Ցիկլոֆոսֆամիդ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Ցիկլոֆոսֆամիդ
Cyclophosphamide.svg
R-cyclophosphamide-from-xtal-1996-3D-balls.png
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն>75% (ներքին ընդունման ձևով)
ՆյութափոխանակությունԼյարդ
Կիսատրոհման պարբերություն3–12 ժամ
ԴուրսբերումԵրիկամ
Նույնացուցիչներ
CAS համար50-18-0
PubChem CID2907
DrugBank00531
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.015 Խմբագրել Վիքիդատայում


Ցիկլոֆոսֆամիդ (ՑՖ), հայտնի է նաև ցիկլոֆոսֆան անվանումով[1], դեղամիջոց, որն օգտագործվում է որպես քիմիաթերապևտիկ դեղ և ճնշում է իմունային համակարգը[2]։ Որպես քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոց կիրառվում է լիմֆոմայի, բազմակի միելոմայի, լեյկեմիայի, ձվարանի քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, թոքի մանր բջջային քաղցկեղի, նեյրոբլաստոմայի և սարկոմայի բուժման մեջ[2]։ Որպես իմունաճնշիչ դեղամիջոց կիրառվում է նեֆրոտիկ համախտանիշի, Վեգեների գրանուլոմատոզի ժամանակ, օրգանի փոխպատվաստումից հետո և այլն[2][3]։ Կիրառվում է ներքին ընդունման կամ ներերակային ներարկման ճանապարհով[2]։

Հիվանդների մեծ մասի մոտ դիտվում են կողմնակի երևույթներ[2]։ Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներն էն լեյկոցիտների ցածր քանակը, ախորժակի կորուստը, փսխումը, մազաթափությունը և միզապարկից արյունահոսությունը[2]։ Այլ ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից են հետագայում քաղցկեղի առաջացման ռիսկի բարձրացումը, անպտղությունը, ալերգիկ ռեակցիաները և թոքի ֆիբրոզը[2]։ Ցիկլոֆոսֆամիդը ալկիլացնող միջոց է և ազոտային իպրիտի խմբի դեղամիջոց[2]։ Ընդունվում է, որ այն խանգարում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և ՌՆԹ-ի սինթեզի գործընթացները[2]։

ԱՄՆ-ում ցիկլոֆոսֆամիդը բժշկական կիրառման համար ընդունվել է 1959թ․-ին[2]։ Այն ներառված է Առողջապահական համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում, որոնք առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղերն են համարվում[4]։ Զարգացող երկրներում դեղամիջոցի 1գրամի արժեքը մոտ 3․65-14․30 ԱՄՆ $ է[5]։ Միացյալ Թագավորությունում NHS-ի համար դեղամիջոցի նույն դեղաչափն արժե մոտ 17․06 ֆունտ[6]։ ԱՄՆ-ում դեղամիջոցի ներքին ընդունման դեղաչափի ամսական արժեքը կազմում է մոտ 19.56 $[7]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդը կիրառվում է տարբեր քաղցկեղների և աուտոիմուն հիվանդությունների համար։ Այն կիրառվում է հիվանդության ընթացքի արագ կարգավորման համար։ Իր տոքսիկության դեպքում, հնարավորինս արագ այն փոխարինվում է ավելի քիչ տոքսիկ դեղերով։ Երիկամային ֆունկցիայի հսկման, դեղով միջնորդված միզապարկային բարդությունների կանխարգելման և ոսկրածուծի վրա տոքսիկության հայտնաբերման համար անհրաժեշտ է պարբերաբար և հաճախակի կատարել լաբորատոր հետազոտություններ։

Քաղցկեղ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդ ներերակային ներմուծման համար

Ցիկլոֆոսֆամիդը լիմֆոմաների, գլխուղեղի որոշ քաղցկեղների, նեյրոբլաստոմայի, լեյկեմիայի և որոշ սոլիդ ուռուցքների բուժման ժամանակ հիմնականում կիրառվում է այլ քիմիաթերապևտիկ դեղերի հետ[8]։

