Մետֆորմին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Մետֆորմին
Metformin.svg
Նույնացուցիչներ
CAS համար657-24-9
PubChem CID4091
DrugBank00331
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.010.472 Խմբագրել Վիքիդատայում

Մետֆորմին, հաբի տեսքով շաքար իջեցնող դեղամիջոց, որը պատկանում է բիգուանիդների շարքին և նախատեսված է ներքին ընդունման համար: Այն կիրառվում է 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետի բուժման համար, հատկապես այն անձանց շրջանում, ովքեր ունեն մարմնի հավելյալ քաշ՝ պահպանված երիկամային ֆունկցիայի պայմաններում[1][2][3]: Հետազոտվում է նաև մետֆորմինի կիրառումը գեստացիոն դիաբետի և ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշի ժամանակ: Դեղամիջոցը հետազոտվել է նաև այլ հիվանդությունների դեպքում, որոնց ժամանակ ինսուլինի հանդեպ կայունությունը հանդիսանում է կարևոր գործոն:

Մետֆորմինի ճիշտ նշանակումը քիչ կողմնակի ազդեցություններ է ունենում (որոնց մեջ հաճախ են ստամոքս-աղիքային խանգարումները) և պայմանավորված է հիպոգլիկեմիա առաջացնելու ցածր ռիսկով: Գերդոզավորման ու հակացուցումներ ունեցող անձանց շրջանում կիրառելիս լակտատացիդոզը (կաթնաթթվի կուտակում արյան մեջ) կարող է լինել լուրջ բարդություն, բայց մնացած դեպքերում զգալի ռիսկ չկա: Մետֆորմինը նպաստում է խոլեսթերինի, ցածր խտության լիպոպրոտեիդների և տրիգլիցերիդների մակարդակի իջեցմանը և չի առաջացնում մարմնի քաշի ավելացում: Մետֆորմինի կիրառման կարևոր արդյունքներից մեկը հանդիսանում է շաքարային դիաբետի ժամանակ սրտանոթային հիվանդությունների բարդություններից մահացության հավաստի իջեցումը: Այն, մեկ այլ ներքին ընդունման շաքար իջեցնող դեղամիջոցի՝ գլիբենկլամիդի հետ միասին, մտնում է Առողջապահութան Համաշխարհային Կազմակերպության կարևորագուն դեղամիջոցների ցանկի մեջ[4]:

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինն առաջին անգամ գրականության մեջ նկարագրվել է 1922 թվականին Էմիլ Վերների և Ջեյմս Բելի կողմից՝ որպես N, N-դիմեթիլգուանիդինի սինթեզի արգասիք[5]: 1929 թվականին Սլոտը և Չեշեն հայտնաբերեցին նրա շաքար իջեցնող ազդեցությունը ճագարների վրա, նշելով, որ այն իրենց կողմից հետազոտված բիգունիդներից ամենաուժեղն է[6]: Այդ, ինչպես նաև գուանիդինի այլ նմանակների, ինչպիսին օրինակ սիտալինն է, վերաբերող հետազոտությունները մոռացվեցին՝ ինսուլինի հայտնիության ֆոնին[7]:

Մետֆորմինի նկատմամբ հետաքրքրությունը, սական, վերականգնվեց 1940-ականների վերջում: 1950 թվականին հայտնաբերվեց, որ մետֆորմինը, ի տարբերություն ուրիշ նմանատիպ միացությունների, չի իջեցնում զարկերակային ճնշումը և սրտի կծկման հաճախությունը կենդանիների մոտ[8]: Նույն թվականին ֆիլիպինցի բժիշկ Էուսեբիո Գարսիան[9] մետֆորմինը (որը նա կոչել էր ֆլյուամին) կիրառեց գրիպի բուժման համար: Նա նկատեց, որ դեղորայքը հիվանդների բուժման ժամանակ «իջեցնում է արյան մեջ շաքարի պարունակությունը մինչև նվազագուն ֆիզիոլոգիական մակարդակ» և թունավոր չէ: Գարսիան նաև համարում էր, որ մետֆորմինն օժտված է բակտերիոստատիկ, հակավիրուսային, հակամալարիային, ջերմիջեցնող և ցավազրկող ազդեցություններով[10]: 1954 թվականին իր հոդվածների շարքով լեհ դեղաբան Յանուշ Սուպնևսկին[11] չկարողացավ ապացուցել վերոնշյալ ազդեցություններից շատերը, այդ թվում և արյան մեջ շաքարի պարունակության իջեցումը, բայց նկատեց որոշ հակավիրուսային ազդեցություններ մարդու մոտ[12][13]:

Սալպետրիեր հիվանդանոցում ֆրանսիացի դիաբետոլոգ Ժան Ստերնը ուսումնասիրել է գալեգինի (ալկալոիդ, որն անջատված է դեղատու այծախոտ (լատ.՝ Galéga officinális) բույսից) շաքար իջեցնող ազդեցությունը, որը մետֆորմինի կառուցվածքային նմանակն է և մինչև սինտալինների մշակումը որոշակի կարճատև ժամանակահատվածում կիրառվել է որպես հակադիաբետիկ միջոց[14]: Ավելի ուշ, աշխատելով Փարիզում, «Արոն լաբորատորիաներ»-ում, նա կրկնակի հետազոտեց մետֆորմինի և ուրիշ բիգուանիդների շաքար իջեցնող ազդեցությունը: Ստերնը եղավ առաջինը, ով փորձեց կիրառել մետֆորմինը մարդու մոտ շաքարային դիաբետի բուժման համար: Նա դեղամիջոցի համար ստեղծեց «Գլյուկոֆաժ» անվանումը (գլյուկոզա խժռող) և հրապարակեց իր արդյունքները 1957 թվականին[7][14]:

G. officinalis, գալեգինի բնական աղբյուր

Մետֆորմինը 1958 թվականին դարձավ հասանելի դեղերի բրիտանական ազգային գրանցամատյանում և առաջինը սկսեց վաճառվել Բրիտանիայում[15]:

Մետֆորմինի նկատմամբ մեծ հետաքրքրությունը վերածնվեց 1970-ականներին՝ միայն այլ բիգուանիդները դեղորայքային շրջանառությունից հանելուց հետո: 1972 թվականին մետֆորմինը հաստատվեց Կանադայում, իսկ ԱՄՆ-ում սննդի և դեղերի որակի վերահսկման գործակալության (FDA) կողմից հաստատվեց միայն 1994 թվականին՝ որպես 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետի բուժման միջոց[16]: Բրիսթոլ Մայերս Սքվիբ (անգլ.՝ Bristol-Myers Squibb) ընկերության լիցենզիայով արտադրված Գլյուկոֆաժը, սկսած 1995 թվականի մարտի 3-ից, դարձավ մետֆորմինի առաջին առևտրային անվանումը ԱՄՆ-ում վաճառվելու համար[6]: Այժմ ջեներիկները հասանելի են մի քանի երկրներում, և, ինչպես ենթադրվում է, մետֆորմինը դարձել է առավել հաճախ նշանակվող հակաշաքարային դեղամիջոցն աշխարհում[14][17]:

Նյութի ստացում և հատկություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինի ստանդարտ սինթեզն առաջին անգամ նկարագրվել է 1922 թվականին: Այն առաջանում է տաքացման ժամանակ դիմեթիլամին հիդրոքլորիդի և 2-ցիանոգուանիդի (դիցիանդիամիդ) փոխազդեցությունից[5][18]:

Metformin synthesis.svg

Համաձայան ընթացակարգի, որը նկարագրված է Արոնի 1975 թվականի արտոնագրում[19] և դեղագործական արտադրության հանրագիտարանում (անգլ.՝ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia)[20], հավասար քանակություններով (էկվիմոլյար) դիմեթիլամինը և 2-ցիանոգուանիդը լուծում են տոլուոլում, սառեցմամբ ստանում են խտություն լուծույթ, իսկ հետո դանդաղ ավելացնում են էկվիմոլյար քանակությամբ ջրածնի հիդրոքլորիդ. խառնուրդը ինքնուրույն սկսում է եռալ և սառելուց հետո ձևավորվում է մետֆորմինի հիդրոքլորիդի նստվածք 96% ելքով: Մինչև 2005 թվականը գիտնականները սխալ[21] էին ենթադրում, որ մետֆորմինը գտնվում է պրոտոնացված տաուտոմեր վիճակում: Տաուտոմերի և մինչ այդ ներկայացվածի միջև Էներգիաների տարբերությունը կազմում էր մոտ 9 կկալ/մոլ: Պրեպարատը կիրառվում է որպես մետֆորմինի հիդրոքլորիդ: Վերջինիս կառուցվածքը ևս հստակեցված է[22]:

Վերջերս հրապարակված հետազոտությունը նկարագրում է մետֆորմինի սինթեզի կատարելագործված (էկոլոգիապես մաքուր, օգագործելով միայն մի քանի միլիգրամ ռեագենտ և մի քանի կաթիլ լուծույթ) մեթոդ, որն իր մեջ ներառում է հինգ րոպե տևողությամբ ռեակցիա՝ գերբարձր հաճախականության ալիքներում[23]:

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինն արյան մեջ իջեցնում է գլյուկոզի պարունակությունը՝ ընկճելով վերջինիս ձևավորումը(գլյուկոնեոգենեզ) լյարդում[24]: 2 տիպ շաքարային դիաբետ ունեցող հիվանդի մոտ գլուկոնեոգենեզը երեք անագամ նորմայից բարձր է: Մետֆորմինն իջեցնում է այդ ցուցանիշն ավելի քան մեկ երրորդ անգամ[25]: Մետֆորմինն ակտիվացնում է ԱՄՖ-ակտիվացվող պրոտեինկինազը(ԱՄՖԿ)-լյարդի ֆերմենտ, որն ունի մեծ դեր ինուլինային ազդանշանի, ինչպես նաև օրգանիզմում էներգետիկ հավասարակշռության, գլյուկոզի և ճարպերի մետաբոլիզմի հարցում[26]: ԱՄՖԿ-ի ակտիվացումն անհրաժեշտ է մետֆորմինի՝լյարդում գլյուկոնեոգենեզի ճնշող ազդեցության համար[27]: 2008 թվականին հրապարակված հետազոտության մեջ մետֆորմինի ազդեցության մեխանիզմը նկարագրված էր ավելի մանրամասն: Այն ցույց տվեց, որ ԱՄՖԿ-ի ակտիվացումն անհրաժեշտ է SHP(անգլ.՝ Small heterodimer partner ) սպիտակուցի էքսպրեսիայի աճի համար, որն իր հերթին ճնշում է գլյուկոնեոգենեզին մասնակցող ֆոսֆոենոլպիրուվատ կարբոքսիկինազի և գլյուկոզ-6-ֆոսֆատազի ակտիվությունը[28]: Մետֆորմինը հաճախ կիրառվում է AICA (անգլ.՝ aminoimidazole carboxamide) ռիբոնուկլեոտիդ հետազոտության մեջ՝ որպես ԱՄՖԿ-ի ագոնիստ: Մեխանիզմը, որի միջոցով բիգուանիդները ակտիվացնում են ԱՄՖԿ-ն, մնում է անհասկանալի, սակայն, հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ մետֆորմինն ավելացնում է ցիտոզոլային ԱՄՖ-ի քանակը[29]:

Ցույց է տրված, որ մետֆորմինն օժտված է շնչառական I կոմպլեքսի վրա չափավոր ճնշող ազդեցությամբ և, ըստ երևույթի պրեպարատի այդ հատկությունն ընկած է նրա ազդեցության հիմքում[30]:

Լյարդում, բացի գլյուկոնեոգենեզի վրա մետֆորմինի ճնշող ազդեցությունից, այն բարձրացնում է ինսուլինի նկատմամբ հյուսվածքների զգյունությունը, ուժեղացնում է գլյուկոզի պերիֆերիկ զավթումը(GLUT4 ֆոսֆորիլացված փոխադրիչի միջոցով), մեծացնում է ճարպաթթուների օքսիդացումը[31] և նվազեցնում է գլյուկոզի ներծծումը ստամոքս-աղիքային ուղղում: Գլյուկոզի պերիֆերիկ յուրացման մեծացումը կարող է կապված լինել ինսուլինային ընկալիչերի հետ ինսուլինի կապվելու լավացմամբ[32]: ԱՄՖԿ-ն, հավանաբար, այդ հարցում ևս ունի իր դերը, քանի որ մետֆորմինի նշանակումը մեծացնում է կմախքային մկաններում ԱՄՖԿ-ի քանկությունը[33]: Ինչպես հայտնի է, ԱՄՖԿ-ն առաջացնում է է GLUT4-ի ներդրում պլազմատիկ թաղանթում, ինչի արդյունքում տեղի է ունենում ինսուլին-անկախ գլյուկոզի կլանում: Մետֆորմինի որոշ նյութափոխանակային ազդեցություններ, ըստ երևույթի, տեղի են ունենում ԱՄՖԿ-անկախ ազդեցությամբ: 2008 թվականի հետազոտությունը ցույց տվեց, որ «սրտամկանում մետֆորմինի նյութափոխանակային ազդեցությունները կարող են առաջանալ անկախ ԱՄՖԿ-ի ակտիվությունից և կարող են պայմանավորված լինել p38 MAPT (անգլ.՝ p38 mitogen-activated protein kinases) և պրոտեինկինազ-C-կախյալ մեխանիզմով»[34]:

Պրեպարատն իջեցնում է արյան շիճուկում տրիգլիցերիդների, խելեստերինի, ՑԽԼՊ(քաղցած ժամանակ որոշվող) քանակությունը և չի փոփոխում այլ խտության լիպոպրոտեիդների քանակությունը: Կայունացնում կամ իջեցնում է մարմնի քաշը: Արյան մեջ ինսուլինի բացակայության դեպքում թերապևտիկ ազդեցությունը չի արտահայտվում: Հիպոգլիկեմիկ ռեակցիա չի առաջացնում: Լավացնում է արյան ֆիբրինոլիտիկ հատկությունը՝ պայմանավորված հյուսվածքային պրոֆիբրինոլիզինի(պլազմինոգեն) ակտիվացնող գործոնի ճնշմամբ:

Մետֆորմինի բուժման միջոցով կարելի է հասնել գլյուկոզի մակարդակի ավելի քան 20% իջեցման, իսկ գլիկոզիլացված հեմոգլոբինի քանակությունը 1,5%-ով: Մետֆորմինով մոնոթերապիան, համեմատած արյան մեջ գլյուկոզի պարունակությունն իջեցնող այլ միջոցների(պիոգլիտազին, ակարբոզ, սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատներ), ինչպես նաև դիետայի, ինսուլինի կամ պլացեբոյի հետ, իջեցնում է սրտամկանի ինֆարկտի առաջացման ռիսկը, ինչպես նաև իջեցնում է 2 տիպ շաքարային դիաբետ(ինսուլին-անկախ) ունեցող անձանց շրջանում ընդհանուր մահացությունը, ինչը ցուցադրվել է 29 կլինիկական հետազոտությունների սիստեմատիկ վերանայումով՝ հրապարակված Կոհրեյնի(Cochrane Collaboration) գրադարանում, 2005 թվականին(աղբյուր՝ dokta.ru, մետֆորմինի բաժին):

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բացարձակ կենսամատչելիությունը(քաղցած) կազմում է 50-60%, սննդի ընդունումն իջեցնում է Cmax 40%-ով և դանդաղեցնում է հասանելիությունը 35 րոպով[35][36]: Արյան պլազմայում(С max) կոնցենտրացիայի գագաթնակետը հասնում է 1-3 ժամվա ընթացքում(1,81-2,69ժ) մետֆորմինի անմիջապես դուրս բերմամբ և 4-8 ժամվա ընթացքում՝ դանդաղեցված դուրբերման տեսքով[35][36]: Մետֆորմինի միացումը պլազմայի սպիտակուցների հետ աննշան է, ինչի մասին է վկայում բաշխման մեծ ծավալը(654± 358լ՝ 850 մգ միանվագ դեղաչափից հետո): Կայուն ազդեցությունը սովորաբար զարգանում է մեկ կամ երկու օր հետո[35]:

Մետֆորմինը չի ենթարկվում նյութափոխանակության: Այն օրգանիզմից դուրս է բերվում մեզի միջոցով՝ խողովակային սեկրեցիայով, անփոփոխ վիճակում: Մետֆորմինի միանվագ ընդունումից հետո 24 ժամ անց արյան պլազմայում այն չի հայտնաբերվում[35][37]: Կիսադուրսբերման միջին ժամանակահատվածը կազմում է 6,2ժ(սկզբնական T1/2-1.7-3ժ, վերջնական-9-17ժ)[35]: Մետֆորմինը տեղաբաշխվում է(և հավանաբար, կուտակվում է) էրիթրոցիտներում՝ ավելի մեծ կիսադուրսբերման ժամանակահատվածով՝ 17,6ժ[35](18,5-31,5ժ՝ միանվագ կիրառման ժամանակ այն անձանց շրջանում, ովքեր չունեն շաքարային դիաբետ)[37]:

Աբսորբցիա-48-52%: Ստամքս-աղիքային ուղղում ներծծումն ընթանում է արագ: Կոնցենտրացիան պլազմայում չի գերազանցում 1 մկգ/մլ (24-48ժ ընթացքում):

Ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Շաքարային դիաբետի բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինի հիմնական ցուցումն է տիպ 2 շաքարային դիաբետի բուժումը, հատկապես մարմնի հավելյալ քաշ ունեցող անձանց շրջանում: Այդ խմբում ավելի քան 10 տարի մետֆորմինով բուժումը իջեցրել է շաքարային դիաբետի բարդությունների ռիսկը և մոտ 30%-ով ընդհանուր մահացությունը՝ համեմատած ինսուլինի և սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատների հետ(գլիբեկլամիդ և քլորպրոպամիդ) և մոտ 40%-ով համեմատած այն խմբի հետ, ովքեր հետևում էին միայն խուրհուրդ տրված սննդակարգին[38]: Այդ տարբերությունը պահպանվում է հիվանդների մոտ, որոնց հետևել են 5-10 տարվա ընթացքում՝ հետազոտությունից հետո[39]: Քանի որ մարմնի հավելյալ քաշ ունեցող անձանց շրջանում արյան մեր գլյուկոզի ինտենսիվ հսկումը մետֆորմինի կիրառման հետ իջեցնում է դիաբետ-կախյալ ռիսկերը և դա պայմանավորված է մարմնի փոքր քաշով և քիչ հիպոգլիկեմիկ նոպաներով, քան այն խմբում, ովքեր ստացել են ինսուլին և սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատներ, մետֆորմինն այդ հիվանդների շրջանում կարող է լինել ընտրության դեղամիջոց [38][40]:

Մետֆորմինն ունի հիպոգլիկեմիայի ցածր ռիսկ, քան սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատները[41][42], չնայած այն որոշ դեպքերում կարող է առաջանալ ինտենսիվ ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության ժամանակ, կալորիաների անբավարարության կամ այլ շաքարիջեցնող դեղորայքի կիրառման դեպքում[43][44]:

Մետֆորմինը նաև կապված չէ մարմնի քաշի ավելացման հետ և չափավոր ձևով իջեցնում է ՑԽԼՊ-ը և տրիգլիցերիդները[41][42]:

Բացի այդ, կարող է կիրառվել ճարպակալման բուժման համար կիրառվող այլ դեղորայքների հետ

Փորձարարական ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինն առավել հաճախ կիրառվում է պոլիկիստոզ ձվարանների համախտանիշի(ՊԿՁՀ) [45], լյարդի ոչ ալկոհոլային ժարպային հիվանդությունների [46], վաղաժամ սեռական հասունացման [47] և այլ հիվանդությունների բուժման ժամանակ, որոնք արտահայտվում են ինսուլինի նկատմամբ կայունությամբ: Այդ ցուցանիշները դեռևս համարվում են փորձարարական: Մետֆորմինի առավելությունը լյարդի ոչ ալկոհոլային հիվանդությունների ժամանակ դեղևս լայնորեն հետազոտված չէ[48], չնայած նրան, որ որոշ ռանդոմիզացված հետազոտություններ հայտնաբերել են այն, բայց ապացույցները բավարար չեն[49][50]:

Նախադիաբետ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինով բուժումը տիպ 2 շաքարային դիաբետի ռիսկ ունեցող անձանց շրջանում կարող է իջեցնել վերջինիս առաջացման հավանականությունը, չնայած ֆիզիկական վարժությունները և սննդակարգի կարգավորումն այդ նպատակի համար առավել նախընտրելի են: ԱՄՆ-ում կատարված խոշոր հետազոտությունում, որը հայտնի է ինչպես շաքարային դիաբետի կանխարգելման ծրագիր, մասնակիցներիժը բաժանվել էին խմբերի: Մի խումբը սպանում էր պլացեբո, մյուսը՝ մետֆորմին, երրորդը՝ կենսակերպի փոփոխության խորհուրդներ: Բոլոր երեք խումբն էլ հսկվել են միջինը երեք տարվա ընթացքում: Կենսակերպի փոփոխման ինտենսիվ ծրագիրը ներառել է սննդակարգի և ֆիզիկական վարժությունների 16 դասընթաց: Պացիենտների առջև դրվել էր նպատակ մարմնի քաշի նվազեցում 7%-ով և ֆիզիկական ակտիվություն շաբաթական ոչ պակաս քան 150 րոպե: Շաքարային դիաբետով հիվանդացությունը 58%-ով ցածր էր կենսակերպի փոփոխման խմբում և 31%-ով ցածր այն խմբում, ով ստանում էր մետֆորմին: Մարմնի հավելյալ քաշ ունեցող երիտասարդների շրջանում կենսակերպի փոփոխությունը առեվել էֆեկտիվ չէր, քան մետֆորմինի ընդունումը, իսկ մարմնի ցածր քաշ ունեցող տարեց անձանց մոտ մետֆորմինը ավելի լավ չէր, քան պլացեբոն՝ շաքարային դիաբետի կանխարգելման հարցում[51]: Տասը տարի հետո շաքարային դիաբետով հիվանդացությունը 34%-ով ցածր էր կենսակերպի փոփոխման խմբում և 18%-ով ցածր այն խմբում, որը ստանում էր մետֆորմին[52]: Հասկանալի չէ, թե արդյո՞ք մետֆորմինը դանդաղեցնում է նախադիաբետի վերածումը դիաբետի(իրական կանխարգելիչ ազդեցություն), թե շաքարային դիաբետի ռիսկի իջեցումը զուտ պայմանավորված է վերջինիս շաքարիջեցնող ազդեցությամբ(բուժիչ ազդեցություն)[53]:

Պոլիկիստզ ձվարանների համախտանիշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակադիաբետիկ թերապիան առաջարկվել է 1980-ականների վերջում՝ որպես պոլիկիստզ ձվարանների համախտանիշի բուժում(ՊԿՁՀ), որի դեպքում հաճախ առաջանում է ինսուլինի նկատմամբ կայունություն[54]: Մետֆորմինի կիրառումը ՊԿՁՀ-ի ժամանակ առաջին անգամ ասվել է 1994 թվականին, ոչ մեծ հետազոտության մեջ, անցկացված Անդյան համալսարանում, Վենեսուելլա[55][56]: Բրիտանիայի ազգային առողջության համալսարանը 2004 թվականին խորհուրդ տվեց ՊԿՁՀ և 25-ից բարձց մարմնի զանգվածի ցուցանիշ ունեցող կանանց մետֆորմինի կիրառում անձվազատման և անպտղության բուժման համար, երբ բուժման այլ մեթոդները չեն բերել դրական արդյունքների[57]: Սակայն երկու խոշոր կլինիկական հետազոտությունները, անցկացված 2006-2007 թվականներին, ստացել են հիմնականում բացասական արդյունքներ: ՊԿՁՀ-ի ժամանակ մետֆորմինի կիրառումը առավել էֆետկիվ չէ, քան պլացեբոն և մետֆորմինի ու կլոմիֆենի կիրառումն առավել էֆետկիվ էչ, քան կլոմիֆենով մոնոթերապիան[58][59]: Հաշվի առնելով այդ, հետագա ակնարկներում նշված էր, որ խոշոր ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտությունները ընդհանուր առմամբ չեն հաստատել այդպիսի բուժման հեռանկարը, նկարագրված վաղ անկացված ոչ մեծ հետազտություններում: Կլինիկական պրակտիկայի միջազգային ուղեցույցները խորհուրդ չեն տալիս կիրառել մետֆորմինը որպես ՊԿՁՀ-ի բուժման առաջին ընտրության դեղամիջոց[60] կամ ընդհանրապես խորհուրդ չեն տալիս, բացառությամբ այն կանանց, ովքեր ունեն գլյուկոզի նկատմամբ տոլերանտություն[61]: Ուղեցույցներն առաջարկում են կլոմիֆենը՝ որպես առաջին ընտրության դեղամիջոց և ընդգծում են կենսակերպի փոփոխման կարևորությունը՝ անկախ դեղորայքային բուժումից:

Մեկ այլ կարծիքի համաձայն, մետֆորմինի և կլոմիֆենի չորս համեմատական փորձությունների սիստեմատիկ վերանայումը ցույց է տվել վերջիններիս միանման էֆեկտիվությունն անպտղության բուժման համար[62]: BMJ խմբագրական խորհուրդը նշեց, որ չորս հետազոտությունները ցույց են տվել մետֆորմինի կիրառման դրական արդյունքներ այն պացիենտների մոտ, որոնց շրջանում կլոմիֆենը չի եղել էֆեկտիվ, և խորհուրդ տվեցին կիրառել մետֆորմինը՝ որպես երկրորդ շարքի ընտրության պրեպարատ, երբ կլոմիֆենով բուժումն անէֆեկտիվ է[63]: Մեկ այլ վերանայում խորհուրդ է տրվել կիրառել մետֆորմինը՝ որպես առաջին շարքի ընտրության պրեպարատ, քանի որ այն դրական ազդեցություն է ցուցաբերում ոչ միայն ձվազատման, այլ նաև ինսուլինի նկատմամբ կայունության, հիրսուտիզմի և ճարպակալման վրա, որոնք հաճախ կապված են ՊԿՁՀ-ի հետ[64]: Cochrane Collaboration մեծ վերանայման 27 ռանդոմիզացված կլինիկական հետազոտություններ հաստատեցին, որ մետֆորմինը լավացնում է ձվազատումը և նպաստում է հղիությանը, հատկապես կլոմիֆենի հետ զուգակցման դեպքում, բայց դա կապված չէ կենդանածինների քանակի ավելացման հետ[65]:

Վերջին հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ մետֆորմինի ընդունումը կարող է նվազեցնել վաղաժամ ծննդաբերության և ուշ ինքնակամ վիժման հավանականությունը ՊԿՁՀ ունեցող անձանց շրջանում, բայց միևնույն ժամանակ պրեպարատը չի ազդում գեստացիոն դիաբետի առաջացման ռիսկի վրա[66]:

Հետազոտության ընթացքում բացահայտվել է, որ ուշ ինքնաբեր վիժումը(հղիության երկրորդ եռամսյակում) և վաղաժամ ծննդաբերությունը(մինչև 37-րդ շաբաթ) մոտ երկու անգամ ցածր է այն անձանց շրջանում, ովքեր ստացել են մետֆորմին: 211 կանանցից միայն 9-ի մոտ(5%), որոնք ավարտել են մետֆորմինային խմբի կլինիկական հետազոտությունը, չի հաղջողվել պահպանել հղիությունը: Փորձնական խմբում այդ ցուցանիշը կազմել է 10%(23 մասնակից 223 հոգուց): Հետազոտության մեջ ընդհանուր առմամբ ընդգրկված էին 487 մասնակից[67]:

Գեստացիոն դիաբետ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մի քանի խոշոր և ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություններ ցույց են տվել, որ մետֆորմինը նույնչափ էֆեկտիվ և անվտանգ է, որքան ինսուլինը՝ գեստացիոն դիաբետի բուժման համար[68][69][70] և դեպք-վերահսկում տիպի մի փոքր հետզոտություններում եկան եզրահանգման, որ մայրերի երեխաները, որոնք ստացել են մետֆորմին ինսուլինի փոխարեն, կարող են նեոնատալ շրջանում լինել ավելի առողջ[71]: Այնուամենայնիվ, որոշ խնդիրներ բարձրաձայնվել էին մինչ այս հրապարակված հետազոտությունների վերաբերյալ, և մետֆորմինի երկարաժամկետ անվտանգության ապացույցները մոր և երեխայի համար դեռևս բացակայում են[72]:

Հետազոտական գտածոներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեպք-վերահսկում խոշոր հետազոտությունը, անցկացված MD Anderson Cancer Center-ում, ցույց տվեց, որ մետֆորմինը կարող է պաշտպանել ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղից: Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ռիսկը հետազոտվողների մոտ, որոնք ստանում էին մետֆորմին, պարզվեց 62%-ից քիչ է, քան այն հետազոտվողների մոտ, որոնք այն չէին ստանում, իսկ այն հետազոտվողները, որոնք ստանում էին ինսուլին և սուլֆոմիզաթթվի պրեպարատներ, բացահայտվեց ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի առաջացման ռիսկի աճ 5 և 2,5 անգամ համապատասխանաբար, համեմատած այն հետազոտվողների հետ, որոնք ոչինչ չէին ստանում[73]: Հետազոտությունն ուներ որոշ սահմանափակումներ, սակայն, ռիսկի նվազեցման պատճառը պարզ չէ[73]: Վերահսկվող հետազոտությունները, անցկացված Դանդի համալսարանում, ցույց տվեցին դիաբետիկների շրջանում ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքերի 25-37% նվազեցում, ովքեր ստանում էին մետֆորմին[74][75]:

Մի քանի համաճարակաբանական և դեպք-վերահսկում հետազոտություններ ցույց տվեցին, որ դիաբետիկները, ովքեր ընդունում էին մետֆորմին, կարող են ունենալ քաղցկեղի առաջացման ցածր ռիսկ՝ համեմատած նրանց հետ, ով օգտագործում է ուրիշ շաքարիջեցնող դեղորայքներ: Այդ երևույթի պատճառը մնում է անհայտ, և արդյունքները պետք է հստակեցվեն վերահսկվող հետազոտություններում[76]:

Մեկ ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություն ցույց տվեց, որ մետֆորմինը կարող է իջեցնել մարմնի քաշի ավելացումը այն անձանց շրջանում, ովքեր ընդունում են ատիպիկ հակապսիխոտիկ պրեպարատներ՝ հատկապես կենսակերպի փոփոխման հետ զուգակցված(ուսուցում, սննդակարգ և վարժություններ)[77]:

Ծերության խնդիրների ուսումնասիրման ազգային համալսարանի փորձում մետֆորմինի համեմատաբար ցածր դեղաչափ ստացող մկների կյանքի տևողությունն աճել է 5,83%-ով՝ համեմատած սովորականի հետ, դրա հետ մեկտեղ տարիքային հիվանդությունների սկիզբը հետաձգվել է: Միևնույն ժամանակ առավել բարձր դեղաչափերը եղել են թունավոր և այն ստացող մկների կյանքի տևողությունը բարձր չի եղել[78]:

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինը հակացուցված է ցանկացած իրավիճակում, որը կարող է մեծացնել լակտատացիդոզի առաջացման ռիսկը, այդ թվում երիկամների(կրեատինինի մակարդակը ավելի քան 150 մկմոլ/լ(1,7 մգ/դլ)[79], սակայն այն պայմանական սահման է), թոքերի և լյարդի հիվանդությունները, ալկոհոլիզմը: Ըստ արտադրողի տվյալների, մետֆորմինի կիրառումը սրտային անբավարարության, մասնավորապես, ոչ կայուն կամ սուր կանգային սրտային անբավարարության ժամանակ մեծացնում է լակտատացիդոզի ռիսկը[80]: Սակայն, վերահսկվող սիստեմատիկ կլինիկական հետազոտությունները 2007 թվականին ցույց տվեցին, որ մետֆորմինը միակ հակաշաքարային դեղամիջոցն է, որն անվտանգ է սրտային անբավարարություն ունեցող անձանց շրջանում, և, որ այն կարող է նվազեցնել մահացությունը՝ համեմատած այլ հակաշաքարային դեղամիջոցների հետ[81]

Խորհուրդ է տրվում յոդ-կոնտրաստ նյութի ներմուծմամբ ցանկացած ռադիոգրաֆիկ հետազոտությունից երկու օր առաջ ժամանակավորապես դադարեցնել մետֆորիմի կիրառումը(օրիանակ՝ ՀՇ կամ կոնտրաստ-ուժեղացումով անգիոգրաֆիա), քանի որ կոնտրաստ նյութը կարող է ժամանակավորապես նվազեցնել երիկամների ֆունկցիան, հետևաբար հանգեցնելով լակտատացիդոզի և օրգանիզմում առաջացնելով մետֆորմինի կուտակման[82]: Խորհուրդ է տրվում վերսկսել մետֆորմինի ընդունումը միայն երկու օր հետո, երբ տեղի է ունենում երիկամների ֆունկցիայի վերականգնում[82][83]:

Հակացուցումներ են նաև՝ գերզգայունություն, հիպերգլիկեմիկ կոմա, կետոազիդոզ, սրտամկանի սուր ինֆարկտ, ջրազրկում, հիպոկալորիկ սննդակարգ(1000 կկալ/օր-ից քիչ), լակտատացիդոզ(այդ թվում և անամնեզում), հղիություն, կերակրման շրջան:

Զգուշությամբ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

60 տարեկանից բարձր անձիք, ֆիզիկական ծանր աշխատանքի կատարում(լակտատացիդոզի առաջացման բարձր ռիսկ):

Կոմնակի ազդցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ստամոքս-աղիքային[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինի առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունը ստամոքս-աղիքային խանգարումներն են, այդ թվում և բերանում մետաղական համի առկայությունը, ախորժակի իջեցումը, փորլուծությունը, աղիքային ցավերը, սրտխառնոցը, փսխումը և վքնածությունը: Մետֆորմինն ավելի հաճախ է ասոցացվում ստամոքս-աղիքային խանգարումներին, քան այլ շաքարիջեցնող դեղամիջոցներ[42]:

Կլինիկական հետազոտություններում, որտեղ մասնակցել են 286 հիվանդներ, 53,2% 141 մասնակցից, որոնք ստանում էն արագ դուրսբերման մետֆորմին, հայտնում էին փորլուծության առաջացման մասին, համեմատած խմբի 11,7%-ի հետ, ովքեր ստանում էին պլացեբո և 25,5%-ը հայտնում էին սրտխառնոցի, փսխումի առաջացման մասին և համեմատած պլացեբո խմբի 8,3% հետ[84]:

