Ֆենիտոին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Ֆենիտոին
Изображение химической структуры
Նույնացուցիչներ
CAS համար57-41-0
PubChem CID1775
DrugBank00252
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.298 Խմբագրել Վիքիդատայում

Ֆենիտոին(PHT)- հայտնի առևտրային անվանումը՝ Դիլանտին[1], օգտագործվում է որպես հակացնցումային միջոց[2]։ Ֆենիտոինը օգտագործվում է տոնիկո-կլոնիկ և պարցիալ(օջախային) ցնցումների կանխարգելման նպատատակով և արդյունավետ չէ աբսենս նոպաների ժամանակ[2]։ Ներերակային ճանապարհով ընդունման դեպքում դեղը արդյունավետ է նաև էպիլեպտիկ նոպաների ժամանակ և այս առումով փոխարինում է բենզոդիազեպիններին, որոնք էպիլեպտիկ ցնցման ժամանակ համարվում են ոչ արդյունավետ[2]։ Կիրառվում է նաև սրտի առիթմիաների և նեյրոպաթիկ ցավերի դեպքում[2]։ Ունի ընդունման 2 ուղի՝ ներերակային և պեր օս(բերանի խոռոչով)[2]։ Ներերակային ընդունման դեպքում ազդեցությունը դրսևորվում է 30 րոպե անց և շարունակվում՝ 24 ժամ։ Ընդունումից հետո որոշ ժամանակ անց՝ արյան մեջ կարելի է հաշվել ֆենիտոինի ճիշտ դեղաչափը[2]։

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, ստամոքսի ցավը, ախորժակի կորուստը, տարածության մեջ վատ կողմնորոշումը, մազաթափությունը և լնդի չափսերի մեծացումը[2]։ Լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է քնկոտությունը, լյարդի հետ առաջացող խնդիրները, արյան ցածր ճնշումը, թունավոր էպիդերմալ նեկրոլիզը և արյունաստեղծման ընկճումը[2]։ Կան ապացույցներ, որ կրծքով կերակրման ընթացքում օգտագործումը հանգեցնում է երեխայի մոտ շեղումների առաջացմանը[2]։ Կրծքով կերակրման ժամանակ, չկան հավաստի տվյալներ դեղի ազդեցության վերաբերյալ[2]։ Ալկոհոլը կարող է խանգարել դեղամիջոցի ազդեցությանը[2]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցնցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հատուկ նկատառումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Ֆենիտոինն ունի նեղ թերապևտիկ ինդեքս։ Թերապևտիկ միջակայքը հակացնցումային և հակառիթմիկ ազդեցության համար կազմում է 10-20 մկգ/մլ։
  • Թունավորում դիտվում է բնակչության 30%-ի շրջանում, ովքեր զբաղվում են Ֆենիտոինով ինքնաբուժմամբ[5]։
  • Պետք է խուսափել ներմկանային ներարկումներից։
  • Տարեցների մոտ թունավորման նշանները ավելի վաղ են ի հայտ գալիս։
  • Գեր մարդկանց մոտ դոզավորման հաշվարկները պետք է ճիշտ կատարել։
  • Կրծքով կերակրում։ Դեղ արտադրող ընկերությունը խորհուրդ չի տալիս ֆենիտոինն օգտագործել կրծքով կերակրող կանանց, քանզի հնարավոր է կաթի մեջ դեղի որոշակի քանակ հայտնաբերվի[6]։
  • Լյարդային հիվանդություն։ Օգտագործելիս պետք է պահպանել օրական միանվագ և օրական մաքսիմալ դեղաչափերի հարաբերակցությունը։

Սրտանոթային համակարգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոինի ներերակային ներմուծումից հետո կարող է դիտվել զարկերակային ճնշման կտրուկ անկում իսկ սրտում կարող են առաջանալ առիթմիաներ։ Չափահասների մոտ ֆենիտոինի ներերակային դեղաչափը չպետք է գերազանցի 1-3 մգ/կգ/րոպեն իսկ երեխաների մոտ 50 մգ/րոպեն, որն ավելի դանդաղ է։ Ինֆուզիոն ներարկման ժամանակ և ներարկումից հետո պետք է կատարել սրտի մոնիտորինգ։ Խուսափելու համար նման բարդություններից խորհուրդ է տրվում կիրառել ֆենոտոինի բերանի խոռոչով ընդունման տարբերակը[7]։