Աուտոիմուն հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդն իջոցնում է իմուն համակարգի պատասխանը և, չնայած իր տոքսիկությունը սահմանափակում է որոշ ծանր հիվանդների դեպքում դեղամիջոցի նշանակումը, այն համարվում է բուժման կարևոր բաղադրիչ կյանքին վտանգ սպառնացող աուտոիմուն հիվանդությունների պարագայում, երբ հիվանդությունը հսկող հակառևմատիկ դեղամիջոցներն անարդյունավետ են։ Օրինակ՝ համակարգային կարմիր գայլախտի ծանր գայլախտային երիկամաբորբը կարող է պատասխանել ցիկլոֆոսֆամիդի պուլս թերապիային։ Ցիկլոֆոսֆամիդը կիրառվում է նաև մինիմալ փոփոխությունների հիվանդության[9], ծանր ռևմատոիդ արթրիտի, Վեգեների գրանուլոմատոզի, Գուդպասչերի համախտանիշի և ցրված սկլերոզի բուժման համար[8][10]։

Իր պոտենցիալ կողմնակի երևույթների պատճառով վերջինս կիրառվում է բուժման սկզբնական փուլերում և հետո փոխարինվում այլ դեղերով, ինչպես օրինակ՝ միկոֆենոլատով, MMF-ով կամ ACA-ով[11]։

AL ամիլոիդոզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդը թալիդոմիդի կամ լենալիդոմիդի և դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված կիրառվում են AL ամիլոիդոզի բուժման մեջ՝ ունենալով ապացուցված արդյունավետություն որպես չպիտակավորված բուժում։ Այն կարող է լինել այլընտրանքային միջոց մելֆալանով ավանդական բուժման փոխարեն այն հիվանդների համար, ովքեր չեն կարող ստանալ սեփական ցողունային բջիջներով փոխպատվաստում[8][12]։

Տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ հիվանդություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ հիվանդությւնը (ՏԸՏՀ) մեծ խոչընդոտ է ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստման համար, քանի որ դոնորական T բջիջները առաջացնում են իմուն ռեակցիա տիրոջ օրգանիզմի դեմ։ ՏԸՏՀ-ից կարելի է խուսափել հեռացնելով դոնորական T բջիջները տրանսպլանտատի հյուսվածքից[13]։ Բարձր դեղաչափով ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառումը նվազեցնում է ՏԸՏՀ-ի առաջացման հավանականությունը կիսահամապատասխան կամ հապլոիդենտիկ դոնորի արյունածին ցողունային բջիջների փոխպատվաստման ժամանակ, նույնիսկ արդեն արված «նախապատրաստումից» հետո[14][15]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, ցիկլոֆոսֆամիդը նույնպես ոնի տերատոգեն ազդեցություն և հակացուցված է հղի կանանց (հղիության կատեգորիա D), բացառությամբ մոր կյանքին վտանգ սպառնացող իրավիճակներում։ Այլ հարաբերական հակացուցումներից են ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառումը կաթնատվության, ակտիվ վարակի, նեյտրոպենիայի և միզապարկի վրա տոքսիկ ազդեցության ժամանակ[8]։

Ցիկլոֆոսֆամիդը հղիության D կատեգորիայի դեղամիջոց է և առաջացնում է բնածին արատներ։ Քաղցկեղի կամ գայլախտի բուժման համար հղիության առաջին եռամսյակում վերջինիս օգտագործումը բերում է այնպիսի ախտահարումների, որոնք հայտնի են «ցիկլոֆոսֆամիդային էմբրիոպաթիաներ» անվանմամբ, ներառյալ աճի սահմանափակումը, ականջի և դեմքի անոմալիաները, մատների բացակայությունը և թերզարգացած վերջույթները[16]։

Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդի կողմնակի երևույթները կապված են դեղորայքի կումուլյատիվ դոզայից և ներառում են քիմիաթերապիայով պայմանավորված սրտխառնոցը և փսխումը[17], ոսկրածուծի ընկճումը[18], ստամոքսի ցավերը, հեմոռագիկ ցիստիտը, լուծը, մաշկի/եղունգների մգացումը, մազաթափությունը (ալոպեցիա) կամ մազերի բարակումը, մազերի գույնի և տեքստուրայի փոփոխությունները և լեթարգիան։ Այլ կողմնակի երևույթներից են կապտուկները/արյունահոսությունը, հոդացավերը, բերանի խոցոտումները, դժվար լավացող վերքերը, մեզի քանակի նվազումը կամ հոգնածությունն ու թուլությունը։ Պոտենցիալ կողմնակի երևույթներից են նաև լեյկոպենիան, վարակը, միզապարկի տոքսիկությունը և քաղցկեղը[19]։

Թոքերի վնասումը ավելի հազվադեպ է[20], սակայն կարող է դրսևորվել երկու կլինիկական տարբերակներով՝ վաղ, սուր պնևմոնիտ և քրոնիկ, հարաճող ֆիբրոզ[21]։ Կարդիոտոքսիկությունը մեծ խնդիր է այն հիվանդների համար, ովքեր ստանում են մեծ դեղաչափեր[22]։

Բարձր դեղաչափով ներերակային ցիկլոֆոսֆամիդը կարող է պատճառ դառնել հակամիզամուղային հորմոնի ոչ համապատասխան արտադրության համախտանիշի և պոտենցիալ մահացու հիպոնատրեմիայի, երբ դեղորայք-ասոցացված ցիստիտի հետ կապված ներարկվում են ներերակային հեղուկներ[23]։ Հակամիզամուղային հորմոնի ոչ համապատասխան արտադրության համախտանիշը կարող է առաջանալ նաև ցածր դեղաչափերից, երբ այն կիրառվում է բորբոքային հիվանդությունների ժամանակ[24]։

Միզապարկի արյունահոսություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ակրոլեինը տոքսիկ է միզապարկի էպիթելի համար և կարող է բերել հեմոռագիկ ցիստիտի, որը ասոցացվում է միկրո- կամ մակրոհեմատուրիայի և դիզուրիկ երևույթների հետ[25]։ Հեմոռագիկ ցիստիտի ռիսկը կարելի է նվազեցնել համապատասխան հեղուկների ընդունումով, գիշերային ժամերին դեղի կիրառումից խուսափելու միջոցով և մեսնայով (նատրիումի 2-մերկապտոէթան սուլֆոնատ), սուլֆհիդրիլ դոնորով, որը կապվում և չեզոքացնում է ակրոլեին[26]։ Ցիկլոֆոսֆամիդի ընդմիջվող դեղաչափերը նվազեցնում է դեղորայքի կումուլյատիվ դոզան, նվազեցնում է միզապարկի վրա ակրոլեինի ազդեցությունը և ունի հավասար արդյունավետություն գայլախտային նեֆրիտի ժամանակ դեղի ամենօրյա կիրառման հետ համեմատելիս[27]։

Վարակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառման հետ նեյտրոպենիայի կամ լիմֆոպենիայի երկրորդային առաջացումը մարդկանց նախատրամադրում է տարբեր բակտերիալ, սնկային կամ օպորտունիստական վարակների առաջացման[28]։ Իմունասուպրեսիվ դեղորայք ստացող ռևմատոլոգիական հիվանդություններով հիվանդների մոտ պնևմոցիստային թոքաբորբի կանխարգելման ուղեցույցներ դեռևս չկան, բայց որոշ աղբյուրներ խորհուրդ են տալիս վերջինիս օգտագործումը, հատկապես բարձր դեղաչափեր ստացող հիվանդներին[29][30]։

Անպտղություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդը մեծացնում է կանանց մոտ վաղաժամ դաշտանադադարի և երկու սեռի մոտ անպտղության առաջացման ռիսկը, որոնց հավանականությունը մեծանում է կումուլյատիվ դոզայի և հիվանդի տարիքի մեծացման հետ։ Այս անպտղությունը սովորաբար ժամանակավոր է, սակայն կարող է լինել նաև մշտական[31]։ Վերարտադրողական տարիքի կանանց կողմից մինչև ցիկլոֆոսֆամիդի ընդմիջվող դեղաչափերի օգտագործումը խորհուրդ է տրվում օգտագործել լեյպրոռելին՝ վաղաժամ դաշտանադադարի և անպտղության ռիսկի նվազեցման համար[32]։