Ստամոքս-աղիքային խանգարումները կարող են լուրջ անհարմարություն առաջացնել հիվանդի մոտ, այն հաճախ առաջանում է մետֆորմինի հենց առաջին կիրառումից հետո կամ վերջինիս դեղաչափի բարձրացման ժամանակ: Հաճախ հնարավոր է լինում խուսափել այդ ամենից ցածր դեղաչափի (1-1,7 գ/օր) նշանակումով և նրա աստիճանական բարձրացումով: Մետֆորմինի երկարատև կիրառումը կապված է հոմոցիստեինի մակարդակի բարձրացման[85] և վիտամին B12-ի ներծծման խանգարման հետ[86][87]: Բարձր դեղաչափերը և երկարատը օգտագործումը կապված են հիվանդացության աճի և վիտամին B12-ի անբարարության հետ[88], և որոշ հետազոտողներ խուրհուրդ են տալիս նման վիճակների վաղ հայտնաբերում և կանխարգելում[89]

Լակտատացիդոզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լակտատացիդոզը բիգուանդիների առավել ծանր կոմնակի ազդեցությունն է: Մեկ այլ բիգուանիդ՝ ֆենոֆորմինը, հետ է կանչվել դեղագործական շուկայից՝ լակտատացիդոզի առաջացման բարձր ռիսկի պատճառով(1մլն մարդուց 40-64 դեպք/տարի): Այնուամենայնիվ, մետֆորմինն ավելի անվտանգ է, քան ֆենոֆորմինը[90]: Տվյալ բարդությունը մետֆորմինի կիրառման ժամանակ հանդիպում է շատ հազվադեպ, և այդ դեպքերի մեծամասնությունը կապված է ուղեկցող հիվանդությունների, օրինակ՝ լյարդի կամ երիկամի հիվանդությունների հետ[91]:

Լյարդում լակտատի կլանումը մետֆորմինի կիրառման ժամանակ նվազում է, քանի որ լակտատը հանդիսանում է լյարդային գլյուկոնեոգենեզնի սուբստրատ և այդ պրոցեսն ընկճվում է մետֆորմինի կողմից: Առողջ անձանց մոտ այդ փոքր քանակությունն ուղղակի դուրս է գալիս այլ մեխանիզմերով(այդ թվում՝ երիկամների կողմից կլանում, երբ նրանց ֆունկցիան խանգարված չէ) և արյան մեջ տեղի է ունենում լակտատի քանակի փոքր-ինչ բարձրացում[41]: Սակայն երիկամների խանգարված ֆունկցիայի դեպքում մետֆորմինի և լակտատի դուրսբերումը նվազում է, ինչը հանգեցնում է արյան մեջ վերջիններիս մակարդակի բարձրացման, ինչը հանգեցնում է լակտատացիդոզի՝ կաթնաթթվի կուտակման հաշվին: Քանի որ մետֆորմինը նվազեցնում է լյարդի կողմից լակտատի կլանումը, ցանկացած վիճակ, որը կարող է հանգեցնել լակտատացիդոզի, հանդիսանում է օգտագործման հակացուցում: Կաթնաթթվի մակարդակի բարձրացման առավել հաճախ հանդիպող պատճառներից են՝ ալկոհոլիզմը(ՆԱԴ+-ի պաշարների հյուծման պատճառով), սրտային անբավարարությունը, շնչառական ուղիների հիվանդությունները(հյուսվածքների անբավարար թթվածնամատակարարման պատճառով), և կաթնաթթի դուրսբերման խանգարման առավել հաճախ հանդիպող պատճառ՝ երիկամային հիվանդությունները[92]:

Բացի այդ, ենթադրվում է, որ մետֆորմինը մեծացնում է բարակ աղիներում լակտատի առաջացումը, և ռիսկի գործոններ ունեցող անձանց մոտ այն պոտենցիալ կերպով կարող է հանգեցնել լակտատացիդոզի առաջացման[24]: Սակայն այդ երևույթի կլինիկական նշանակությունն անհայտ է և մետֆորմին-կախյալ լակտատացիդոզի զարգացումն առավել հաճախ բացատրվում է լյարդային կլանման խանգարմամբ, այլ ոչ թե բարակ աղիներում քանակի ավելացմամբ[41][92][93]:

Այլ կոմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես նաև հայտնաբերվել է, որ մետֆորմինը նվազեցնում է հիպոթիրեոզով հիվանդների արյան մեջ թիրեոտրոպ հորմոնի մակարդակը [94], իսկ տղամարդկանց մոտ նվազեցնում է տեստոստերոնի մակարդակը[95][96]: Այդ փոփոխությունների կլինիկական նշանակությունը մինչ օրս անհայտ է: Ալերգիայի առկայության դեպքում դեղորայքի նկատմամբ հնարավոր է ցանի առաջացում: Եզակի դեպքերում զարգանում է մեգալոբլաստիկ սակավարյունություն[97]:

Կողմնակի ազդեցությունների առաջացման դեպքերում պետք է դեղաչափը նվազնել կամ դադարեցնել դեղորայքի կիրառումը:

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակող ցիմետիդինը հանգեցնում է պլազմայում մետֆորմինի քանակի ավելացման՝ երիկամներով վերջինիս դուրսբերման կրճատման հաշվին[98] քանի որ մետֆորմինը և ցիմետիդինը օրգանիզմից դուրս են բերվում խողովակային սեկրեցիայի միջոցով, այն, մասնավորապես ցիմետիդինի կատիոնային(դրական լիցքավորված) մասնիկի հետ կարող է մրցակցել միևնույն փոխադրող մեխանիզմի համար[35]: Ոչ մեծ կրկնակի կույր ռազնդոմիզացված հետազոտությունը ցույց է տվել, որ ցեֆալեկսինը նույն մեխանիզմով նույնպես կարող է մեծացնել մետֆորմինի քանակը: Տեսականորեն, ցանկացած այլ կատիոնային դեղամիջոց(ամիլորիդ, դիգոքսին, մորֆին, պրոկաինամիդ, խինիդին, խինին, ռանիտիդին, տրիամտերեն և վանկոմիցին) նույնպես կարող են հանգեցնել նմանատիպ ազդեցության[35]: Անհամատեղելի է էթանոլի հետ(լակտատացիդոզ): Զգուշությամբ նշանակվում է անուղղակի հակամակարդիչների հետ: Սուլֆոմիզաթթվի ածանցյալները, ինսուլինը, ակարբոզը, ՄԱՕ-ի ինհիբիտորները, օքսիտետրացիկլինը, ԱՓՖ-ի ինհիբիտորները, կլոֆիբրատը, ցիկլոֆոսֆամիդը և սալիցիլատներն ուժեղացնում են ազդեցությունը: Գլյուկոկորտիկոստերոիդների, ներքին ընդունման հորմոնալ հակաբեղմնավորիչների, էպինեֆրինի, գլյուկագոնի, վահանաձև գեղձի հորմոնների, ֆենոթիազինի ածանցյալներ, թիազդիդային միզամուղների, նիկոտինաթթվի ածանցյալների միաժամանակյա կիրառման ժամանմակ հնարավոր է մետֆորմինի հիպոգլիկեմիկ ազդեցության նվազեցում: Նիֆեդիպինը մեծացնում է աբսորբցիան, Cmax, դանդաղեցնում է դուրսբերումը:

Դեղաչափի որոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետֆորմինի հաբեր(500 մգ), վաճառվող Մեծ Բրիտանիայում:

Ներքին ընդունման ձևով, ուտելու ընթացքում կամ վերջացնելուց անմիջապես հետո, հիվանդները, ովքեր չեն ստացել ինսուլին՝ 1գ(2 հաբ) օրը 2 անգամ առաջին 3 օրվա ընթացքում կամ 500մգ օրը 3 անգամ, հետագա 4-14 օրերի ընթացքում՝ 1գ օրը 3 անգամ: 15 օր անց դեղաչափը կարելի է նվազեցնել՝ արյան և մեզի մեջ գլյուկոզի քանակի վերահսկմամբ: Մեկ օրվա պահպանողական դեղաչափը 1-2գ է: Ռետարդ հաբերը(850մգ) ընդունում են առավոտյան և երեկոյան մեկական հաբով: Առավելագույն օրվա դեղաչափը 3 գ է: Ինսուլինի 40Մ/օր-ից քիչ դեղաչափի միաժամանակյա ընդունման ժամանակ մետֆորմինի դեղչափը նույնն է, միևնույն ժամանակ ինսուլինի դեղաչափը կարելի է աստիճանաբար նվազեցնել(4-8 Մ/օր-ով՝ օրը մեջ): Ինսուլինի 40Մ/օր-ից ավել դեղաչափի և մետֆորմինի կիրառման դեպքում ինսուլինի դեղաչափի նվազեցումը պահանջում է մեծ զգուշություն և կատարվում է ստացիոնար պայմաններում[99]:

Գերդոզավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ըստ հաղորդագրությունների ամփոփոման՝ հինգ տարվա ընթացքում մետֆորմինով դիտավորյալ և պատահական գերդոզավորումը ցույց է տվել, որ լուրջ կոմնակի դեպքերը հազվադեպ են եղել, չնայած մեծահասակա հիվանդների մոտ ռիսկն ավելի բարձր էր[100]: Նմանատիպ հետազոտությունը, որտեղ գրանցվել են գերդոզավորման դեպքեր, 2000-2006թթ վերլուծության է ենթարկվել Տեխասի թույների վերահսկաման կենտրոնում, և, հաստատվել է, որ 5գ-ից ավել դեղաչափի ընդունումը մեծահասկաների մոտ հաճախ լուրջ բժշկական հետևանքներ է առաջացրել[101]: Բժշկական գրականության մեջ գրանցվել են գոյատևման դեպքեր՝ 63գ մետֆորմինի կանխամտածված գերդոզավորումից հետո[102]: Գերդոզավորման մահացու ելքերը հազվադեպ են, բայց պատահում են[103][104][105]: Առողջ երեխաների շրջանում 1700մգ-ից նվազ դեղաչափը չի առաջացնում զգալի տոքսիկ ազդեցություն[106]

Գերդոզավորման առավել տարածված նշաններն են՝ սրտխառնոց, փսխում, փորլուծություն, որովայնային ցավեր, տախիկարդիա, քնկոտություն և հազվադեպ՝ հիպոգլիկեմիա կամ հիպերգլիկեմիա[107]:[104]: Մետֆորմինի գլխավոր կյանքին պոտնեցիալ վտանգավոր բարդությունն է լակտատացիդոզը, որը հանգեցնում է օրգանիզմում լակտատի կուտակման[108][109]: Լակտատացիդոզի նշաններով հիվանդները պահանջում են անհապաղ հոսպիտալացում: Մետֆորմինի սպեցիֆիկ հակաթույն գոյություն չունի: Լակտատացիդոզի սկզբում կարելի է նատրիումի բիկարբոնատի կիրառում, չնայած մեծ դեղաչափերը խորհուրդ չեն տրվում, քանի որ այն կարող է մեծացնել ներբջջային ացիդոզը[105]: Ացիդոզը, որը չի պատասխանում բիկարբոնատի ներմուծմանը, պահանջում է ստանդարտ հեմոդիալիզ կամ երակ-երակային հեմոֆիլտրացիա: Բացի դրանից, այդ մեթոդները բավականին էֆեկտիվ են արյան պլազմայից մետֆորմինի դուրսբերման հարցում, որը պայմանավորված վերջինիս ցածր մոլեկուլյարությամբ և պլազմայի սպիտակուցների հետ կապման բացակայությամբ՝ կանխելով լակտատի հետագա կուտակումը[110][111][112]:

Պլազմայում կամ արյան շիճուկում մետֆորմինի մակարդակի որոշումը կարևոր է բուժման վերահսկման, հոսպիտալացված հիվանդների մոտ գերդոզավորման ախտորոշման հաստատման կամ դատական բժշկության մեջ՝ մահվան պատճառի հաստատման համար: Պլազմայում կամ արյան շիճուկում մետֆորմինի քանակը, որպես կանոն, կազմում է 1-4 մգ/լ այն անձանց մոտ, ովքեր ստանում են դեղամիջոցը թերապևտիկ նպատակներով, 40-120 մգ/լ անյ գերդոզավորմամբ անձանց մոտ և 80-200 մգ/լ՝ մահվան ելքի դեպքում: Սովորաբար կիրառում են քրոմատոգրաֆիկ մեթոդներ[113][114]:

Մետֆորմինի 85գ դեպքում հիպոգլիկեմիա չի զարգացել, նույնիսկ եթե այդ իսկ պայմաններում զարգացել է լակտատացիդոզ, որը նույնպես կարող է լինել մետֆորմին հիդրոքլորիդի գերդոզավորմով կամ ուղեկցող ռիսկի գործոններով: Կաթնաթթվային ացիդոզի վաղ նշաններն են համարվում մարմնի ջերմության բարձրացումը, որովայնային ցավերը, մկանացավերը, հետագայում կարող է լինել հաճախաշնչություն, գլխապտույտ, գիտակցության խանգարում և կոմայի զարգացում:

Հատուկ նշումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բուժման ժամանակ անհրաժեշտ է երիկամների ֆունկցիայի վերահսկում, պլազմայում լակտատի որոշում տարեկան նվազագույնը երկու անգամ, ինչպես նաև մկանացավի դրսևորման ժամանակ: Լակտատացիդոզի զարգացման դեպքում մետֆորմինի ընդունումն անհրաժեշտ է դադարեցնել: Խորհուրդ չի տրվում նշանակել ջրազրկման վտանգի դեպքում: Վիրաբուժական մեծ միջամտությունները և վնասվածքները, տարածուն այրվածքները, տենդով ուղեկցվող ինֆեկցիոն հիվանդությունները կարող են պահանջել պերօռալ հիպոգլիկեմիկ դեղորայքային միջոցների ընդհատում և ինսուլինի նշանակում: Սուլֆոմիզաթթվի ածանցյալներով բուժման զուգակցման ժամանակ անհրաժեշտ է արյան մեջ գլյուկոզի քանակի մանրակրկիտ վերահսկում: Ինսուլինի հետ կոմբինացված օգտագործումը խորհուրդ է տրվում անցկացնել ստացիոնար պայմաններում:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005)."Glucose control: oral therapy". In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007.
  2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (2008)։ Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) (pdf)։ London: Royal College of Physicians։ էջ 86։ ISBN 9781860163333 
  3. American Diabetes Association (2009)։ «Standards of medical care in diabetes—2009»։ Diabetes Care։ 32 Suppl 1: S13–61։ PMID 19118286։ doi:10.2337/dc09-S013 
  4. (March 2010) WHO Model List of Essential Medicines, 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010.
  5. 5,0 5,1 Werner E, Bell J (1921)։ «The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively»։ J Chem Soc, Transactions 121: 1790–5։ doi:10.1039/CT9222101790 
  6. 6,0 6,1 See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) K. H. Slotta, R. Tschesche. (1929)։ «Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides»։ Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen 62: 1398–1405։ doi:10.1002/cber.19290620605 
  7. 7,0 7,1 Campbell IW, ed. (2007)։ «Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007»։ The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 7: 247–252։ doi:10.1177/14746514070070051001 
  8. Dawes GS, Mott JC (March 1950)։ «Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines»։ Br J Pharmacol Chemother 5 (1): 65–76։ PMC 1509951։ PMID 15405470 
  9. About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J (2005)։ «Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award»։ Philippines Department of Science and Technology։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-08-27-ին։ Վերցված է 2009-12-05 
  10. Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (1950)։ «Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug»։ J Philippine Med Assoc 26: 287–93 
  11. About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP, Korbut R (April 2006)։ «Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history» (pdf)։ J Physiol Pharmacol։ 57 Suppl 1: 119–36։ PMID 16766803։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-10-24-ին։ Վերցված է 2009-12-05 
  12. See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J, CHRUSCIEL T (1954)։ «[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.]»։ Arch Immunol Ther Exp (Warsz) (Polish) 2: 1–15։ PMID 13269290 
  13. Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska, J (1954)։ «[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.]»։ Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie (French)։ 2(Classe II): 161–5 
  14. 14,0 14,1 14,2 Bailey CJ, Day C (2004)։ «Metformin: its botanical background»։ Practical Diabetes International 21 (3): 115–7։ doi:10.1002/pdi.606 
  15. Hadden DR (October 2005)։ «Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection»։ J R Coll Physicians Edinb 35 (3): 258–60։ PMID 16402501 
  16. Susan M. Cruzan (December 30, 1994)։ «FDA Approves New Diabetes Drug» (Press release)։ U.S. Food and Drug Administration։ Արխիվացված է օրիգինալից 29 September 2007-ին։ Վերցված է 2007-01-06 
  17. 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptions. Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
  18. Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L (1959)։ «Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent»։ J Am Chem Soc 81 (9): 2220–5։ doi:10.1021/ja01518a052 
  19. «Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide»։ Patent FR 2322860 (French)։ 1975 
  20. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia) 3 (3rd ed.)։ Norwich, NY: William Andrew։ 2007։ էջ 2208։ ISBN 0-8155-1526-X 
  21. Bharatam PV, Patel DS, Iqbal P, (2005)։ «Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis»։ J Med Chem 48 (24): 7615–7622։ doi:10.1021/jm050602z 
  22. Patel DS, Bharatam PV (2009)։ «Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes»։ Chem Commun (9): 1064–6։ doi:10.1039/b816595e 
  23. Anvar Shalmashi (2008)։ «New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis»։ Molbank 
  24. 24,0 24,1 Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002)։ «Metformin: an update» (PDF)։ Ann Intern Med 137 (1): 25–33։ PMID 12093242 
  25. Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000)։ «Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes» (PDF)։ Diabetes 49 (12): 2063–9։ PMID 11118008։ doi:10.2337/diabetes.49.12.2063 
  26. Towler MC, Hardie DG (2007)։ «AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling»։ Circ Res 100 (3): 328–41։ PMID 17307971։ doi:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05 
  27. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D (2001)։ «Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action»։ J Clin Invest 108 (8): 1167–74։ PMID 11602624։ doi:10.1172/JCI13505 
  28. Kim YD, Park KG, Lee YS և այլք: (2008)։ «Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP»։ Diabetes 57 (2): 306–14։ PMID 17909097։ doi:10.2337/db07-0381 
  29. Zhang L, He H, Balschi JA (2007)։ «Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration»։ Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 (1): H457–66։ PMID 17369473։ doi:10.1152/ajpheart.00002.2007։ Վերցված է 2010-12-12 
  30. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. (March 2012)։ «Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview»։ Clinical Science (London) 122 (6): 253–70։ PMID 22117616։ doi:10.1042/CS20110386 
  31. Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G, Dyck DJ (2006)։ «Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle»։ Am J Physiol Endocrinol Metab 291 (1): E182–E189։ PMID 16478780։ doi:10.1152/ajpendo.00272.2005 
  32. Bailey CJ, Turner RC (1996)։ «Metformin»։ N Engl J Med 334 (9): 574–9։ PMID 8569826։ doi:10.1056/NEJM199602293340906 
  33. Musi N, Hirshman MF, Nygren J և այլք: (2002)։ «Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes»։ Diabetes 51 (7): 2074–81։ PMID 12086935։ doi:10.2337/diabetes.51.7.2074 
  34. Saeedi R, Parsons HL, Wambolt RB և այլք: (2008)։ «Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms»։ Am J Physiol Heart Circ Physiol 294 (6): H2497–506։ PMID 18375721։ doi:10.1152/ajpheart.00873.2007։ Վերցված է 2010-12-12 
  35. 35,0 35,1 35,2 35,3 35,4 35,5 35,6 35,7 Bristol-Myers Squibb (August 27, 2008)։ «Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information»։ U.S. Food and Drug Administration։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-01-30-ին։ Վերցված է 2009-12-08 
  36. 36,0 36,1 Heller JB (2007)։ «Metformin overdose in dogs and cats»։ Veterinary Medicine (April): 231–233։ Արխիվացված է օրիգինալից 2007-10-23-ին։ Վերցված է 2007-12-14 
  37. 37,0 37,1 Robert F, Fendri S, Hary L, Lacroix C, Andréjak M, Lalau JD (June 2003)։ «Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects»։ Diabetes Metab 29 (3): 279–83։ PMID 12909816 
  38. 38,0 38,1 «Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group»։ Lancet 352 (9131): 854–65։ 1998։ PMID 9742977։ doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8 
  39. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (October 2008)։ «10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes»։ N Engl J Med 359 (15): 1577–89։ PMID 18784090։ doi:10.1056/NEJMoa0806470 
  40. Selvin E, Bolen S, Yeh HC և այլք: (October 2008)։ «Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review»։ Arch Intern Med 168 (19): 2070–80։ PMID 18955635։ doi:10.1001/archinte.168.19.2070 
  41. 41,0 41,1 41,2 41,3 Maharani U (2009)։ «Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia»։ in Papadakis MA, McPhee SJ։ CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2010 (49th ed.)։ McGraw-Hill Medical։ էջեր 1092–93։ ISBN 0-07-162444-9 
  42. 42,0 42,1 42,2 Bolen S, Feldman L, Vassy J և այլք: (2007)։ «Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus»։ Ann Intern Med 147 (6): 386–99։ PMID 17638715 
  43. DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael (2005)։ Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach։ New York: McGraw-Hill։ ISBN 0071416137 
  44. DailyMed «Glucophage package insert». Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  45. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ (2003)։ «Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis»։ BMJ 327 (7421): 951–3։ PMC 259161։ PMID 14576245։ doi:10.1136/bmj.327.7421.951 
  46. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N (2001)։ «Metformin in non-alcoholic steatohepatitis»։ Lancet 358 (9285): 893–4։ PMID 11567710։ doi:10.1016/S0140-6736(01)06042-1 
  47. Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F (2006)։ «Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche»։ J Clin Endocrinol Metab 91 (8): 2888–91։ PMID 16684823։ doi:10.1210/jc.2006-0336 
  48. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP (2004)։ «Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial»։ Aliment Pharmacol Ther 20 (1): 23–28։ PMID 15225167։ doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x 
  49. Angelico F, Burattin M, Alessandri C, Del Ben M, Lirussi F (January 2007)։ «Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis»։ Cochrane Database Syst Rev 24 (1): CD005166։ PMID 17253544։ doi:10.1002/14651858.CD005166.pub2 
  50. Socha P, Horvath A, Vajro P, Dziechciarz P, Dhawan A, Szajewska H (May 2009)։ «Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review»։ J Pediatr Gastroenterol Nutr 48 (5): 587–96։ PMID 19412008 
  51. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE և այլք: (February 2002)։ «Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin»։ N Engl J Med 346 (6): 393–403։ PMC 1370926։ PMID 11832527։ doi:10.1056/NEJMoa012512 
  52. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF և այլք: (November 2009)։ «10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study»։ Lancet 374 (9702): 1677–86։ PMID 19878986։ doi:10.1016/S0140-6736(09)61457-4 
  53. Lilly M, Godwin M (April 2009)։ «Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis»։ Can Fam Physician 55 (4): 363–9։ PMC 2669003։ PMID 19366942 
  54. Kidson W (November 1998)։ «Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment»։ Med J Aust 169 (10): 537–40։ PMID 9861912 
  55. Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ (May 1994)։ «Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy»։ Metab Clin Exp 43 (5): 647–54։ PMID 8177055 
