Հակամակարդիչներ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Հակամակարդիչներ
Մակարդման կասկադ և հակամակարդիչների հիմնական խմբեր
Սխեմայում ցուցադրված է մակարդման կասկադը և հիմնական հակամակարդիչների ազդեցության թիրախները։
ՀոմանիշներԱրյան նոսրացուցիչներ
ԿիրառումԹրոմբոտիկ խանգարումների բուժում, լաբորատոր պայմաններում մակարդման կանխում, կրծողների դեմ պայքար
Գործածության եղանակն/ե, օրալ(ներքին ընդունմամբ, բերանացի)
Ազդեցության մեխանիզմվիտամին K-ի ազդեցության արգելակում, թրոմբինի արգելակում, Xa գործոնի արգելակում
Քիմիական դասակարգումԿումարիններ, հեպարին և ածանցյալներ ածանցյալներ

Հակամակարդիչներ, հայտնի են նաև որպես արյան նոսրացուցիչներ, քիմիական միացություններ են, որոնք կանխում կամ ընկճում են արյան մակարդումը՝ երկարացնելով մակարդման ժամանակը[1]։ Որոշ բնական հակամակարդիչներ հանդիպվում են արյունածուծ կենդանիների մոտ, օրինակ՝ տզրուկների և մոծակների, ինչը նրանց հնարավորություն է տալիս կծած հատվածում որոշ ժամանակով ճնշել արյան մակարդումը և անարգել արյուն քաշել[2][3]։ Որպես դեղերի առանձին խումբ, հակամակարդիչները կիրառվում են թրոմբոտիկ խանգարումների բուժման նպատակով[4]։ Լայնորեն կիրառվում են դեղահատերի կամ հաբերի տեսքով օրալ (բերանացի) հակամակարդիչներ, իսկ հիվանդանոցային պայմաններում կիրառվում են նաև տարատեսակ ներերակային հակամակարդիչների դեղաձևեր[5][6]։ Որոշ հակամակարդիչներ կիրառվում են բժշկական սարքերում և տարաներում, ինչպիսիք են նմուշառման տարաները, արյան փոխներարկման պարկերը, արյան արհեստական շրջանառության սարքը և դիալիզի ապարատը[7][8]։ Առաջին հակամակարդիչներից մեկը՝ վարֆարինը, սկզբում օգտագործվում էր կրծողների դեմ պայքարի համար (ռոդենտիցիդ, ռատիցիդ)[9]։

Հակամակարդիչները սերտ առնչություն ունեն հակաագրեգանտների (հակաթրոմբոցիտային) և ֆիբրինոլիտիկ (թրոմբալուծարիչ) դեղերի հետ, քանի որ դրանք նույնպես ազդում են արյան մակարդման գործընթացի վրա[10]։ Թրոմբոցիտների նախնական ագրեգացիայից հետո սկսում է մակարդման փուլը, որի արդյունքում ձևավորվում է ֆիբրին ու կայուն ագրեգացված թրոմբոցիտար զանգված։ Մասնավորապես, հակաագրեգանտները ճնշում են թրոմբոցիտների ագրեգացիան (իրար կպչել, հավաքվելը), այնինչ հակամակարդիչները ընկճում են մակարդման կասկադի առանձին ուղիներ[11][12]։

Տարածված հակամակարդիչներից են վարֆարինը և հեպարինը[13]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակամակադիչների կիրառումը հիմնված է մակարդման ընկճման ռիսկի և ցուցումների/առավելությունների վրա[14]։ Հակամակարդիչ թերապիայի գլխավոր ռիսկը արյունահոսությունն է[15]։ Առողջ մարդկանց շրջանում արյունահոսության ռիսկը տվյալ պարագայում մինիմալ է, սակայն այն մարդկանց համար, ովքեր վերջին շրջանում վիրահատություն են տարել կամ, օրինակ, ունեն գլխուղեղի անոթի անևրիզմա և այլն, գտնվում են արյունահոսության տեսանկյունից բարձր ռիսկի խմբում[16][17]։ Ընդհանուր առմամբ, հակամակարդիչ թերապիան ցուցված է թրոմբոէմբոլիկ խանգարումները բուժելու համար՝ ընկճելով կամ կանխարգելելով թրոմբոզի զարգացումը[18]։Հակամակարդիչների կիրառման ցուցումներն են․

Թվարկված դեպքերում հակամակարդիչները կարող են կանխել վտանգավոր թրոմբների առաջացումը կամ արդեն առկա թրոմբների աճը[30]։

Հակամակարդիչ թերապիա սկսելու որոշումը կայացնելուց առաջ հաճախ օգտագործվում են հատուկ գործիքներ՝ ոչ ինվազիվ, նախաթեստային ստրատիֆիկացիաների տեսքով, որոնց միջոցով հնարավոր է նախապես հաշվարկել հակամակարդիչների կիրառման դեպքում արյունահոսության պոտենցիալ ռիսկը[15]։ Դրանցից են HAS-BLED-ը[31], ATRIA-ն[32], HEMORR2HAGES-ը[33] և CHA2DS2-VASc համակարգերը[34]։ Վերոնշյալ ձևով հաշվարկված արյունահոսության ռիսկը հետագայում պետք է համեմատվի հաշվարկված թրոմբոտիկ ռիսկի հետ, որպեսզի գնահատվի հակամակարդիչ թերապիա սկսելու ընդհանուր ցուցումը և առավելությունը[35]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վիտամին K1-ի և վարֆարինի փոխազդեցության էֆեկտը։ Վարֆարինի դոզայի բարձրանալուն պես, բարձրանում է նաև հնարավոր արյունահոսության ռիսկը։ Եվ հակառակը, եթե վարֆարինի քանակը քիչ է, աճում է թրոմբագոյացման ռիսկը։ Այս պարագայում առկա է նեղ միջակայք՝ թերապևտիկ պատուհան։ Դա այն միջակայքն է, որտեղ վարֆարինի օգտագործման առավելությունը գերազանցում է ռիսկը: Որոշ դեղամիջոցներ, բույսեր կարող են փոխազդել վարֆարինի հետ՝ ուժեղացնելով կամ ընճելով նրա ազդեցությունը։

Հակամակարդիչների կիրառման ամենահաճախ և լուրջ կողմնակի էֆեկտը ինչպես մանր, այնպես էլ խոշոր արյունահոսությունների առաջացման բարձր ռիսկն է[36]։ Արյունահոսության ռիսկի աստիճանը կախված է օգտագործվող հակամակարդիչի դասից, պացիենտի տարիքից և առողջական վիճակից։ Վարֆարինի կիրառման հետ կապված տարեկան արձանագրվում է 15-20% արյունահոսության դեպք և 1-3% կյանքին վտանգ սպառնացող վիճակներ[37]։ Նոր սերնդի ոչ վիտամին K անտագոնիստների շարքի օրալ հակամակարդիչները, ի տարբերություն վարֆարինի, ավելի քիչ դեպքերում են հանգեցնում կյանքին վտանգ սպառնացող արյունահոսությունների[38][39]։ 80-ից բարձր տարիքի պացիենտները ավելի շատ են հակված արյունահոսական բարդությունների, կազմելով տարեկան 13 դեպք՝ 100 դեպքի հաշվարկով[40]։ Արյունահոսոսւթյունների ռիսկը շատ կարևոր է հաշվի առնել այն պացիենտների շրջանում, ովքեր ունեն երիկամային անբավարարություն և ստանում են նոր սերնդի ուղղակի ազդեցության օրալ հակամակարդիչներ (ՆՈՒՕՀ), քանի որ գրեթե բոլոր ՆՈՒՕՀ շարքի պրեպարատաները, եզակի բացառություններով, դուրս են բերվում երիկամներով[41]։ Այսպիսով, երիկամների ախտահարում ունեցող պացիենտները գտնվում են արյունահոսության բարձր ռիսկի խմբում[42]։

Հետազությունները ցույց են տվել, որ քաղցկեղով պացիենտների շրջանում վարֆարինը չունի որևէ ազդեցություն մահացության աստիճանի և թրոմբների գոյացման ռիսկի վրա[43]։ Այնուամենայնիվ, դրա օգտագործման հետ կապված խոշոր արյունահեսությունների ռիսկը կազմել է 107 դեպք 1000 մարդու հաշվարկով, իսկ մանր արյունահոսությունների դեպքում՝ 167 դեպք 1000 մարդու հաշվարկով[43]։ Ապիքսաբանը որևէ կերպ չի ազդում մահացության աստիճանի, ինչպես նաև թրոմբների կրկնակի գոյացման կամ խոշոր ու մանր արյունահոսությունների առաջացման վրա։ Հարկ է նշել, որ այս տվյալները ստացվել են ընդամենը մեկ հետազոտության հիման վրա[43]։

