբար, ֆոլատի մասնակցությունն է հոմոցիստեինի կոնցենտրացիայի կարգավորմանը։ Մետաանալիզը ցույց է տալիս, որ կաթվածի հավանականությունը նվազել է միայն որոշ անհատների մոտ, հետևաբար հավելումների օգտագործման վերաբերյալ հստակ առաջարկներ չկան[25]։ Ասիայի բնակչությունն ավելի «պաշտպանված է» կաթվածից, քան Եվրոպայի և Հյուսիսային Ամերիկայի ժողովուրդը։

Կաթվածի կանխումը փոխկապված է արյան ճնշման՝ օրական 5մգ ֆոլատային հավելումների միջոցով նվազեցման հետ, քանի որ հիպերտենզիան կաթվածի գլխավոր պատճառներից է։ Ֆոլատային հավելումները էժան և անվտանգ են, և կաթված տարած կամ հիպերհոմոցիստեինեմիայով տառապող մարդկանց խորհուրդ է տրվում ամեն օր օգտագործել B խմբի վիտամիններ[26]։

Քաղցկեղ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ սննդի և հավելումների միջոցով ֆոլաթթվի միայն շարունակական օգտագործումը կարող է նվազեցնել քացկեղի ռիսկը։ Ֆոլատի քիչ քանակության շարունակական օգտագործումը կարող է բարձրացնել կոլոռեկտալ (խթաղիքուղիղաղիքային), կրծքագեղձի, ձվարանների, ենթաստամոքսային գեղձի, ուղեղի, թոքերի, արգանդի վզիկի և շագանակագեղձի քաղցկեղի ռիսկը[27][28]։ Այլ հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ֆոլաթթվի չափազանց մեծ քանակության օգտագործումն է հանգեցնում տարբեր քաղցկեղների, որոնցից նշանակալի է շագանակագեղձի քաղցկեղը[29][30]։ Որոշ մետաանալիզներ ոչ մի կապ չեն գտնում ֆոլաթթվի ընդունման քանակության և տարբեր տեսակի քաղցկեղների առաջացման մեջ[31]։

Հակաֆոլատային քիմիոթերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատն անհրաժեշտ է արագ և հաճախ կիսվող բջիջներին։ Քաղցկեղային բջիջներն արագ են բաժանվում, և ֆոլատի մետաբոլիզմն ընկճող դեղանյութերն օգտագործվում են քաղցկեղի բուժման նպատակով։ Հակաֆոլատային դեղամիջոցներից մետոտրեքսատը (methotrexate) հաճախ կիրառվում է քաղցկեղի բուժման համար, քանի որ այն խոչընդոտում է ինակտիվ դիհիդրոֆոլատից (dihydrofolate, DHF) ակտիվ տետրահիդրոֆոլատի (tetrahydrofolate, THF) առաջացումը։ Սակայն մետոտրեքսատը կարող է լինել թունավոր[32][33][34] և առաջացնել կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են ստամոքսաղիքային ուղու բորբոքումները, որոնք էլ առաջացնում են սնվելու խնդիրներ։ Հայտնի են նաև ոսկրածուծի գործառույթի ընկճումը (լեյկոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա), երիկամային և լյարդային սուր անբավարարությունները։

Ֆոլինաթթուն, որը որպես դեղամիջոց հայտնի է լեյկովորին (leucovorin) անունով, ֆոլատի տեսակներից մեկն է՝ ֆորմիլ-տետրահիդրոֆոլատը, օգտագործվում է մետոտրեքսանի թունավոր ազդեցությունները վերացնելու համար[35]։ Ֆոլինաթթուն և ֆոլաթթուն նույնը չեն։ Ֆոլաթթվային հավելումներն իրենց ուրույն տեղն ունեն քիմիոթերապիայի մեջ[36][37]։ Որոշ դեպքեր են նկարագրվել, երբ ֆոլաթթուն սխալմամբ օգտագործվել է ֆոլինաթթվի փոխարեն քաղցկեղով հիվանդ այն մարդկանց մոտ, որոնք ստանում էին մետոտրեքսատ։ Մետոտրեքսատ օգտագործող մարդիկ պետք է հետևեն բժշկի ցուցումներին ֆոլաթթվի կամ ֆոլինաթթվի օգտագործման համար։ Մետոտրեքսատային բուժում ստացող հիվանդներին նշանակում են ֆոլինաթթու՝ բջիջների նորմալ կիսումն ապահովելու համար։

Նյարդային ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Որոշ վկայություններ ֆոլատի անբավարարությունը կապում են կլինիկական դեպրեսիայի հետ[38]։ Քիչ քանակությամբ հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ֆոլաթթվի օգտագործումը սերոտոնինի ընտրողական հետզավթման ինհիբիտորների հետ կարող է ունենալ առավելություններ[39]։ Հետազոտությունները կապում են ընկճախտը և ֆոլատի քիչ քանակությունը[40][41]։ Ֆոլատը կարող է նվազեցնել հոմոցիստեինի քանակը, ինչն էլ կապված է ճանաչողական գործընթացների հետ։

Ընկճախտի և շիզոֆրենիայի առաջացման մեխանիզմները դեռ ամբողջովին բացահայտված չեն, բայց կենսաբանորեն ակտիվ ֆոլատը՝ մեթիլտետրահիդրոֆոլատ (5-MTHF), որը համարվում է մեթիլ դոնորների, օրինակ S-ադենոզիլմեթիոնինի (SAM) հիմնական թիրախը, վերափոխում է ինակտիվ դիհիդրոբիոպտերինը (BH2) տետրահիդրաբիոպտերինի (BH4), որն էլ շատ կարևոր է մոնոամինների՝ հատկապես դոֆամինի սինթեզում։ BH4-ը կարգավորիչ նշանակություն ունի մոնոամինների նեյրոտրանսմիսիայում և պարտադիր է շատ հակադեպրեսանտների գործառույթների իրականացման համար։ 5-MTHF-ը ուղղակի և անուղղակի կերպով ազդում է ԴՆԹ-ի մեթիլացման, NO2-ի սինթեզի գործընթացներում[42]։

