Բենզոդիազեպիններ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Բենզոդիազեպիններ
Benzodiazepine a.svg
Տեսակpharmacological class of chemical compounds? և developmental toxicant?

Բենզոդիազեպինները ( BZD, BDZ, BZs ), հանդիսանում են հոգեակտիվ դեղամիջոցներ, որոնք կազմված են բենզոլային և դիազեպինային օղակներից։ Առաջին նման դեղը ՝ քլորդիազեպօքսիդը (Librium), պատահականորեն հայտնաբերվել է Լեո Սթերտենբախի կողմից 1955 թվականին[1]։ 1977 թվականին բենզոդիազեպինները աշխարհում ամենատարածված դեղամիջոցներն էին[2]։ Նրանք հանդիսանում են տրանկվիլիզատորներ[3]։

Բենզոդիազեպինները ուժեղացնում են գամմա-ամինոկարագաթթվի (ԳԱԿԹ/GABA) ազդեցությունը GABA A ընկալչի վրա, որի արդյունքում առաջանում է հանգստացնող, քնաբեր, հակաէպիլեպտիկ և մկանները թուլացնող ազդեցություն։ Կարճ ազդող բենզոդիազեպինների մեծ չափաբաժինները կարող են առաջացնել նաև անետերոգրադ ամնեզիա և դիսոցիացիա[4]։ Այս հատկությունների շնորհիվ բենզոդիազեպինները օգտագործվում են անհանգստության, անքնության, էպիլեպտիկ նոպաների, մկանային սպազմերի բուժման համար և որպես պրեմեդիկացիոն դեղամիջոցներ բժշկական կամ ատամնաբուժական մի շարք պրոցեդուրաների ժամանակ[5]։ Բենզոդիազեպինները ըստ ազդեցության տևողության բաժանվում են 3 խմբի՝ կարճ, միջին և երկար ազդեցության։ Կարճ և միջին ազդեցության բենզոդիազեպինները նախընտրելի են անքնության բուժման համար, իսկ երկար ազդեցության դեղերը խորհուրդ են տրվում անհանգստության բուժման համար[6]։

Բենզոդիազեպինները, ընդհանուր առմամբ, դիտարկվում են որպես անվտանգ և արդյունավետ դեղեր՝ կարճաժամկետ օգտագործման դեպքում, չնայած երբեմն կարող են առաջանալ ճանաչողական խանգարումներ և պարադոքսալ էֆեկտներ, ինչպիսիք են ագրեսիան կամ վարքագծային խանգարումները։ Կարող է առաջանալ նաև խուճապ[7]։ Երկարատև օգտագործումը վտանգավոր է, քանի որ կարող է առաջանալ ֆիզիկական կախյալություն, թուլամտություն և քաղցկեղ[8][9] [10][11]: Երկարաժամկետ օգտագործումից հետո բենզոդիազեպինների կիրառման դադարեցումը հաճախ հանգեցնում է ֆիզիկական և մտավոր ունակությունների բարելավման[12][13]։ Հղիության ընթացքում բենզոդիազեպինների կիրառման անվտանգության հետ կապված կան որոշ հակասություններ։ Այս դեղորայքային խումբը չի համարվում տերատոգեն, սակայն փոքր թվով երեխաներ ծնվում են նապաստակի շրթունքով: Հայտնի է, որ հղիության ընթացքում դեղորայքի օգտագործումը որոշ նորածինների մոտ կարող է առաջացնել նյարդահոգեկան խանգարումներ[14], ինչպիսին է՝ նորածինների մոտ աբսիստենցիայի ախտանիշների առաջացում։

Բենզոդիազեպինների մեծ դեղաչափերով կիրառումը կարող է հանգեցնել խորը կոմայի։ Այնուամենայնիվ, սրանք ավելի քիչ թունավոր են, քան իրենց նախորդները՝ բարբիտուրատները, և մահ հազվադեպ է գրանցվում, երբ կիրառվող միակ դեղամիջոցը բենզոդիազեպինն է։ Սակայն մահացության ռիսկը կտրուկ մեծանում է, երբ բենզոդիազեպինները կիրառվում են կենտրոնական նյարդային համակարգը (ԿՆՀ) ընկճող այլ դեղերի կամ նյութերի հետ՝ (օրինակ՝ ալկոհոլ և օփիոիդներ)[15] [16]:

Ֆարմակալոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Figure of the GABAA receptor complex where the five subunits (two alpha, two beta, and one gamma) are symmetrically arranged in a pentagon shape about a central ion conduction pore. The location of the two GABA binding sites are located between the alpha and beta subunit, while the single benzodiazepine binding site is located between the alpha and gamma subunits.
(α1)2(β2)2(γ2) GABAA ընկալիչների սխեմատիկ դիագրամ, որը կազմված է ընկալիչը ձևավորող 5 սպիտակուցներից: Քլորային անցուղին գտնվում է կենտրոնում, ԳԱԿԹ ակտիվ կենտրոնները գտնվում են (α1) և (β2) սպիտակուցների մեջտեղում, իսկ բենզոդիազեպինային ալոստերիկ կենտրոնը (α1) և (γ2) սպիտակուցների մեջտեղում:

Բենզոդիազեպինները մեծացնում են էնդոգեն քիմիական նյութ ԳԱԿԹ- ի ազդեցությունը ընկալիչների վրա, որի արդյունքւմ տեղի է ունենում նեյրոնների արգելակում[17], ինչը հանգստացնող ազդեցություն է թողնում ուղեղի շատ գործառույթների վրա։

ԳԱԿԹ- ը վերահսկում է նեյրոնների դրդունակությունը կապվելով GABA A ընկալչին[18]։ GABA A ընկալիչը սպիտակուցային կոմպլեքս է, որը գտնվում է նեյրոնային սինապսներում։ Բոլոր GABA A ընկալիչները պարունակում են իոնային անցուղիներ (որոնք իրականացնում են քլորիդ իոնների ներս բերումը դեպի նեյրոն), 2 ակտիվ կենտրոններ` ԳԱԿԹ-ի համար, 1 ալոստերիկ կենտրոն` բենզոդիազեպինների համար։ Այս ռեցեպտորային համալրին բենզոդիազեպինների միանալը չի արգելակում ԳԱԿԹ-ի միացումը։ Ի տարբերություն մյուս դրական ազդեցությամբ ալոստերիկ մոդուլյատորների, որոնք ուժեղացնում են հիմնական լիգանդի և ընկալչի միջև կապը, բենզոդիազեպինները արագացնում են քլորիդ իոնների մուտքը դեպի նեյրոն այն ժամանակ, երբ ԳԱԿԹ-ը արդեն միացած է ընկալչին։ Քլորիդ իոնները գերբևեռացնում են նեյրոնների թաղանթները։ Արդյունքում, հանգստի պոտենցիալի և դրդման պոտենցիալի միջև տարբերությունը մեծանում է և նեյրոնների դրդումը դառնում է դժվար։ GABA A ընկալիչների տարբեր ենթատեսակներ ուղեղի տարբեր բաժիններում բաժանված են ոչ հավասարապես և յուրաքանչյուրը ազդում է կոնկրետ նյարդային գործընթացի վրա։ Հետևաբար GABA A ընկալիչների տարբեր ենթատեսակների ակտիվացումը բենզոդիազեպինների միջոցով կարող է հանգեցնել հստակ դեղաբանական էֆեկտների[19]։ Բենզոդիազեպինների գործողության մեխանիզմի առումով նրանց նմանությունները չափազանց մեծ է, որպեսզի դրանք բաժանվեն առանձին տեսակների, ինչպիսիք են `անքսիոլիտիկներ կամ քնաբերներ։ Ցածր դեղաչափերով նրանք ցուցաբերում են քնաբեր ազդեցություն, իսկ մեծ դեղաչափերով` անքսիոլիտիկ (տագնապը մարող) և քնաբեր ազդեցություն[20]։