  56. Teede H (2007)։ «Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome»։ in Kovács GT, Norman RW։ Polycystic ovary syndrome։ Cambridge, UK: Cambridge University Press։ էջեր 65–81։ ISBN 0-521-84849-0 
  57. National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health (2004)։ Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (pdf)։ London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists։ էջեր 58–9։ ISBN 1900364972 
  58. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD և այլք: (February 2007)։ «Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome»։ N Engl J Med 356 (6): 551–66։ PMID 17287476։ doi:10.1056/NEJMoa063971 
  59. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F (June 2006)։ «Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial»։ BMJ 332 (7556): 1485։ PMC 1482338։ PMID 16769748։ doi:10.1136/bmj.38867.631551.55 
  60. Balen A (December 2008)։ «Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome» (PDF)։ Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13։ Royal College of Obstetricians and Gynaecologists։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-01-30-ին։ Վերցված է 2009-12-13 
  61. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (March 2008)։ «Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome»։ Hum Reprod 23 (3): 462–77։ PMID 18308833։ doi:10.1093/humrep/dem426 
  62. Palomba S, Pasquali R, Orio F, Nestler JE (February 2009)։ «Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis»։ Clin. Endocrinol. (Oxf) 70 (2): 311–21։ PMID 18691273։ doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x 
  63. Al-Inany H, Johnson N (June 2006)։ «Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome»։ BMJ 332 (7556): 1461–2։ PMC 1482323։ PMID 16793784։ doi:10.1136/bmj.332.7556.1461 
  64. Radosh L (April 2009)։ «Drug treatments for polycystic ovary syndrome»։ Am Fam Physician 79 (8): 671–6։ PMID 19405411 
  65. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH (2009)։ «Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility»։ Cochrane Database Syst Rev (4): CD003053։ PMID 19821299։ doi:10.1002/14651858.CD003053.pub3 
  66. «Метформин снижает риск невынашивания у пациенток с поликистозом яичников»։ Remedium.ru։ Ремедиум։ 21 марта 2018։ Վերցված է 2018-03-24 
  67. «Metformin lowers risk of late miscarriage, preterm birth in pregnant women with PCOS»։ medicalxpress.com (անգլերեն)։ MedicalXpress։ 20 марта 2018։ Վերցված է 2018-03-24 
  68. Tertti K, Ekblad U, Vahlberg T, Rönnemaa T (2008)։ «Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study»։ Rev Diabet Stud 5 (2): 95–101։ PMC 2556447։ PMID 18795211։ doi:10.1900/RDS.2008.5.95 
  69. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators (May 2008)։ «Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes»։ N Engl J Med 258 (19): 2003–15։ PMID 18463376 
  70. Nicholson W, Bolen S, Witkop CT, Neale D, Wilson L, Bass E (January 2009)։ «Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review»։ Obstet Gynecol 113 (1): 193–205։ PMID 19104375 
  71. Balani J, Hyer SL, Rodin DA, Shehata H (August 2009)։ «Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study»։ Diabet Med 26 (8): 798–802։ PMID 19709150 
  72. Cheung NW (2009)։ «The management of gestational diabetes» (pdf)։ Vasc Health Risk Manag 5 (1): 153–64։ PMC 2672462։ PMID 19436673 
  73. 73,0 73,1 Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL (August 2009)։ «Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer»։ Gastroenterology 137 (2): 482–8։ PMID 19375425։ doi:10.1053/j.gastro.2009.04.013։ lay summaryMedscape (August 18, 2009) 
  74. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD (2005)։ «Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients»։ BMJ 330: 1304–5։ PMC 558205։ PMID 15849206։ doi:10.1136/bmj.38415.708634.F7 
  75. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM (2009)։ «New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes»։ Diabetes Care 32: 1620–5։ PMC 2732153։ PMID 19564453։ doi:10.2337/dc08-2175 
  76. Chong CR, Chabner BA (December 2009)։ «Mysterious metformin»։ Oncologist 14 (12): 1178–81։ PMID 20007645։ doi:10.1634/theoncologist.2009-0286 
  77. Wu RR, Zhao JP, Jin H և այլք: (2008)։ «Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial»։ JAMA 299 (2): 185–93։ PMID 18182600։ doi:10.1001/jama.2007.56-b 
  78. Martin-Montalvo A և այլք: (2013)։ «Metformin improves healthspan and lifespan in mice»։ Nature Communications 4։ doi:10.1038/ncomms3192 
  79. Jones G, Macklin J, Alexander W (2003)։ «Contraindications to the use of metformin»։ BMJ 326 (7379): 4–5։ PMC 1124930։ PMID 12511434։ doi:10.1136/bmj.326.7379.4 
  80. «Glucophage Prescribing Information for the U.S.» (PDF)։ US FDA։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-01-30-ին։ Վերցված է 2009-12-24 
  81. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF և այլք: (2007)։ «Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review»։ BMJ 335 (7618): 497։ PMC 1971204։ PMID 17761999։ doi:10.1136/bmj.39314.620174.80 
  82. 82,0 82,1 Weir J (March 19, 1999). Guidelines with Regard to Metformin-Induced Lactic Acidosis and X-ray Contrast Medium Agents. Royal College of Radiologists. Retrieved on 26 October 2007 through the Internet Archive.
  83. Thomsen HS, Morcos SK (2003)։ «Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines»։ Br J Radiol 76 (908): 513–8։ PMID 12893691։ doi:10.1259/bjr/26964464 
  84. Drug Facts and Comparisons 2005։ St. Louis, Mo: Facts and Comparisons։ October 2004։ ISBN 1574391933 
  85. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD (November 2003)։ «Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial»։ J Intern Med 254 (5): 455–63։ PMID 14535967։ doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x 
  86. Andrès E, Noel E, Goichot B (2002)։ «Metformin-associated vitamin B12 deficiency»։ Arch Intern Med 162 (19): 2251–2։ PMID 12390080։ doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a 
  87. Gilligan M (2002)։ «Metformin and vitamin B12 deficiency»։ Arch Intern Med 162 (4): 484–5։ PMID 11863489։ doi:10.1001/archinte.162.4.484 
  88. de Jager J, Kooy A, Lehert P և այլք: (2010)։ «Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial»։ BMJ 340: c2181 
  89. Ting R, Szeto C, Chan M, Ma K, Chow K (2006)։ «Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin»։ Arch Intern Med 166 (18): 1975–9։ PMID 17030830։ doi:10.1001/archinte.166.18.1975 
  90. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E (2003)։ «Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis»։ Arch Intern Med 163 (21): 2594–602։ PMID 14638559։ doi:10.1001/archinte.163.21.2594 
  91. Khurana R, Malik IS (2010)։ «Metformin: safety in cardiac patients»։ Heart 96 (2): 99–102։ PMID 19564648։ doi:10.1136/hrt.2009.173773 
  92. 92,0 92,1 Shu AD, Myers Jr MG, Shoelson SE (2005)։ «Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas»։ in Golan ED et al. (eds.)։ Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy։ Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins։ էջեր 540–41։ ISBN 0-7817-4678-7 
  93. Davis SN (2006)։ «Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas»։ in Brunton L, Lazo J, Parker K։ Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.)։ New York: McGraw-Hill։ ISBN 978-0071422802 
  94. Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR (January 2006)։ «Thyrotropin suppression by metformin»։ J Clin Endocrinol Metab 91 (1): 225–7։ PMID 16219720։ doi:10.1210/jc.2005-1210 
  95. Shegem NS, Nasir AM, Jbour AK, Batieha AM, El-Khateeb MS, Ajlouni KM (August 2002)։ «Effects of short term metformin administration on androgens in normal men»։ Saudi Med J 23 (8): 934–7։ PMID 12235466 
  96. Ozata M, Oktenli C, Bingol N, Ozdemir IC (November 2001)։ «The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men»։ Obes Res 9 (11): 662–7։ PMID 11707532։ doi:10.1038/oby.2001.90 
  97. Метформин. Справочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Метформин
  98. Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F (May 1987)։ «Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man»։ Br J Clin Pharmacol 23 (5): 545–51։ PMC 1386190։ PMID 3593625 
  99. «Метформин»։ Справочник Видаль։ vidal.ru։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-01-30-ին։ Վերցված է 21.12.2010 
  100. Spiller HA, Q­rani DA (2004)։ «Toxic effects from metformin exposure»։ Ann Pharmacother 38 (5): 776–80։ PMID 15031415։ doi:10.1345/aph.1D468 
  101. Forrester MB (July 2008)։ «Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006»։ Hum Exp Toxicol 27 (7): 575–83։ PMID 18829734։ doi:10.1177/0960327108090589 
  102. Gjedde S, Christiansen A, Pedersen SB, Rungby J (2003)։ «Survival following a metformin overdose of 63 g: a case report»։ Pharmacol Toxicol 93 (2): 98–9։ PMID 12899672։ doi:10.1034/j.1600-0773.2003.930207.x 
  103. Nisse P, Mathieu-Nolf M, Deveaux M, Forceville X, Combes A (2003)։ «A fatal case of metformin poisoning»։ J Toxicol Clin Toxicol 41 (7): 1035–6։ PMID 14705855։ doi:10.1081/CLT-120026533 
  104. 104,0 104,1 Suchard JR, Grotsky TA (August 2008)։ «Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia»։ West J Emerg Med 9 (3): 160–4։ PMC 2672258։ PMID 19561734 
  105. 105,0 105,1 Teale KF, Devine A, Stewart H, Harper NJ (July 1998)։ «The management of metformin overdose»։ Anaesthesia 53 (7): 698–701։ PMID 9771180։ doi:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x 
  106. Spiller HA, Weber JA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Hofman M, Gorman SE, Stork CM, Krenzelok EP (December 2000)։ «Multicenter case series of pediatric metformin ingestion»։ Ann Pharmacother 34 (12): 1385–8։ PMID 11144693։ doi:10.1345/aph.10116 
  107. Forrester MB (July 2008)։ «Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006»։ Hum Exp Toxicol 27 (7): 575–83։ PMID 18829734։ doi:10.1177/0960327108090589 
  108. Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z, Abramson J, Schwartz MD, Morgan BW (December 2009)։ «Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature»։ Ann Emerg Med 54 (6): 818–23։ PMID 19556031։ doi:10.1016/j.annemergmed.2009.04.023 
  109. Lacher M, Hermanns-Clausen M, Haeffner K, Brandis M, Pohl M (June 2005)։ «Severe metformin intoxication with lactic acidosis in an adolescent»։ Eur J Pediatr 164 (6): 362–5։ PMID 15729560։ doi:10.1007/s00431-005-1634-y 
  110. Harvey B, Hickman C, Hinson G, Ralph T, Mayer A (2005)։ «Severe lactic acidosis complicating metformin overdose successfully treated with high-volume venovenous hemofiltration and aggressive alkalinization»։ Pediatr Crit Care Med 6 (5): 598–601։ PMID 16148825։ doi:10.1097/01.PCC.0000162451.47034.4F 
  111. Guo PY, Storsley LJ, Finkle SN (2006)։ «Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin»։ Semin Dial 19 (1): 80–3։ PMID 16423187։ doi:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x 
  112. Barrueto F, Meggs WJ, Barchman MJ (2002)։ «Clearance of metformin by hemofiltration in overdose»։ J Toxicol Clin Toxicol 40 (2): 177–80։ PMID 12126190։ doi:10.1081/CLT-120004407 
  113. Liu A, Coleman SP. Determination of metformin in human plasma using hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chrom. B 877: 3695-3700, 2009.
  114. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 939—940.