Տարիքային մակուլոդեգեներացիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2009թ–ին տպագրված Կանանց հակաօքսիդանտային և ֆոլաթթվային սիրտանոթային հետազոտության ենթահոդվածում նշվում էր, որ սննդային հավելումների օգտագործումը, որոնք պարունակում են ֆոլաթթու 2,500 մգ/օր, պիրիդօքսին 50 մգ/օր և վիտամին B12 1,000 մգ/օր, նվազեցնում է տարիքային մակուլոդեգեներացիայի առաջացումը 34.7 տոկոսով։ Այս փորձում օգտագործված ֆոլատի քանակը՝ 2,500 մգ/օր, ավելի շատ էր, քան նորմայում օգտագործվող 1,000 մգ–ն[43]։

Ֆոլաթթու, B12 և երկաթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վիտամին B12, երկաթը և ֆոլաթթուն խիստ փոխկապակցված են։ Մեկի անբավարարությունը կարող է քողարկվել մյուսի շատ քանակով, հետևաբար երեքն էլ միշտ պետք է պահվեն հավասարակշռության մեջ[44][45][46]։

Ֆոլատի անբավարարություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատի անբավարարության պատճառներից են անառողջ սնունդը, որը չի պարունակում բավարար քանակով բանջարեղեն և ֆոլատով հարուստ մթերքներ, նաև այնպիսի հիվանդությունններ, որի դեպքում ֆոլատը լավ չի ներծծվում ստամոքսաղիքային ուղում (Կրոնի և ընդերային հիվանդություններ), ժառանգական որոշ խանգարումներ, որոնք ազդում են ֆոլատի քանակի վրա, նաև մի շարք դեղանյութեր (ֆենիտոին, սուլֆասալազին, տրիմետոպրիմ-սուլֆամեթօքսազոլ)[47]։ Ֆոլատի անբավարարությանը նպաստում է նաև ալկոհոլը[48]։

Ֆոլատի անբավարարությունը կարող է հանգեցնել գլոսսիտի, փորլուծության, ընկճախտի, սակավարյունության, սաղմի նյարդային խողովակի և ուղեղի խանգարումների։

Այլ ախտանշաններից են հյուծվածությունը, մոխրագույն մազերը, բերանի վերքերը, այտուցված լեզուն[47]։ Ֆոլատի անբավարարությունն ախտորոշվում է արյան ընդհանուր, պլազմայի B12 վիտամինի և ֆոլատի հետազոտություններով։ Շիճուկի ֆոլատի 3մգ/լ կամ ավելի քիչ քանակը համարվում է անբավարարություն։ Շճային ֆոլատի մակարդակը ցույց է տալիս ֆոլատի, իսկ էրիթրոցիտային ֆոլատի մակարդակը՝ հյուսվածքային ֆոլատի քանակը հետզավթումից հետո։ Էրիթրոցիտային ֆոլատի մակարդակի 140 մգ/լ և քիչ քանակությունը հուշում է ֆոլատի ոչ նորմալ քանակի մասին։ Շճային ֆոլատն ավելի արագ է արձագանքում ֆոլատի հետզավթմանը, քան էրիթրոցիտայինը[49]։

Հոմոցիստեինի բարձր քանակները ենթադրում են հյուսվածքային ֆոլատի անբավարարություն, բայց հոմոցիստեինի վրա ազդում են նաև ժառանգական գործոնները, վիտամիններ B12 և B6–ը, երիկամները։ Ֆոլատի (վիտամին B9) անբավարարությունը վիտամին B12–ի անբավարարությունից տարբերելու համար անհրաժեշտ է ստուգել մեթիլմալոնաթթվի (MMA) քանակը։ MMA–ի նորմալ քանակը ֆոլատի, իսկ բարձրը՝ վիտամին B12–ի անբավարարության նշան է։ Ֆոլատի անբավարարությունը բուժվում է օրական 400–1000գ ներքին ընդունման հավելումներով։ Այս բուժումը հաջող է ընթանում նաև աճող և զարգացող հյուսվածքների դեպքում, նույնիսկ եթե անբավարարության պատճառը մալաբսորբցիան՝ վատ ներծծումն է։ Մեգալոբլաստիկ սակավարյունությամբ տառապողները ֆոլաթթվային բուժումից առաջ պետք է անպայման հետազոտվեն վիտամին B12–ի անբավարարության համար, այլապես ֆոլաթթուն կքողարկի սակավարյունությունն և կվատթարացնի նյարդաբանական խնդիրները։ Կոբալամինի անբավարարությունը կարող է հանգեցնել ֆոլատի անբավարարության, ինչն էլ բարձրացնում է հոմոցիստեինի քանակը և կարող է հանգեցնել սիրտանոթային համակարգի ախտահարումների կամ բնածին արատների[50]։

Մալարիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տալիս, որ երկաթ - ֆոլաթթու հավելումը հինգ տարեկանից ցածր երեխաների մոտ կարող է բարձրացնել մալարիայի պատճառով մահացությունների թիվը. սա դրդել է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպությանը փոխել երկաթ-ֆոլաթթվային հավելումների քաղաքականությունը մալարիայի հակված երկրներում, օրինակ Հնդկաստանում[51]։

Սննդային առաջարկներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սննդային ֆոլատի համարժեքի (dietary folate equivalent, DFE) համակարգում 1մկգ սննդային ֆոլատը հավասար է մեկ DFE–ի։ Մեկ մկգ ֆոլաթթվային հավելումը համարժեք է 1.7 մկգ DFE–ի։

