Դիկլոֆենակ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Blue pill container spilled icon.svg
Դիկլոֆենակ
Diclofenac.svg
Diclofenac 3D 2ek.png
Նույնացուցիչներ
CAS համար15307-86-5
PubChem CID3033
DrugBank00586
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.035.755 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Քիմիական բանաձևC14H11Cl2NO2
Մոլային զանգված29615 g·mol−1

Դիկլոֆենակ, ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոց՝ֆենիլքացախաթթվի ածանցյալների խմբից։ Դեղաբանական ձևերով օգտագործվում է նատրիումի աղի տեսքով։

Ստեղծվել է 1966 թվականին[1]։ Այն ի սկզբանե օգտագործվել է ռևմատոլոգիական հիվանդությունների բուժման համար, որտեղ կարևոր են ընդգծված հակաբորբոքային և հզոր ցավազրկող ազդեցությունները։ Հետագայում կիրառման ոլորտը զգալիորեն ընդլայնվեց։ Ներկայումս այն օգտագործվում է վիրաբուժության, վնասվածքաբանության, սպորտային բժշկության, նյարդաբանության, գինեկոլոգիայի, ուրոլոգիայի, ուռուցքաբանության, ակնաբուժության մեջ։

Դիկլոֆենակն ընդգրկված է կենսականորեն անհրաժեշտ և կարևոր նշանակության դեղամիջոցների ցանկում, սակայն մասնագետներն առաջարկում են այն ամբողջությամբ արգելել՝ երկարատև օգտագործման դեպքում սրտի կաթվածի և սրտանոթային այլ հիվանդությունների ռիսկի բարձրացման (մոտ 40%-ով) պատճառով [2]։ Դանիացի գիտնականները մեծ հետազոտություն են անցկացրել, որի արդյունքները ցույց են տվել, որ դիկլոֆենակ ընդունող հիվանդների շրջանում 20-30 %-ով բարձր է առաջնային սրտի կաթվածից, նախասրտերի ֆիբրիլյացիայից կամ սիրտանոթային հիվանդություններից (ՍԱՀ) մահվան դեպքերը, քան իբուպրոֆեն, նապրոքսեն կամ պարացետամոլ օգտագործողների մոտ։ Միևնույն ժամանակ, ցավազրկողներ չընդունող անձանց հետ համեմատելու դեպքում դիկլոֆենակ օգտագործողների մոտ ՍԱՀ-ի վտանգը 50%-ով բարձր է։ Ըստ գիտնականների, դիկլոֆենակով թերապիայի առաջին 30 օրվա ընթացքում նկատվել է ՍԱՀ-ի բարձր ռիսկ։ Բացի այդ, այս դեղամիջոցը կապված է ստամոքսաղիքային արյունահոսության բարձր ռիսկի հետ (իբուպրոֆենի համեմատությամբ)[3]։

Դիկլոֆենակի օգտագործումը հակասական է, քանի որ այն թունավոր է լեշակեր թռչունների համար։ Հարավարևելյան Ասիայում, մասնավորապես Հնդկաստանում, 15 տարում (1992-ից մինչև 2007թ.) երեք տեսակի անգղների թիվը՝ Gyps bengalensis, Gyps indicus և Gyps tenuirostris, նվազել է 1000 անգամ, ինչը կապված է անասնապահության մեջ դիկլոֆենակի լայն տարածման հետ[4]։ Դեղը արգելված է անասնաբուժական օգտագործման համար շատ երկրներում։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակն օգտագործվում է ցավի, բորբոքային հիվանդությունների և դիսմենորեայի բուժման համար[5]։

Ցավի բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բորբոքային խանգարումները կարող են ներառել մկանային-կմախքային ցավը, հատկապես արթրիտը, ռևմատոիդ արթրիտը, պոլիմիոզիտը, դերմատոմիոզիտը, օստեոարթրիտը, ատամնացավը, քունքստործնոտային հոդի ցավը, սպոնդիլարթրիտը, անկիլոզացնող սպոնդիլիտը, հոդատապի նոպաների և երիկամների քարերի բուժումը[6]։ Կարող է ներառել նաև միգրենի բուժումը[7]։ Դիկլոֆենակը սովորաբար օգտագործվում է մեղմ և չափավոր հետվիրահատական կամ հետվնասվածքային ցավերի բուժման համար, հատկապես բորբոքման առկայության դեպքում[6] և արդյունավետ է դաշտանային ցավերի և էնդոմետրիոզի դեմ։

Պարզվել է, որ դիկլոֆենակը օգտակար է օստեոարթրիտի համար, բայց ոչ մկանային-կմախքային համակարգի երկարատև ցավերի համար[8]։

Այն կարող է նաև օգնել ակտինիկ կերատոզի և սուր ցավերի դեպքում, որոնք առաջանում են աննշան սթրեսներից, ջղաձգումներից և սալջարդերի (կապտուկ) հետևանքով[9]։

Շատ երկրներում[10] աչքի կաթիլները վաճառվում են աչքի առաջնային հատվածի սուր և քրոնիկ ոչ բակտերիալ բորբոքումների բուժման համար (օրինակ՝ հետվիրահատական շրջան)։ Դիկլոֆենակ աչքի կաթիլները նույնպես օգտագործվում են եղջերաթաղանթի տրավմատիկ քայքայումի հետ կապված ցավը բուժելու համար[11]։

Դիկլոֆենակը հաճախ օգտագործվում է քաղցկեղի հետ կապված քրոնիկական ցավը բուժելու համար, հատկապես եթե առկա է բորբոքում[12]։ Անհրաժեշտության դեպքում դիկլոֆենակը կարող է զուգակցվել օփիոդների հետ, օրինակ՝ դիկլոֆենակի և կոդեինի ֆիքսված համակցությամբ։

Հակաքաղցկեղային ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

«Repurposing Drugs in Oncology» (ReDO) ընկերության աշխատակիցները վերլուծել են դիկլոֆենակի հակաուռուցքային ազդեցության վերաբերյալ աշխատանքները։ Գիտնականները այն դասել են որպես քիմիաթերապիայի օգտագործման համար ուժեղ բաղադրիչ։ Ուսումնասիրությունների ընթացքում համեմատվել են դեղը ստացած և չստացած հիվանդների բուժման արդյունքները։ Այն հիվանդների մոտ, որոնց նշանակել են դիկլոֆենակ, նկատվել է մետաստազների ձևավորման նվազում։ Կրծքագեղձի, թոքերի և երիկամների ուռուցքներով հիվանդների մոտ հիվանդության առաջընթացը դանդաղել է[13]։ Ըստ հետազոտողների, դիկլոֆենակի հակաուռուցքային ազդեցությունը հիմնականում կապված է նրա անմիջական գործողության հետ՝ որպես ցիկլօքսիգենազի արգելակիչ։ Հակաուռուցքային ակտիվության համար դիկլոֆենակը պատասխանատու է այնպիսի հետևանքների համար, ինչպիսիք են ուռուցքը սնուցող անոթների աճի ճնշումը, իմունոմոդուլյացիան, թրոմբոցիտների ակտիվության և գլյուկոզի նյութափոխանակության ճնշումը[14] :

Ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Հենաշարժիչ համակարգի բորբոքային և դեգեներատիվ հիվանդություններ․ ռևմատոիդ արթրիտ, անչափահաս ռևմատոիդ արթրիտ, անկիլոզացնող սպոնդիլիտ, օստեոարթրոզ, սպոնդիլոարթրիտ, օստեոարթրիտ;
  • ողնաշարի հիվանդություններ, որոնք ուղեկցվում են ցավային համախտանիշով;
  • արտահոդային փափուկ հյուսվածքների ռևմատիկ հիվանդություններ;
  • հոդատապի սուր նոպա;
  • հետվնասվածքային և հետվիրահատական ցավային համախտանիշներ, որոնք ուղեկցվում են բորբոքումով և այտուցով;
  • գինեկոլոգիական հիվանդություններ, որոնք ուղեկցվում են ցավով և բորբոքումով (օրինակ, առաջնային ալգոդիսմենորեա, ադնեքսիտ);
  • որպես լրացուցիչ միջոց ականջի, կոկորդի և քթի ծանր ինֆեկցիոն և բորբոքային հիվանդությունների դեպքում, որոնք ուղեկցվում են ուժեղ ցավով, օրինակ՝ ֆարինգիտով, տոնզիլիտով, միջին ականջի բորբոքումով։ Հիվանդության հիմնական բուժումն իրականացվում է ընդհանուր ընդունված սկզբունքների համաձայն։ Մեկուսացված տենդը դեղամիջոցի օգտագործման ցուցում չէ։
  • Միգրենի նոպաներ։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Ստամոքսի կամ աղիքների խոց;
  • Աղիների բորբոքային հիվանդություն, ինչպիսին է Կրոնի հիվանդությունը կամ խոցային կոլիտը
  • Սրտի ծանր անբավարարություն (NYHA III / IV)
  • Ցավի կառավարում Աորտոկորոնար շունտավորման վիրահատության (CABG) ժամանակ
  • Լյարդի ծանր անբավարարություն (Child-Pugh C դաս)
  • Երիկամային ծանր անբավարարություն (կրեատինինի մաքրում <30 մլ/րոպե)
  • Անամնեզային տեղեկություններ բրոնխիալ ասթմայի , եղնջացանի, սուր ռինիտի նոպաների մասին, որոնք կապված են ացետիլսալիցիլաթթվի կամ այլ ՈՍՀԲԴ-ների օգտագործման հետ, ինչպես նաև ցանկացած դեղամիջոցի, որը ճնշում է պրոստագլանդինների արտադրությունը;
  • Պրոկտիտ;
  • Գերզգայունություն դիկլոֆենակի և դեղամիջոցի ցանկացած այլ բաղադրիչի նկատմամբ։
  • Դեղը խորհուրդ չի տրվում օգտագործել հղիության երրորդ եռամսյակում (հնարավոր է արգանդի կծկողականության ճնշում և պտղի մեջ զարկերակային ծորանի վաղաժամ փակում)։

Օգտագործել զգուշությամբ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Զգուշությամբ օգտագործել լյարդային պորֆիրիայի դեպքում, քանի որ դիկլոֆենակը կարող է առաջացնել նոպաներ
  • Զգուշությամբ օգտագործել ծանր, ակտիվ արյունահոսությունների դեպքում, ինչպիսիք են ուղեղային արյունահոսությունը
  • Մլակային տենդի ժամանակ սովորաբար պետք է խուսափել ՈՍՀԲԴ-ներից, քանի որ դրանք առաջացնում են (հաճախ ծանր) սրտի անբավարարություն։
  • Զգուշանալ հեղուկի կուտակումով կամ սրտի անբավարարությամբ հիվանդների դեպքում
  • Կարող է հանգեցնել նոր հիպերտոնիայի կամ նախկինում գոյություն ունեցող հիպերտոնիայի վատթարացման
  • Կարող է առաջացնել մաշկի լուրջ կողմնակի բարդություններ, ինչպիսիք են էքսֆոլիատիվ դերմատիտը, Ստիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշը (SJS) և թունավոր էպիդերմալ նեկրոլիզը (TEN), որը կարող է մահացու լինել[15]

Հղիություն և լակտացիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հղիության ընթացքում դիկլոֆենակի օգտագործումը հնարավոր է միայն այն դեպքերում, երբ մոր համար ակնկալվող օգուտը գերազանցում է պտղի համար հնարավոր ռիսկին։ Դեղը նախատեսված է նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնով։ Ինչպես պրոստագլանդին սինթետազի այլ ինհիբիտորների օգտագործման դեպքում, այս առաջարկությունները հատկապես կարևոր են հղիության երրորդ եռամսյակում (հնարավոր է արգանդի կծկման ճնշում և պտղի զարկերակային ծորանի վաղաժամ փակում)։

Երբ դիկլոֆենակը բերանային ընդունվում է 50 մգ չափաբաժնով չյուրաքանչյուր 8 ժամը մեկ, այն անցնում է կրծքի կաթ, բայց այնքան փոքր քանակությամբ, որ կրծքով կերակրվող երեխայի մոտ որևէ անբարենպաստ իրադարձություն սպասելու պատճառ չկա։

Եթե լակտացիայի ժամանակ անհրաժեշտ է դիկլոֆենակ նշանակել ներարկման լուծույթի տեսքով, ապա պետք է քննարկվի կրծքով կերակրման դադարեցման հարցը։

Հատուկ հրահանգներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակի օգտագործման ընթացքում անհրաժեշտ է զգույշ բժշկական հսկողություն այն հիվանդների նկատմամբ, ովքեր ունեն գանգատներ ստամոքսաղիքային համակարգի օրգաններից; կամ առկա է ստամոքսի կամ աղիքների խոցային վնասվածքներ, տառապում է խոցային կոլիտով կամ Կրոնի հիվանդությամբ, ինչպես նաև ունի լյարդի ֆունկցիայի խանգարում։