Ոչ արյունահոսական կողմնակի ազդեցությունները ավելի հազվադեպ են հանդիպվում, սակայն նույնպես ունեն ուշադրության կարիք[38]։ Վարֆարինի ոչ արյունահոսական կողմնակի էֆեկտները կազմում են մաշկի նեկրոզը (մեռուկացում), վերջույթների գանգրենան և մանուշակագույն բթամատի համախտանիշը (purple toe syndrome)[44]: Մաշկի նեկրոզը և վերջույթների գանգրենան հաճախ առաջանում են թերապիայի 3-ից 8-րդ օրերի ընթացքում[45][46]։ Մաշկի նեկրոզի և վերջույթների գանգրենայի հստակ ախտաֆիզիոլոգիական մեխանիզմը դեռևս վերջնականորեն ուսումնասիրված չէ, սակայն կա կարծիք, որ այն պայմանավորված է հակամակարդիչ C և S սպիտակուցների սինթեզի ընկճմամբ[47][48]։ Մանուշակագույն բթամատի համախտանիշը հիմնականում զարգանում է վարֆարինային թերապիայի սկզբից 3-ից 8 շաբաթ անց[49][50]։ Վարֆարինի այլ կողմնակի ազդեցություններ կապված են վիտամին K-ի սպառման հետ, ինչը կարող է հանգեցնել G1a սպիտակուցների և աճը ընկճող-սպեցիֆիկ գեն 6-ի ընկճման, ինչը իր հերթին բարձրացնում է զարկերակների և սրտի փականների կալցիֆիկացման ռիսկը, հատկապես եթե զուգակցվում է վիտամին D-ի ավելցուկի հետ[51][52]։ Վարֆարինի ազդեցությունը G1a սպիտակուցների վրա կապված է նաև սաղմի ոսկրերի զարգացման խանգարումների հետ։ Այս խանգարումը արձանագրվել է այն երեխաների մոտ, որոնց մայրերը հղիության ընթացքում ստացել են վարֆարինով բուժում[53][54]։ Վարֆարինի և հեպարինի երկարատև օգտագործումը կապված է նաև օստեոպորոզի առաջացման հետ[44][55]։

Հեպարինի լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է այսպես կոչված հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիան (ՀԽԹ)[56]։ Տարբերում են երկու տեսակի ՀԽԹ՝ 1) իմունային և 2) ոչ իմունային[56]։ Իմուն միջնորդված ՀԽԹ-ն հիմնականում զարգանում է հեպարինի ներմուծումից 5-10 օր անց[57]։ Իմուն միջնորդված ՀԽԹ-ի ախտածագումը հավանաբար կապված է հեպարին-կախյալ իմունոգլոբուլինային հակամարմինների գոյացման հետ, որոնք կապվում են թրոմբոցիտների մակերեսին առկա հեպարին-թրոմբոցիտային IV գործոն կոմպլեքսի հետ, որը հանգեցնում է թրոմբոցիտների լայնատարած ակտիվացման[58]։

Փոխազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վտանգավոր է հակամակարդիչների օգտագործումը այնպիսի սննդամթերքի և սննդային հավելումների հետ, որոնք ունեն հավելյալ հակամակարդիչ կամ «արյունը նոսրացնող» ազդեցություն՝ նատտոկինազ, լումբրոկինազ, գարեջուր, հապալաս, նեխուր, լոռամրգի, ձկան յուղ, սխտոր, կոճապղպեղ, գինկգո, ժենշեն, կանաչ թեյ, ձիակասկ, քաղցրարմատ, նիացին, սոխ, պապայա, նուռ, երեքնուկ, սոյա, արևքուրիկ, ածիկ և ուռենու կեղև[59][60][61]։ Մի շարք բուսական հավելումներ ունեն արյուն նոսրացնող հատկություն, ինչպես օրինակ դանշենը և լվածաղիկը[62]։ Այն վիտամինները, որոնք չունեն որևէ ազդեցություն մակարդման կասկադի վրա, կարող են կիրառվել հակամակարդիչ թերապիային զուգահեռ[63]։

Կան նաև սննդամթերք ու հավելումներ, որոնք, հակառակը՝ նպաստում են մակարդմանը[64]։ Դրանց թվում են՝ առվույտ, ավոկադո, ակացիա, կոէնզիմ Q10 և մուգ տերևներով կանաչեղեն, օրինակ՝ սպանախը[65][66]։ Հակամակարդիչներ կիրառելու ընթացքում թվարկված սննդատեսակների ընդունումը անհրաժեշտ է հնարավորինս բացառել։ Իսկ եթե իրականացվում է արյան մակարդելիության մոնիթորինգ, դրանց ընդունումը պետք է լինի հնարավոր հաստատուն չափաբաժիններով, որպեսզի հնարավոր լինի հաշվարկել հակամակարդիչների դոզավորումը և չեզոքացնել դրանց մակարդիչ ազդեցությունը[67][68]։

Թուրինջը (գրեյպֆրուտ) խանգարում է որոշ հակամակարդիչ դեղերի ազդեցությանը, երկարացնելով դրանց մետաբոլիզմի և դուրս բերման ժամանակը, ուստի անհրաժեշտ է այն զգուշությամբ ընդունել հակամակարդիչներով թերապիայի ընթացքում[69]։

Հակամակարդիչները լայնորեն կիրառվում են խորանիստ երակների թրոմբոզը բուժելու նպատակով[70][71]։ Պացիենտները, ովքեր այդ հիվանդության բուժման համար օգտագործում են հակամակարդիչներ, պետք է խուսափեն անկողնային ռեժիմից, քանի որ այս պարագայում քայլքը և ֆիզիկական ակտիվությունը հակամակարդիչների կիրառման հետ զուգահեռ ցուցաբերում են լրացուցիչ բուժական էֆեկտ[72]։ Ավելին, եթե անկողնային ռեժիմը խիստ ցուցված չէ, այն կարող է նույնիսկ վնասել պացիենտներին հակամակարդիչների կիրառման պարագայում[72]։

Տեսակներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակամակարդիչները բազմաքանակ դեղամիջոցների առանձին դաս են կազմում։ «Ավանդական» հակամակարդիչները (վարֆարին կամ այլ կումարիններ, և հեպարիններ) ունեն բավականին լայն կիրառում[73]։ 2000-երի սկզբից բժշկական կիրառման են առաջարկվել մի շարք նոր դեղամիջոցներ, որոնք ստացան ուղղակի ազդեցության օրալ հակամակարդիչներ (ՈՒՕՀ), նոր սերնդի օրալ հակամակարդիչներ (ՆՕՀ) և ոչ վիտամին K-ի անտագոնիստների շարքի օրալ հակամակարդիչներ ընդհանուր բնորոշումները[74][75][76]։ Այս դասին են պատկանում նաև թրոմբինի ուղղակի արգելակիչները (դաբիգատրան) և Xa գործոնի արգելակիչները (ռիվարոքսաբան, ապիքսաբան, բետրիքսաբան և էդոքսաբան), որոնք, ի տարբերություն կումարինների, չեն առաջացնում լուրջ կողմնակի բարդություններ և մի շարք դեպքերում ավելի նախընտրելի են[77]։ Նոր սերնդի հակամակարդիչները (ՈՒՕՀ/ՆՕՀ) ավելի թանկարժեք են, քան ավանդական հակամակարդիչները և պետք է զգուշությամբ կիրառվեն երիկամային խնդիրներով պացիենտների շրջանում[78]։

Կումարիններ (վիտամին K-ի անտագոնիստներ)[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս օրալ հակամակարդիչները կումարինի ածանցյալներ են, այն հանդիպվում է մի շարք բույսերում (օր․՝ դիկումարոլը երեքնուկում)։ Այս շարքի ամենատարածված ներկայացուցիչը վարֆարինն (կումադին) է, որը բազմապրոֆիլ պրակտիկայում կիրառվող առաջնահերթ հակամակարդիչներից է[79]։ Հակամակարդիչ ազդեցությունը զարգանում է 48-ից 72 ժամերի ընթացքում։ Ավելի արագ, անհապաղ էֆեկտ ստանալու համար վարֆարինի հետ միաժամանակ կարող է տրվել հեպարին։ Այս հակամակարդիչները ցուցված են խորանիստ երակների թրոմբոզի, թոքային էմբոլիայի, նախասրտերի շողացման ժամանակ թրոմբներով հնարավոր էմբոլիայի կանխարգելման և սրտի արհեստական փականների դեպքում։ Շարքի այլ դեղերից են ացենոկումարոլը, ֆենպրոկումոնը, ատրոմենտինը և ֆենինդիոնը։

Կումարիններից բրոդիֆակումը և դիֆենակումը օգտագործվում են որպես դեռատիզացիոն (կրծողների դեմ պայքարի միջոց) պրեպարատներ և չունեն բժշկական կիրառում։

Հեպարին և հեպարինի ածանցյալներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինի սրվակ ներարկման համար

Հեպարինը հանդիսանում է հիվանդանոցային պայմաններում ներերակային ներմուծվող աշխարհի ամենակիրառելի հակամակարդիչը[80]։ Այն բնական գլիկոզամինոգլիկան է։ Տարբերում են երեք հիմնական խմբի հեպարիններ՝ ոչ ֆրակցիոն հեպարին (ՈՖՀ), ցածրամոլեկուլային հեպարին (ՑՄՀ) և ուլտրա-ցածրամոլեկուլային հեպարին (ՈՒՑՄՀ)[81]։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինը սովորաբար ստացվում է խոզերի աղիներից կամ ցլերի թոքերից[82]։ ՈՖՀ-ն կապվում է ֆիզիոլոգիական հակամակարդիչ անտիթրոմբին III-ի (AT-III) հետ, առաջացնում կոնֆորմացիոն փոփոխություններ և հանգեցնում դրա ակտիվացման[83]։ Ակտիվացած AT-ն ապաակտիվացնում է Xa գործոնը, թրոմբինը և այլ մակարդման գործոններ (XIIa, XIa, IXa, IIa, նաև կալիկրեին)[84]։ Հեպարինը կարող է կիրառվել ինչպես in vivo (ներարկման միջոցով), այնպես էլ in vitro՝ բժշկական սարքերում և տարաներում արյան կամ պլազմայի մակարդումը կանխելու նպատակով։ Վենոպունկցիայի դեպքում Vacutainer ապրանքանիշի արյան հավաքման այն տարաները/խողովակները, որոնք պարունակում են հեպարին, սովորաբար առանձնացվում են կանաչ գույնի կափարիչով։