Առողջության ազգային ինստիտուտ (ԱՄՆ) սննդային առաջարկներ
Տարիք Նորածին Երեխա և չափահաս Հղի Կերակրող կին
(AI) (UL) (RDA) (UL) (RDA) (UL) (RDA) (UL)
0–6 ամսկական 65 None set
7–12 ամսական 80 None set
1–3 տարեկան 150 300
4–8 տարեկան 200 400  –
9–13 տարեկան 300 600
14–18 400 800 600 800 500 800
19+ 400 1000 600 1000 500 1000

Անվտանգություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթվով թունավորման ռիսկը շատ ցածր է, քանի որ այն ջրալույծ վիտամին է և պարբերաբար դուրս է գալիս օրգանիզմից մեզի միջոցով։ Ֆոլաթթվի բարձր քանակի հետ կապված հիմնական խնդիրն այն է, որ քողարկում է դեֆիցիտային (չարորակ) սակավարյունությունն (վիտամին B12–ի անբավարարություն)։ Այլ խնդիրներից է վիտամին B12–ի անբավարարության և ֆոլաթթվի բարձր քանակի ընդունման զուգակցումը, քանի որ դա թուլացնում է ճանաչողական գործընթացները։

Աղբյուրներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթուն զգալի քանակությամբ պարունակվում է կենդանական ծագում ունեցող մթերքներում՝ լյարդում, երիկամներում, մսում և այլն, բույսերի կանաչ տերևներում, մաղադանոսում, բրոկկոլիում, սպանախում, լոբազգիներում։ Սինթեզվում է աղիքների միկրոֆլորայում։

ԱՄՆ–ի գյուղդեպարտմենտը, Գյուղատնտեսական հետազոտության ծառայությունը կազմել են սննդի բաղադրության տվյալների բազա։ Վերջին կարևոր վերանայումը եղել է 2015թ–ի սեպտեմբերի 28–ին։ Բացի սյունակներում նշված աղբյուրներից[52], Սննդի հարստացման նախաձեռնությունը ցուցակագրում է աշխարհի բոլոր երկրները, որոնք վարում են սննդի հարստացման ծրագրեր[53], այն, թե որ երկրներում ինչ նյութեր են ավելացվել սննդին, ինչպես նաև այդ ծրագրերը լիազորված են, թե կամավոր։ ԱՄՆ–ում սննդի լիազորված հարստացումը սկսվել է 1998թ–ի հունվարից։ Կատարում են 0.4–5.1 մգ/100 գ չափաքանակով ավելացումներ, սակայն հիմնականում ընտրում են ավելի նեղ սահմաններ՝ 1.5–2.5 մգ/100 գ[54]։ Բնական մթերքներում պարունակվող ֆոլատը կարող է ոչնչանալ բարձր ջերմային մշակումից, հատկապես թթվային ուտելիքների առկայությամբ։ Այն ջրում լուծելի է, հետևաբար կարող է քայքայվել եռացնելիս[55]։

Բուսական

աղբյուր

Ֆոլատի քանակ

(մգ/100գ)

Գետնանուշ 246
Արևածաղկի սերմեր 238
Ոսպ 181
Սիսեռ 172
Ծնեբեկ 149
Սպանախ 146
Լետուչե 136
Գետնանուշ 125
Սոյա 111
Բրոկկոլի 108
Ընկույզ 98
Բուսական

աղբյուր

Ֆոլատի քանակ

(մգ/100գ)

Գետնանուշի կարագ 92
Պնդուկ 88
Ավոկադո 81
Բազուկ 80
Գանգրակաղամբ 65
Հաց 65
Կաղամբ 46
Քաղցր պղպեղ 46
Ծաղկակաղամբ 44
Տոֆու 29
Կարտոֆիլ 28
Կենդանական

աղբյուր

Ֆոլատի քանակ

(մգ/100գ)

Հավի լյարդ 578
Տավարի լյարդ 331
Պանիր 20-60
Հավի ձու 44
Սաղմոն 35
Հավ 12
Տավարի միս 12
Խոզի միս 8
Յոգուրտ 8-11
Կաթ 5
Կարագ 3

Կենսաբանական դեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տետրահիդրոֆոլատի (FH4, THF) առաջացումը տեղի է ունենում, երբ ֆոլաթթուն (F) վերականգնվում է մինչև դիհիդրոֆոլատի (DHF, FH2), որն էլ հետագայում վերականգնվում է THF-ի և ռեակցիան կատալիզվում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայով[56]։ Վիտամին B3-ը որպես NADPH համարվում է երկու ռեակցիաների կոֆերմենտ։ Այսպիսով, NADPH-ից ջրածինն անցնում է պտերիդինային օղակի վեցերորդ դիրքի ածխածնին[57]։

Ֆոլատի C1 ածանցյալներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատը համարվում է C1 խմբերի փոխադրող (մեթիլ, մեթիլեն, ֆորմիլ)։ Մեթիլեն-տետրահիդրոֆոլատը (CH2FH4) ձևավորվում է տետրահիդրոֆոլատից մեթիլենային կամրջակների ավելացմամբ, որոնք գալիս են ածխածնի երեք դոնորներից՝ ֆորմիատ, սերին, գլիցին։ Օրինակ, սերին հիդրօքսիմեթիլտրանսֆերազան կատալիզում է տետրահիդրոֆոլատի փոխակերպումը մեթիլեն-տետրահիդրոֆոլատի՝ L-սերինից անջատելով C1 միավորը և տալով գլիցինին։ Մեթիլ-տետրահիդրոֆոլատը (CH3-THF կամ մեթիլ-THF) առաջանում է NADPH-ով մեթիլեն-տետրահիդրոֆոլատի վերականգնումից։ Հիստիդինը կարող է տալ մեկ ածխածնի ատոմ տետրահիդրոֆոլատին, և կառաջանա մեթենիլ-տետրահիդրոֆոլատ։ 10-ֆորմիլ-THF-ն առաջանում է երկու ճանապարհով․ մեթիլեն-THF-ի օքսիդացումից և ֆորմիատի՝ ֆորմիլ խմբի փոխանցմամբ THF-ին։