Դիկլոֆենակի, ինչպես նաև այլ ՈՍՀԲԴ-ների օգտագործման ընթացքում կարող է աճել լյարդի մեկ կամ մի քանի ֆերմենտների մակարդակը։ Հետևաբար, դիկլոֆենակով երկարատև թերապիայի դեպքում որպես նախազգուշական միջոց նշվում է լյարդի ֆունկցիայի վերահսկումը։ Եթե լյարդի ֆունկցիոնալ ցուցանիշների շեղումները պահպանվում են կամ վատանում, կամ եթե առաջանում են լյարդի հիվանդության կամ այլ ախտանիշների կլինիկական դրսևորումներ (օրինակ՝ էոզինոֆիլիա, ցան և այլն), դիկլոֆենակի օգտագործումը պետք է չեղարկվի։ Պետք է հիշել, որ դիկլոֆենակի օգտագործման ֆոնի վրա հեպատիտը կարող է առաջանալ առանց պրոդրոմալ երևույթների։

Լյարդի պորֆիրիա ունեցող հիվանդներին դիկլոֆենակ նշանակելիս անհրաժեշտ է զգուշանալ, քանի որ դեղը կարող է առաջացնել պորֆիրիայի նոպաներ։

Քանի որ պրոստագլանդինները կարևոր դեր են խաղում երիկամային արյան հոսքի պահպանման գործում, հատուկ խնամք է պահանջվում սրտի կամ երիկամների ֆունկցիայի խանգարումներով հիվանդների, միզամուղ ընդունող հիվանդների, ինչպես նաև ցանկացած էթիոլոգիայի շրջանառվող արյան պլազմայի ծավալի զգալի նվազման ժամանակ, օրինակ՝ զանգվածային վիրաբուժական միջամտություններից առաջ և հետո ընկած ժամանակահատվածում։ Այս դեպքերում, դիկլոֆենակի օգտագործման ընթացքում, որպես նախազգուշական միջոց խորհուրդ է տրվում վերահսկել երիկամների գործառույթը։ Դեղամիջոցի դադարեցումը սովորաբար հանգեցնում է երիկամների ֆունկցիայի վերականգնում՝ մինչև ելակետային մակարդակ։

Պետք է զգուշություն ցուցաբերել տարեց հիվանդների մոտ դիկլոֆենակ օգտագործելիս։ Սա հատկապես ճիշտ է թույլ կամ ցածր քաշ ունեցող տարեց մարդկանց համար. նրանց խորհուրդ է տրվում դեղը նշանակել նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնով։

Դիկլոֆենակի օգտագործման արդյունքում կարող է առաջանալ ստամոքսաղիքային արյունահոսություն (առաջին անգամ կամ կրկին) կամ կարող է զարգանալ ստամոքսաղիքային համակարգի խոց/պերֆորացիա, որը ուղեկցվում է կամ չի ուղեկցվում ախտանիշներով։ Այս բարդությունների ավելի լուրջ հետևանքները կարող են դիտվել տարեց հիվանդների մոտ։ Այն հազվադեպ դեպքերում, երբ այս բարդությունները զարգանում են դիկլոֆենակ ստացող հիվանդների մոտ, դեղը պետք է դադարեցվի։

Դիկլոֆենակի, ինչպես նաև այլ ՈՍՀԲԴ-ների առաջնային օգտագործման դեպքում հազվադեպ դեպքերում կարող են զարգանալ ալերգիկ ռեակցիաներ, ներառյալ անաֆիլակտիկ և անաֆիլակտոիդ ռեակցիաներ։

Դիկլոֆենակն իր ֆարմակոդինամիկական հատկությունների շնորհիվ կարող է քողարկել վարակիչ հիվանդությունների դրսևորումները։

Դիկլոֆենակը, ինչպես մյուս ՈՍՀԲԴ-ները, կարող է ժամանակավորապես արգելակել թրոմբոցիտների ագրեգացիան։ Հետևաբար, խանգարված հեմոստազով հիվանդների դեպքում անհրաժեշտ է համապատասխան լաբորատոր ցուցանիշների մանրակրկիտ վերահսկում։

Դիկլոֆենակի երկարատև օգտագործմամբ, ինչպես մյուս NSAID-ները, ցուցադրվում է ծայրամասային արյան պատկերի համակարգված մոնիտորինգ։

Այն հիվանդները, որոնց մոտ դիկլոֆենակի օգտագործման հետևանքով առաջանում է գլխապտույտ և ԿՆՀ այլ խանգարումներ, ներառյալ տեսողության խանգարումը, դեղամիջոցի օգտագործման ժամանակ չպետք է վարեն ավտոմեքենա կամ կանոնակարգեն համակարգեր։

Կողմնակի ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տարբեր անբարենպաստ ռեակցիաների առաջացման հաճախականությունը գնահատելիս օգտագործվել են հետևյալ աստիճանավորումները՝ հաճախ՝ ավելի քան 10%, երբեմն՝ 1-10%, հազվադեպ՝ 0,001-1%, առանձին դեպքերում՝ 0,001%-ից պակաս։

Մարսողական համակարգի կողմից[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԿՆՀ-ի և ծայրամասային նյարդային համակարգի կողմից[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Զգայարանների կողմից[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սրտանոթային համակարգի կողմից[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Բազմաթիվ կլինիկական դիտարկումների վերանայման հիման վրա ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության աշխատակից դոկտոր Դեյվիդ Գրեհեմը եզրակացրեց, որ դիկլոֆենակի ընդունումը իսկապես մեծացնում է սրտամկանի ինֆարկտի առաջացման ռիսկը[16]։
  • Որոշ դեպքերում նկատվում է սրտխփոցի զգացում, կրծքավանդակի ցավ, արյան ճնշման բարձրացում, սրտային անբավարարության սրացում։
  • Գենտոֆտի (Դանիա) համալսարանական կլինիկայի գիտնականների հետազոտության արդյունքների համաձայն՝ այս դեղամիջոցի հաճախակի օգտագործումը սրտանոթային համակարգի վրա թողնում է բացասական ազդեցություն։ Գիտնականները զգուշացնում են այն երկրների մարդկանց, որտեղ ցավազրկողներ են վաճառվում առանց դեղատոմսի ցանկացած դեղատանը՝ ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի թվացյալ անվնասության մասին [17] ։
  • Համաձայն The BMJ (British Medical Journal) բրիտանական բժշկական ամսագրի 2018 թվականի սեպտեմբերի 4-ի զեկուցման՝ դանիացի գիտնականների կողմից 46-ից 49 տարեկան 6,3 միլիոն դանիացիների ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ դիկլոֆենակը կարող է 50 %-ով մեծացնել մահացու հիվանդությունների վտանգը։ Եթե վերը նշված տվյալները ճիշտ են, ապա հետազոտողների եզրակացությունները հավաստի չեն, քանի որ Դանիայի բնակչությունը, ըստ 2014 թվականի, ներառյալ բոլոր տարիքի տղամարդիկ և կանայք, չի գերազանցել 6 միլիոնը։ Բժիշկները սերտ կապ են հայտնաբերել դիկլոֆենակի օգտագործման և սրտանոթային համակարգի տարբեր հիվանդությունների միջև, մասնավորապես՝ առիթմիա, իշեմիկ կաթված, սրտի անբավարարություն և ինֆարկտ, ինչպես նաև նշել են, որ դիկլոֆենակ ընդունող հիվանդները երեք անգամ ավելի հաճախ են բողոքում սրտի խնդիրներից, քան նրանք ովքեր օգտագործել են պարացետամոլ, իբուպրոֆեն կամ նապրոքսեն [18]։

