Կլոպիդոգրել

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Կլոպիդոգրել
Clopidogrel structure.svg
Նույնացուցիչներ
CAS համար113665-84-2
PubChem CID60606
DrugBank00758
CompTox Dashboard (EPA)

Կլոպիդոգրել, վաճառքային անունը՝ պլավիքս[1], հակաագրեգանտ դեղամիջոց, որը կիրառվում է նվազեցնելու սրտային պատահարների և ինսուլտի վտանգը բարձր ռիսկի խմբի անձանց մոտ[2]: Այն կիրառվում է նաև ասպիրինի հետ զուգակցված՝ սրտամկանի ինֆարկտների ժամանակ, ինչպես նաև հաջորդող պսակային զարկերակների ստենտավորումից առաջ (դուալ հակաագրեգանտային բուժում)[2]: Կիրառվում է ներքին ընդունման ձևով[2]: Ազդեցությունը վրա է հասնում ընդունելուց 2 ժամ հետո և տևում է մոտ 5 օր[2]:

Հիմնական կողմնակի էֆեկտներից են՝ գլխացավը, սրտխառնոցը, հեշտությամբ առաջացող կապտուկները, քորը և այրոցի զգացումը[2]: Առավել ծանր բարդություններից են արյունահոսությունը և թրոմբոտիկ թրոմբոցիտոպենիկ պուրպուրան[2]: Չնայած, որ ապացուցված չէ նրա վտանգավոր լինելը հղիության ժամանակ, այնումանենայնիվ չկան բավարար հետազոտություններ հղիության ժամանակ դեղամիջոցի կիրառման վերաբերյալ[3]: Կլոպիդոգրելը թիենոպիրիդինային շարքի հակաագրեգանտ է[2]: Այն աշխատում է անդարձելի կերպով՝ արգելակելով թրոմբոցիտների վրա գտնվող P2Y12 ընկալիչները[2]:

Կլոպիդոգրելն արտոնագրվել է 1982 թվականին, իսկ 1998 թվականին արդեն հաստատվել է նրա կիրառությունը բժշկության մեջ[4]: Այն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում է, որպես առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցներից[5]: Զարգացող աշխարհում ամսական մեծածախ վաճառքը ներքին ընդունման դեղաչափի համար կազմել է 0.77-31.59 ԱՄՆ դոլար[6]: Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում կլոպիդոգրելով բուժման ամսական ծախսը չի գերազանցում 25 ԱՄՆ դոլարը[7]: 2016 թվականին Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում կլոպիդոգրելը 34-րդ ամենաշատ նշանակված դեղամիջոցն էր՝ ավելի քան 21 միլիոն դեղատոմսով[8]:

Բժշկական կիրառություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոպիդոգրելը կիրառվում է կանխարգելելու սրտի կաթվածը և ինսուլտը բարձր ռիսկի խմբի անձնանց մոտ, ներառյալ այն անձանց, ովքեր նախկինում ունեցել են սրտամկանի ինֆարկտ կամ սուր պսակային համախտանիշի այլ ձևեր, ինսուլտ և նրանց մոտ, ովքեր ունեն ծայրամասային զարկերակային հիվանդություն:

Ամերիկյան սրտային ասոցիացիան (American Heart Association) և Ամերիկյան սրտաբանության քոլեջը (American College of Cardiology) խորհուրդ են տալիս կլոպիդոգրելով կամ նմանատիպ այլ դեղամիջոցներով այն անձանց բուժում , ովքեր.

  • ընդունվել են ST-էլևացիայով սրտամկանի ինֆարկտի (STEMI) բուժման համար[9], ներառյալ՝
  • ներառյալ ծանրաբեռնման դեղաչափ (loading dose) և պահպանողական բուժում այն անձանց մոտ, ովքեր անցել են միջմաշկային պսակային միջամտություն (PCI) և ունեն ասպիրինային բուժման հանդեպ անտանելիություն,
  • մինչև 12-ամսյա պահպանողական բուժում միջինից բարձր ռիսկի խմբի այն անձանց մոտ, որոնց համար ընտրվել է ոչ ինվազիվ բուժման մարտավարություն:
  • կայուն սրտի իշեմիկ հիվանդությամբ[11], բարձր ռիսկի խմբի այն անձանց մոտ, որոնց դեպքում կլոպիդոգրելի նշանակումն արդարացված է որպես մոնոթերապիա, քանի որ առկա է ապիրինային, ինչպես նաև կլոպիդոգրել-ասպիրին զուգակցված դեղամիջոցների նկատմամբ անտանելիություն:

Այն կիրառվում է նաև ացետիլսալիցիլաթթվի (ասպիրին) հետ զուգակցված՝ պսակային ստենտ տեղադրելուց հետո թրոմբագոյացումը կանխարգելելու նպատակով[12], կամ որպես այլընտրանքային հակաագրեգանտ դեղամիջոց այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն ասպիրինային անտանելիություն[13]:

Կլոպիդոգրելն առավելություն ունի առաջին հերթին այն անձանց մոտ, ովքեր ծխում են (25% առավելություն) և աննշան առավելություն (8%) այն անձանց մոտ, ովքեր չեն ծխում[14]:

Համընդհանուր համաձայնեցված թերապևտիկ ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս նաև հակաագրեգանտային բուժման համար ասպիրինի փոխարեն կիրառել կլոպիդոգրել այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն ստամոքսի խոցային հիվանդության պատմություն, քանի որ ասպիրինի կողմից պրոստագլանդինների սինթեզի ընկճումը կարող է սրել հիվանդության ընթացքը: Այնումենայնիվ, այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն բուժված ասպիրին-մակածված խոցեր, ասպիրինի և պրոտոնային պոմպի ընկճող էզոմեպրազոլի ընդունումը շատ ավելի հազվադեպ է բերում խոցային արյունահոսության կրկնությանը, քան այն անձանց մոտ, ովքեր ստանում են կլոպիդոգրել[15]: Բայցևայնպես, սուր կորոնար համախտանիշից հետո կլոպիդոգրելի զուգակցումը պրոտոնային պոմպի ընկճողների հետ պրոֆիլակտիկ նպատակներով կարող է ավելացնել սրտային անբարեհաջող պատահարների քանակը, ամենայն հավանականությամբ, պայմանավորված CYP2C19-ի ընկճմամբ, որն անհրաժեշտ է կլոպիդոգրելից նրա ակտիվ ձևի փոխակերպման համար[16][17][18]: Եվրոպական դեղագիտական գործակալությունը (European Medicines Agency) հրապարակել է տեղեկատվություն կլոպիդոգրելի և պրոտոնային պոմպի ընկճողների հնարավոր փոխազդեցության վերաբերյալ[19]: Այնումենայնիվ,ա որոշ սրտաբաններ հայտնել են իրենց մտահոգությունը, քանի որ հրատարակված տեղեկատվությունն ունի բավականաչափ սահմանափակումներ,և չկան հավաստի տվյալներ կլոպիդոգրելի և պրոտոնային պոմպի ընկճողների փոխազդեցության վերաբերյալ[20]:

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոպիդոգրելով բուժման հետ կապված լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են.

  • Թրոմբոտիկ թրոմբոցիտոպենիկ պուրպուրա (հանդիպման հաճախականությունը՝ 4:1000000 բուժված անձանց հաշվարկով[21][22]),
  • Արյունահոսություն - տարեկան արյունահոսության դեպքերի քանակը կարող է ավելացած լինել՝ պայմանավորված ասպիրինի միաժամանակյա կիրառման հետ[23]:

CURE հետազոտությունում, մարդիկ՝ առանց ST-էլևացիայի սուր պսակային համախտանիշով, բուժվել են ասպիրինի և կլոպիդոգրելի զուգակցված դեղամիջոցով կամ պլացեբոյով և դիտարկվել մեկ տարվա ընթացքում: Դիտարկումներն արձանագրել են զանգվածային արյունահոսությունների հետևյալ հաճախականություններ.

  • ցանկացած զանգվածային արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 3.7%, պլացեբո 2.7%
  • կյանքի համար վտանգավոր արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 2.2% պլացեբո 1.8%
  • հեմոռագիկ ինսուլտ. կլոպիդոգրել 0.1%, պլացեբո 0.1%

CAPRIE հետազոտությունը 1.6 տարվա ընթացքում համեմատել է կլոպիդոգրելով մոնոթերապիան ասպիրինային մոնոթերապիայի հետ այն անձանց մոտ, ովքեր մոտ ժամանակներում ունեցել էին ինսուլտ կամ սրտի կաթված[22]:

  • Ստամոքսաղիքային արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 2.0%, ասպիրին 2.7%
  • Ներգանգային արյունահոսություն. կլոպիդոգրել 0.4%, ասպիրին 0.5%

CAPRIE հետազոտությամբ միակ կողմնակի ազդեցությունը, որն ավելի հաճախ հանդիպում էր կլոպիդոգրելի դեպքում, քան ասպիրի՝ քորն էր: CURE հետազոտությամբ ոչ-արյունահոսական կողմնակի ազդեցությունների հաճախականության միջև տարբերություն չկար[22]:

Հետազոտություններում ցանավորումները և քորը բնորոշ չէին (0.1-ից 1% մարդկանց մոտ), լուրջ գերզգայունության ռեակցիաները հազվադեպ են[24]:

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոպիդոգրելը, ընհանուր առմամբ, այլ դեղամիջոցների հետ փոխազդելու համար ցածր ներուժ ունի: Զուգակցումն այլ դեղամիջոցների հետ, որոնք ազդում են արյան մակարդելիության վրա, ինչպես օրինակ ասպիրինն է, հեպարինը և թրոմբոլիտիկները, ցույց չեն տվել համապատասխան փոխազդեցություն: Նապրոքսենը, իրոք, մեծացնում է ստամոքսաղիքային համակարգիրց թաքնված արյունահոսության դեպքերը, ինչպես դա կարող է լինել այլ ոչ ստերոիդ հակաբորբոքային դեղերի դեպքում: Քանի որ կլոպիդոգրելը բջջային մակարդակով ընկճում է լյարդային CYP2C19 ֆերմենտը, կա վարկած, որ այն կարող է ավելացնել այն դեղերի մակարդակը պլազմայում, որոնք կատալիզվում են այս ֆերմենտով, ինչպես օրինակ ֆենիտոինը և տոլբուտամիդը: Կլինիկական հետազուտությունները ցույց են տվել, որ այս մեխանիզմը գործնական նպատակների համար նշանակություն չունի[24]:

2009 թվականի նոյեմբերին Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը (Food and Drug Administration, FDA) հայտարարեց, որ կլոպիդոգրելը պետք է զգուշությամբ կիրառվի այն անձանց մոտ, ովքեր ընդունում են պրոտոնային պոմպի ընկճողներ օմեպրազոլ կամ էզոմեպրազոլ[25][26], բայց պանտոպրազոլը, կարծես թե, ավելի անվտանգ է[27]: Նորագույն հակաագրեգանտ պրազուգրելը օմեպրազոլի և էզոմեպրազոլի հետ ունի նվազագույն փոխազդեցություն, հետևաբար կարող է լինել ավելի լավ հակաագրեգանտ դեղամիջոց (եթե չկան այլ հակացուցումներ) այն անձանց համար, որոնք ընդունում են այս պրոտոնային պոմպի ընկճողներ[28]:

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազդման մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոպիդոգրելը նախադեղ է, որի ակտիվացումն իրականանում է 2 փուլով՝ սկզբում CYP2C19, CYP1A2 և CYP2B6 ֆերմենտներով, այնուհետև՝ CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 և CYP3A ֆերմենտներով[29]: Ակտիվ մետաբոլիտն, այնուհետև, սպեցիֆիկ և անդարձելի կերպով ընկճում է ADP ընկալիչների ենթատիպ P2Y12-ը, որը կարևոր դեր ունի թրոմբոցիտների ակտիվացման և ֆիբրինի հետ ցանցի առաջացման մեջ:[29] Թրոմբոցիտների ընկճումը կարող է ցուցադրվել մեկ դեղաչափ ներքին ընդունման կլոպիդոգրել ընդունելուց երկու ժամ անց, սակայն գործողության սկզբը դանդաղ է, ուստի 600 կամ 300 մգ ծանրաբեռնման դեղաչափը (loading dose) կկիրառվի, եթե արագ ազդեցություն է հարկավոր[30]:

Ֆարմակոկինետիկա և նյութափոխանակություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոպիդոգրելի (ձախից վերևինը) ակտիվացումը. առաջինը CYP2C19-ով (հիմնականում) միջնորդավորված օքսիդացումն է, ի տարբերություն՝ փոխկապակցված դեղամիջոց պրազուգրելի ակտիվացմանը, ներքևի երկու կառուցվածքները մեկը մյուսի տաուտոմերներն են և վերջին փուլը հիդրոլիզն է: Ակտիվ մետաբոլիտը (աջից վերևինը) ունի Z կոնֆիգուրացիա C3–C16-ի կրկնակի կապի մոտ և հնարավոր R կոնֆիգուրացիա նոր ասիմետրիկ C4-ի մոտ[31]:

Կլոպիդոգրելի 75 մգ ներքին ընդունման (հիմային) կրկնակի դեղաչափից հետո, պլազմայում ելքային միացության մակարդակը, որը չունի թրոմբոցիտնեիր ընկճման ազդեցություն, շատ ցածր է, և , ընդհանուր առմամբ, դեղաչափումից 2 ժամ հետո ցածր է քանակական սահմանից (0.258 µg/l):

Կլոպիդոգրելն ակտիվանում է լյարդում ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտներով, ներառյալ CYP2C19-ով: Թիոֆենային օղակի բացման արդյունքում ակտիվ մետաբոլիտն ունի քիմիական այնպիսի կառուցվածք, որն ունի երեք ստերեոքիմիական համապատասխան կառուցվածք, ինչն ընդհանուր առմամբ, ութ իզոմերների հնարավորություն է տալիս: Դրանք են. ստերեոկենտրոն C4-ի մոտ (կցված է թիոլային —SH խմբին), կրկնակի կապ C3—C16-ի մոտ և օրիգինալ ստերեոկենտրոն C7-ի մոտ: Ութ կառուցվածքներից միայն մեկն է ակտիվ հակաագրեգանտ դեղամիջոց: Վերջինն ունի հետևյալ կոնֆիգուրացիան. Z կոնֆիգուրացիա C3—C16-ի կրկնակի կապի մոտ, օրիգինալ S կոնֆիգուրացիա C7-ի մոտ[31], և չնայած, C4-ի մոտի ստերեոկենտրոնը հնարավոր չէ ուղղակիորեն որոշել՝ թիոլային խմբի չափից ավելի ակտիվ լինելու պատճառով, փոխկապակցված դեղամիջոց պրազուգրելի հետ աշխատանքները ցույց են տալիս C4-ի R կոնֆիգուրացիան կրիտիկական P2Y12-ի համար և թրոմբոցիտների ընկճման ակտիվություն:

Ակտիվ մետաբոլիտի էլիմինացիոն կիսադուրսբերման ժամանակամիջոցը մոտավորապես կազմում է 0.5-ից 1.0 ժամ: Ակտիվ մետաբոլիտը գործում է թրոմբոցիտների ADP ընկալիչների հետ դիսուլֆիդային կամրջակ կազմելով: Հիվանդները CYP2C19-ի վարիացիոն ալելով 1.5-3.5 անգամ ավելի հակված են մահվան կամ բարդությունների, քան այն հիվանդները, ում ալելը գործում է ամբողջական ներուժով[32][33][34]:

14C-ի նշակիր իզոտոպով կլոպիդոգրելի ներքին ընդունման դեղաչափ ստացած մարդկանց դիտարկումը արձանագրեց մտավորապես 50% արտազատում մեզի միջոցով և 46% արտաթորանքի միջոցով՝ դեղաչափն ընդունելուց հինգ օր անց:

Սննդի ազդեցությունը. կլոպիդոգրելի բիսուլֆատի ներմուծումը սննդի հետ չի բերել կլոպիդոգրելի կենսամատչելիության նշանակալի փոփոխության, ինչպես գնահատվել էր հիմնական շրջանառող մետաբոլիտի ֆարմակոկինետիկայով:

  • Ներծծում և տարածում օրգանիզմում. կլոպիդոգրելը շատ արագ ներծծվում է 75 մգ ներքին ընդունման (հիմային) կրկնակի դեղաչափից հետո, պլազմայում՝ հիմնական շրջանառող մետաբոլիտի պիկային մակարդակին (մոտավորապես 3 մգ/լ) հասնելով դեղաչափումից մոտ մեկ ժամ հետո: Հիմնական շրջանառվող մետաբոլիտի ֆարմակոկինետիկան սահմանային է (պլազմայում կոնցենտրացիան համամասնորեն ավելանում է դեղաչափից կախված) 50-ից 150 մգ կլոպիդոգրելի դեղաչափի միջակայքում: Ներծծումը նվազագույնը 50%-ով կախված է կլոպիդոգրել-կապված մետաբոլիտների մեզով արտազատմամբ:

Կլոպիդոգրելը և հիմնական շրջանառվող մետաբոլիտը in vitro դարձելի կերպով կապվում են մարդկային սպիտակուցների հետ (98% և 94% համապատասխանաբար): In vitro կապումը հագեցված չի դառնում մինչև 110 μg/ml կոնցենտրացիայի դեպքում:

  • Նյութափոխանակություն և արտազատում. in vitro և in vivo կլոպիդոգրելն արագ հիդրոլիզվում է իր կարբօքսիլաթթվի ածանցյալի: Պլազմայում և մեզում կարբօքսիլաթթվի ածանցյալ գլյուկուրոնիդ ևս նկատվել է:

2010 թվականի մարտին ամերիկյան Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը (FDA) հրապարակեց տեղեկատվություն, համաձայն որի պլավիքսը կարող է ավելի քիչ արդյունավետ լինել այն մարդկանց մոտ, ովքեր ի վիճակի չեն փոխակերպելու դեղամիջոցն իր ակտիվ ձևի[35][36]:

Ֆարմակոգենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

CYP2C19-ը կարևոր ֆերմենտ է, որը կատալիզում է կլինիկորեն կարևոր շատ դեղորայքների կենսատրանսֆորմացիան: Այդ դեղորայքից են հակադեպրեսանտները, բարբիտուրատները, պրոտոնային պոմպի ընկճողները, հակամալարիային և հակաուռուցքային դեղերը: Կլոպիդոգրելը մեկն է այն դեղերից, որոնք կատալիզվում են այս ֆերմենտով:

Վերջին մի քանի նշանակալի հետազոտությունները հաստատել են 2C19 գենոտիպի նշանակությունը կլոպիդոգրելով բուժման մեջ: 2010 թվականի մարտին ամերիկյան Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը խստագույն զգուշացում դրեց (FDA's black box warning) պլավիքսի վրա, հիվանդների և առողջապահության ներկայացուցիչների ուշադրությանը ներկայացնելու այն հանգամանքը, որ CYP2C19-ի վատ նյութափոխանակությամբ անձինք, ովքեր կազմում են բոլոր հիվանդների 14%-ը, բուժման տապալման բարձր ռիսկի խմբում են և որի փորձարկումը հասանելի է[35]: Ցիտոքրոմ P-450 2C19-ի (CYP2C19) տարբերակներով հիվանդները կլոպիդոգրելի ակտիվ մետաբոլիտի ավելի ցածր մակարդակ ունեն, հետևաբար ավելի քիչ են ընկճում թրոմբոցիտները և 3.58 անգամ ավելի մեծ ռիսկի խմբում են սրտանոթային անցանկալի այնպիսի պատահարների առումով, ինչպիսիք են մահ, սրտի կաթված և ինսուլտ, ռիսկն ամենաբարձրն է CYP2C19 վատ նյութափոխանակությամբ անձանց մոտ[37]:

Մարկետինգ և լեգիտիմացում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պլավիքսի տուփ

Պլավիքսը լայնորեն վաճառում է աշխարհի մոտ 110 երկրում, 2009 թվականին ընդհանուր շրջանառային վաճառքը կազմել է 6.6 մլրդ ԱՄՆ դոլար[38]: Այն ամենաշատ վաճառվող դեղերի ցանկում երկրորդն էր մի քանի տարի շարունակ՝ սկսած 2007 թվականից և 2007 թվականից շարունակում է աճել մոտ 20%-ով[39]: 2008 թվականին ԱՄՆ-ում վաճառքը կազմել է 3.8 մլրդ ԱՄՆ դոլար[40]:

Մինչև արտոնագրի ժամկետի լրանալը կլոպիդոգրելը երկրորդ ամենավաճառվող դեղն էր աշխարհում: 2010 թվականին համաշխարհային վաճառքը գերազանցել է 9 մլրդ ԱՄՆ դոլարը[41]:

2006 թվականին կլոպիդոգրելը վաճառվել է Ապոտեքս (Apotex) կանադական դեղագործական ընկերությանը, մինչև դատական որոշումը՝ կասեցնել հետագա արտադրությունը, քանի դեռ չի լուծվել արտոնագրման խնդիրը՝ հարուցված Բրիստոլ-Մայերս Սքուիբի կողմից (Bristol-Myers Squibb)[42]: Դատարանը որոշեց, որ Բրիստոլ-Մայերս Սքուիբի արտոնագիրը վավեր է և ուժի մեջ է մինչև 2011 թվականի նոյեմբերը[43]: Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչությունը երկարաձգեց կլոպիդոգրելի արտոնագրումը 6 ամսով, ընձեռելով բացառիկություն մինչև 2012 թվականի մայիսի 17-ը[44]: Պլավիքսի ջեներիկ տարբերակն ընդունվեց Սննդի և դեղորայքային վերահսկողության վարչության կողմից 2012 թվականի մայիսի 17-ին[45]:

Ջեներիկ կլոպիդոգրելը վաճառվում է ամբողջ աշխարհում տարբեր ընկերությունների կողմից տարբեր վաճառքային անուններով, ներառյալ որպես զուգակցված դեղորայք ացետիլսալիցիլաթթվի (ասպիրին) հետ[1]:

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կիրառումը կատուների բուժման մեջ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հետազոտությունները ցույց են տվել կլոպիդոգրելի արդյունավետությունը կատուների մոտ թրոմբոցիտների ագրեգացիայի իջեցման առումով, ուստի այն կարելի է կիրառել կատուների աորտալ թրոմբոէմբոլիզմը կանխարգելելու համար[46]:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 «Clopidogrel International brand names»։ Drugs.com։ Արխիվացված օրիգինալից 1 April 2017-ին։ Վերցված է 1 April 2017 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 «Clopidogrel Bisulfate»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  3. «Clopidogrel (Plavix) Use During Pregnancy»։ www.drugs.com։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 14 December 2016 
  4. Fischer Janos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 453։ ISBN 9783527607495։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-12-20-ին 
  5. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. «Clopidogrel Bisulfate»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 8 December 2016 
  7. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 147։ ISBN 9781284057560 
  8. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  9. «2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines»։ J. Am. Coll. Cardiol. 61 (4): e78–140։ January 2013։ PMID 23256914։ doi:10.1016/j.jacc.2012.11.019 
  10. «2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines»։ Circulation 126 (7): 875–910։ August 2012։ PMID 22800849։ doi:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0 
  11. «2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons»։ Circulation 126 (25): 3097–137։ December 2012։ PMID 23166210։ doi:10.1161/CIR.0b013e3182776f83 
  12. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. 0-9757919-2-3
  13. Michael D Randall; Karen E Neil (2004). Disease management. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press. 159.
  14. «Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison.»։ BMJ (Clinical Research Ed.) 347: f5307։ Sep 17, 2013։ PMC 3775704։ PMID 24046285։ doi:10.1136/bmj.f5307 
  15. «Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding»։ N. Engl. J. Med. 352 (3): 238–44։ 2005։ PMID 15659723։ doi:10.1056/NEJMoa042087 
  16. «Impact of proton pump inhibitors on efficacy of clopidogrel: Review of evidence»։ Indian Journal of Pharmacology 43 (2): 183–6։ 2011։ PMC 3081459։ PMID 21572655։ doi:10.4103/0253-7613.77360 
  17. «Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome»։ Journal of the American Medical Association 301 (9): 937–44։ 2009։ PMID 19258584։ doi:10.1001/jama.2009.261 
  18. «Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor» (PDF)։ Arch Intern Med 170 (8): 704–10։ April 2010։ ISSN 1538-3679։ PMID 20421557։ doi:10.1001/archinternmed.2010.34։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-03-04-ին 
  19. Wathion Noël։ «Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors»։ Արխիվացված օրիգինալից 6 February 2011-ին։ Վերցված է 31 March 2011 
  20. Hughes Sue։ «EMEA issues warning on possible clopidogrel-PPI interaction, but is there really a problem?»։ Վերցված է 31 March 2011 
  21. «Clopidogrel-Associated TTP An Update of Pharmacovigilance Efforts Conducted by Independent Researchers, Pharmaceutical Suppliers, and the Food and Drug Administration»։ Stroke 35 (2): 533–8։ 2004։ PMID 14707231։ doi:10.1161/01.STR.0000109253.66918.5E։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-01-07-ին 
  22. 22,0 22,1 22,2 «Plavix Highlights of prescribing information»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-07-01-ին 
  23. «Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial»։ The Lancet 364 (9431): 331–7։ 2004։ PMID 15276392։ doi:10.1016/S0140-6736(04)16721-4 