ԴՆԹ-ի սինթեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլատի ածանցյալները մասնակցում են պիրիմիդինների և պուրինների կենսասինթեզին։ Ֆորմիլ ֆոլատն անհրաժեշտ է ինոզին մոնոֆոսֆատի (ԳՄՖ-ի և ԱՄՖ-ի պրեկուրսորը) կենսասինթեզի երկու փուլերում։ Մեթիլենտետրահիդրոֆոլատը տալիս է իր C1 կենտրոնը, որն անհրաժեշտ է dUMP–ից (2′-դեօքսիուրիդին-5′-ֆոսֆատ) dTMP–ի (2′-դեօքսիթիմիդին-5′-ֆոսֆատ) կենսասինթեզի համար։ Փոխարկումը կատալիզվում է թիմիդիլատ սինթազայով։

Ամինաթթուների առաջացում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մեթիլ–THF–ը վիտամին B12–ը դարձնում է մեթիլ-B12 (մեթիլկոբալամին)։ Մեթիլկոբալամինը հոմոցիստեինը փոխարկում է մեթիոնինի, և ռեակցիայի ֆերմենտն է հոմոցիստեին մեթիլտրանսֆերազան։ Հոմոցիստեին մեթիլտրանսֆերազայի կամ վիտամին B12–ի անբավարարությունն առաջացնում են THF–ի «մեթիլ–ծուղակ», որի դեպքում THF–ը փոխարկվում է մեթիլ–THF–ի՝ առաջացնելով ֆոլատի անբավարարություն։ Այսինքն, B12–ի անբավարարությունը կարող է առաջացնել մեթիլ–THF–ի կուտակում։ Մեթիոնիլ–փՌՆԹ ֆորմիլտրանսֆերազան կատալիզում է Լ–մեթիոնիլ–փՌՆԹ–ի փոխարկումը N–ֆորմիլմեթիոնիլ–փՌՆԹ–ի։

Փոխարկում կենսաբանորեն ակտիվ ածանցյալների[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթվի կենսաբանական բոլոր ռեակցիաներն իրականացվում են տետրահիդրոֆոլաթթվի և նրա ածանցյալների միջոցով։ Նրանց կենսաբանական հասանելիությունը կախված է լյարդում դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի գործողություններից։ Այս գործընթացը մարդկանց մոտ շատ դանդաղ է, կազմում է առնետների մոտ նույն գործընթացի մոտ 2 տոկոսը, ինչն էլ հանգեցնում է նյութափոխանակության մեջ չմտած ֆոլատի կուտակմանը[58]։ Ենթադրվում է, որ նման ցածր ակտիվությունը սահմանափակում է ֆոլաթթվի փոխարկումը կենսաբանորեն ակտիվ ձևերի[58]։

Ֆոլատային ռեակցիաները խոչընդոտող դեղեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Որոշ դեղանյութեր խոչընդոտում են ֆոլաթթվի և տետրահիդրոֆոլաթթվի կենսասինթեզին։ Դրանց թվին են պատկանում դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի արգելակողները (տրիմետրոպրիմ, պիրիմետամին, մետոտրեքսատ), սուլֆոնամիդները (դիհիդրոպտերոատ սինթետազայի ռեակցիաներում 4–ամինաբենզոյաթթվի մրցակցային արգելակողներ)։ Վալպրոյաթթուն, ամենահաճախ նշանակվող հակակոնվուլսանտներից(հակաէպիլեպտիկ մեկը, նույնպես հանդիսանում է ֆոլաթթվի արգելակող և կարող է առաջացնել նյարդային խողովակի խանգարումներ, սպինա բիֆիդա, ճանաչողական բարդություններ նորածնի մոտ։ Հետևաբար այն մայրերը, որոնք իրենց հիվանդությունները կարգավորելու նպատակով օգտագործում են վալպրոյաթթու կամ դրա ածանցյաները հղիության ընթացքում, պետք է բժշկի հսկողությամբ ընդունեն ֆոլաթթվային հավելումներ։

Սննդային հավելումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթվային հարստացումների ժամանակ ֆոլաթթուն ավելացվում է ալյուրին․ այս գործընթացը միտված է բարձրացնելու արյան ֆոլաթթվի քանակությունը բնակչության շրջանակներում։ Նյարդային խողովակի արատների և ֆոլաթթվի անբավարարության կապը հատնաբերելուց հետո, առողջապահական կազմակերպությունները սկսեցին առաջարկել հղիանալ պատրաստվող կանանց կողմից ֆոլաթթվային հավելումների օգտագործումը։ Քանի որ նյարդային խողովակը փակվում է հղիության առաջին չորս շաբաթների ընթացքում և շատ կանայք չեն գիտակցում իրենց հղի լինելու փաստը, շատ երկրներ ընդունեցին սնունդը ֆոլաթթվով հարստացնելու մասին ծրագիր։ Համաշխարհային ծնունդների սպինա բիֆիդայի գերակշռության մետաանալիզը ցույց է տալիս, որ սպինա բիֆիդայով ծնունդները 30 տոկոսով նվազել են այն երկրներում, որտեղ կիրառվել է ֆոլաթթվային հարստացումների ծրագիրը։ Ավելի քան 80 երկրներում ֆոլաթթուն ավելացվում է հացահատիկին և այդ հարստացված սնունդը բնակչության ֆոլատի ընդունման նշանակալի մասն է կազմում[59]։ Անհատական ազատության, ինչպես նաև առողջական խնդիրների (ներկայացված են Թունավոր ազդեցությունների մեջ) պատճառով հարստացումները վիճելի են։ ԱՄՆ–ում կառավարությունը լիազորում է սննդային հարստացումները, սակայն չի վերահսկում դրանից առաջացած անցանկալի հետևանքները[60]։ Սննդային հարստացումների նախաձեռնությունը ցուցակագրում է այն բոլոր երկրները, որոնք վարում են հարստացումների ծրագրեր, ինչպես նաև այն, թե յուրաքանչյուր երկրում որ նյութերը որ սննդամթերքներին են ավելացվում։ 2018թ–ի դեկտեմբերի 21–ից 81 երկրներ կատարում են մեկ կամ ավելի վիտամիններով սննդային հարստացումներ։ Այդ գործընթացում ամենաշատ օգտագործվող (62 երկրում) վիտամինը ֆոլատն է, իսկ ամենաշատ հարստացվող սննդամթերքը՝ սպիտակ ալյուրը։