Մաշկաբանական ռեակցիաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղաբանական ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նատրիումի դիկլոֆենակը ունի ընդգծված հակաբորբոքային, ցավազրկող և ջերմիջեցնող ազդեցություն։

Դիկլոֆենակի գործողության հիմնական մեխանիզմը, որը հաստատվել է փորձարարական պայմաններում, պրոստագլանդինների կենսասինթեզի արգելակումն է։ Պրոստագլանդինները կարևոր դեր են խաղում բորբոքման, ցավի և ջերմության առաջացման գործում։

In vitro Նատրիումի դիկլոֆենակը հիվանդների բուժման ժամանակ ձեռք բերված կոնցենտրացիաների համարժեք կոնցենտրացիաներում չի արգելակում պրոտեոգլիկանների կենսասինթեզը աճառային հյուսվածքում։

Ռևմատիկ հիվանդությունների դեպքում դիկլոֆենակի հակաբորբոքային և ցավազրկող հատկությունները ապահովում են կլինիկական ազդեցություն, որը բնութագրվում է հիվանդությունների այնպիսի դրսևորումների ծանրության զգալի նվազմամբ, ինչպիսիք են ցավը հանգստի և շարժման ժամանակ, առավոտյան սաստկացումը և հոդերի այտուցը, ինչպես նաև ֆունկցիոնալ վիճակի բարելավում։

Հետվնասվածքային և հետվիրահատական բորբոքումների դեպքում դիկլոֆենակն արագորեն վերացնում է ցավը (առաջանում է ինչպես հանգստի, այնպես էլ շարժման ժամանակ), նվազեցնում է հետվիրահատական վերքի բորբոքային այտուցը։

Դիկլոֆենակը դեղահաբերի և մոմիկների ձևով օգտագործելիս նշվել է դեղամիջոցի ընդգծված ցավազրկող ազդեցություն ոչ ռևմատիկ ծագման չափավոր և ծանր ցավերի դեպքում։ Պարզվել է նաև, որ դիկլոֆենակը կարող է նվազեցնել ցավը և նվազեցնել արյան կորուստը առաջնային դիսմենորեայի ժամանակ։

Բացի այդ, դիկլոֆենակը թեթևացնում է միգրենի նոպաները (երբ օգտագործվում է մոմիկների տեսքով)։

Կան վկայություններ դիկլոֆենակի, ինչպես մյուս ՈՍՀԲԴ-ների հակաուռուցքային ազդեցության մասին՝ COX-2-ի արգելակման և 15-PGDH-ի բարձրացման միջոցով[19]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ներծծում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Աղելույծ թաղանթով պատված հաբերի բերանային ընդունումից հետո դիկլոֆենակն ամբողջությամբ ներծծվում է աղիքներում։ Չնայած կլանումը արագ է, դրա սկիզբը կարող է հետաձգվել ծածկույթի պատճառով։ Դեղամիջոցի 50 մգ մեկ չափաբաժնից հետո Cmax-ը նշվում է միջինը 2 ժամ հետո և կազմում է 1,5 մկգ/մլ (5 մկմոլ/լ)։ Կլանման աստիճանը ուղիղ համեմատական է դեղաչափի չափին։ Ուտելու ընթացքում կամ դրանից հետո դիկլոֆենակ դեղահատ ընդունելու դեպքում ստամոքսի միջոցով դրա անցումը դանդաղում է (համեմատած դատարկ ստամոքսին ընդունելու հետ), սակայն ներծծվող դիկլոֆենակի քանակը չի փոխվում։

Քանի որ դիկլոֆենակի մոտ կեսը նյութափոխանակվում է լյարդի միջոցովառաջին անցման ժամանակ («առաջին անցման» էֆեկտ), AUC-ն դիկլոֆենակի բերանացի կամ հետանցքային ընդունման դեպքում գրեթե 2 անգամ պակաս է, քան համարժեք չափաբաժնով դեղամիջոցի պարենտերալ ընդունման դեպքում ։

Դեղամիջոցի կրկնվող չափաբաժիններից հետո ֆարմակոկինետիկ պարամետրերը չեն փոխվում։ Ելնելով դեղամիջոցի առաջարկվող դեղաչափային ռեժիմից, կումուլյացիա չի նկատվում։

Դատելով մեզի մեջ արտազատվող անփոփոխ դիկլոֆենակի և նրա հիդրօքսիլացված մետաբոլիտների քանակից, թաղանթապատ դեղահատ ընդունելուց ներծծվում և դուրս է գալիս ակտիվ նյութի նույն քանակությունը, ինչ սովորական աղելույծ ծածկույթով հաբերից։ Այնուամենայնիվ, ռետարդ դեղահատերից թողարկված դիկլոֆենակի համակարգային կենսահասանելիությունը միջինում կազմում է նույն ցուցանիշի արժեքի 82%-ը թաղանթապատ հաբերը նույն չափաբաժնով ընդունելուց հետո։ Քանի որ ակտիվ նյութն ավելի դանդաղ է արտազատվում ռետարդ դեղահատից, դիկլոֆենակի Cmax-ը արյան պլազմայում ավելի քիչ է, քան աղելույծ դեղահատ ընդունելու դեպքում։

100 մգ ռետարդ դեղահատ ընդունելուց հետո դիկլոֆենակի Cmax-ը պլազմայում հասնում է միջինը 4 ժամ հետո, դրա միջին արժեքը կազմում է 0,5 մկգ/մլ (1,6 մկմոլ/լ)։ Սննդի ընդունումը կլինիկորեն նշանակալի ազդեցություն չի ունենում ռետարդ հաբերից ակտիվ նյութի կլանման և դրա համակարգային բիոհասանելիության վրա։

100 մգ ռետարդ դեղահատ ընդունելուց հետո 24 ժամվա ընթացքում դիկլոֆենակի կոնցենտրացիան պլազմայում միջինը կազմում է 13 նգ/մլ (40 նմոլ/լ)։ Կլանման աստիճանը ուղիղ համեմատական է դեղամիջոցի չափաբաժնի չափին։