Ցածրամոլեկուլային հեպարին (ՑՄՀ)[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցածրամոլեկուլային հեպարինը (ՑՄՀ, օր՝ էնօքսապարին, դալտեպարին և այլն) սինթեզվում է ոչ ֆրակցիոն հեպարինի դեպոլիմերիզացիայի արդյունքում[81]։ ՑՄՀ-ն ցուցաբերում է ավելի բարձր հակա-Xa/հակա-IIa ակտիվություն և ավելի կիրառելի է, քանի որ չի պահանջում APTT մակարդման ցուցանիշի անընդհատ մոնիթորինգ և ունի ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ[81]։ Ի տարբերություն ոչ ֆրակցիոն հեպարինի, ցածրամոլեկուլյար հեպարինները գործնականորեն չեն ազդում թրոմբինի վրա, քանի որ ունեն փոքր մոլեկուլ։

Xa գործոնի պենտասախարիդային սինթետիկ արգելակիչներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Ֆոնդապարինուքսը սինթետիկ շաքար է, որը կրկնում է հեպարինի պենտասախարիդային հաջորդականությունը, որով վերջինս կապվում է անտիթրոմբինի հետ։ Այն ավելի փոքր է, քան ցածրամոլեկուլային հեպարինը։
  • Իդրապարինուքս
  • Իդրաբիոտապարինուքս

Ուղղակի ազդեցության օրալ հակամակարդիչներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ուղղակի ազդեցության օրալ հակամակարդիչները (ՈՒՕՀ) ներկայացվել են բժշկական կիրառման 2008թ-ից[85]։ Ներկայումս շուկայում առկա է հինգ ՈՒՕՀ շարքի պրեպարատ՝ դաբիգատրան, ռիվարոքսաբան, ապիքսաբան, էդոքսաբան և բետրիքսաբան[86]։ Նախկինում այս շարքը բնորոշվում էր նաև որպես «նոր/նոր սերնդի» և «ոչ վիտամին K-ի անտագոնիստներ» օրալ հակամակարդիչներ (ՆՕՀ)[87]։

Ի համեմատ վարֆարինի, ՈՒՕՀ պրեպարատները ունեն ազդեցության արագ սկիզբ և կարճ կիսատրոհման պարբերություն, ուստի, ընդհանուր առմամբ, դրանք գործում են ավելի կարճ ժամանակահատվածում և ավելի էֆեկտիվ, ինչը թույլ է տալիս արագ ազատվել հակամակարդիչ ազդեցությունից[88]։ ՈՒՕՀ-ի կիրառման ժամանակ, ի տարբերություն վարֆարինի, ընթացիկ մակարդման մոնիթորինգի և դոզայի վերահսկման անհրաժեշտությունը գրեթե բացակայում է, քանի որ այդ պրեպարատների հակամակարդիչ ակտիվության աստիճանը բավականին կանխատեսելի է։

ՈւՕՀ-ը և վարֆարինը ունեն գրեթե նույն էֆեկտիվությունը, սակայն ՈՒՕՀ-ի դեպքում այլ դեղերի հետ փոխազդեցության ռիսկը ավելի փոքր է, չկա հատուկ սննդային դիետայի կարիք, դրանք ունեն լայն թերապևտիկ ինդեքս և չունեն մշտական մոնիտորինգի ու դոզավորման խիստ անհրաժեշտություն[89][90]։ ՈՒՕՀ-ի մեծամասնության դեմ ներկայումս չկան հակազդիչ միջոցներ, ինչպես, օրինակ վարֆարինի համար, սակայն դրանց վտանգը մինիմալ է, քանի որ ունենալով կիսատրոհման կարճ պարբերություն՝ ՈՒՕՀ-ի ազդեցությունը արագ է վերանում ու չի հանգեցնում թունավորման։ FDA-ի (ԱՄՆ-ի սննդի և դեղերի ադմինիստրացիա) կողմից թույլատրված է օգտագործել իդարուցիզումաբը, որպես դաբիգատրանի անտագոնիստ պրեպարատ։

ՈՒՕՀ պրեպարատները շատ ավելի թանկարժեք են, քան վարֆարինը, հաշվի առնելով նաև վեջինիս կիրառման հետ կապված անհրաժեշտ հաճախակի արյան անալիզների արժեքը։

Xa գործոնի ուղղակի արգելակիչներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ռիվարոքսաբանը, ապիքսաբանը և էդոքսաբանը ուղղակիորեն են արգելակում Xa գործոնը (ի տարբերություն հեպարինների ու ֆոնդապարինուքսի, որոնց մեխանիզմը միջնորդված է անտիթրոմբինի ակտիվացմամբ)։ Այս շարքին են պատկանում նաև Portola Pharmaceuticals դեղագործական կազմակերպության արտադրության բետրիքսաբանը, Astellas-ի դարեքսաբանը (YM150) և համեմատաբար նոր պրեպարատներ Takeda-ի լետաքսաբանը (TAK-442) ու Pfizer-ի էրիբաքսաբանը (PD0348292)։ Կարևոր նշանակություն ունի բետրիքսաբանը, քանի որ այն Xa գործոնի միակ օրալ արգելակիչն է և FDA-ի կողմից թույլատրված է կիրառման սուր հիվանդացությամբ պացիենտների շրջանում (հիմնականում երակային թրոմբոզի կանխարգելման նպատակով)[91]։ Դարեքսաբանի կիրառման փորձերը դադարեցվել են 2011 թ․ սեպտեմբերից․ սրտամկանի ինֆարկտի ռեցիդիվների կանխարգելման նպատակով իրականացված փորձարկման ժամանակ այն զուգակցվել է կրկնակի հակաթրոմբոցիտար թերապիայի հետ։ Այդ շրջանակներում դեղը չցուցաբերեց բավարար արդյունավետություն, ավելին՝ արյունահոսության ռիսկը կազմեց մոտ 300%[92]։ Լետաքսաբանի փորձարկումները դադարեցվել են 2011-ի մայիսին, քանի որ սուր պսակային համախտանիշի բուժման նպատակով իրականացված փորձարկման 2-րդ փուլում այդ դեղի կիրառման ժամանակ արձանագրվել են բացասական արդյունքներ[93]։

Թրոմբինի ուղղակի արգելակիչներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մեկ այլ շարք են կազմում թրոմբինի ուղղակի արգելակիչները[94]։ Այդ շարքին են պատկանում բիվալենտ դեղեր հիրուդինը, լեպիրուդինը և բիվալիրուդինը, ինչպես նաև միավալենտ պրեպարատներ արգատրոբանն ու դաբիգատրանը։ 2004 թ․-ին FDA-ի կողմից թույլատրվեց օրալ թրոմբինի արգելակիչ քսիմելգատրանի (Exanta) կիրառումը[95], սակայն 2006 թ․ փետրվարից այն հանվել է շուկայից, քանի որ դրա կիրառումից արձանագրվել են լյարդի սուր վնասման և ինֆարկտի դեպքեր[96]։ 2010 թ․ նոյեմբերին դաբիգատրանի էտեքսիլատը FDA-ի կողմից թույլատրվեց կիրառել նախասրտերի ֆիբրիլյացիայի բուժման համար։

Ստոմատոլոգիական միջամտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բոլոր տեսակի ինվազիվ միջամտությունների ժամանակ հակամակարդիչ թերապիա ստացող պացիենտները գտնվում են արյունահոսության բարձր ռիսկի խմբում, ուստի նրանց շրջանում շատ կարևոր է տեղային հեմոստատիկների զգուշությամբ կիրառումը, որպեսզի նվազագույնի հասցվի ներ- և հետվիրահատական արյունահոսության ռիսկը[97]։ Այնուամենայնիվ ՈՒՕՀ կիրառման և ինվազիվ ստոմատոլոգիական միջամտության պարագայում, դեռևս չկան բավարար տվյալներ ու ապացույցներ, որոնք կփաստեին այդ համակցության վտանգավորության, կողմնակի երևույթների և անցանկալի փոխազդեցության մասին[98]։ ՈՒՕՀ-ի և ատամնաբուժական միջամտությունների զուգակցման պարագայում արյունահոսության ու հեմոստազի ռիսկի ճշգրիտ գնահատման համար անհրաժեշտ են հետագա ուսումնասիրություններ[99]։

Ստոմատոլոգիական միջամտություններից առաջ ՈՒՕՀ-ի կիրառման ու դոզավորման վերաբերյալ ցուցումները հիմնված են ամեն միջամտության ծավալի աստիճանի, ինչպես նաև անհատի արյունահոսելու ռիսկի ու երիկամների ֆուկցիոնալ վիճակի վրա[100]։ Արյունահոսության ցածր ռիսկով պացիենտներին միջամտությունից առաջ ցուցված է շարունակել ՈՒՕՀ կիրառումը առանց որևէ սահմանափակման՝ հնարավոր թրոմբոէմբոլիկ բարդություններից խուսափելու նպատակով[101][102]։ Այն ստոմատոլոգիական միջամտութուններից առաջ, որոնք ենթադրում են արյունահոսության բարձր ռիսկ (օր՝ ատամի համալիր (կոմպլեքս) հեռացում, հարակից ատամների հեռացում, որը ուղեկցվում է մեծ վերքի առաջացմամբ կամ միաժամանակ 3-ից ավելի հեռացումներ) խորհուրդ է տրվում բաց թողնել ՈՒՕՀ-ի հերթական ընդունումը կամ իջեցնել վերջինիս դեղաչափը, որպեսզի նվազագույնի հասցվի արյունահոսության հավանականությունը[103]։

Հակաթրոմբինային սպիտակուցային թերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաթրոմբին (անտիթրոմբին) սպիտակուցը կարող է կիրառվել որպես կենսաբանական հակամակարդիչ պրեպարատ, որը կարելի է անջատել մարդու պլազմայից[104] կամ սինթեզել ռեկոմբինանտ եղանակով (օր՝ ատրին (Atryn) պրեպարատը, որը արտադրվում է գենետիկորեն մոդիֆիկացված այծերի կաթում)[105][106]։