Նյարդաբանական[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թերապևտիկ չափաբաժիններով ֆենիտոինը կարող է նիստագմուս առաջացնել կողային հայացքի վրա։ Թունավոր դեղաչափերով հիվանդները զգում են ուղղահայաց նիստագմուս, երկտեսություն, հանգստացնող ազդեցություն, խոսքի խանգարում, ուղեղային ատաքսիա և ցնցում[8]։ Ֆենիտոինի կտրուկ դադարեցման պարագայում կարող է դիտվել հանման համախտանիշ, այսինքն ցնցումները էլ ավելի արահայտված և ինտենսիվ կլինեն այս դեպքում[7][9]։ Ֆենիտոինը կարող է կուտակվել ուղեղի կեղևային հատվածում և առաջացնել ուղեղի ատրոֆիա։ Ատրոֆիայի աստիճանը կապված է ֆենիտոինով բուժման տևողության հետ և կապված չէ դեղաչափի հետ[10]։

Արյուն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սննդի մեջ ֆոլաթթուն գոյություն ունի պոլիգլուտամատային ձևով, որն այնուհետև անցնելով օրգանիզմ աղիքներում կոնյուգազ ֆերմենտի միջոցով վեր է ածվում մոնոգլուտամատի և ներծծվում։ Ֆենիտոինը օժտված է կոնյուգազ ֆերմենտն արգելակելու հատկությամբ, ուստի օրգանիզմում առաջացնում է ֆոլաթթվային անբավարարություն հետևաբար դիտվում է նաև մեգալոբլաստիկ անեմիա[11]։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից են ՝ ագրանուլոցիտոզ[12], ապլաստիկ անեմիա[13], արյան մեջ լեյկոցիտների քանակի նվազում[14] և թրոմբոցիտոպենիա[15]։

Հղիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոտոինը համարվում է տերատոգեն ազդեցությամ օժտված դեղ։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ դեղի կիրառման պարագայում արատաներով երեխաների թիվն ավելի մեծ է, քան այն կանանց մոտ ովքեր ունեն նոպաներ, սակայն չեն օգտագործում պրեպարատը[16][17]։ Ֆենտոտոինով բուժման ժամանակ երեխաների 6%-ի մոտ դիտվել է նյարդային խողովակի արատներ, սրտի արատներ, գանգուղեղային անոմալիաներ, լայն քթի կամուրջը, շրթունքի, քիմքի ճեղքվածքը և սովորականից փոքր գլուխ[17][18]։

Քաղցկեղ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Չկան հավաստի տվյալներ Ֆենիտոինի քաղցկեղածին լինելու վերաբերյալ[19][20]։

Բերան[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոինի ընդունման հետևանքով տեղի է ունենում լնդերի մեծացում (լնդերի գերաճի), որը հավանաբար պայմանավորված է վերևում նշված ֆոլաթթվի անբավարարության հետ։ Հետազոտության ապացույցները ցույց են տալիս, որ ֆոլաթթվի օգտագործումը կարող է կանխել լնդերի մեծացումը երեխաների մոտ, ովքեր ընդունում են ֆենիտոին[21]։

Մաշկ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոին օգտագործող հիվանդների շրջանում մաշկի վրա կարող է առաջանալ հիպերտրիխոզ, Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ, մանուշակագույն ձեռնոցի համախտանիշ, ցան, էքսֆոլիատիվ դերմատիտ, քոր, մազաթափություն և դեմքի դիմագծերի կոշտացում։

Իմունային համակարգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հայտնի է Ֆենիտոինի դեղորայքային գայլախտ առաջացնելու հատկությունը[22]։ Իմուն համակարգում Ֆենիտոինը կապված է IgA-ի(իմունոգլոբուլին A) դարձելի դիֆիցիտի հետ[23]։

Հոգեբանական[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոին օգտագործող մարդկանց մոտ հնարավոր է դիտվի դեպրեսիաներ, հոգեհուզական բնույթի տարբեր խանգարումներ, ընդհուպ մինչև ինքնասպանության ցանկություն[6], ուստի այս դեղը կիրառող պացիենտները ենթարկվում են դիտարկման պարբերաբար կերպով[24]։

Ոսկորներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քրոնիկ կերպով Ֆենիտոին օգտագործելիս՝ մարդկանց մոտ դիտվել է ոսկրային հյուսվածքի խտության նվազում և ոսկրային կոտրվածքներ։ Պարզվել է նաև, որ Ֆենիտոինը արագացնում է վիտամին D-ի նյութափոխանակությունը օրգանիզմում, հետևաբար դիտվում է վիտամին D-ի դեֆիցիտ։ Այսպես վիտամին D-ի պակասը, ինչպես նաև արյան մեջ կալցիումի և ֆոսֆատի պակասը հանգեցնում են ոսկրերի հանքային խտության նվազմանը[6]։