Դեղամիջոցի կրկնվող չափաբաժիններից հետո ֆարմակոկինետիկ պարամետրերը չեն փոխվում։ Ելնելով դեղամիջոցի առաջարկվող դեղաչափային ռեժիմից, կումուլյացիա չի նկատվում։ Դիկլոֆենակի բազալային կոնցենտրացիան, որը որոշվում է առավոտյան՝ հաջորդ չափաբաժինը ընդունելուց առաջ, կազմում է մոտ 22 նգ/մլ (70 նմոլ/լ)։

Դիկլոֆենակի կլանումը մոմիկներից սկսվում է արագ, թեև դրա կլանման արագությունը ավելի դանդաղ է համեմատած նույն ցուցանիշի հետ, որը նախատեսված է աղելույծ ծածկույթվ պատված հաբերի բերանացի ընդունման համար։ 50 մգ ակտիվ նյութ պարունակող հետանցքային մոմերի օգտագործումից հետո դիկլոֆենակի Cmax-ը պլազմայում հասնում է միջինը 1 ժամվա ընթացքում, սակայն օգտագործված չափաբաժնի մեկ միավորի համար հաշվարկված Cmax արժեքը կազմում է աղելույծ հաբերի ընդունումից հետո գրանցված համապատասխան ցուցանիշի մոտավորապես 2/3-ը Կլանման աստիճանը ուղիղ համեմատական է դեղամիջոցի չափաբաժնի չափին։

Դեղամիջոցի կրկնակի ներարկումներով մոմերի տեսքով, ֆարմակոկինետիկ պարամետրերը չեն փոխվում։ Ելնելով դեղամիջոցի առաջարկվող դեղաչափային ռեժիմից, կումուլյացիա չի նկատվում։

Բաշխում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արյան շիճուկի սպիտակուցների հետ կապը` 99,7%, հիմնականում ալբումինի հետ (99,4%)։ Vd-ն է 0.12-0.17 լ / կգ է։

Դիկլոֆենակը ներթափանցում է սինովիալ հեղուկ, որտեղ նրա Cmax-ը հասնում է 2-4 ժամ ուշ, քան արյան պլազմայում։ Պլազմայում Cmax-ի հասնելուց 2 ժամ անց դիկլոֆենակի կոնցենտրացիան սինովիալ հեղուկում ավելի բարձր է, քան պլազմայում, և դրա արժեքները մնում են ավելի բարձր՝ մինչև 12 ժամվա ընթացքում։

Նյութափոխանակություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակի նյութափոխանակությունը մասամբ իրականացվում է անփոփոխ մոլեկուլի գլյուկուրոնազիցիայի միջոցով, բայց հիմնականում մեկ և բազմակի հիդրօքսիլացման և մետօքսիլացման միջոցով, ինչը հանգեցնում է մի քանի ֆենոլային մետաբոլիտների (3'-հիդրօքսի-, 4'-հիդրօքսի-, 5'-հիդրօքսի, 4', 5-դիհիդրօքսի- և 3'-հիդրօքսի-4'-մեթօքսիդիկլոֆենակ) ձևավորմանը, որոնց մեծ մասը վերածվում է գլյուկուրոնիդային կոնյուգատների։ Երկու ֆենոլային մետաբոլիտներ կենսաբանորեն ակտիվ են, բայց զգալիորեն ավելի քիչ, քան դիկլոֆենակը։

Դուրսբերում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակի ընդհանուր համակարգային պլազմային կլիրենսը 263 ± 56 մլ/րոպե է։ Վերջնական T1/2-ը կազմում է 1-2 ժամ։ Չորս մետաբոլիտների T1/2-ը նույնպես կարճատև է և կազմում է 1-3 ժամ։ Մետաբոլիտներից մեկը՝ 3'-հիդրօքսի-4'-մեթօքսի-դիկլոֆենակը, ունի ավելի երկար T1/2, սակայն այս մետաբոլիտը լիովին անգործուն է։

Դեղամիջոցի չափաբաժնի մոտ 60%-ը արտազատվում է մեզի մեջ անփոփոխ ակտիվ նյութի գլյուկուրոնային կոնյուգատների, ինչպես նաև մետաբոլիտների տեսքով, որոնց մեծ մասը նույնպես գլյուկուրոնային կոնյուգատներ են։ Դիկլոֆենակի 1%-ից պակասն արտազատվում է անփոփոխ։ Դեղամիջոցի մնացած չափաբաժինը արտազատվում է լեղիով՝ մետաբոլիտների տեսքով։

Ֆարմակոկինետիկա հատուկ կլինիկական իրավիճակներում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղամիջոցի ներքին ընդունումից հետո հիվանդների տարիքի հետ կապված դեղամիջոցի կլանման, նյութափոխանակության կամ արտազատման տարբերություններ չկան։

Երեխաների մոտ դիկլոֆենակի պլազմային կոնցենտրացիաները դեղամիջոցի համարժեք չափաբաժիններ ընդունելիս (մգ/կգ մարմնի քաշ) նման են մեծահասակների կոնցենտրացիաներին։

Երիկամների ֆունկցիայի խանգարում ունեցող հիվանդների դեպքում, եթե պահպանվում է առաջարկվող դեղաչափի ռեժիմը, անփոփոխ ակտիվ նյութի կումուլյացիա չի նկատվում։ Երբ կրեատինինի կլիրենսը 10 մլ/րոպեից պակաս է, դիկլոֆենակի հիդրոքսիմետաբոլիտների հաշվարկված հավասարակշռության կոնցենտրացիաները մոտավորապես 4 անգամ ավելի բարձր են, քան առողջ կամավորների մոտ, մինչդեռ մետաբոլիտները արտազատվում են բացառապես լեղիով։ Քրոնիկ հեպատիտով կամ լյարդի ցիռոզով հիվանդների մոտ դիկլոֆենակի ֆարմակոկինետիկան նման է լյարդի նորմալ ֆունկցիա ունեցող հիվանդների ֆարմակոկինետիկային։

Դոզավորման կարգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Աղելույծ ծածկույթով պատված հաբեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաբերը պետք է ամբողջությամբ կուլ տալ հեղուկի հետ՝ ուտելու ընթացքում կամ դրանից հետո[20] ։