Անտիթրոմբինը FDA-ի կողմից թույլատրված է կիրառել մինչ-, ներ- և հետվիրահատական թրոմբոզները կանխարգելելու, ինչպես նաև ժառանգական անտիթրոմբինային անբավարարությամբ պացիենտների շրջանում[104][105]։

Հակամակարդիչների այլ տեսակներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կան մի շարք այլ հակամակարդիչներ, որոնք կիրառվում են տարատեսակ հետազոտությունների, փորձարկումների և ախտորոշման համար, ինչպես նաև հանդիսանում են պոտենցիալ կիրառելի դեղամիջոցներ․

  • Բատրոքսոբին, օձի թույնից անջատված տոքսին է, քայքայում է ֆիբրինոգենը, հանգեցնելով վերջնիս սպառման,
  • Հեմենտին, հակամակարդիչ պրոտեազ է, անջատվում է ամազոնյան տզրուկների (Haementeria ghilianii) թքագեղձերից,
  • Վիտամին E։

Հակազդիչ միջոցներ

Քանի որ օրալ հակամակարդիչ թերապիա ստացող պացիենտների թիվը գնալով աճում է, ապա անհրաժեշտություն է առաջանում նաև աշխատել ադեկվատ հակազդիչ միջոցների հայտնաբերման ուղղությամբ, որպեսզի հնարավորինս շտապ կասեցվի հնարավոր արյունահոսությունը և արագ իրականացվի հակամակարդման կասեցումը[107]։ Ամենաշատը ուսումնասիրված և ուղեցույցներում ցուցված են օգտագործման վարֆարինի հակազդիչ միջոցները։ Դա հնարավոր եղավ դեղամիջոցի համեմատաբար երկար օգտագործման փորձի և հակամակարդիչ ազդեցության աստիճանի ճշգրիտ չափման շնորհիվ՝ INR-ի (International Normalized Ratio, միջազգային նորմալացված հարաբերակցություն) միջոցով[108]։ Ոչ շտապ դեպքերում որպես վարֆարինի հակազդիչ միջոց լայնորեն կիրառվում է վիտամին K-ն[109]։ Սակայն շտապ ու հրատապ ցուցումներում, կամ INR-ի չափազանց բարձր արժեքների պարագայում (INR>20) կիրառվում են հակազդիչ հեմոստատիկ պրեպարատներ ՝ թարմ սառեցված պլազմա (ԹՍՊ), ռեկոմբինանտ VIIa գործոն և կոմպլեքս պրոթրոմբինային կոնցետրանտ, որոնք մինչ այժմ ցուցաբերել են բավարար արդյունավետություն[110]։ Մասնավորապես վարֆարինի համար, քառագործոն-կոմպլեքս պրոթրոմբինային կոնցետրատը (II,IX, X և VII մակարդման գործոններ պարունակող դեղամիջոց) ցուցաբերել է ավելի բարձր աստիճանի անվտանգություն և ավելի արդյունավետ է իջեցրել INR-ը, ի համեմատ ԹՍՊ-ի[107]։

ՈւՕՀ-ի համար դեռևս չկան սպեցիֆիկ հակազդիչ պրեպարատներ և անտիդոտներ, որոնց արդյունավետությունը ապացուցվել է լայնամասշտաբ հետազոտություններում, այնուամենայնիվ իդարուցիզումաբը (դաբիգատրանի համար) և անդեքսանետ ալֆան (Andexanet alfa, Xa գործոնի արգելակիչների համար) տարբեր արդյունավետությամբ կիրառվել են կլինիկական պայմաններում[111]։ Իդարուցիզումաբը մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը թույլատրվել է 2015թ․ ԱՄՆ-ի FDA-ի կողմից։ Այն դաբիգատրանի ազդեցությունը արգելակում է կապվելով ինչպես ազատ, այնպես էլ թրոմբինի հետ կապված դաբիգատրանի հետ[112][113]։ Անդեքսանետ ալֆան մարդու Xa գործոնի ռեկոմբինանտ, մոդիֆիկացված կենսաբանական պրեպարատ է, որը արգելակում է Xa գործոնի արգելակիչների աշխատանքը՝ կապվելով ակտիվ կենտրոնների հետ, որի հետևանքով վերանում է դրանց կատալիտիկ ակտիվությունը[114][115]։ Այն թույլատրվել է օգտագործման ԱՄՆ-ի FDA-ի կողմից 2018 թ-ին[116]։ Մեկ այլ դեղամիջոց ցիրապարանտագը, որը Xa գործոնի ուղղակի արգելակիչների հակազդիչ է, պետենցիալ կիրռաելի է, սակայն գտնվում է դեռևս հետազոտության փոլում[117]։ ՈՒՕՀ ազդեցության հետ շրջման նպատակով տարբեր էֆեկտիվությամբ կիրառվում են նաև հեմոստատիկ հակազդիչ միջոցներ[118][119]։

Մակարդման արգելակման աստիճանի չափում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բեթեսդայի միավորը (Bethesda unit (BU)) օգտագործվում է արյան մակարդման արգելակման աստիճանը չափելու համար[120]։ Այն հավասար է արգելակիչի այն քանակին, որը ինկուբացիոն շրջանում ապաակտիվացնում է համապատասխան մակարդիչ ագենտի քանակության կեսը[121]։ Այն Միացյալ Նահանգներում կիրառվող ստանդարտ միավոր է։ Իր անունը ստացել է այն վայրի անունով, որտեղ այն ընդունվել է որպես ստանդարտ միավոր՝ Բեթեսդա, Մերիլենդ[122]։

Լաբորատոր կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լաբորատոր գործիքները, արյան փոխներարկման պարկերը, այլ բժշկակական և վիրաբուժական գործիքակազմը կլինեն անպիտան ու ոչ կիրառելի, եթե չկանխվի առկա արյան մակարդումը։ Ավելին, արյան հետազոտության համար նմուշ վերցնելու նպատակով կիրառվող տարաներում, սրվակներում պարտադիր ավելացվում են հատուկ քիմիական միացություններ մակարդումը կանխելու համար։ Բացառությամբ հեպարինի, մնացած միացությունների մեծ մասը կապում են կալցիումի իոնները և ընկճում մակարդման սպիտակուցների կողմից դրա օգտագործումը․

ԷԴՏԱ
  • Էթիլենդիամինտետրաքացախաթթու (ԷԴՏԱ (Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)) - այն անդարձելիորեն և ուժեղ կապվում է կալցիումի իոնների հետ (կազմում է խելատներ) և կանխում արյան մակարդումը։
  • Ցիտրատը հեղուկ ձևով առկա է տարաներում, օգտագործվում է մակարդման թեստերում, ինչպես նաև կիրառվում է փոխներարկաման պարկերում։ Այն նույնպես կապում է կալցիումի իոնները, բայց ոչ ԷԴՏԱ-ի չափ ուժեղ։ Այս հակամակարդիչի ճշգրիտ չափաբաժինը շատ կարևոր է, քանի որ այն լուծվում է և նոսրանում, իսկ ազդեցությունը կարող է չեզոքանալ կալցիումի քանակների ավելանալու դեպքում։ Այն կարող է լինել կամ նատրիումի ցիտրատի կամ էլ թթու-ցիտրատ-դեքստրոզի տեսքով։
  • Օքսալատի ազդեցության մեխանիզմը նման է ցիտրատին։ Այս հակամակարդիչը կիրառվում է գլյուկոզի և լակտատի մակարդակները որոշելու համար նախատեսված ֆտորիդ օքսալատային տարաներում։

Ստոմատոլոգիական միջամտությունները երկարատև հակամակարդիչ թերապիա ստացող պացիենտների շրջանում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ատամնաբույժները հաճախ հանդիսանում են կարևոր օղակ հակամակարդիչներ ստացող պացիենտների մոտ գերդոզավորման հայտնաբերման հարցում։ Այդ պացիետները լինելով նախապես ասիմպտոմատիկ՝ միջամտությունների հետևանքով հաճախ ունենում են կասկածելի արյունահոսության էպիզոդներ։ Հակամակարդիչ կամ հակաագրեգանտ թերապիա ստացող պացիենտների շրջանում կատարվող ինվազիվ ստոմատոլոգիական միջամտությունները բավականին ռիսկային են հնարավոր արյունահոսությունների տեսանկյունից և պահանջում են լրացուցիչ ուշադրություն։ Ուստի այս դեղամիջոցներ ստացող պացիենտների համար մշակվել են հատուկ ուղեցույցներ այդպիսի միջամտությունների կապակցությամբ։

Հակամակարդիչներով գերդոզավորման հայտնաբերում

Հակամակարդիչներով գերդոզավորումը հաճախ հանդիպվում է սրտային խնդիրներով պացիենտների շրջանում, ովքեր կարիք ունեն այդ դեղամիջոցների երկարատև կիրառման՝ արյան բարձր ճնշման պատճառով հնարավոր կաթվածը կանխարգելելու նպատակով։

Գերդոզավորումը հայտնաբերելու նպատակով ցուցված է կատարել միջազգային նորմալացված հարբերակցության (INR) թեստը, որի միջոցով դեղի դոզան կարելի է ադապտացնել թույլատրելի ստանդարտին։ INR թեստը չափում է այն ժամանակը, որի ընթացքում արյան նմուշում ձևավորվում է մակարդուկ, և այդ ժամանակը հարաբերվում է ստանդարտին։

Եթե INR արժեքը հավասար է 1-ի, նշանակում է այն համարժեք է վարֆարին չստացող առողջ պացիենտի ցուցանիշին, իսկ 1-ից մեծ արժեքը ենթադրում է ավելի երկար մակարդման ժամանակ, հետևաբար՝ նաև ավելի երկարատև արյունահոսություն։