Ավստրալիա և Նոր Զելանդիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ավստրալիան և Նոր Զելանդիան համաձայնել են սպիտակ ալյուրի հարստացմանը 2007թ–ին։ Չափաբաժինը կազմում էր 135մգ ֆոլատ 100գ հացին։ Ավստրալիան սկսեց ծրագիրը կիրառել 2009թ–ին[61]։ Նոր Զելանդիան նույնպես պատրաստվում էր կիրառել ծրագիրը 2009թ–ին, սակայն որոշեց սպասել նոր հետազոտությունների իրականացմանը։ Հացթուխների ասոցիացիան և Կանաչ կուսակցությունը հակառակվեցին հարստացումների ծրագրին՝ նկարագրելով այն որպես «զանգվածի միջնորդություն»[62][63]։

Կանադա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կանադական ուսումնասիրությունների համաձայն՝ կանանց 58 տոկոսն ընդունել է ֆոլաթթու պարունակող մուլտիվիտամինային կամ ֆոլաթթվային հավելումներ հղիությունից երեք ամիս առաջ։ 25ից բարձր տարիք և կրթվածության բարձր մակարդակ ունեցող կանայք, ավելի հավանական է, որ օգտագործել են ֆոլաթթվային հավելումներ հղիությունից առաջ, քանի որ դրանք եղել են պլանավորված։ Կանադական հանրային առողջության նախաձեռնությունը ուղղված է կենտրոնացնելու ծննդկանների ուշադրությունը ֆոլաթթվային հավելումների օգտագործման և սոցիո–էկոնոմիկ անհավասարությունների վրա պարբերաբար տալով «ֆոլաթթվային օգնություն» կանանց խոցելի խմբերին[64]։ Ֆոլաթթվային հավելումները լիազորվել են 1998թ–ին՝ 150մգ ֆոլատ 100գ հարստացված ալյուրին և հացահատիկին[65]։ Ֆոլաթթվային հավելումների արդույունքները Կանադայում դրական են՝ նյարդային խողովակի արատի առկայության նվազում 46 տոկոսով[66]։

Միացյալ Թագավորություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մինչ Սննդի չափանիշների կազմակերպությունը առաջարկում էր ֆոլաթթվային հարստացումները[67][68][69], և սպիտակ ալյուրը հարստացվում էր երկաթով[70], ֆոլաթթվով սպիտակ ալյուրի հարստացումը դարձավ կամայական, ոչ թե պարտադիր։ 2018թ–ին Միացյալ Թագավորությունում որոշ գիտնականներ առաջարկեցին վերանայել հարստացումների մասին լիազորագիրը, քանի որ սննդային հարստացումներն նպաստում են նյարդային խողովակի արատների քանակի նվազեցմանը[71]։

ԱՄՆ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԱՄՆ–ում հացահատիկային սնունդը հարստացվում է ֆոլաթթվով

1996թ–ին ԱՄՆ–ի Սննդի և դեղորայքի ադմինիստրացիան (FDA) հրատարակեց հարստացված հացամթերքին, հացահատկին, ալյուրին, բրնձին, այլ հատիկային մթերքներին ֆոլաթթվի ավելացման կանոնադրություն[72][73]։ Այս օրինագիծը կիրառվեց 1998թ–ի հունվարի 1–ից սկսած և նպատակաուղղված էր նորածինների մոտ նյարդային խողովակի արատի քանակի նվազեցմանը[74]։

Ֆոլատի նյութափոխանակություն
Ֆորմիմինոգլուտամաթթուն միջանկայլ նյութ է հիստիդինից գլուտամինաթթվի առաջացման պրոցեսում, որը կատալիզվում է THF–ով
Ֆոլատի նյութափոխանակություն

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1920–ներին գիտնականները կարծում էին, որ ֆոլատի անբավարարությունն ու սակավարյունությունը նույն հիվանդությունն են[75]։ 1931թ–ին Լյուսի Ուիլլսի կատարած հետազոտությամբ հաստատվեց, որ ֆոլատը հղիության ժամանակ կանխում է սակավարյունությունը։ Ուիլլսը ցույց տվեց, որ սակավարյունությունը կարելի է կարգավորել խմորասնկերով[76]։ 1930–ականներին ֆոլատը ճանաչվեց որպես խմորասնկերում գտնվող կարգավորիչ գործոն։ Այն առաջին անգամ առանձնացվել է սպանախի տերևների հանուկից Միտչելի, Էսմոնդի, Սնելլի և Ուիլիամսի կողմից 1941թ–ին[77]։ Բոբ Սթոքսթեդը առանձնացրել է մաքուր բյուրեղային ձևը 1943թ-ին և կարողացել է որոշել դրա քիմիական կառուցվածքը, երբ աշխատում էր Ամերիկյան Ցիանամիդ ընկերության Լեդերլի լաբորատորիայում[78]։ 1945թ-ին ֆոլաթթվի մաքուր բյուրեղային ձևի ստացումը իրականացվել է «ֆոլաթթվի տղաներ» խմբի կողմից հետազոտության տնօրեն Յելլապրագադա Սուբբարոուի հսկողությամբ և գլխավորությամբ Լեդերլի լաբորատորիայում, Նյու Յորք[79]։