Մեծահասակների համար առաջարկվող մեկնարկային չափաբաժինը 100-150 մգ/օր է։ Հիվանդության համեմատաբար մեղմ դեպքերում, ինչպես նաև երկարատև թերապիայի համար բավարար է օրական 75-100 մգ։ Օրական չափաբաժինը պետք է բաժանվի մի քանի մասնաբաժինների։ Անհրաժեշտության դեպքում, գիշերային ցավի կամ առավոտյան սաստկության դեմ գործելու համար, բացի ցերեկը դեղը ընդունելուց, դիկլոֆենակը նշանակվում է քնելուց առաջ մոմիկների տեսքով. այս դեպքում ընդհանուր օրական դոզան չպետք է գերազանցի 150 մգ։

Առաջնային դիսմենորեայի դեպքում օրական չափաբաժին ընտրվում է անհատապես. սովորաբար դա 50-150 մգ է։ Սկզբնական չափաբաժինը պետք է լինի 50-100 մգ; անհրաժեշտության դեպքում, մի քանի դաշտանային ցիկլերի ընթացքում այն կարող է ավելացվել մինչև 150 մգ/օր։ Դեղը պետք է ընդունվի, երբ հայտնվում են առաջին ախտանիշները։ Կախված կլինիկական ախտանիշների դինամիկայից՝ բուժումը կարող է շարունակվել մի քանի օր։

25 կգ և ավելի քաշ ունեցող երեխաներին դեղը նշանակվում է օրական 0,5-2 մգ/կգ մարմնի քաշի չափաբաժնով (2-3 չափաբաժին՝ կախված հիվանդության ծանրությունից)։ Ռևմատոիդ արթրիտի բուժման համար օրական չափաբաժինը կարող է ավելացվել մինչև առավելագույնը 3 մգ/կգ (բաժանված մասնաբաժիններով)։

Երեխաներին խորհուրդ չի տրվում օգտագործել 50 մգ աղելույծ ծածկույթով հաբեր։

Ռետարդ հաբեր (երկարատև գործողությամբ), թաղանթապատ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաբերը պետք է ամբողջությամբ կուլ տալ, ուտելուց ընթացքում կամ հետո[21]։

Մեծահասակների համար առաջարկվող մեկնարկային չափաբաժինը 100 մգ է (1 հաբ/օր)։ Նույն չափաբաժինը օգտագործվում է հիվանդության համեմատաբար մեղմ դեպքերում, ինչպես նաև երկարատև բուժման համար։ Այն դեպքերում, երբ հիվանդության ախտանշաններն առավել արտահայտված են գիշերը կամ առավոտյան, նպատակահարմար է հաբերը ընդունել գիշերը։

Ռետարդ դեղահատերը չպետք է նշանակվեն երեխաներին։

Մոմիկներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մեծահասակների համար առաջարկվող մեկնարկային չափաբաժինը 100-150 մգ/օր է։ Հիվանդության համեմատաբար մեղմ դեպքերում, ինչպես նաև երկարատև բուժման համար բավարար է օրական 75-100 մգ-ը։ Կիրառման հաճախականությունը՝ 2-3 անգամ։ Գիշերային ցավը կամ առավոտյան սաստկությունը թեթևացնելու համար դիկլոֆենակը նշանակվում է մոմիկների տեսքով՝ քնելուց առաջ, ի լրումն օրվա ընթացքում դեղահատերի տեսքով դեղամիջոցի օգտագործմանը․ այս դեպքում ընդհանուր օրական չափաբաժինը չպետք է գերազանցի 150 մգ-ը։

Առաջնային դիսմենորեայի դեպքում օրական չափաբաժինը ընտրվում է անհատապես. սովորաբար դա 50-150 մգ է։ Սկզբնական չափաբաժինը պետք է լինի 50-100 մգ; անհրաժեշտության դեպքում, մի քանի դաշտանային ցիկլերի ընթացքում այն կարող է ավելացվել մինչև 150 մգ/օր։ Բուժումը պետք է սկսել, երբ ի հայտ գան առաջին ախտանիշները։ Կախված կլինիկական ախտանիշների դինամիկայից՝ բուժումը կարող է շարունակվել մի քանի օր։

Միգրենի նոպաների դեպքում նախնական չափաբաժինը 100 մգ է։ Դեղը նշանակվում է նոպայի առաջին ախտանիշներոի հետ մեկտեղ։ Անհրաժեշտության դեպքում, նույն օրը, կարելի է կիրառել լրացուցիչ դիկլոֆենակ մոմիկների տեսքով՝ մինչև 100 մգ դեղաչափով։ Եթե անհրաժեշտ է շարունակել բուժումը հետագա օրերին, ապա դեղամիջոցի օրական չափաբաժինը չպետք է գերազանցի 150 մգ-ը (մի քանի ընդունումներով)։

25 կգ և ավելի կշռող երեխաներին դեղը նշանակվում է օրական 0,5-2 մգ/կգ մարմնի քաշի չափաբաժնով (օրական չափաբաժինը, կախված հիվանդության դրսևորումների ծանրությունից, պետք է բաժանվի 2-3 անգամյա մասնաբաժինների)։ Թեթև ռևմատոիդ արթրիտի բուժման համար օրական չափաբաժինը կարող է ավելացվել մինչև առավելագույնը 3 մգ/կգ (մի քանի մասնաբաժիններով)։ Երեխաներին խորհուրդ չի տրվում օգտագործել 50 մգ և 100 մգ մոմիկներ։

Գերդոզավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակի գերդոզավորմանը բնորոշ կլինիկական պատկեր չկա։

ՈՍՀԲԴ-ից սուր թունավորման բուժումը ներառում է օժանդակ և սիմպտոմատիկ թերապիա։ Օժանդակ և սիմպտոմատիկ բուժումը ցուցված է այնպիսի բարդությունների դեպքում, ինչպիսիք են արյան ճնշման նվազումը, երիկամային անբավարարությունը, ցնցումները, ստամոքսաղիքային խանգարումները և շնչառական դեպրեսիան։ Քիչ հավանական է, որ հարկադիր դիուրեզը, հեմոդիալիզը կամ հեմոպերֆուզիան օգտակար լինեն ՈՍՀԲԴ-ների վերացման համար, քանի որ այդ դեղերի ակտիվ նյութերը մեծապես կապված են պլազմայի սպիտակուցների հետ և լայնորեն փոխակերպվում են։

Դեղամիջոցը մեծ չափաբաժիններով ընդունելիս դիկլոֆենակի շուտափույթ կլանումը կանխելու համար պետք է կատարել ստամոքսի լվացում և նշանակել ակտիվացված ածուխ։

Փոխազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակը կարող է մեծացնել լիթիումի և դիգոքսինի կոնցենտրացիան պլազմայում, երբ օգտագործվում է այս դեղամիջոցների հետ միաժամանակ։