Արյունահոսական ռիսկի գնահատում

Արյունահոսության ռիսկը հիմնականում կախված է երկու հանգամանքից․

  • Անհրաժեշտ տոմատոլոգիական միջամտությամբ պայմանավորված հնարավոր արյունահոսության ռիսկի գնահատում,
  • Պացիենտի արյունահոսության անհատական հակվածության ռիսկի գնահատում։

Ստոմատոլոգիական միջամտությունների ժամանակ արյունահոսության ռիսկի կառավարում

Կան ստոմատոլոգիական միջամտություններ, որոնց արյունահոսություն առաջացնելու ռիսկը մեծ չէ՝ տեղային ցավազրկում, ատամնավահանիկի հեռացում, լնդերի հետազոտական աղյուսակի մշակում, լնդից բարձր տեղակայված քարերի ու բծերի հեռացում, լնդերից վեր (առանց վնասման) ուղղակի և անուղղակի լցավորում, արմատախողովակի բուժում, ատամնային պրոտեզների կամ արհեստական պսակների համար դրոշմի ստացում, օրթոդոնտիկ սարքերի փորձարկում և հարմարեցում։ Թվարկված միջամտությունների համար ատամնաբույժներին խորհորդ է տրվում պացիենտներին բուժել համաձայն ընդհանուր ցուցումների և առավելագույնս խուսափել արյունահոսություններից։

Ատամի վիրաբուժական հեռացում

Սակայն հակամակարդիչ դեղեր ընդունող այն պացիենտներին, ում անհրաժեշտ է կատարել ավելի ռիսկային միջամտություններ՝ չբարդացած ատամնահեռացում (1-3 ատամի հեռացում ուղեկցվող փոքր վերքով), ներբերանային այտուցի դրենավորում, պարօդոնտալ զննման աղյուսակների մշակում, ուղղակի և անուղղակի լցավորում, որը տարածվում է ստորլնդային շրջան, բարդացած լցավորում, արմատի մակերեսի հարթեցում, վիրաբուժական լաթերի կիրառում, լնդային կոնտուրների փոփոխություն և բիոպսիա, այս ամենի դեպքում ստոմատոլոգը բացի ստանդարտ մեթոդներից պետք է լրացուցիչ քայլեր ձեռարկի հնարավոր բարդություններից խուսափելու համար։ Ցուցումները[123] հետևյալն են․

  • եթե պացիենտը ունի ուղեկցող այլ հիվանդություններ կամ ստանում է այլ դեղորայք, որոնք կարող են մեծացնել արյունահոսական ռիսկը, ապա կա համապատասխան բուժող բժշկի հետ խորհրդակցության անհրաժեշտություն,
  • եթե պացիենտը ստանում է կարճատև ազդեցության հակամակարդիչներ կամ հակաագրեգանտներ, ապա անհրաժեշտ է հետաձգել ոչ շտապ, ինվազիվ միջամտությունը, մինչև դեղամիջոցի ազդեցության ավարտը,
  • պացիենտների բուժումը նախընտրելի է պլանավորել օրվա առաջին կեսին և շաբաթվա սկզբում, որպեսզի ժամանակ ընձեռնվի հնարավոր ուշացած կամ վերսկսված արյունահոսության բուժման համար,
  • ըստ հնարավորության պետք է իրականացնել ատրավմատիկ միջամտություններ, պատշաճ իրականացնել տեղային հեմոստազը և պացիենտին դուրս գրել միայն արյունահոսության բացակայությունը հաստատելուց,
  • եթե անհետաձգելի օգնության մոտակա կենտրոնը հեռու է գտնվում, ապա անպայման անհրաժեշտ է հաշվի առնել այդ հանգամանքը և ռիսկային միջամտություններից առավելագույնս խոսւափել,
  • որպես ցավազրկող այս պացիենտներին հակացուցումների բացակայության դեպքում խորհուրդ է տրվում օգտագործել պարացետամոլ, և խուսափել ՈՍՀԴ կիրառելուց՝ ասպիրին, իբուպրոֆեն, դիկլոֆենակ կամ նապրոքսեն,
  • պացիենտին տրամադրել գրավոր հետբուժական խորհրդատվական թերթիկ և շտապ օգնության կոնտակտային տվյալներ,
  • հետևել հակամակարդիչներ և հակաագրեգանտներ ստացող պացիենտների համար մշակված հատուկ ուղեցույցներին։

Կա համընդհանուր համաձայնություն, որ ավանդական հակամակարդիչներ (օր՝ վարֆարին) և հակաագրեգանտ թերապիա (օր՝ կլոպիդոգրել, տիկլոպիդին, պրասուգրել, տիկագրելոր և/կամ ասպիրին) ստացող պացիենտների շրջանում ստոմատոլոգիական միջամտություններից առաջ չպետք է փոփոխել բուժման սխեման։ Այդ պրեպարատների ընդունման դադարեցման կամ դոզայի իջեցման հետևանքով առաջացող հնարավոր բարդությունների ռիսկը (օր՝ թրոմբոէմբոլիա, կաթված, սրտամկանի ինֆարկտ) ավելի բարձր է, քան դրանց ընդունմամբ պայմանավորված հնարավոր արյունահոսության ռիսկը, որը իր հերթին հնարավոր է կառավարել։ Եթե պացիենտը ունի ուղեկցող այլ հիվանդություններ կամ ստանում է այլ դեղորայք, որոնք կարող են մեծացնել արյունահոսական ռիսկը, ապա ստոմատոլոգը պետք է պարտադիր խորհրդակցի համապատասխան բուժող բժշկի հետ և գնահատի միջամտության անվտանգության աստիճանը։ Ստոմատոլոգիական միջամտությամբ պայմանավորված ցանկացած փոփոխություն բուժման սխեմայի մեջ պետք է իրականացվի պացիենտի բուժող բժշկի ցուցումով։