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոինը ցիտոքրոմ P450 համակարգին պատկանող CYP3A4 և CYP2C9 ընտանիքների ինդուկտորն է, որը պատասխանատու է լյարդի կողմից տարբեր դեղամիջոցների քայքայման համար[25]։ Ըստ Առողջապահության ազգային ինստիտուտի 1981թ.-ի ուսումնասիրության՝ Ֆենիտոինի զուգակցված կիրառումը ստամոքսի թթվայնությունն իջեցնող դեղերի հետ, բերում է Ֆենիտոինի ֆարմակոկինետիկ հատկանիշների նվազման, մասնավորապես իջնում է դեղի կենսամատչելիությունը մեկ միավորով[26]։

Ինչ վերաբերվում է Վարֆարինին և Տրիմետոպրիմին ապա այս դեղերը երկարեցնում են Ֆենիտոինի կիսադուրսբերման ժամանակը օրգանիզմից, ուստի համատեղ կիրառել այս դեղերը ևս խորհուրդ չի տրվում[27]։

Ընդհանուր առմամբ, ֆենիտոինը կարող է փոխազդել հետևյալ դեղամիջոցների հետ

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոինի հակացնցումային ազդեցությունը դրսևորվում է, պոտենցյալ կախյալ նատրիումական անցուղիները պաշարելու միջոցով[28]։ Սրա հետևանքով նվազում է գործողության պոտենցիալի աառաջացումը։ Նատրիումական անցուղիները գոյություն ունեն 3 ձևով հանգստի վիճակում, ակտիվացած և ինակտիվացած։

Ֆենիտոինը գլխավորապես կապվում է ինակտիվ նատրիումական անցուղիների հետ։ Գոյություն ունի հստակ ժամանակ դեղի՝ անցուղուց անջատվելու համար։ Քանի որ ինակտիվացած նատրիումական անցուղիների քանակը շատ է, պայմանավորված թաղանթի ապաբևեռացմամբ և նեյրոնների գրգռված վիճակով, հետևաբար Ֆենիտոինով կապված նատրիումական անցուղիները առաջացնում են լարում կախյալ, պոտենցիալկախյալ և ժամանակ կախյալ գործողության պոտենցիալի արգեալկում[29]։

Գործողության հիմնական հատվածը կեղևի շարժողական գոտին է, որտեղ ցնցման ակտիվության տարածումը արգելակվում է[30]։ Հնարավոր է, որ նատրիումի դուրս բերումը խթանելով նեյրոններից, Ֆենիտոինը կայունացնում է գերգռվածության շեմը, որի պատճառն է ավելորդ դրդումը, կամ շրջակա միջավայրի փոփոխությունները որոնք կարող են քչացնել նատրիումի թաղանթային գրադիենտը։ Այն ընդգրկում է սինապսներում պոստ-տետանիկ պոտենցումը, որը սահմանափակում է կեղևային նոպաների օջախները։ Ֆենիտոինը իջեցնում է ուղեղի ցողունային կենտրոնների մաքսիմալ ակտիվությունը, որտեղ տեղակայված է տոնիկո կլոնիկ ցնցումներ առաջացնող գոտին[7]։

The mechanism of action of phenytoin sodium. Sodium channels are: 1) Closed 2) Open 3) Inactive (phenytoin effect)

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղի դուրս բերումը կախված թերապևտիկ կոնցենտրացիայից խառը կարգի է։ Այնտեղ, որտեղ ֆենիտոինը ցածր կոնցենտրացիայի է, այն մաքրվում է առաջին կարգի կինետիկայով, իսկ բարձր կոնցենտրացիաներում՝ զրոյական կարգի կինետիկայով[31][32][33][34]։