Դիկլոֆենակը, ինչպես մյուս ՈՍՀԲԴ-ները, կարող է նվազեցնել միզամուղների ազդեցությունը։ Դիկլոֆենակի միաժամանակյա օգտագործումը կալիումպահպանող միզամուղների հետ կարող է հանգեցնել արյան մեջ կալիումի մակարդակի բարձրացման (դեղամիջոցների նման համակցության դեպքում այս ցուցանիշը պետք է հաճախակի վերահսկվի)։

Դիկլոֆենակի միաժամանակյա օգտագործումը այլ ՈՍՀԲԴ-ների հետ կարող է մեծացնել կողմնակի ազդեցությունների վտանգը։

Չնայած կլինիկական ուսումնասիրությունները չեն հաստատել դիկլոֆենակի ազդեցությունը հակակոագուլյանտների գործողության վրա, կան առանձին զեկույցներ դրանց համակցված օգտագործման դեպքում արյունահոսության բարձր ռիսկի մասին։ Առաջարկվում է այս դեղերը միաժամանակ ստացող հիվանդների դինամիկ վերահսկողություն։

Դիկլոֆենակը կարող է նշանակվել բերանային հիպոգլիկեմիկ դեղամիջոցների հետ միասին, և այդ դեպքում վերջիններիս արդյունավետությունը չի փոխվում։ Այնուամենայնիվ, կան առանձին զեկույցներ այդ դեպքերում և՛ հիպոգլիկեմիայի, և՛ հիպերգլիկեմիայի զարգացման մասին։

Պետք է զգուշություն ցուցաբերել ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներ օգտագործելիս՝ օգտագործման մեկնարկից 24 ժամ առաջ կամ մետոտրեքսատով թերապիայի ավարտից հետո, քանի որ արյան մեջ դրա մակարդակը (և, հետևաբար, թունավորությունը) կարող է աճել։

ՈՍՀԲԴ-ների ազդեցությունը երիկամներում պրոստագլանդինների գործունեության վրա կարող է մեծացնել ցիկլոսպորինի նեֆրոտոքսիկությունը։

Կան առանձին հաղորդումներ նոպաների առաջացման մասին այն հիվանդների մոտ, ովքեր միաժամանակ ընդունում են ՈՍՀԲԴ-ներ և քինոլոնային հակաբակտերիալ դեղամիջոցներ։

Պահպանման պայմաններ և ժամկետներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Աղելույծ ծածկույթով 25 մգ-անոց հաբերը պետք է պաշտպանված լինեն խոնավությունից և պահվեն երեխաներից անհասանելի, 30°C-ից ոչ ավելի ջերմաստիճանում։
  • Աղելույծ ծածկույթով 50 մգ-անոց հաբերըպետք է պահվեն երեխաներից անհասանելի վայրում՝ 30°C-ից ոչ ավելի ջերմաստիճանում։ Պահպանման ժամկետը 5 տարի է։
  • Թաղանթապատ ռետարդ հաբերը պետք է պահվեն երեխաներից անհասանելի վայրում՝ 30°C-ից ոչ ավելի ջերմաստիճանում։ Պահպանման ժամկետը 5 տարի է։
  • Մոմիկները պետք է պահվեն երեխաներից անհասանելի վայրում՝ 30°C-ից ոչ ավելի ջերմաստիճանում։ Պահպանման ժամկետը 3 տարի է։

Շրջակա միջավայրի վրա ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիկլոֆենակի գյուղատնտեսական օգտագործումը՝ որպես հակաբորբոքային միջոց նշվում է որպես Հարավային Ասիայում անգղերի աղետալի բնաջնջման հիմնական պատճառ[22] [23]։ Արդյունքում, անգղերը հայտնվել են լիակատար անհետացման եզրին, և հատկապես տուժել է բենգալյան անգղի պոպուլյացիան, որոնք նախկինում, ըստ որոշ աղբյուրների, ամենամեծաքանակ գիշատիչ թռչուններն էին ամբողջ աշխարհում։

Հաղորդվում է, որ կենդանիների շջանում դիկլոֆենակի օգտագործումը որ հանգեցրել է հնդկական թերակղզում անգղերիթվի կտրուկ նվազման․ մինչև 2003 թ. 95%-ով [24] և 2008 թ․ 99.9%-ով։ Պատճառը համարվում է երիկամային անբավարարությունը [25], սակայն թունավորումը կարող է առաջանալ անգղերի մոտ միզաթթվի սեկրեցիայի ուղղակի արգելակմամբ[26]։ Անգղերը սնվում են անասունների դիակներով, որոնց ներարկվում է անասնաբուժական դիկլոֆենակ և նրանք թունավորվում են կուտակված քիմիական նյութերից, քանի որ չունեն դիկլոֆենակը քայքայող հատուկ ֆերմենտ։ 2005 թվականի մարտին վայրի բնության Ազգային խորհրդի նիստում Հնդկաստանի կառավարությունը հայտարարեց անասնաբուժության մեջ դիկլոֆենակի օգտագործումը աստիճանաբար դադարեցնելու իր մտադրության մասին։ Մելոքսիկամն ավելի անվտանգ դեղանյութ է՝ դիկլոֆենակի օգտագործմանը փոխարինելու համար[27]։ Այն ավելի թանկ է, քան դիկլոֆենակը, բայց գինը նվազում է, քանի որ ավելի շատ դեղագործական ընկերություններ սկսում են այն արտադրել[28]։

Տափաստանային արծիվներն ունեն նույն խոցելիությունը[29] դիկլոֆենակի նկատմամբ, ինչ որ անգղերը, և կարող են նաև դառնալ դրա զոհը։ Ապացուցվել է նաև, որ դիկլոֆենակը վնասում է քաղցրահամ ջրերի ձկներին, ինչպիսիք են ծիածանափայլ իշխանը [30] ։ Ի հակադրություն, Ամերիկական անգղները, ինչպիսին է հնդկահավ-անգղը, ավելի ընկալունակ են դիկլոֆենակի համար։

Անցած տասնամյակի ընթացքում տասնյակ միլիոնավոր անգղների կորուստը լուրջ բնապահպանական հետևանքներ է ունեցել Հնդկական թերակղզում, որոնք պոտենցիալ վտանգ են ներկայացնում մարդու առողջության համար։ Շատ վայրերում վայրի շների (Canis familiaris) պոպուլյացիաները կտրուկ աճել են անգղերի անհետացումից հետո։ Վայրի և ընտանի կենդանիների դիակների հիմնական սպառողները անգղերն են։ Շների թվի աճը մեծացնում է կատաղության վտանգը և կապված է մոտ 50000 մարդու մահացության հետ[31]։ Հնդկաստանի կառավարությունը դա բացատրում է որպես անգղի տեսակների անհետացման հիմնական հետևանքներից մեկը։ Դիակների հարուցիչների տեղափոխման զգալի փոփոխությունը անգղներից վայրի շներին և առնետներին կարող է հանգեցնել հիվանդության համաճարակի, որը միլիոնավոր մարդկանց մահվան պատճառ է դարձել այնպիսի մարդաշատ երկրում, ինչպիսին Հնդկաստանն է, մինչդեռ անգղերի մարսողական համակարգերը ապահով կերպով սպանում են այս պաթոգեններից շատերին։