Բենզոդիազեպինները ազդում են նաև ծայրամասային բենզոդիազեպինային ընկալիչների վրա։ Ծայրամասային բենզոդիազեպինային ընկալիչները տեղակայված են են ծայրամասային նյարդային համակարգի հյուսվածքներում, նեյրոգլիայում[21]։ Այս ծայրամասային ընկալիչները կառուցվածքով նման չեն GABA A ընկալիչներին։ Նրանք կարգավորում են իմունային համակարգը և պատասխանատու են վնասմանը օրդանիզմի ադեկվատ պատասխանի համար[22][23]։ Բենզոդիազեպինները գործում են նաև որպես թույլ ազդեցության ադենոզինի հետզավթման ընկճողներ։ Կա կարծիք, որ դրանց որոշ հակաջղակծկումային, անքսիոլիտիկ և միոռելաքսանտ ազդեցությունները կարող են մասամբ պայմանավորված լինել այդ ազդեցությամբ[24]։ Չնայած նրան, որ բենզոդիազեպինները ունեն ծայրամասային ընկալիչներ, նրանց ազդեցությունը մկանային տոնուսի վրա չի միջնորդվում դրանցով[25]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բենզոդիազեպին Կիսատրահման պարբերականություն(ժամ) Ազդեցության հասունացման արագություն
Ալպրազոլամ 6–15[26][27] Միջին[26]
Ֆլյունիտրազեպամ 18-26 Արագ
Քլորդիազեպօքսիդ 10–30[26] Միջին[26]
Կլոնազեպամ 19–60[26] Դանդաղ[26]
Դիազեպամ 20–80[26] Արագ[26]
Լորազեպամ 10–20[26] Միջին[26]
Միդազոլամ 1,5-2.5[28] Արագ
Օքսազեպամ 5–10[26] Դանդաղ[26]
Պրազեպամ 50–200[26] Դանդաղ[26]

Ըստ կիսատրոհման պարբերականության բենզոդիազեպինները բաժանվում են 3 խմբի[29]։ Որոշ բենզոդիազեպիններ ունեն երկար գործող ակտիվ մետաբոլիտներ, օրինակ` դիազեպամը և քլորդիազեպօքսիդը, որոնք մետաբոլիզվում են դեզմեթիլդիազեպամի։ Դեզմեթիլդիազեպամի կիսատրոհման պարբերականությունը 36–200 ժամ է, ֆլուրազեպամինը` որի ազդող նյութը դեզալկիլֆլուրազեպամն է, 40–250 ժամ։ Այս երկարատև ազդեցության մետաբոլիտները մասնակի ագոնիստներ են[30] [31]:

Ըստ ազդեցության տևողության բենզոդիազեպինները բաժանվում են 3 խմբի`

  • Կարճ ազդեցության` կիսատրոհման պարբերականությունը 1-2 ժամ։ Օրինակներ` բրոտիզոլամ, միդազոլամ և տրազոլամ։
  • Միջին ազդեցության` կիսատրոհման պարբերականությունը 12-40 ժամ։ Եթե օգտագործվում են որպես քնաբեր միջոցներ, ապա նրանց որոշակի ազդեցություններ կարող են դեռ մնալ օրվա 1ին կեսին։ Օրինակներ՝ ալպրազոլամ, Էստազոլամ, ֆլյունիտրազեպամ, կլոնազեպամ, լորմետազեպամ, լորազեպամ, նիտրազեպամ և տեմազեպամ։
  • Երկար ազդեցության` կիսատրոհման պարբերականությունը 40-250 ժամ։ Սրանք ունեն կուտակման մեծ վտանգ տարեցների և լյարդի խնդիրներ ունեցող անձանց մոտ, կարող են առաջացնել կախյալություն։ Օրինակներ` դիազեպամ, կլորազեպատ, քլորդիազեպօքսիդ և ֆլյուրազեպամ։

Կիրառումը բժշկության մեջ [խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Two 10 mL bottles labeled Midazolam. The bottle on the left has a label in red and says 1 mg/mL; the one on the right is in green and says 5 mg/mL. Both bottles have much fine print.
Միդազոլամ 1 և 5 մգ/մլ ներարկումների համար (Կանադա)