Ընդհանուր առմամբ նոր սերնդի օրալ ուղղակի հակամակարդիչներ (օր՝ դաբիգատրան, ռիվարոքսաբան, ապիքսաբան կամ էդոքսաբան) ստացող պացիենտները, ովքեր ունեն ստոմատոլոգիական միջամտության կարիք (սակայն պահպանվում է տեղային արյունահոսության կառավարումը), չունեն բուժման սխեմայի փոփոխման անհրաժեշտություն։ Ուղեկցող հիվանդությունների կամ լրացուցիչ դեղորայքի դեպքում նույնպես պետք է խորհրդակցել բուժող բժշկի հետ, և հնարավորինս այնպես կազմակերպել, որ միջամտությունը իրականացվի հակամակարդիչի վերջին ընդունումից հետո հնարավորինս ուշ կամ, հնարավորության դեպքում, 24-48 ժամով ընդհատել դեղի ընդունումը։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. «Anticoagulant medicines»։ nhs.uk (անգլերեն)։ 2018-02-06։ Վերցված է 2020-01-23 
  2. «Chemical and mechanical alternatives to leech therapy: a systematic review and critical appraisal»։ Journal of Reconstructive Microsurgery 27 (8): 481–6։ October 2011։ PMID 21780018։ doi:10.1055/s-0031-1284233 
  3. «Detection of heparin in the salivary gland and midgut of Aedes togoi»։ The Korean Journal of Parasitology 52 (2): 183–8։ April 2014։ PMC 4028456։ PMID 24850962։ doi:10.3347/kjp.2014.52.2.183 
  4. Cochrane Vascular Group, ed. (January 2016)։ «Anticoagulant treatment for subsegmental pulmonary embolism»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD010222։ PMID 26756331։ doi:10.1002/14651858.CD010222.pub3 
  5. ten Cate Hugo, ed. (2015-12-30)։ «Comparison of the Novel Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, and Rivaroxaban in the Initial and Long-Term Treatment and Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Network Meta-Analysis»։ PLOS ONE 10 (12): e0144856։ Bibcode:2015PLoSO..1044856C։ PMC 4696796։ PMID 26716830։ doi:10.1371/journal.pone.0144856 
  6. «Effectiveness and Safety of Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Atrial Fibrillation and Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-analyses»։ Clinical Therapeutics 39 (7): 1456–1478.e36։ July 2017։ PMID 28668628։ doi:10.1016/j.clinthera.2017.05.358 
  7. «The role of ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA) as in vitro anticoagulant for diagnostic purposes»։ Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 45 (5): 565–76։ 2007-01-01։ PMID 17484616։ doi:10.1515/CCLM.2007.110 
  8. «Safe anticoagulation when heart and lungs are "on vacation"»։ Annals of Translational Medicine 3 (Suppl 1): S11։ May 2015։ PMC 4437941։ PMID 26046056։ doi:10.21037/6124 (inactive 2020-01-23) 
  9. «Warfarin: almost 60 years old and still causing problems»։ British Journal of Clinical Pharmacology 62 (5): 509–11։ November 2006։ PMC 1885167։ PMID 17061959։ doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02806.x 
  10. Patel S., Singh R., Preuss C. V., Patel N. (2020)։ «Warfarin»։ StatPearls (StatPearls Publishing)։ PMID 29261922։ Վերցված է 2020-01-23 
  11. «Antiplatelet Medications»։ StatPearls։ StatPearls Publishing։ 2020։ PMID 30725747 ։ Վերցված է 2020-01-23 
  12. «Anticoagulation drug therapy: a review»։ The Western Journal of Emergency Medicine 16 (1): 11–7։ January 2015։ PMC 4307693։ PMID 25671002։ doi:10.5811/westjem.2014.12.22933 
  13. Winslow R, Johnson A (2007-12-10)։ «Race Is on for the Next Blood Thinner»։ Wall Street Journal։ էջ A12։ Վերցված է 2008-01-06։ «...in a market now dominated by one of the oldest mainstay pills in medicine: the blood thinner warfarin. At least five next-generation blood thinners are in advanced testing to treat or prevent potentially debilitating or life-threatening blood clots in surgery and heart patients. First candidates could reach the market in 2009.» 
  14. «An Update on the "Novel" and Direct Oral Anticoagulants, and Long-Term Anticoagulant Therapy»։ Clinics in Chest Medicine 39 (3): 583–593։ September 2018։ PMID 30122182 ։ doi:10.1016/j.ccm.2018.04.010 
  15. 15,0 15,1 «Scoring Systems for Estimating the Risk of Anticoagulant-Associated Bleeding»։ Seminars in Thrombosis and Hemostasis 43 (5): 514–524։ July 2017։ PMID 28359135։ doi:10.1055/s-0037-1598061 
  16. «The hemorrhage risk of prophylactic external ventricular drain insertion in aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients requiring endovascular aneurysm treatment: a systematic review and meta-analysis»։ Journal of Neurosurgical Sciences 61 (1): 53–63։ February 2017։ PMID 25963956։ doi:10.23736/S0390-5616.16.03244-6 
  17. «Meta-Analysis of Usefulness of Anticoagulation After Transcatheter Aortic Valve Implantation»։ The American Journal of Cardiology 120 (9): 1612–1617։ November 2017։ PMID 28844512։ doi:10.1016/j.amjcard.2017.07.059 
  18. «Blood Thinners»։ medlineplus.gov։ Վերցված է 2020-01-23 
  19. «Efficacy and Harms of Direct Oral Anticoagulants in the Elderly for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation and Secondary Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Meta-Analysis»։ Circulation 132 (3): 194–204։ July 2015։ PMC 4765082։ PMID 25995317։ doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013267 
  20. «Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease»։ Avicenna Journal of Medicine 9 (4): 123–128։ 2019։ PMC 6796304 ։ PMID 31903386 ։ doi:10.4103/ajm.AJM_73_19 
  21. «Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report»։ Chest 149 (2): 315–352։ February 2016։ PMID 26867832։ doi:10.1016/j.chest.2015.11.026 
  22. «Antiplatelet and Anticoagulant Therapies for Prevention of Ischemic Stroke»։ Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 23 (4): 301–318։ May 2017։ PMID 27461564։ doi:10.1177/1076029616660762 
  23. «The use of direct oral anticoagulants in inherited thrombophilia»։ Journal of Thrombosis and Thrombolysis 43 (1): 24–30։ January 2017։ PMID 27734187։ doi:10.1007/s11239-016-1428-2 
  24. «Mechanical prosthetic heart valves: Quality of anticoagulation and thromboembolic risk. The observational multicenter PLECTRUM study»։ International Journal of Cardiology 267: 68–73։ September 2018։ PMID 29957264։ doi:10.1016/j.ijcard.2018.04.042 
  25. «Antiplatelet and anticoagulant use after myocardial infarction»։ Clinical Cardiology 19 (5): 357–65։ May 1996։ PMID 8723593։ doi:10.1002/clc.4960190506 
  26. «Management of Pulmonary Embolism: An Update»։ Journal of the American College of Cardiology 67 (8): 976–90։ March 2016։ PMID 26916489։ doi:10.1016/j.jacc.2015.11.061 
  27. «Anticoagulation after coronary stenting: a systemic review»։ British Medical Bulletin 123 (1): 79–89։ September 2017։ PMID 28910988։ doi:10.1093/bmb/ldx018 
  28. «Anticoagulation management during cross-clamping and bypass»։ Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology 30 (3): 359–70։ September 2016։ PMID 27650345։ doi:10.1016/j.bpa.2016.07.002 
  29. Thomas, Isac; EncisoSilva, Jorge; Schlueter, Michelle; Greenberg, Barry (2016), Bauersachs, Johann; Butler, Javed; Sandner, Peter, eds։, «Anticoagulation Therapy and NOACs in Heart Failure», Heart Failure (Springer International Publishing) 243: pp. 515–535, doi:10.1007/164_2016_126, ISBN 978-3-319-59658-7, PMID 28233177 
  30. «Emerging therapeutic uses of direct-acting oral anticoagulants: An evidence-based perspective»։ Pharmacological Research 120: 206–218։ June 2017։ PMID 28366835։ doi:10.1016/j.phrs.2017.03.026 
  31. «HAS-BLED Score for Major Bleeding risk»։ MDCalc։ Վերցված է 2014-08-15 
  32. «ATRIA Bleeding Risk»։ MDCalc։ Վերցված է 2014-08-15 
  33. «HEMORR₂HAGES Score for Major Bleeding Risk»։ MDCalc (անգլերեն)։ Վերցված է 2020-01-23 
  34. «CHA2DS2-VASc»։ MDCalc։ Վերցված է 2014-08-15 
  35. «The HAS-BLED Score for Predicting Major Bleeding Risk in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis»։ Clinical Cardiology 38 (9): 555–61։ September 2015։ PMC 6490831 ։ PMID 26418409։ doi:10.1002/clc.22435 
  36. «Emergency Reversal of Anticoagulation»։ The Western Journal of Emergency Medicine 20 (5): 770–783։ August 2019։ PMC 6754204 ։ PMID 31539334 ։ doi:10.5811/westjem.2018.5.38235 
  37. «Reversal of warfarin-induced hemorrhage in the emergency department»։ The Western Journal of Emergency Medicine 12 (4): 386–92։ November 2011։ PMC 3236169։ PMID 22224125։ doi:10.5811/westjem.2011.3.2051 
  38. 38,0 38,1 «Breadth of complications of long-term oral anticoagulant care»։ Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2018 (1): 432–438։ November 2018։ PMC 6245998 ։ PMID 30504343 ։ doi:10.1182/asheducation-2018.1.432 
  39. «Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis (XALIA): an international, prospective, non-interventional study»։ The Lancet. Haematology 3 (1): e12–21։ January 2016։ PMID 26765643։ doi:10.1016/S2352-3026(15)00257-4 
  40. «Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation»։ Circulation 115 (21): 2689–96։ May 2007։ PMID 17515465։ doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048 
  41. «Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant use in patients with renal impairment»։ Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease 11 (9): 243–256։ September 2017։ PMC 5562140 ։ PMID 28651452։ doi:10.1177/1753944717714921 
  42. «Influence of Renal Function on the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Efficacy, and Safety of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants»։ Mayo Clinic Proceedings 93 (10): 1503–1519։ October 2018։ PMID 30286834 ։ doi:10.1016/j.mayocp.2018.06.018 