Քաղցկեղ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդը քաղցկեղածին է և կարող է մեծացնել լիմֆոմաների, լեյկեմիաների, մաշկի քաղցկեղի, միզապարկի անցումաբջջային քաղցկեղի և այլ չարորակ հիվանդությունների առաջացման ռիսկը[33]։ Միելոպրոլիֆերատիվ նեոպլազիաները, ներառյալ սուր լեյկեմիան, ոչ Հոջկինի լիմֆոման և բազմակի միելոման, դիտվել են ցիկլոֆոսֆամիդ ստացող ռևմատոիդ արթրիտով 119 հիվանդներից 5-ի մոտ կիրառումից հետո առաջին տասնամյակի ընթացքում, ի տարբերություն քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի մեկ դեպքի ռևմատոիդ արթրիտով 119 հիվանդների մոտ, ովքեր չունեին որևէ անամնեզ[34]։ Երկրորդային սուր միելոիդ լեյկեմիայի (բուժում կախյալ ՍՄԼ) առաջացումը կապում են ցիկլոֆոսֆամիդով հարուցված մուտացիաների կամ բարձր ռիսկի միելոիդ կլոնի սելեկցիայի հետ[35]։

Ռիսկը կախված է դեղաչափի և այլ գործոնների հետ․ ինչպիսիք են հիվանդի վիճակը, այլ ագենտների կամ բուժման եղանակների կիրառումը (ներառյալ ճառագայթային բուժումը), բուժման տևողությունը կամ ինտենսիվությունը։ Որոշ սխեմաների դեպքում այն հազվադեպ է դիտվում։ Օրինակ՝ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման CMF սխեման (որտեղ ցիկլոֆոսֆամիդի կումուլյատիվ դոզան սովորաբար ցածր է 20 գրամից) ունի ՍՄԼ-ի առաջացման 1/2000-ից ցածր ռիսկ, որոշ հետազոտություններում նույնիսկ ռիսկը բացակայում է։ Այլ սխեմաներում, որտեղ դեղաչափն ավելի բարձր է ռիսկը կարող է հասնել 1-2% և ավելի։ Ցիկլոֆոսֆամիդ-ասոցացված ՍՄԼ սովորաբար դրսևորվում է առաջանալուց հետո 3-9 տարվա ընթացքում։ 9 տարի անց ռիսկը վերադառնում է նախնականին։ Երբ ՍՄԼ-ն առաջանում է, այն սովորաբար դրսևորվում է միելոդիսպլաստիկ համախտանիշից հետո։ Ցիկլոֆոսֆամիդային լեյկեմիայի ցիտոգենետիկան սովորաբար բարդ է, որը բարդացնում է կանխատեսումը, ի համեմատ դե նովո ՍՄԼ-ի։

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդի ներքին ընդունման դեղաձևը արագ ներծծվում է և լյարդի օքսիդազային ֆերմենտներով (ցիտոքրոմ P450 համակարգ) վերածվում է ակտիվ մետաբոլիտների[36][37]։ Հիմնական ակտիվ մետաբոլիտը 4-հիդրօքսիցիկլոֆոսֆամիդն է, որը իր տաուտոմեր ալդոֆոսֆամիդի հետ գտնվում է հավասարակշռության մեջ։ Այնուհետև, ալդոֆոսֆամիդի մեծ մասը օքսիդանում է ալդեհիդ դեհիդրոգենազայի (ԱԼԴՀ) միջոցով վերածվելով կարբօքսիցիկլոֆոսֆամիդի։ Ալդոֆոսֆամիդի մյուս մասն էլ հեշտությամբ դիֆուզիայի է ենթարկվում անցնելով բջիջներ, որտեղ այն քայքայվում է երկու մասի՝ ֆոսֆորամիդ իպրիտի և ակրոլեինի[38]։ Ցիկլոֆոսֆամիդի ակտիվ մետաբոլիտները ամուր կապվում են սպիտակուցների հետ և տարաբաշխվում են բոլոր հյուսվածքներում, ենթադրվում է, որ անցնում են պլացենտան և հայտնաբերվում են նաև կրծքի կաթում[39]։