Ընդհանրացված տագնապային խանգարում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բենզոդիազեպինները արդյունավետ են ընդհանրացված տագնապային խանգարման կարճաժամկետ կառավարման համար, սակայն երկարաժամկետ օգտագործման համար պիտանի չեն[32]։ Առողջության և կլինիկական գերազանցության ազգային ինստիտուտի (NICE) տվյաների համաձայն, բենզոդիազեպինները անհրաժեշտության դեպքում կարող են կիրառվել ԸՏԽ-ի կառավարման համար։ Այնուամենայնիվ, դրանք նպատակահարմար չէ կիրառել ավելի քան 2–4 շաբաթ։ Միակ դեղորայքային խումբը, որը NICE-ը առաջարկում է ԸՏԽ-ի երկարաժամկետ կառավարման համար հակադեպրեսանտներն են[33]։

2015 թվականին կատարված հետազոտության համաձայն ԸՏԽ-ի բուժման համար ավելի արդյունավետ է դեղորայքային բուժումը, քան խոսքային թերապիան[34]։ Օգտակար դեղամիջոցներից են սերոտոնինի և նորադրենալինի հետզավթման ինհիբիտատորները, բենզոդիազեպինները և սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական ընկճողները[34]։

Անքնություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բենզոդիազեպինները կարող են կիրառվել անքնության բուժման համար, սակայն կարճ ժամանակով։ Նրանց կիրառումը ցուցված չէ 2- 4 շաբաթից ավել՝ կախվածության առաջացման ռիսկի պատճառով[35]։ Նախընտրելի է, որ բենզոդիազեպինները ընդունվեն ընդմիջումներով և նվազագույն թերապևտիկ դոզաներով։ Դրանք բարելավում են քնի հետ կապված խնդիրները՝ կրճատելով ժամանակը, որը անց է կացվում անկողնու մեջ մինչ քնելը և երկարացնելով քնի ժամանակը[36] [37]: Սակայն սրանք վատացնում են քնի որակը՝ ավելացնելով մակերեսային քնի ժամանակը և նվազելով խոր քնի ժամանակը։

Տարեց մարդիկ կարող են օգտագործել բենզոդիազեպիններ անքնությունը բուժելու համար միայն այն դեպքում, երբ բուժման մնացած մեթոդները արդյունավետ չեն եղել[38]։ Այն տարեցները, ովքեր օգտագործում են բենզոդիազեպիներ 2 անգամ ավելի շատ են կոտրում ազդրոսկրը, քանի որ մեծանում է ընկնելու հավանականությունը։ Ինչպես նաև մեծանում է նրանց մասնկացությամբ ավտովթարների ռիսկը[38] [39][40]:

Էպիլեպտիկ նոպաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սկզբնական շրջանում բենզոդիազեպինները կիրառվում էին էպիլեպսիայի բոլոր ձևերը բուժելու համար։ Սակայն հիմա քնկոտության ու տոլերանտության առաջացումը շարունակական օգտագործման դեպքում թույլ չեն տալիս այս դեղորայքաին խումբը օգտագործել էպիլեպսիայի երկարատը բուժման համար[41]։ Էպիլեպսիայի բուժման համար երկարատև օգտագործումից հետո դեղորայքի կիրառման դադարեցումը պետք է կատարվի զգուշությամբ ՝ նոպաների վերադարձը կանխելու համար։ Հետևաբար դոզան պետք է դանդաղորեն նվազեցնել վեց ամիս կամ ավելի ժամանակահատվածում[42]։

Ալկոհոլային աբսիստենցիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քլորդիազեպօքսիդը ամենից հաճախ օգտագործվող բենզոդիազեպինն է՝ ալկոհոլային դետոքսիկացիայի բուժման համար[43], իսկ դիազեպամը կարող է օգտագործվել որպես այլընտրանք։ Երկուսն էլ օգտագործվում են այն անձանց դետոքսիկացիոն բուժման ժամանակ, ովքեր ինքնակամ դիմել են բուժման, և կիրառվում են կարճ ժամանակահատվածով, որպիսի նվազեն հանդուրժողականության և կախվածության զարգացման ռիսկերը հենց բենզոդիազեպինային դեղամիջոցների նկատմամբ[44]։ Բենզոդիազեպինները, որոնք ունեն ավելի երկար կիսատրոհման պարբերականություն դարձնում են բուժումը ավելի արդյունավետ և նվազեցնում են ալկոհոլային աբսիստենցիայի վտանգավոր հետևանքները (այդ թվում մահացու ելքը)։ Օքսազեպամը և Լորազեպամը օգտագործվում են այն հիվանդների շրջանում, որոնց մոտ դեղանյութի կուտակման ռիսկը բարձր է։ Այդպիսիք են մեծահասակները և ցիռոզով հիվանդները, քանի որ նրանց մոտ մետաբոլիզմի արագությունը ցածր է[45] [46]:

Անհանգստություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բենզոդիազեպինները երբեմն օգտագործվում են սուր անհանգստության բուժման համար, քանի որ դրանք մեծ թվով ախտանիշների արագ կամ չափավոր վերացման են բերում[47]։ Սակայն խորհուրդ չի տրվում օգտագործել 2–4 շաբաթից ավել, քանի որ առաջացնում են տոլերանտություն և կախյալություն։ Բենզոդիազեպինները կարող են կիրառվել նաև ոչ կանոնավոր` ըստ անհրաժեշության։ Համեմատած այլ դեղաբանական բուժումների հետ, բենզոդիազեպիններով բուժումից հետո նախկին վիճակի վերադարձման ռիսկը 2 անգամ ավելի բարձր է։ Հակադեպրեսանտներն ունեն ավելի բարձր արդյունավետություն ու անվտանգություն և՛ կարճատև, և՛ երկարաժամկետ բուժման ժամանակ։ [47]։

Այլ ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բենզոդիազեպինները նշանակվում են նաև այլ ցուցումների դեպքում։

Կիրառումը անասնաբուժության մեջ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բենզոդիազեպինները օգտագործվում են անասնաբուժական պրակտիկայում տարբեր խանգարումների և ախտաբանական վիճակների բուժման համար։ Ինչպես մարդկանց մոտ, դրանք օգտագործվում են որպես առաջին օգտագործման դեղեր էպիլեպտիկ նոպաների, էպիլեպտիկ ստատուսի և փայտացման բուժման համար, և որպես պահպանողական թերապիա էպիլեպսիայով հիվանդ կենդանիների համար (մասնավորապես կատուների)[48][49][50]։ Դրանք լայնորեն օգտագործվում են փոքր և խոշոր կենդանիների համար (ձիեր, խոզեր, էկզոտիկ և վայրի կենդանիներ)` նրանց անքսիոլիտիկ և հանգստացնող ազդեցությունների համար, որպես պրեմեդիկացիա անզգայացումից և անէսթեզիայից առաջ[48] [51]:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. Shorter E (2005)։ «Benzodiazepines»։ A Historical Dictionary of Psychiatry։ Oxford University Press։ էջեր 41–2։ ISBN 978-0-19-517668-1 
  2. Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works։ New York: Guilford Publications։ 2011։ էջ 47։ ISBN 9781462504381 
  3. Goldberg Raymond (2009)։ Drugs Across the Spectrum (անգլերեն)։ Cengage Learning։ էջ 195։ ISBN 9781111782009 
  4. Integrated Pharmacology (2nd ed.)։ C.V. Mosby։ 2002։ ISBN 978-0-7234-3221-0 
  5. Schüttler J, Schwilden H, eds. (2008)։ «Midazolam and other benzodiazepines»։ Modern Anesthetics։ Handbook of Experimental Pharmacology 182 (182)։ էջեր 335–60։ ISBN 978-3-540-72813-9։ PMID 18175099։ doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16 
  6. «Benzodiazepines: effects on sleep»։ Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics։ Informa Healthcare։ 2008։ էջեր 220–2։ ISBN 978-0-415-43818-6 
  7. «[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]»։ L'Encéphale (French) 34 (4): 330–6։ September 2008։ PMID 18922233։ doi:10.1016/j.encep.2007.05.005 
  8. Lader M (2008)։ «Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?»։ Expert Review of Neurotherapeutics (PDF) 8 (8): 1189–91։ PMID 18671662։ doi:10.1586/14737175.8.8.1189 
  9. «Withdrawing benzodiazepines in primary care»։ CNS Drugs 23 (1): 19–34։ 2009։ PMID 19062773։ doi:10.2165/0023210-200923010-00002 
  10. «A Systematic Review and Meta-Analysis of the Risk of Dementia Associated with Benzodiazepine Use, After Controlling for Protopathic Bias»։ CNS Drugs 32 (6): 485–497։ June 2018։ PMID 29926372։ doi:10.1007/s40263-018-0535-3 
  11. Kim Hong-Bae, Myung Seung-Kwon, Park Yon Chul, Park Byoungjin (2017-02-01)։ «Use of benzodiazepine and risk of cancer: A meta-analysis of observational studies»։ International Journal of Cancer 140 (3): 513–525։ ISSN 1097-0215։ PMID 27667780։ doi:10.1002/ijc.30443 