  43. 43,0 43,1 43,2 Kahale Lara A, Hakoum Maram B, Tsolakian Ibrahim G, Matar Charbel F, Barba Maddalena, Yosuico Victor ED, Terrenato Irene, Sperati Francesca, Schünemann Holger, Akl Elie A (2017-12-29)։ «Oral anticoagulation in people with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation»։ Cochrane Database of Systematic Reviews։ ISSN 1465-1858։ PMC 6389337 ։ PMID 29285754։ doi:10.1002/14651858.cd006466.pub6 
  44. 44,0 44,1 «Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines»։ Chest 141 (2 Suppl): e44S–e88S։ February 2012։ PMC 3278051։ PMID 22315269։ doi:10.1378/chest.11-2292 
  45. «Local haemorrhage and necrosis of the skin and underlying tissues, during anti-coagulant therapy with dicumarol or dicumacyl»։ Acta Medica Scandinavica 148 (6): 453–67։ 2009-04-24։ PMID 13171021։ doi:10.1111/j.0954-6820.1954.tb01741.x 
  46. «Warfarin necrosis of the skin and subcutaneous tissue of the male external genitalia»։ The Journal of Urology 130 (2): 352–4։ August 1983։ PMID 6876290։ doi:10.1016/S0022-5347(17)51147-7 
  47. «Protein C and the development of skin necrosis during anticoagulant therapy»։ Thrombosis and Haemostasis 49 (3): 251։ June 1983։ PMID 6688309։ doi:10.1055/s-0038-1657378 
  48. «Necrosis of skin induced by coumarin in a patient deficient in protein S»։ BMJ 298 (6668): 233–4։ January 1989։ PMC 1835547։ PMID 2522326։ doi:10.1136/bmj.298.6668.233 
  49. «Purple toe syndrome following anticoagulant therapy»։ British Journal of Haematology 114 (4): 740։ September 2001։ PMID 11564060։ doi:10.1046/j.1365-2141.2001.03107.x 
  50. «Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome»։ Pharmacotherapy 23 (5): 674–7։ May 2003։ PMID 12741443։ doi:10.1592/phco.23.5.674.32200 
  51. «Vitamin K-dependent proteins, warfarin, and vascular calcification»։ Clinical Journal of the American Society of Nephrology 3 (5): 1504–10։ September 2008։ PMC 4571144։ PMID 18495950։ doi:10.2215/CJN.00770208 
  52. «Vitamin K in the treatment and prevention of osteoporosis and arterial calcification»։ American Journal of Health-System Pharmacy 62 (15): 1574–81։ August 2005։ PMID 16030366։ doi:10.2146/ajhp040357 
  53. «Congenital malformations associated with the administration of oral anticoagulants during pregnancy»։ The Journal of Pediatrics 86 (3): 459–62։ March 1975։ PMID 1113236։ doi:10.1016/S0022-3476(75)80986-3 
  54. «Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy»։ The American Journal of Medicine 68 (1): 122–40։ January 1980։ PMID 6985765։ doi:10.1016/0002-9343(80)90181-3 
  55. «Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2»։ Archives of Internal Medicine 166 (2): 241–6։ January 2006։ PMID 16432096։ doi:10.1001/archinte.166.2.241 
  56. 56,0 56,1 «Heparin-induced thrombocytopenia»։ Circulation 114 (8): e355–6։ August 2006։ PMID 16923760։ doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.632653 
  57. «Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)»։ Chest 133 (6 Suppl): 340S–380S։ June 2008։ PMID 18574270։ doi:10.1378/chest.08-0677 
  58. «Systematic review of fondaparinux for heparin-induced thrombocytopenia: When there are no randomized controlled trials»։ Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2 (4): 678–683։ October 2018։ PMC 6178656 ։ PMID 30349886 ։ doi:10.1002/rth2.12145 
  59. «Drug interactions update: drugs, herbs, and oral anticoagulation»։ Journal of Thrombosis and Thrombolysis 12 (1): 67–71։ September 2001։ PMID 11711691։ doi:10.1023/A:1012742628628 
  60. Rui Tian-Qi, Zhang Liang, Qiao Hong-Zhi, Huang Ping, Qian Shuai, Li Jun-Song, Chen Zhi-Peng, Fu Ting-Ming, Di Liu-Qing, Cai Baochang (January 2016)։ «Preparation and Physicochemical and Pharmacokinetic Characterization of Ginkgo Lactone Nanosuspensions for Antiplatelet Aggregation»։ Journal of Pharmaceutical Sciences (անգլերեն) 105 (1): 242–249։ PMID 26852855։ doi:10.1016/j.xphs.2015.10.002 
  61. Yun Yeo-Pyo, Do Jae-Ho, Ko Sung-Ryong, Ryu Shi-Yong, Kim Jung-Hyo, Song Ho-Cheol, Park Young-Doo, Ahn Kyoo-Seok, Kim Sung-Hoon (October 2001)։ «Effects of Korean red ginseng and its mixed prescription on the high molecular weight dextran-induced blood stasis in rats and human platelet aggregation»։ Journal of Ethnopharmacology (անգլերեն) 77 (2–3): 259–264։ PMID 11535373։ doi:10.1016/S0378-8741(01)00303-8 
  62. Choi Songie, Oh Dal-Seok, Jerng Ui Min (2017-08-10)։ Borrelli Francesca, ed.։ «A systematic review of the pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of herbal medicine with warfarin»։ PLOS ONE (անգլերեն) 12 (8): e0182794։ Bibcode:2017PLoSO..1282794C։ ISSN 1932-6203։ PMC 5552262 ։ PMID 28797065։ doi:10.1371/journal.pone.0182794 
  63. Kurnik Daniel, Lubetsky Aharon, Loebstein Ronen, Almog Shlomo, Halkin Hillel (November 2003)։ «Multivitamin Supplements May Affect Warfarin Anticoagulation in Susceptible Patients»։ Annals of Pharmacotherapy (անգլերեն) 37 (11): 1603–1606։ ISSN 1060-0280։ PMID 14565795։ doi:10.1345/aph.1D102 
  64. Harder Sebastian, Thürmann Petra (June 1996)։ «Clinically Important Drug Interactions with Anticoagulants: An Update»։ Clinical Pharmacokinetics (անգլերեն) 30 (6): 416–444։ ISSN 0312-5963։ PMID 8792056։ doi:10.2165/00003088-199630060-00002 
  65. Lippi Giuseppe, Mattiuzzi Camilla, Franchini Massimo (April 2016)։ «Vegetables intake and venous thromboembolism: a systematic review»։ Blood Coagulation & Fibrinolysis (անգլերեն) 27 (3): 242–245։ ISSN 0957-5235։ PMID 27023878։ doi:10.1097/MBC.0000000000000427 
  66. «Avocado: Health Benefits, Uses, Side Effects, Dosage & Interactions»։ RxList (անգլերեն)։ Վերցված է 2020-01-23 
  67. Dentali Francesco, Crowther Mark, Galli Matteo, Pomero Fulvio, Garcia David, Clark Nathan, Spadafora Laura, Witt Daniel, Ageno Walter, for the WARPED Investigators (2016-05-27)։ «Effect of Vitamin K Intake on the Stability of Treatment with Vitamin K Antagonists: A Systematic Review of the Literature»։ Seminars in Thrombosis and Hemostasis (անգլերեն) 42 (6): 671–681։ ISSN 0094-6176։ PMID 27232386։ doi:10.1055/s-0036-1581105 
  68. «Warfarin Uses, Dosage, Side Effects»։ Drugs.com (անգլերեն)։ Վերցված է 2020-01-23 
  69. Sullivan Dawn M., Ford Marjorie A., Boyden Thomas W. (1998-08-01)։ «Grapefruit juice and the response to warfarin»։ American Journal of Health-System Pharmacy (անգլերեն) 55 (15): 1581–1583։ ISSN 1079-2082։ PMID 9706183։ doi:10.1093/ajhp/55.15.1581 
  70. Di Nisio Marcello, van Es Nick, Büller Harry R (December 2016)։ «Deep vein thrombosis and pulmonary embolism»։ The Lancet (անգլերեն) 388 (10063): 3060–3073։ PMID 27375038։ doi:10.1016/S0140-6736(16)30514-1 
  71. Koehl Jennifer L, Hayes Bryan D., Al‐Samkari Hanny, Rosovsky Rachel (2020-01-23)։ «A comprehensive evaluation of apixaban in the treatment of venous thromboembolism»։ Expert Review of Hematology (անգլերեն) 13 (2): 155–173։ ISSN 1747-4086։ PMID 31958251 ։ doi:10.1080/17474086.2020.1711731 
  72. 72,0 72,1 American Physical Therapy Association (15 September 2014), «Five Things Physicians and Patients Should Question», Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation (American Physical Therapy Association), http://www.choosingwisely.org/doctor-patient-lists/american-physical-therapy-association/, վերցված է 15 September 2014 , which cites
  73. Di Minno Alessandro, Frigerio Beatrice, Spadarella Gaia, Ravani Alessio, Sansaro Daniela, Amato Mauro, Kitzmiller Joseph P., Pepi Mauro, Tremoli Elena, Baldassarre Damiano (July 2017)։ «Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions»։ Blood Reviews (անգլերեն) 31 (4): 193–203։ PMID 28196633։ doi:10.1016/j.blre.2017.02.001 
  74. Verdecchia Paolo, Angeli Fabio, Aita Adolfo, Bartolini Claudia, Reboldi Gianpaolo (April 2016)։ «Why switch from warfarin to NOACs?»։ Internal and Emergency Medicine (անգլերեն) 11 (3): 289–293։ ISSN 1828-0447։ PMID 26972708։ doi:10.1007/s11739-016-1411-0 
  75. Diener Hans-Christoph, Ntaios George, O’Donnell Martin, Easton J. Donald (2018-09-22)։ «Non-vitamin-K oral anticoagulants (NOACs) for the prevention of secondary stroke»։ Expert Opinion on Pharmacotherapy (անգլերեն) 19 (14): 1597–1602։ ISSN 1465-6566։ PMID 30152249 ։ doi:10.1080/14656566.2018.1515913 
  76. Pol Derk, Curtis Claire, Ramkumar Satish, Bittinger Logan (April 2019)։ «NOACs Now Mainstream for the Use of Anticoagulation in Non-Valvular Atrial Fibrillation in Australia»։ Heart, Lung and Circulation (անգլերեն) 28 (4): e40–e42։ PMID 29861320։ doi:10.1016/j.hlc.2018.03.010 
  77. «Anticoagulation in atrial fibrillation: NOAC's the word»։ Deutsches Arzteblatt International 110 (31–32): 523–4։ August 2013։ PMC 3782018։ PMID 24069072։ doi:10.3238/arztebl.2013.0523։ «Things have changed dramatically with the introduction of the new oral anticoagulants (NOACs) — dabigatran, a factor IIa (thrombin) inhibitor, and the factor Xa inhibitors rivaroxaban and apixaban. Clinical trials have shown them therapeutically superior, or at least non-inferior, to VKAs, with less serious side effects.» 
  78. Heine Gunnar H., Brandenburg Vincent, Schirmer Stephan H. (2018-04-27)։ «Orale Antikoagulation bei chronischer Nierenerkrankung und Vorhofflimmern»։ Deutsches Aerzteblatt Online 115 (17): 287–294։ ISSN 1866-0452։ PMC 5974258 ։ PMID 29789105։ doi:10.3238/arztebl.2018.0287 
  79. «Prescribing Patterns of Novel Anticoagulants Within a Statewide Multispecialty Practice»։ American Journal of Pharmacy Benefits 8 (3): 97–102։ Jun 21, 2016 
  80. «2003 Claude S. Hudson Award address in carbohydrate chemistry. Heparin: structure and activity»։ Journal of Medicinal Chemistry 46 (13): 2551–64։ June 2003։ PMID 12801218։ doi:10.1021/jm030176m 