Այն ներառված է օքսազաֆոսֆորինային դեղամիջոցների խմբում[40]։

Ցիկլոֆոսֆամիդի մետաբոլիտները մեզով արտազատվում են անփոփոխ ձևով, և դեղամիջոցի դոզավորումը պետք է համապատասխանեցվի երիկամային դիսֆունկցիայի հետ[41]։ Լյարդի միկրոսոմային ֆերմենտների ակտիվության վրա ազդող դեղերը (օրինակ՝ ալկոհոլ, բարբիտուրատներ, ռիֆամպիցին կամ ֆենիտոին) կարող են բերել ցիկլոֆոսֆամիդի ակտիվ մետաբոլիտների նյութափոխանակման արագացման, մեծացնելով դեղի և՛ դեղաբանական, և՛ տոքսիկ ազդեցությունները․ մյուս կողմից, այդ ֆերմենտների ընկճողները (օրինակ՝ կորտիկոստերոիդներ, եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներ կամ ալոպուրինոլ) բերում են ցիկլոֆոսֆամիդի իր մետաբոլիտների վերափոխման դանդաղեցման և դեղաբանական ու տոքսիկ ազդեցությունների նվազեցման[42]։

Ցիկլոֆոսֆամիդը նվազեցնում է պլազմայի պսևդոխոլինէսթերազայի ակտիվությունը և կարող է բերել սուկցինիլխոլինի կիրառումից հետո զարգացող նյարդամկանային բլոկադայի երկարացման[43][44]։ Եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներն ու այլ հակախոլինէրգիկ միջոցներ կարող են բերել միզապարկի դատարկման դանդաղեցման և միզապարկի վրա ակրոլեինի ազդեցության երկարացման։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոֆոսֆամիդի հիմնական ազդեցությունը պայմանավորված է վերջինիս մետաբոլիտ ֆոսֆորամիդ իպրիտով։ Այս մետաբոլիտը առաջանում է այն բջիջներում, որտեղ ԱԼԴՀ-ի քանակը ցածր է։ Ֆոսֆորամիդ իպրիտը գուանինի N-7 դիրքում առաջացնում է տարբեր խաչվածքներ ԴՆԹ-ի շղթաների միջև և նրանց ներսում (այսպես կոչված միջշղթայական և ներշղթայական խաչվածքներ)։ Այս վնասումը անդարձելի է և բերում է բջջի ապոպտոզի[45]։

Ցիկլոֆոսֆամիդն ունի հարաբերականորեն ցածր տիպիկ քիմիաթերապևտիկ տոքսիկություն, քանի որ ԱԼԴՀ-ը հարաբերական մեծ քանակներով հայտնաբերվում է ոսկրածուծի ցողունային բջիջներում, լյարդում և աղիների էպիթելում։ ԱԼԴՀ-ն պաշտպանում է այս ակտիվորեն պրոլիֆերացվող հյուսվածքները ֆոսֆորամիդ իպրիտի և ակրոլեինի տոքսիկ ազդեցություններից, վերածելով ալդոֆոսֆամիդը կարբօքսիցիկլոֆոսֆամիդի, որը չունի նախորդների տոքսիկ ազդեցությունները։ Սա պայմանավորված է նրանով, որ կարբօքսիցիկլոֆոսֆամիդը չի կարող ենթարկվել β-էլիմինացման (կարբօքսիլատը գործում է որպես էլեկտրոն-դոնոր, թույլ չտալով վերափոխումը), կանխելով ազոտային իպրիտի ակտիվացումն ու հաջորդող ալկիլացումը[25][46][47]։