Առևտրային անվանումններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենիտոինը ամբողջ աշխարհում տարածված է տարբեր առևտրային անվանումներով[1]։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ֆենիտոինը օգտակար է մաշկի քրոնիկ վերքեր ունեցող հիվանդների վերքերի բուժման համար[35][36]։ Մետա-անալիզը նաև ցույց է տալիս ֆենիտոինի հնարավոր կիրառումը տարբեր խոցերի բուժման մեջ[37]։ Որոշ կլինիկական փորձարկումներ ուսումնասիրել են, արդյո՞ք ֆենիտոինը կարող է օգտագործվել որպես նեյրոպրոտեկտոր ցրված սկլերոզի դեպքում[38]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 «International trade names for phenytoin». Drugs.com. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ փետրվարի 23-ին. Վերցված է 2016 թ․ փետրվարի 27-ին.
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Phenytoin». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2015 թ․ սեպտեմբերի 8-ին. Վերցված է 2015 թ․ օգոստոսի 22-ին.
  3. Joiner EF, Youngerman BE, Hudson TS, Yang J, Welch MR, McKhann GM, և այլք: (April 2018). «Effectiveness of perioperative antiepileptic drug prophylaxis for early and late seizures following oncologic neurosurgery: a meta-analysis». Journal of Neurosurgery. 130 (4): 1274–1282. doi:10.3171/2017.10.JNS172236. PMID 29701546.
  4. «Phenytoin». Lexi-Comp Online. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ մարտի 4-ին. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 18-ին.
  5. Rissardo JP, Caprara AL (January 2020). «Acute phenytoin toxicity: An overview». Annals of Indian Psychiatry. 4 (1): 104. doi:10.4103/aip.aip_69_19 (inactive 2022 թ․ դեկտեմբերի 31).{{cite journal}}: CS1 սպաս․ DOI inactive as of 2022 (link) CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  6. 6,0 6,1 6,2 Phenytoin [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc.; 2013. Accessed November 2, 2014.
  7. 7,0 7,1 7,2 «Parenteral Dilantin (Phenytoin Sodium Injection, USP)» (PDF). Parke-Davis. U.S. Food and Drug Administration. October 2011. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2014 թ․ ապրիլի 19-ին. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 18-ին.
  8. «Dilantin Toxicity». Family Practice Notebook, LLC. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ ապրիլի 19-ին.
  9. De Marcos FA, Ghizoni E, Kobayashi E, Li LM, Cendes F (July 2003). «Cerebellar volume and long-term use of phenytoin». Seizure. 12 (5): 312–315. doi:10.1016/s1059-1311(02)00267-4. PMID 12810345.
  10. Donofrio PD (2012). «Medicine Related Neuropathy». In Donofrio PD (ed.). Textbook of Peripheral Neuropathy. New York: Demos Medical Publishing. էջ 208. ISBN 978-1-936287-10-9.
  11. Carl GF, Smith ML (1992). «Phenytoin-folate interactions: differing effects of the sodium salt and the free acid of phenytoin». Epilepsia. 33 (2): 372–375. doi:10.1111/j.1528-1157.1992.tb02330.x. PMID 1547769. S2CID 40927589.
  12. Sharafuddin MJ, Spanheimer RG, McClune GL (1991). «Phenytoin-induced agranulocytosis: a nonimmunologic idiosyncratic reaction?». Acta Haematologica. 86 (4): 212–213. doi:10.1159/000204838. PMID 1805490.
  13. Handoko KB, Souverein PC, van Staa TP, Meyboom RH, Leufkens HG, Egberts TC, van den Bemt PM (July 2006). «Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs». Epilepsia. 47 (7): 1232–1236. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00596.x. hdl:1874/27341. PMID 16886988. S2CID 25327883.
  14. Workman ML, Lacharity LA (2016). Understanding Pharmacology: Essentials for Medication Safety (2nd ed.). St. Louis, Missouri. ISBN 978-1-4557-3976-9.{{cite book}}: CS1 սպաս․ location missing publisher (link)
  15. Hamblin TJ (August 2005). «Aplastic anaemia». NetDoctor. Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ փետրվարի 12-ին. Վերցված է 2013 թ․ հուլիսի 8-ին.
  16. Bromley R, Weston J, Adab N, Greenhalgh J, Sanniti A, McKay AJ, և այլք: (Cochrane Epilepsy Group) (October 2014). «Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014 (10): CD010236. doi:10.1002/14651858.CD010236.pub2. PMC 7390020. PMID 25354543.
  17. 17,0 17,1 Weston J, Bromley R, Jackson CF, Adab N, Clayton-Smith J, Greenhalgh J, և այլք: (Cochrane Epilepsy Group) (November 2016). «Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child». The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11 (11): CD010224. doi:10.1002/14651858.CD010224.pub2. PMC 6465055. PMID 27819746.