  81. 81,0 81,1 81,2 «Heparin and anticoagulation»։ Frontiers in Bioscience 21 (7): 1372–92։ June 2016։ PMID 27100512։ doi:10.2741/4462 
  82. «Re-visiting the structure of heparin»։ Carbohydrate Research 403: 60–8։ February 2015։ PMID 25088334։ doi:10.1016/j.carres.2014.06.023 
  83. «Preparation, separation, and conformational analysis of differentially sulfated heparin octasaccharide isomers using ion mobility mass spectrometry»։ Analytical Chemistry 84 (5): 2416–23։ March 2012։ PMC 3296823։ PMID 22283665։ doi:10.1021/ac203190k 
  84. «Antithrombin III for critically ill patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis»։ Intensive Care Medicine 42 (4): 505–520։ April 2016։ PMC 2137061։ PMID 26862016։ doi:10.1007/s00134-016-4225-7 
  85. «Human medicines European public assessment report (EPAR): Pradaxa, dabigatran etexilate, Arthroplasty, Replacement,Venous Thromboembolism, Date of authorisation: 17/03/2008, Revision: 29, Status: Authorised»։ Case Medical Research։ 2019-07-16։ ISSN 2643-4652։ doi:10.31525/cmr-1321569 
  86. «Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians»։ Journal of Thrombosis and Haemostasis 16 (2): 209–219։ February 2018։ PMID 29193737։ doi:10.1111/jth.13912 
  87. «The Reversal of Bleeding Caused by New Oral Anticoagulants (NOACs): A Systematic Review and Meta-Analysis»։ Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 24 (9_suppl): 117S–126S։ September 2018։ PMC 6714855 ։ PMID 30176738 ։ doi:10.1177/1076029618796339 
  88. «Management of Dental Patients Taking Anticoagulants or Antiplatelet Drugs»։ Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme։ August 2015 
  89. «Novel anticoagulants»։ Heart Matters Magazine։ British Heart Foundation 
  90. «Role of the anticoagulant monitoring service in 2018: beyond warfarin»։ Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2018 (1): 348–352։ November 2018։ PMC 6246023 ։ PMID 30504331 ։ doi:10.1182/asheducation-2018.1.348 
  91. «Overview of betrixaban and its role in clinical practice»։ American Journal of Health-System Pharmacy 75 (15): 1095–1102։ August 2018։ PMID 29941506։ doi:10.2146/ajhp170785 
  92. «RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome»։ European Heart Journal 32 (20): 2541–54։ October 2011։ PMC 3295208։ PMID 21878434։ doi:10.1093/eurheartj/ehr334 
  93. Dwyer J, Walsh C (May 2013)։ «First Time European Approval for Xarelto in ACS»։ Decision Resources։ Արխիվացված է օրիգինալից 2014-07-19-ին 
  94. «Direct thrombin inhibitors»։ The New England Journal of Medicine 353 (10): 1028–40։ September 2005։ PMID 16148288։ doi:10.1056/NEJMra044440 
  95. «Exanta»։ Ask Dr. Stephan Moll։ The Thrombophilia Awareness Project։ Արխիվացված է օրիգինալից մայիսի 25, 2011-ին 
  96. «Exanta™ (ximelagatran) Study report summaries»։ AstraZeneca Clinical Trials 
  97. «World workshop on oral medicine VII: Direct anticoagulant agents management for invasive oral procedures: A systematic review and meta-analysis»։ Oral Diseases։ 25 Suppl 1 (S1): 157–173։ June 2019։ PMID 31140701 ։ doi:10.1111/odi.13086 
  98. «Postoperative bleeding risk of direct oral anticoagulants after oral surgery procedures: a systematic review and meta-analysis»։ International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 47 (7): 923–932։ July 2018։ PMID 29627150։ doi:10.1016/j.ijom.2018.03.016 
  99. «Managing patients taking novel oral anticoagulants (NOAs) in dentistry: a discussion paper on clinical implications»։ BMC Oral Health 16: 5։ January 2016։ PMC 4731944։ PMID 26822674։ doi:10.1186/s12903-016-0170-7 
  100. «The dental patient on oral anticoagulant medication: a literature review»։ Journal of Oral Rehabilitation 38 (8): 615–33։ August 2011։ PMID 21073495։ doi:10.1111/j.1365-2842.2010.02184.x 
  101. «Management recommendations for invasive dental treatment in patients using oral antithrombotic medication, including novel oral anticoagulants»։ Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 116 (6): 709–16։ December 2013։ PMID 24120910։ doi:10.1016/j.oooo.2013.07.026 
  102. «Post-operative Bleeding Risk in Dental Surgery for Patients on Oral Anticoagulant Therapy: A Meta-analysis of Observational Studies»։ Frontiers in Pharmacology 8: 58։ 2017-02-08։ PMC 5296357 ։ PMID 28228727։ doi:10.3389/fphar.2017.00058 
  103. «Management of Dental Patients Taking Anticoagulants or Antiplatelet Drugs: Dental Clinical Guidance»։ Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme 
  104. 104,0 104,1 «Thrombate III label»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-11-15-ին 
  105. 105,0 105,1 «Antithrombin (Recombinant) US Package Insert ATryn for Injection February 3, 2009» 
  106. Center for Biologics Evaluation and Research։ «Fractionated Plasma Products - ATryn»։ www.fda.gov 
  107. 107,0 107,1 Tornkvist Max, Smith J. Gustav, Labaf Ashkan (February 2018)։ «Current evidence of oral anticoagulant reversal: A systematic review»։ Thrombosis Research (անգլերեն) 162: 22–31։ PMID 29258056։ doi:10.1016/j.thromres.2017.12.003 
  108. Hanley J P (2004-11-01)։ «Warfarin reversal»։ Journal of Clinical Pathology (անգլերեն) 57 (11): 1132–1139։ ISSN 0021-9746։ PMC 1770479։ PMID 15509671։ doi:10.1136/jcp.2003.008904 
  109. Makris M., Greaves M., Phillips W. S., Kitchen S., Rosendaal F. R., Preston E. F. (March 1997)։ «Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy»։ Thrombosis and Haemostasis 77 (3): 477–480։ ISSN 0340-6245։ PMID 9065997։ doi:10.1055/s-0038-1655992 
  110. Chai-Adisaksopha Chatree, Hillis Christopher, Siegal Deborah M., Movilla Ron, Heddle Nancy, Iorio Alfonso, Crowther Mark (September 2016)։ «Prothrombin complex concentrates versus fresh frozen plasma for warfarin reversal A systematic review and meta-analysis»։ Thrombosis and Haemostasis (անգլերեն) 116 (11): 879–890։ ISSN 0340-6245։ PMID 27488143։ doi:10.1160/TH16-04-0266 
  111. Udayachalerm Sariya, Rattanasiri Sasivimol, Angkananard Teeranan, Attia John, Sansanayudh Nakarin, Thakkinstian Ammarin (December 2018)։ «The Reversal of Bleeding Caused by New Oral Anticoagulants (DOACs): A Systematic Review and Meta-Analysis»։ Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis (անգլերեն) 24 (9_suppl): 117S–126S։ ISSN 1076-0296։ PMC 6714855 ։ PMID 30176738 ։ doi:10.1177/1076029618796339 
  112. Pakraftar Sam (2014)։ «Dabigatran etixilate and traumatic brain injury: Evolving anticoagulants require evolving care plans»։ World Journal of Clinical Cases (անգլերեն) 2 (8): 362–6։ ISSN 2307-8960։ PMC 4133427։ PMID 25133148։ doi:10.12998/wjcc.v2.i8.362 
  113. Ryn Joanne van, Stangier Joachim, Haertter Sebastian, Liesenfeld Karl-Heinz, Wienen Wolfgang, Feuring Martin, Clemens Andreas (2010)։ «Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity»։ Thrombosis and Haemostasis (անգլերեն) 103 (6): 1116–1127։ ISSN 0340-6245։ PMID 20352166։ doi:10.1160/TH09-11-0758 
  114. Siegal Deborah M., Curnutte John T., Connolly Stuart J., Lu Genmin, Conley Pamela B., Wiens Brian L., Mathur Vandana S., Castillo Janice, Bronson Michele D., Leeds Janet M., Mar Florie A. (2015-12-17)։ «Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity»։ New England Journal of Medicine (անգլերեն) 373 (25): 2413–2424։ ISSN 0028-4793։ PMID 26559317։ doi:10.1056/NEJMoa1510991 
  115. Connolly Stuart J., Milling Truman J., Eikelboom John W., Gibson C. Michael, Curnutte John T., Gold Alex, Bronson Michele D., Lu Genmin, Conley Pamela B., Verhamme Peter, Schmidt Jeannot (2016-09-22)։ «Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors»։ New England Journal of Medicine (անգլերեն) 375 (12): 1131–1141։ ISSN 0028-4793։ PMC 5568772 ։ PMID 27573206։ doi:10.1056/NEJMoa1607887 
  116. Reed, Mirembe; Tadi, Prasanna; Nicolas, Diala (2020), «Andexanet Alfa», StatPearls (StatPearls Publishing), PMID 30137783, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519499/, վերցված է 2020-01-23 
  117. Ansell Jack E., Bakhru Sasha H., Laulicht Bryan E., Steiner Solomon S., Grosso Michael A., Brown Karen, Dishy Victor, Lanz Hans J., Mercuri Michele F., Noveck Robert J., Costin James C. (February 2017)։ «Single-dose ciraparantag safely and completely reverses anticoagulant effects of edoxaban»։ Thrombosis and Haemostasis (անգլերեն) 117 (2): 238–245։ ISSN 0340-6245։ PMC 6260118 ։ PMID 27853809։ doi:10.1160/TH16-03-0224 
  118. Eerenberg Elise S., Kamphuisen Pieter W., Sijpkens Meertien K., Meijers Joost C., Buller Harry R., Levi Marcel (2011-10-04)։ «Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects»։ Circulation (անգլերեն) 124 (14): 1573–1579։ ISSN 0009-7322։ PMID 21900088։ doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017 
  119. Marlu Raphael, Hodaj Enkelejda, Paris Adeline, Albaladejo Pierre, Crackowski Jean, Pernod Gilles (2012)։ «Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: A randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers»։ Thrombosis and Haemostasis (անգլերեն) 108 (8): 217–224։ ISSN 0340-6245։ PMID 22627883։ doi:10.1160/TH12-03-0179 
  120. «Bethesda Unit - an overview | ScienceDirect Topics»։ www.sciencedirect.com։ Վերցված է 2020-01-23 
  121. «Bethesda unit»։ Biology Online։ Վերցված է 2009-02-14 
  122. Schumacher HR (2000)։ Handbook of Hematologic Pathology։ Informa Health Care։ էջ 583։ ISBN 978-0-8247-0170-3 
  123. «Management of Dental Patients Taking Anticoagulants or Antiplatelet Drugs – New guidance from SDCEP | Scottish Dental» (en-GB)։ Վերցված է 2020-02-20 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]