Ցիկլոֆոսֆամիդը խթանում է ադապտիվ իմունոթերապիայի իմունոմոդուլյատոր էֆեկտները։ Ենթադրվող մեխանիզմներն են[48]

  1. Նաիվ և ուռուցք-ճանաչող տիրոջ մոտ T-ռեգուլյատոր բջիջների (CD4+CD25+ T բջիջներ) էլիմինացիան
  2. T բջջային աճի գործոնների խթանում, ինչպես օրինակ՝ տիպ 1 ԻՖՆ, և/կամ
  3. Ստեղծում է իմունոլոգիական նիշա ուժեղացված ադոպտիվ փոխպատվաստման համար ստացված ուռուցք-ռեակտիվ էֆեկտոր T բջիջների համար։

Այսպիսով, ռեցիպիենտներին նախօրոք տալիս են ցիկլոֆոսֆամիդ նաիվ տիրոջ իմունիտետը խթանելու և ադոպտիվ T բջջային իմունոթերապիայի սխեման ուժեղացնելու համար, ինչպես նաև ակտիվ վակցինացիոն ծրագրի և օբյեկտիվ հակաուռուցքային իմունիտետի խթանման համար։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես նշել է Օ․ Մ․ Կոլվինը իր ցիկլոֆոսֆամիդի հայտնաբերման և դրա կլինիկական կիրառմանը վերաբերող հետազոտությունում,

Ֆոսֆորամիդային իպրիտը՝ ցիկլոֆոսֆամիդի հիմնական տոքսիկ արգասիքներից մեկը, սինթեզվել և նկարագրվել է Ֆրիդմանի և Սելիգմանի կողմից 1954թ․-ին[49] … Հայտնի է, որ ֆոսֆատային խումբը միանալով ազոտի ատոմին կարող է ինակտիվացնել ազոտային իպրիտի մոլեկուլը, սակայն ֆոսֆատային կապը պետք է հեռացվի ստամոքսի քաղցկեղների և այլ ուռուցքների պարագայում, որոնք ունեն բարձր ֆոսֆամիդազային ակտիվություն։ Այնուամենայնիվ, հետազոտություններից պարզվել է, որը ցիկլոֆոսֆամիդի կլինիկական արդյունավետության դեպքում, ֆոսֆորամիդային իպրիտը ցիտոտոքսիկ է in vitro, և ունի ցածր թերապևտիկ ինդեքս in vivo[50]։

Ցիկլոֆոսֆամիդը և ազոտային իպրիտի ածանցյալ, ալկիլացնող միջոց իֆոսֆամիդը ստեղծվել են Նորբերտ Բրոքի և ԱՍՏԱ-ի (այժմ՝ Բաքստեր Ուռուցքաբանություն) կողմից։ Բրոքը և իր թիմը սինթեզել և հետազոտել են ավելի քան 1000 օքսազաֆոսֆորինային բաղադրիչներ[51]։ Նրանք ձևափոխել են հիմնական ազոտային իպրիտի մոլեկուլը ոչ տոքսիկ «փոխադրիչ» ձևի։ Այս փոխադրիչ ձևը նախադեղ էր, որն ակտիվ փոխադրվում էր ուռուցքային բջջի մեջ։ Արդեն բջջի ներսում, նախադեղը ֆերմենտների ազդեցությամբ վերածվում է ակտիվ, տոքսիկ ձևի։ Առաջին կլինիկական հետազոտությունները տպագրվել են 1950-ականների վերջերին[52][53][54]։ 1959թ․-ին այն համարվեց 8-րդ հակաքաղցկեղային ցիտոտոքսիկ միջոցը, որը հաստատվեց Սննդի և դեղերի վերահսկողության վարչության կողմից[25]։

Կազմակերպություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՑՊ հապավումը հայտնի է բոլորին, չնայած բժշկական պրակտիկայում դեղամիջոցների անվանումների հապավումներն այնքան էլ չեն խրախուսվում[55]։

Հետազոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իմուն համակարգի վրա վերջինիս ազդեցության պատճառով այն կիրառվում է կենդանիների հետազոտություններում։ Կրծողներին դեղամիջոցը ներարկվում է ներորովայնային՝ կամ մեկ դեղաչափ150մգ/կգ-ով կամ երկու դեղաչափ (150 և 100 մգ/կգ) բաժանված երկու օրվա մեջ[56]։ Այս եղանակը կարող է կիրառվել հետևյալ դեպքերում․

  • EPA-ը կարող է անհանգստացած լինել հետազոտվող որևէ մանրէի մարդու վրա ունեցած պոտենցիալ ախտաբանական ազդեցությամբ։ Այսպիսի մանրէների թեստավորման համար նրանց անհրաժեշտ է իմունաճնշված առնետներ[57]։
  • Ցիկլոֆոսֆամիդը օգտագործվում է որպես դրական հսկիչ խումբ նոր դեղամիջոցի իմուն պատասխանը ստուգող հետազոտություններում[58]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. «NCI Drug Dictionary»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված օրիգինալից 25 April 2015-ին։ Վերցված է 20 December 2016 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 «Cyclophosphamide»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2 January 2017-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  3. «Updates in ANCA-associated vasculitis»։ European Journal of Rheumatology 3 (3): 122–133։ September 2016։ PMC 5058451 ։ PMID 27733943։ doi:10.5152/eurjrheum.2015.0043 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  5. «Cyclophosphamide»։ International Drug Price Indicator Guide։ Արխիվացված օրիգինալից 10 May 2017-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. British national formulary : BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 580։ ISBN 9780857111562 
  7. «NADAC as of 2016-12-07 | Data.Medicaid.gov»։ Centers for Medicare and Medicaid Services։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 20 December 2016 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 Brayfield, A, ed. (9 January 2017)։ «Cyclophosphamide: Martindale: The Complete Drug Reference»։ MedicinesComplete։ London, UK: Pharmaceutical Press։ Վերցված է 12 August 2017 
  9. Brenner and Rector's The Kidney: Volume 8
  10. Goodpasture Syndrome (Anti-glomerular Basement Membrane Antibody Disease)։ Treasure Island, USA: StatPearls Publishing։ January 2018։ PMID 29083697 
  11. «Research and therapeutics-traditional and emerging therapies in systemic lupus erythematosus»։ Rheumatology 56 (suppl_1): i100–i113։ April 2017։ PMC 5850311 ։ PMID 28375452։ doi:10.1093/rheumatology/kew417 
  12. «Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment»։ American Journal of Hematology 89 (12): 1132–40։ December 2014։ PMID 25407896։ doi:10.1002/ajh.23828 
  13. «The evolution of T-cell depletion in haploidentical stem-cell transplantation»։ British Journal of Haematology 172 (5): 667–84։ March 2016։ PMID 26684279։ doi:10.1111/bjh.13868 
  14. «HLA-haploidentical blood or marrow transplantation with high-dose, post-transplantation cyclophosphamide»։ Bone Marrow Transplantation։ 50 Suppl 2: S31–6։ June 2015։ PMC 4634886։ PMID 26039204։ doi:10.1038/bmt.2015.92 
  15. «Haploidentical bone marrow and stem cell transplantation: experience with post-transplantation cyclophosphamide»։ Seminars in Hematology 53 (2): 90–7։ April 2016։ PMC 4806368։ PMID 27000732։ doi:10.1053/j.seminhematol.2016.01.005 
  16. «Apparent cyclophosphamide (cytoxan) embryopathy: a distinct phenotype?»։ American Journal of Medical Genetics 86 (3): 237–41։ September 1999։ PMID 10482872։ doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19990917)86:3<237::AID-AJMG8>3.0.CO;2-V 
  17. «Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis»։ The Journal of Rheumatology 18 (2): 188–94։ February 1991։ PMID 1673721 
  18. «The problem of permanent bone marrow damage after cytotoxic drug treatment»։ Oncology 41 (3): 180–4։ 1984։ PMID 6374556։ doi:10.1159/000225819 