Այս հետազոտությունը հանգեցրեց ամենաառաջին հակաքաղցկեղային դեղանյութի՝ հակաֆոլատային ամինապրոտեինի սինթեզին, որի կլինիկական արդյունավետությունը փորձվել է Սիդնի Ֆարբերի կողմից 1948թ-ին։ 1950-1960թթ-ներին գիտնականները սկսեցին բացահայտել ֆոլատի ազդեցության մեխանիզմը[75]։ 1960թ-ին փորձագետները առաջին անգամ կապեցինսպինա բիֆիդան և ֆոլատի անբավարարությունը[75]։ 1990-ականների վերջերին ԱՄՆ-ի գիտնականները պարզեցին, որ թեև սննդի մեջ պարունակվում է ֆոլատ, այնուամենայնիվ, մարդիկ կարիք ունեն լրացնելու իրենց ամենօրյա չափաբաժինը, և հենց այդ ժամանակ էլ ԱՄՆ-ը ընդունեց ֆոլատային հավելումների ծրագիրը[75]։

Ֆոլաթթուն (վիտամին B9 կամ վիտամին Bc) կազմված է երեք կառուցվածքային միավորներից՝ պտերիդինից (I), պարաամինաբենզոյաթթու (II) և գլուտամինաթթվից (III)։Ֆոլաթթուն 1941-ին անջատվել է բույսերի կանաչ տերևներից, որտեղից էլ առաջացել է դրա անունը։

Folic acid (2).svg
Folic-acid-anion-3D-spacefill.png

Օրվա պահանջ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթվի օրվա պահանջը տատանվում է 50մկգ-ից մինչև 200 մկգ, սակայն այս վիտամինը վատ ներծծվելու. պատճառով խորհուրդ է տրվում օրվա չափաբաժինը հասցնել մինչև 400 մկգ։ 10-2 մգ պահեստավորվում է լյարդում և սովորաբար բավարարում է 2-3 ամիս։

Վիտամինի կենսաբանական դեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթուն մասնակցում է տարբեր օքսիդացման աստիճանով մեկածխածնային ռադիկալների փոխադրման ռեակցիաներին (մեթիլ, օքսիմեթիլ, ֆորմիլ և այլն)`

Վիտամինային անբավարարության կլինիկական արտահայտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆոլաթթվի անբավարարությունը հանգեցնում է՝