Անգղերի թվերի կորուստը սոցիալական ազդեցություն է ունեցել հնդկական զրադաշտական ծխական համայնքի վրա, որն ավանդաբար օգտագործում է անգղներին՝ ոչնչացնելու մարդկանց դիակները Լռության աշտարակներում, սակայն այժմ ստիպված է դիակների հեռացման այլընտրանքային մեթոդներ փնտրել։

Չնայած անգղի ճգնաժամին, դիկլոֆենակը հասանելի է մնում այլ երկրներում, ներառյալ Եվրոպայի շատ երկրներում[32]։ Այն հակասականորեն հաստատվել է անասնաբուժական օգտագործման համար Իսպանիայում 2013 թվականին և շարունակում է հասանելի լինել, թեև Իսպանիայում ապրում է եվրոպական անգղների պոպուլյացիայի մոտ 90%-ը, և անկախ մոդելավորումը ցույց է տալիս, որ այն կարող է տարեկան 1-8%-ով կրճատել անգղների պոպուլյացիան։ Իսպանական բժշկական գործակալությունը ներկայացրել է իրավիճակի մոդելավորում՝ ենթադրելով, որ մահերի թիվը բավականին փոքր կլինի[33] [34]։

Նշումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. Данилов А. Б. Диклофенак в лечении болевых синдромов.
  2. «Специалисты призвали к полному запрету диклофенака»։ http://medportal.ru։ 2013-02-13 
  3. Common painkiller tied to increased risk of heart problems
  4. Prerna Singh Bindra. Declining vulture population can cause a health crisis
  5. «Diclofenac Epolamine»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Վերցված է 2011-04-03 
  6. 6,0 6,1 «Rufenal»։ Birzeit Pharmaceutical Company։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-05-26-ին 
  7. «Patient Site - Cambia (diclofenac potassium) for oral solution»։ cambiarx 
  8. {{{վերնագիր}}}. — doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.04.016 — PMID 17644321.
  9. «Diclofenac (Topical Application Route) Description and Brand Names - Mayo Clinic»։ www.mayoclinic.com 
  10. cbg-meb.nl Archived 2016-03-04 at the Wayback Machine., SPC Netherlands
  11. «Wakai A, Lawrenson JG, Lawrenson AL, Wang Y, Brown MD, Quirke M, Ghandour O, McCormick R, Walsh CD, Amayem A, Lang E, Harrison N. Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for analgesia in traumatic corneal abrasions. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 5. Art. No.: CD009781. DOI: 10.1002/14651858.CD009781.pub2» 
  12. «WHO - WHO's cancer pain ladder for adults»։ www.who.int 
  13. У известного обезболивающего и противовоспалительного препарата обнаружен противораковый эффект
  14. Касьяненко С. (2016-01-13)։ «У популярного обезболивающего выявили противораковые свойства»։ podrobnosti.ua (ռուսերեն)։ Подробности։ Վերցված է 2019-12-13 
  15. «Diclofenac Potassium»։ Drugs.com։ Drugsite Trust։ Վերցված է 2015-11-15 
  16. {{{վերնագիր}}}. — PMID 16968830.
  17. Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case–time–control study. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. doi:10.1093/ehjcvp/pvw041 PMID 28025218 (անգլ.)
  18. Названа опасность обезболивающего Диклофенак. — Диклофенак может увеличить риск смертельных заболеваний на 50 процентов, свидетельствует исследование датских учёных на сайте медицинского журнала «British Medical Journal». «РИА Новости» // ria.ru (5 сентября 2018 года)
  19. «Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Suppress Glioma via 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase // Cancer Research, 68, 6978, September 1, 2008»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-01-21-ին 
  20. «Диклофенак (Diclofenac)Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 50 мг; блистер 10, пачка картонная 2; код EAN: 8600097300087; № П N011648/01, 2009-09-08 от Hemofarm (Сербия); Заменено»։ www.rlsnet.ru։ Վերցված է 2017-03-26 
  21. «Диклофенак (Diclofenac)Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой 100 мг; блистер 10, пачка картонная 2; код EAN: 8600097300278; № П N011648/02, 2009-11-03 от Hemofarm (Сербия)»։ www.rlsnet.ru։ Վերցված է 2017-03-26 
  22. Cattle drug threatens thousands of vultures. Modelling study paints bleak picture for Europe’s bird populations. / Nature News, Rachel Becker. 29 April 2016(անգլ.)
  23. Vet drug blamed for vulture death. Cow painkiller may be toxic to scavenging birds. / Nature News, Hannah Hoag. 19 June 2003 doi:10.1038/news030616-14
  24. {{{վերնագիր}}}. — doi:10.1038/nature02317 — Bibcode2004Natur.427..630O — PMID 14745453.
  25. {{{վերնագիր}}}. — doi:10.1098/rsbl.2005.0425 — PMID 17148382.
  26. {{{վերնագիր}}}. — doi:10.1016/j.cbpc.2008.07.014 — PMID 18727958.
  27. {{{վերնագիր}}}. — doi:10.1371/journal.pbio.0040066 — PMID 16435886.
  28. Gill, V. New drug threat to Asian vultures(չաշխատող հղում) BBC News December 9, 2009.
  29. «Diclofenac Sodium | Diclofenac Sodium Gel | 75 mg, 50 mg»։ www.diclofenacsodium.info (անգլերեն)։ Արխիվացված է օրիգինալից 2018-05-26-ին։ Վերցված է 2018-11-07 
  30. Schwaiger & Triebskorn (2005). UBA-Berichte 29/05: 217—226.
  31. «Rabies tragedy follows loss of India’s vultures» 
  32. «E-010588/2015: answer given by Mr Andriukaitis on behalf of the Commission»։ European Parliament։ Վերցված է 2016-05-02 
  33. Becker Rachel։ «Cattle drug threatens thousands of vultures»։ Nature։ Վերցված է 2016-05-02 
  34. International BirdLife։ «Vulture killing drug now available on EU market»։ www.birdlife.org։ Արխիվացված է օրիգինալից 2014-04-24-ին։ Վերցված է 2021-10-26