  12. «The diagnosis and management of benzodiazepine dependence»։ Current Opinion in Psychiatry 18 (3): 249–55։ May 2005։ PMID 16639148։ doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 
  13. Ashton H (2004)։ «Benzodiazepine dependence»։ Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide։ Oxford University Press։ էջեր 239–60։ ISBN 978-0-19-852748-0 
  14. ACOG Committee on Practice Bulletins--Obstetrics (April 2008)։ «American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation»։ Obstetrics and Gynecology 111 (4): 1001–20։ PMID 18378767։ doi:10.1097/AOG.0b013e31816fd910։ Արխիվացված է 2016-07-06-ին։ Վերցված է 2020-07-31։ lay summary 
  15. «Use and abuse of the benzodiazepines»։ Therapeutic Drug Monitoring 20 (5): 481–9։ October 1998։ PMC 2536139։ PMID 9780123։ doi:10.1097/00007691-199810000-00007 
  16. «FDA requires strong warnings for opioid analgesics, prescription opioid cough products, and benzodiazepine labeling related to serious risks and death from combined use»։ FDA։ August 31, 2016։ Վերցված է 1 September 2016 
  17. «GABA and glycine»։ Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (7th ed.)։ Elsevier։ 2006։ էջեր 291–302։ ISBN 978-0-12-088397-4 
  18. «GABA and glycine»։ Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (7th ed.)։ Elsevier։ 2006։ էջեր 291–302։ ISBN 978-0-12-088397-4 
  19. «GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions»։ Current Opinion in Pharmacology 6 (1): 18–23։ February 2006։ PMID 16376150։ doi:10.1016/j.coph.2005.10.003 
  20. Puri BK, Tyrer P (28 August 1998)։ «Clinical psychopharmacology»։ Sciences Basic to Psychiatry (2nd ed.)։ Churchill Livingstone։ էջեր 155–156։ ISBN 978-0-443-05514-0։ Վերցված է 11 July 2009 
  21. «Benzodiazepines and anterior pituitary function»։ Journal of Endocrinological Investigation 25 (8): 735–47։ September 2002։ PMID 12240908։ doi:10.1007/bf03345110 
  22. «Benzodiazepines, anxiety and immunity»։ Pharmacology & Therapeutics 75 (3): 199–216։ September 1997։ PMID 9504140։ doi:10.1016/S0163-7258(97)00055-7 
  23. «Peripheral-type benzodiazepine receptors»։ General Pharmacology 29 (3): 305–14։ September 1997։ PMID 9378234։ doi:10.1016/S0306-3623(96)00473-9 
  24. «[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation]»։ Masui (Japanese) 55 (6): 684–91։ June 2006։ PMID 16780077 
  25. «[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]»։ L'Encéphale (French) 34 (4): 330–6։ September 2008։ PMID 18922233։ doi:10.1016/j.encep.2007.05.005 
  26. 26,00 26,01 26,02 26,03 26,04 26,05 26,06 26,07 26,08 26,09 26,10 26,11 26,12 26,13 O'Brien (2005)։ «Benzodiazepine Use, Abuse, and Dependence»։ The Journal of Clinical Psychiatry: 66։ Վերցված է 5 September 2013 
  27. «Alprazolam - FDA prescribing information, side effects and uses»։ Drugs.com (անգլերեն)։ Վերցված է 2019-08-28 
  28. «Midazolam Injection»։ Medsafe։ New Zealand Ministry of Health։ 2012-10-26։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-02-22-ին։ Վերցված է 2016-04-06 
  29. Cardinali DP, Monti JM (2006)։ «Chronopharmacology and its implication to the pharmacology of sleep»։ in Pandi-Perumal SR, Monti JM։ Clinical pharmacology of sleep։ Basel: Birkhäuser։ էջեր 211–3։ ISBN 9783764374402 
  30. «Benzodiazepines: effects on sleep»։ Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics։ Informa Healthcare։ 2008։ էջեր 220–2։ ISBN 978-0-415-43818-6 
  31. Ashton CH (2002)։ Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual)։ Վերցված է 2009-05-27 