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 folic acid
  2. CRC Handbook of Chemistry and Physics / W. M. Haynes — 95 — Boca Raton: CRC Press, 2014. — P. 3–278. — ISBN 978-1-4822-0868-9
  3. «Folate»։ Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University։ 2014։ Վերցված է 17 March 2018 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 «Folic Acid»։ Drugs.com։ American Society of Health-System Pharmacists։ 1 January 2010։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին։ Վերցված է 1 September 2016 
  5. «Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement»։ JAMA 317 (2): 183–189։ 2017։ PMID 28097362։ doi:10.1001/jama.2016.19438 
  6. Pommerville Glendale Community College Jeffrey C. (2009)։ Alcamo's Fundamentals of Microbiology: Body Systems (անգլերեն)։ Jones & Bartlett Publishers։ էջ 511։ ISBN 9780763787127։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  7. Pond Wilson G., Nichols Buford L., Brown Dan L. (2009)։ Adequate Food for All: Culture, Science, and Technology of Food in the 21st Century (անգլերեն)։ CRC Press։ էջ 148։ ISBN 9781420077544։ «Folic acid's discovery started in 1931...» 
  8. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  9. «Folic Acid»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 1 September 2016 
  10. Chambers Concise Dictionary (անգլերեն)։ Allied Publishers։ 2004։ էջ 451։ ISBN 9788186062364։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  11. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  12. «Folic Acid»։ NIH LiverTox։ 2 June 2017։ Արխիվացված օրիգինալից 7 January 2017-ին 
  13. «FAQ's Folic Acid»։ CDC։ 16 December 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 10 July 2017-ին 
  14. «Nomenclature and symbols for folic acid and related compounds»։ IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature։ Արխիվացված օրիգինալից 6 February 2007-ին 
  15. «Definition of vitamin Bc»։ Medical-dictionary.thefreedictionary.com։ Վերցված է 9 September 2012 
  16. «Treatment of sprue with synthetic L. casei factor (folic acid, vitamin M)»։ Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 60 (2): 259–262։ 1945։ PMID 21006310։ doi:10.3181/00379727-60-15154P 
  17. Kamen B (October 1997)։ «Folate and antifolate pharmacology»։ Semin. Oncol. 24 (5 Suppl 18): S18–30–S18–39։ PMID 9420019 
  18. Marks' Essential Medical Biochemistry, First edition։ Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins։ 2007։ ISBN 978-0-7817-9340-7 
  19. Zittoun J (1993)։ «Anemias due to disorder of folate, vitamin B12 and transcobalamin metabolism»։ La Revue du Praticien (ֆրանսերեն) 43 (11): 1358–1363։ PMID 8235383 
  20. «Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defects and other folic acid-sensitive congenital anomalies»։ J Obstet Gynaecol Can 37 (6): 534–552։ 2015։ PMID 26334606։ doi:10.1016/s1701-2163(15)30230-9 
  21. «Global Birth Prevalence of Spina Bifida by Folic Acid Fortification Status: A Systematic Review and Meta-Analysis»։ Am J Public Health 106 (1): e24–e34։ 2016։ PMC 4695937։ PMID 26562127։ doi:10.2105/AJPH.2015.302902 
  22. «The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility»։ Hum. Reprod. Update 13 (2): 163–174։ 2007։ PMID 17099205։ doi:10.1093/humupd/dml054 
  23. «Variations in folate pathway genes are associated with unexplained female infertility»։ Fertil. Steril. 94 (1): 130–137։ 2010։ PMID 19324355։ doi:10.1016/j.fertnstert.2009.02.025 
  24. Bazzano LA (2011)։ «No effect of folic acid supplementation on cardiovascular events, cancer or mortality after 5 years in people at increased cardiovascular risk, although homocysteine levels are reduced»։ Evid Based Med 16 (4): 117–118։ PMID 21402567։ doi:10.1136/ebm1204 
  25. «Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis»։ Lancet 369 (9576): 1876–1882։ 2007։ PMID 17544768։ doi:10.1016/S0140-6736(07)60854-X 
  26. «Ischemic stroke and hyperhomocysteinemia: truth or myth?»։ Acta Neurol Belg 109 (3): 181–8։ September 2009։ PMID 19902811 
  27. Jägerstad M (2012)։ «Folic acid fortification prevents neural tube defects and may also reduce cancer risks»։ Acta Paediatrica 101 (10): 1007–1012։ PMID 22783992։ doi:10.1111/j.1651-2227.2012.02781.x 
  28. Weinstein SJ, Hartman TJ, Stolzenberg-Solomon R, Pietinen P, Barrett MJ, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D (2003)։ «Null association between prostate cancer and serum folate, vitamin B(6), vitamin B(12), and homocysteine»։ Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 12 (11 Pt 1): 1271–1272։ PMID 14652294։ Արխիվացված օրիգինալից 22 February 2017-ին 
  29. «Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis»։ BMJ Open 2 (1): e000653։ 2012։ PMC 3278486։ PMID 22240654։ doi:10.1136/bmjopen-2011-000653 
  30. Wang R, Zheng Y, Huang JY, Zhang AQ, Zhou YH, Wang JN (2014)։ «Folate intake, serum folate levels, and prostate cancer risk: a meta-analysis of prospective studies.»։ BMC Public Health 14 (1): 1326։ PMC 4320532։ PMID 25543518։ doi:10.1186/1471-2458-14-1326 
  31. «Dietary Supplements and Risk of Cause-Specific Death, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Primary Prevention Trials.»։ Advances in Nutrition 8 (1): 27–39։ 2017։ PMC 5227980 ։ PMID 28096125։ doi:10.3945/an.116.013516։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  32. «Effect of glutamine on methotrexate efficacy and toxicity»։ Ann. Surg. 227 (5): 772–780։ 1998։ PMC 1191365։ PMID 9605669։ doi:10.1097/00000658-199805000-00018 
  33. «Dexamethasone increases hepatotoxicity of MTX in children with brain tumors»։ Anticancer Research 18 (4B): 2895–2899։ 1998։ PMID 9713483 
  34. «Successful rescue in a patient with high dose methotrexate-induced nephrotoxicity and acute renal failure»։ Leuk. Lymphoma 29 (1–2): 205–209։ 1998։ PMID 9638991։ doi:10.3109/10428199809058397 
  35. «Nutritional folate status influences the efficacy and toxicity of chemotherapy in rats»։ Blood 92 (7): 2471–2476։ 1998։ PMID 9746787 
  36. Shiroky JB, Frcp(c) (1997)։ «The use of folates concomitantly with low-dose pulse methotrexate»։ Rheum. Dis. Clin. North Am. 23 (4): 969–980։ PMID 9361164։ doi:10.1016/S0889-857X(05)70369-0 
  37. «Inhibition of methotrexate-induced chromosomal damage by folinic acid in V79 cells»։ Mutat. Res. 397 (2): 221–228։ 1998։ PMID 9541646։ doi:10.1016/S0027-5107(97)00216-9 
  38. «Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12»։ J. Psychopharmacol. (Oxford) 19 (1): 59–65։ 2005։ PMID 15671130։ doi:10.1177/0269881105048899 
  39. «Folate for depressive disorders: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials»։ J. Psychopharmacol. (Oxford) 18 (2): 251–256։ 2004։ PMID 15260915։ doi:10.1177/0269881104042630 
  40. «Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a Huge review»։ Am. J. Epidemiol. 165 (1): 1–13։ 2007։ PMID 17074966։ doi:10.1093/aje/kwj347 