  18. Beckmann CR, և այլք: (2002). Obstetrics and Gynecology (4th ed.). Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins.
  19. Report on Carcinogens, Eleventh Edition (PB2005-104914, 2004) p III-216.
  20. Maeda T, Sano N, Togei K, Shibata M, Izumi K, Otsuka H (1988). «Lack of carcinogenicity of phenytoin in (C57BL/6 x C3H)F1 mice». Journal of Toxicology and Environmental Health. 24 (1): 111–119. doi:10.1080/15287398809531144. PMID 3373561.
  21. Arya R, Gulati S, Kabra M, Sahu JK, Kalra V (April 2011). «Folic acid supplementation prevents phenytoin-induced gingival overgrowth in children». Neurology. 76 (15): 1338–1343. doi:10.1212/WNL.0b013e3182152844. PMC 3090066. PMID 21482950.
  22. Scheinfeld N (August 2003). «Phenytoin in cutaneous medicine: its uses, mechanisms and side effects». Dermatology Online Journal. 9 (3): 6. doi:10.5070/D32197W4T4. PMID 12952753. Արխիվացված օրիգինալից 2008 թ․ օգոստոսի 29-ին.
  23. Gilhus NE, Aarli JA (1981). «The reversibility of phenytoin-induced IgA deficiency». Journal of Neurology. 226 (1): 53–61. doi:10.1007/BF00313318. PMID 6181216. S2CID 23984720.
  24. Rissardo JP, Caprara AL (October 2020). «Phenytoin psychosis». Apollo Medicine. 17 (4): 295. doi:10.4103/am.am_62_19. ISSN 0976-0016. S2CID 230509338.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  25. Cuttle L, Munns AJ, Hogg NA, Scott JR, Hooper WD, Dickinson RG, Gillam EM (August 2000). «Phenytoin metabolism by human cytochrome P450: involvement of P450 3A and 2C forms in secondary metabolism and drug-protein adduct formation». Drug Metabolism and Disposition. 28 (8): 945–950. PMID 10901705.
  26. Carter BL, Garnett WR, Pellock JM, Stratton MA, Howell JR (1981). «Effect of antacids on phenytoin bioavailability». Therapeutic Drug Monitoring. 3 (4): 333–340. doi:10.1097/00007691-198104000-00003. PMID 7336470. S2CID 26099092.
  27. «Lexi-Comp Online Interaction Lookup». Lexi-Comp. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ ապրիլի 19-ին.
  28. Rogawski MA, Löscher W (July 2004). «The neurobiology of antiepileptic drugs». Nature Reviews. Neuroscience. 5 (7): 553–564. doi:10.1038/nrn1430. PMID 15208697. S2CID 2201038.
  29. lippincots modern pharmacology with clinical applications pg no:377 5th Edition
  30. «Dilantin». MIMS. 2015. Արխիվացված է օրիգինալից 2014 թ․ օգոստոսի 10-ին.
  31. Alarcon G, Antonio V, eds. (2012). Introduction to Epilepsy. Cambridge University Press. doi:10.1017/CBO9781139103992. ISBN 9781139103992. Արխիվացված է օրիգինալից 2020 թ․ սեպտեմբերի 25-ին. Վերցված է 2013 թ․ հունվարի 17-ին.
  32. Patsalos PN (2012). «Chapter 67 Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring». Antiepileptic drug pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring. Cambridge University Press. էջեր 358–366.
  33. «PNYFR - Clinical: Phenytoin, Total and Free, Serum». Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ մարտի 1-ին. Վերցված է 2013 թ․ հունվարի 17-ին.
  34. Donahue S, Flockhart DA, Abernethy DR (December 1999). «Ticlopidine inhibits phenytoin clearance». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 66 (6): 563–568. doi:10.1053/cp.1999.v66.103277001. PMID 10613611. S2CID 25980868.
  35. Shaw J, Hughes CM, Lagan KM, Bell PM (November 2007). «The clinical effect of topical phenytoin on wound healing: a systematic review». The British Journal of Dermatology. 157 (5): 997–1004. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08160.x. PMID 17854378. S2CID 23862219.
  36. Bhatia A, Prakash S (July 2004). «Topical phenytoin for wound healing». Dermatology Online Journal. 10 (1): 5. doi:10.5070/D30Z3612W1. PMID 15347487.
  37. Thangaraju P, Tamilselvan T, Venkatesan S, Eswaran T, Singh H, Giri VC, Ali MS (July 2015). «Topical Phenytoin for Managing Various Ulcers:A meta-analysis». Sudan Medical Monitor. 10 (2): 63–67. doi:10.4103/1858-5000.160951. S2CID 74076946.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  38. Raftopoulos R, Hickman SJ, Toosy A, Sharrack B, Mallik S, Paling D, և այլք: (March 2016). «Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial». The Lancet. Neurology. 15 (3): 259–269. doi:10.1016/S1474-4422(16)00004-1. PMID 26822749. S2CID 38835886.