  32. «Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials»։ Journal of Psychopharmacology 21 (7): 774–82։ September 2007։ PMID 17881433։ doi:10.1177/0269881107077355 
  33. «Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care»։ National Institute for Health and Clinical Excellence։ 2007։ էջեր 23–25։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-05-14-ին։ Վերցված է 2009-08-08 
  34. 34,0 34,1 «Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis»։ International Clinical Psychopharmacology 30 (4): 183–92։ July 2015։ PMID 25932596։ doi:10.1097/YIC.0000000000000078 
  35. «Current problems»։ www.mhra.gov.uk։ 1988։ Արխիվացված է օրիգինալից 2014-12-06-ին։ Վերցված է 2020-03-21 
  36. «Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia»։ National Institute for Clinical Excellence։ April 2004։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-12-03-ին։ Վերցված է 2009-07-26 
  37. «Treatment options for insomnia»։ American Family Physician 76 (4): 517–26։ August 2007։ PMID 17853625 
  38. 38,0 38,1 American Geriatrics Society։ «Five Things Physicians and Patients Should Question»։ Choosing Wisely: An Initiative of the ABIM Foundation։ Վերցված է August 1, 2013 , which cites
  39. «Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: a comparative review»։ Drugs & Aging 22 (9): 749–65։ 2005։ PMID 16156679։ doi:10.2165/00002512-200522090-00004 
  40. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel (April 2012)։ «American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults»։ Journal of the American Geriatrics Society 60 (4): 616–31։ PMC 3571677։ PMID 22376048։ doi:10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x 
  41. «Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959-2009»։ Epilepsia։ 50 Suppl 3 (Suppl 3): 93–130։ March 2009։ PMID 19298435։ doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x 
  42. Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care։ London: Royal College of General Practitioners։ October 2004։ էջեր 61, 64–65։ Վերցված է 2009-06-02 
  43. «ABC of mental health. Addiction and dependence--II: Alcohol»։ BMJ 315 (7104): 358–60։ August 1997։ PMC 2127236։ PMID 9270461։ doi:10.1136/bmj.315.7104.358 
  44. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009)։ British National Formulary (BNF 57)։ BMJ Group and RPS Publishing։ ISBN 978-0-85369-845-6 
  45. «Managing alcohol withdrawal in the elderly»։ Drugs & Aging 14 (6): 409–25։ June 1999։ PMID 10408740։ doi:10.2165/00002512-199914060-00002 
  46. «Outpatient detoxification of the addicted or alcoholic patient»։ American Family Physician 60 (4): 1175–83։ September 1999։ PMID 10507746 
  47. 47,0 47,1 «Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder»։ National Collaborating Centre for Primary Care։ 2004։ Վերցված է 2009-06-16 
  48. 48,0 48,1 The Merck Veterinary Manual (9th ed.)։ Wiley։ 2005։ ISBN 978-0-911910-50-6 
  49. Frey HH (1989)։ «Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy»։ Problems in Veterinary Medicine 1 (4): 558–77։ PMID 2520134 
  50. Podell M (1996)։ «Seizures in dogs»։ Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 26 (4): 779–809։ PMID 8813750։ doi:10.1016/S0195-5616(96)50105-1 
  51. Gross ME (2001)։ «Tranquilizers, α2-adrenergic agonists, and related agents»։ in Adams RH։ Veterinary Pharmacology and Therapeutics (8th ed.)։ Iowa State University Press։ էջեր 325–33։ ISBN 978-0-8138-1743-9