  41. «Is low folate a risk factor for depression? A meta-analysis and exploration of heterogeneity»։ J Epidemiol Community Health 61 (7): 631–637։ 2007։ PMC 2465760։ PMID 17568057։ doi:10.1136/jech.2006.050385 
  42. «One-carbon metabolism and schizophrenia: current challenges and future directions»։ Trends Mol Med 15 (12): 562–570։ 2009։ PMID 19896901։ doi:10.1016/j.molmed.2009.10.001 
  43. «Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study»։ Arch. Intern. Med. 169 (4): 335–341։ 2009։ PMC 2648137։ PMID 19237716։ doi:10.1001/archinternmed.2008.574 
  44. «Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness»։ Ann. Rheum. Dis. 49 (2): 93–98։ 1990։ PMC 1003985։ PMID 2317122։ doi:10.1136/ard.49.2.93 
  45. Reynolds E (2006)։ «Vitamin B12, folic acid, and the nervous system»։ Lancet Neurol 5 (11): 949–960։ PMID 17052662։ doi:10.1016/S1474-4422(06)70598-1 
  46. «Diagnosis of cobalamin deficiency I: usefulness of serum methylmalonic acid and total homocysteine concentrations»։ Am. J. Hematol. 34 (2): 90–98։ 1990։ PMID 2339683։ doi:10.1002/ajh.2830340204 
  47. 47,0 47,1 «Folate deficiency: MedlinePlus Medical Encyclopedia»։ www.nlm.nih.gov։ Արխիվացված օրիգինալից 17 November 2015-ին։ Վերցված է 16 November 2015 
  48. «New perspectives on folate transport in relation to alcoholism-induced folate malabsorption—association with epigenome stability and cancer development»։ FEBS J. 276 (8): 2175–2191։ 2009։ PMID 19292860։ doi:10.1111/j.1742-4658.2009.06959.x 
  49. Lohner S, Fekete K, Berti C, Hermoso M, Cetin I, Koletzko B, Decsi T (2012)։ «Effect of folate supplementation on folate status and health outcomes in infants, children and adolescents: A systematic review»։ International Journal of Food Sciences and Nutrition 63 (8): 1014–1020։ PMID 22574624։ doi:10.3109/09637486.2012.683779 
  50. «Cobalamin, folic acid, and homocysteine»։ Nutrition Reviews։ 67 Suppl 1: S69–S72։ 2009։ PMID 19453682։ doi:10.1111/j.1753-4887.2009.00163.x 
  51. «Risks of routine iron and folic acid supplementation for young children»։ Indian Pediatr 46 (10): 857–66։ October 2009։ PMID 19887691։ Արխիվացված օրիգինալից 12 June 2010-ին 
  52. «USDA Food Composition Databases»։ United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Release 28։ 2015։ Վերցված է 18 August 2018 
  53. «Why fortify?»։ Food Fortification Initiative։ 2017։ Վերցված է 30 April 2019 
  54. «Map: Count of Nutrients In Fortification Standards»։ Global Fortification Data Exchange։ Վերցված է 30 April 2019 
  55. «Effects of Cooking on Vitamins (Table)»։ Beyondveg.com։ Արխիվացված օրիգինալից 16 October 2012-ին։ Վերցված է 30 April 2019 
  56. «EC 1.5.1.3»։ Us.expasy.org։ Արխիվացված օրիգինալից 13 June 2011-ին։ Վերցված է 9 September 2012 
  57. «A perspective on enzyme catalysis»։ Science 301 (5637): 1196–1202։ 2003։ Bibcode:2003Sci...301.1196B։ PMID 12947189։ doi:10.1126/science.1085515 
  58. 58,0 58,1 «The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake»։ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (36): 15424–15429։ September 2009։ Bibcode:2009PNAS..10615424B։ PMC 2730961։ PMID 19706381։ doi:10.1073/pnas.0902072106 
  59. «The effect of folate fortification of cereal-grain products on blood folate status, dietary folate intake, and dietary folate sources among adult non-supplement users in the United States»։ J Am Coll Nutr 24 (4): 266–274։ 2005։ PMID 16093404։ doi:10.1080/07315724.2005.10719474 
  60. «Folic acid fortification: the good, the bad, and the puzzle of vitamin B-12»։ Amer J Clinical Nutrition 85 (1): 3–5։ 2007։ PMID 17209170։ doi:10.1093/ajcn/85.1.3 
  61. «Folic Acid Fortification»։ Food Standards Australia New Zealand։ 2016։ Վերցված է 25 September 2018 
  62. «Work Starts on Wilkinson’s Mass Medication Plan» (Press release)։ Association Of Bakers։ 8 July 2009։ Արխիվացված օրիգինալից 10 July 2009-ին։ Վերցված է 13 July 2009 
  63. «NZ should push pause on folic fortification» (Press release)։ Green Party։ 9 July 2009։ Արխիվացված օրիգինալից 10 July 2009-ին։ Վերցված է 13 July 2009 
  64. «Welcome to the Health Canada Web site»։ Hc-sc.gc.ca։ Արխիվացված օրիգինալից 10 September 2012-ին։ Վերցված է 9 September 2012 
  65. «A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis»։ Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 16 (7): 1325–1329։ 2007։ PMID 17626997։ doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-0329 
  66. «Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada»։ N. Engl. J. Med. 357 (2): 135–142։ 2007։ PMID 17625125։ doi:10.1056/NEJMoa067103 
  67. FSA (17 May 2007)։ «Board recommends mandatory fortification»։ Արխիվացված օրիգինալից 24 June 2007-ին։ Վերցված է 18 May 2007 
  68. «Backing for folic acid in bread»։ BBC News։ 17 May 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 18 June 2007-ին։ Վերցված է 18 May 2007 
  69. BBC Experts back folic acid in flour Archived 18 August 2007 at the Wayback Machine. 11 May 2007
  70. «Why fortify?»։ Food Fortification Initiative։ 2017։ Արխիվացված օրիգինալից 4 April 2017-ին։ Վերցված է 4 April 2017 
  71. «Public health failure in the prevention of neural tube defects: time to abandon the tolerable upper intake level of folate»։ Public Health Rev 39: 2։ 2018։ PMC 5809909 ։ PMID 29450103։ doi:10.1186/s40985-018-0079-6 
  72. «Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease»։ N. Engl. J. Med. 338 (15): 1009–1015։ 1998։ PMID 9535664։ doi:10.1056/NEJM199804093381501 
  73. «Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects»։ Lancet 350 (9092): 1666–1669։ 1997։ PMID 9400511։ doi:10.1016/S0140-6736(97)07247-4 
  74. «American College of Medical Genetics statement on folic acid: fortification and supplementation»։ Am. J. Med. Genet. 78 (4): 381։ 1998։ PMID 9714444։ doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980724)78:4<381::AID-AJMG16>3.0.CO;2-E 
  75. 75,0 75,1 75,2 75,3 Lanska DJ. (2009)։ Chapter 30 Historical aspects of the major neurological vitamin deficiency disorders: the water-soluble B vitamins։ Handb Clin Neurol։ Handbook of Clinical Neurology 95։ էջեր 445–476։ ISBN 978-0-444-52009-8։ PMID 19892133։ doi:10.1016/S0072-9752(08)02130-1 
  76. «Nutrition Classics. British Medical Journal 1:1059–64, 1931. Treatment of "pernicious anaemia of pregnancy" and "tropical anaemia" with special reference to yeast extract as a curative agent. By Lucy Wills»։ Nutr. Rev. 36 (5): 149–151։ 1978։ PMID 355948։ doi:10.1111/j.1753-4887.1978.tb03735.x 
  77. «The concentration of "folic acid"»։ J Am Chem Soc 63 (8): 2284։ 1941։ doi:10.1021/ja01853a512 
  78. «The history of folic acid»։ Br. J. Haematol. 113 (3): 579–589։ 2001։ PMID 11380441։ doi:10.1046/j.1365-2141.2001.02822.x 
  79. «Synthesis of a Compound Identical with the L. Casei Factor Isolated from Liver»։ Science 102 (2644): 227–228։ 1945։ Bibcode:1945Sci...102..227A։ PMID 17778509։ doi:10.1126/science.102.2644.227