  24. 24,0 24,1 Jasek, W, ed. (2007)։ Austria-Codex (German) (62nd ed.)։ Vienna: Österreichischer Apothekerverlag։ էջեր 6526–7։ ISBN 978-3-85200-181-4 
  25. DeNoon, Daniel J. "FDA Warns Plavix Patients of Drug Interactions" Archived 2016-02-23 at the Wayback Machine., WebMD, 2009-11-19. Retrieved 2009-11-23.
  26. «Public Health Advisory: Updated Safety Information about a drug interaction between Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC)»։ Food and Drug Administration (FDA)։ November 17, 2009։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2009-12-29-ին։ Վերցված է March 13, 2010 
  27. «Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors: An Update»։ Drug Safety 37 (4): 201–11։ 2014։ PMC 3975086։ PMID 24550106։ doi:10.1007/s40264-014-0144-0 
  28. «Current Oral Antiplatelets: Focus Update on Prasugrel»։ Journal of American Board of Family Medicine 25 (3): 343–349։ 2012։ PMID 22570398։ doi:10.3122/jabfm.2012.03.100270 
  29. 29,0 29,1 Cattaneo M (March 2012)։ «Response variability to clopidogrel: is tailored treatment, based on laboratory testing, the right solution?»։ Journal of Thrombosis and Haemostasis 10 (3): 327–36։ PMID 22221409։ doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04602.x 
  30. Clopidogrel
  31. 31,0 31,1 «Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel»։ Drug Metab. Dispos. 30 (11): 1288–95։ 2002։ PMID 12386137։ doi:10.1124/dmd.30.11.1288 
  32. «Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel»։ The New England Journal of Medicine 360 (4): 354–62։ January 2009։ PMID 19106084։ doi:10.1056/NEJMoa0809171 
  33. «Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study»։ The Lancet 373 (9660): 309–17։ January 2009։ PMID 19108880։ doi:10.1016/S0140-6736(08)61845-0 
  34. «Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events»։ The New England Journal of Medicine 360 (4): 363–75։ January 2009։ PMID 19106083։ doi:10.1056/NEJMoa0808227 
  35. 35,0 35,1 «FDA Announces New Boxed Warning on Plavix: Alerts patients, health care professionals to potential for reduced effectiveness» (Press release)։ Food and Drug Administration (FDA)։ March 12, 2010։ Արխիվացված օրիգինալից March 15, 2010-ին։ Վերցված է March 13, 2010 
  36. «FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug»։ Food and Drug Administration (FDA)։ March 12, 2010։ Արխիվացված օրիգինալից March 15, 2010-ին։ Վերցված է March 13, 2010 
  37. PGxNews.Org (June 2009)։ «FDA updates Plavix label with PGx data»։ PGxNews.Org։ Վերցված է 2009-06-13  (չաշխատող հղում)
  38. «New products and markets fuel growth in 2005»։ IMS Health։ Արխիվացված օրիգինալից-ից June 3, 2008-ին։ Վերցված է 2009-03-02 
  39. «Top Ten Global Products – 2007»։ IMS Health։ 2008-02-26։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-02-25-ին։ Վերցված է 2009-03-02 
  40. «Details for Plavix»։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-08-14-ին 
  41. «Catapulting clopidogrel pharmacogenomics forward»։ Nature Medicine 17 (1): 40–41։ January 2011։ PMID 21217678։ doi:10.1038/nm0111-40 
  42. «Preliminary Injunction Against Apotex Upheld on Appeal» (Press release)։ Bristol-Myers Squibb։ December 8, 2006։ Արխիվացված օրիգինալից April 14, 2014-ին։ Վերցված է 2010-03-14 
  43. «U.S. judge upholds Bristol, Sanofi patent on Plavix»։ Reuters։ June 19, 2007։ Արխիվացված օրիգինալից May 20, 2011-ին։ Վերցված է 2007-09-05 
  44. «FDA Gives Plavix a 6 Month Extension-Patent Now Expires on May 17, 2012»։ January 26, 2011։ Արխիվացված օրիգինալից October 12, 2011-ին։ Վերցված է 2012-01-12 
  45. «FDA approves generic versions of blood thinner Plavix» (Press release)։ Food and Drug Administration (FDA)։ May 17, 2012։ Արխիվացված օրիգինալից March 11, 2016-ին 
  46. «Antiplatelet effects and pharmacodynamics of clopidogrel in cats»։ J Am Vet Med Assoc 225 (9): 1406–1411։ 2004։ doi:10.2460/javma.2004.225.1406 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]