  19. «Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis»։ BMC Medicine 14 (1): 137։ September 2016։ PMC 5022202 ։ PMID 27623861։ doi:10.1186/s12916-016-0673-8 
  20. «Pulmonary effects of cytotoxic agents other than bleomycin»։ Clinics in Chest Medicine 11 (1): 31–54։ March 1990։ PMID 1691069 
  21. «Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns»։ American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 154 (6 Pt 1): 1851–6։ December 1996։ PMID 8970380։ doi:10.1164/ajrccm.154.6.8970380 
  22. «Cardiotoxicity of cancer therapy»։ Journal of Clinical Oncology 23 (30): 7685–96։ October 2005։ PMID 16234530։ doi:10.1200/JCO.2005.08.789 
  23. «Water intoxication following moderate-dose intravenous cyclophosphamide»։ Archives of Internal Medicine 145 (3): 548–9։ March 1985։ PMID 3977522։ doi:10.1001/archinte.145.3.548 
  24. «Water intoxication induced by low-dose cyclophosphamide in two patients with systemic lupus erythematosus»։ Lupus 12 (8): 636–9։ 2003։ PMID 12945725։ doi:10.1191/0961203303lu421cr 
  25. 25,0 25,1 25,2 «Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary»։ Nature Reviews. Clinical Oncology 6 (11): 638–47։ November 2009։ PMID 19786984։ doi:10.1038/nrclinonc.2009.146 
  26. «Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review»։ Arthritis and Rheumatism 62 (1): 9–21։ January 2010։ PMID 20039416։ doi:10.1002/art.25061 
  27. «Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis»։ Lancet 340 (8822): 741–5։ September 1992։ PMID 1356175։ doi:10.1016/0140-6736(92)92292-n 
  28. «Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus»։ Arthritis and Rheumatism 39 (9): 1475–82։ September 1996։ PMID 8814058։ doi:10.1002/art.1780390906 
  29. «When is it safe to stop Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis? Insights from three cases complicating autoimmune diseases»։ Arthritis and Rheumatism 59 (7): 1034–9։ July 2008։ PMID 18576286։ doi:10.1002/art.23822 
  30. «Frequency, risk factors and prophylaxis of infection in ANCA-associated vasculitis»։ European Journal of Clinical Investigation (Review) 45 (3): 346–68։ March 2015։ PMID 25627555։ doi:10.1111/eci.12410 
  31. «NIH conference. Lupus nephritis»։ Annals of Internal Medicine 106 (1): 79–94։ January 1987։ PMID 3789582։ doi:10.7326/0003-4819-106-1-79 
  32. «Clinical pharmacokinetics of depot leuprorelin»։ Clinical Pharmacokinetics 41 (7): 485–504։ 2002։ PMID 12083977։ doi:10.2165/00003088-200241070-00003 
  33. «Hematologic malignant neoplasms after drug exposure in rheumatoid arthritis»։ Archives of Internal Medicine 168 (4): 378–81։ February 2008։ PMID 18299492։ doi:10.1001/archinternmed.2007.107 
  34. «Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis. A 20-year followup study»։ Arthritis and Rheumatism 38 (8): 1120–7։ August 1995։ PMID 7639809։ doi:10.1002/art.1780380815 
  35. «Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia»։ Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2007: 453–9։ 2007։ PMID 18024664։ doi:10.1182/asheducation-2007.1.453 
  36. «Enzymatic basis of cyclophosphamide activation by hepatic microsomes of the rat»։ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 174 (2): 206–10։ August 1970։ PMID 4393764 
  37. «Prodrugs--from serendipity to rational design»։ Pharmacological Reviews 63 (3): 750–71։ September 2011։ PMID 21737530։ doi:10.1124/pr.110.003459 
  38. «Metabolism and pharmacokinetics of oxazaphosphorines»։ Clinical Pharmacokinetics 38 (4): 291–304։ April 2000։ PMID 10803453։ doi:10.2165/00003088-200038040-00001 
  39. «Cyclophosphamide in human milk»։ Lancet 1 (7705): 912։ May 1971։ PMID 4102054։ doi:10.1016/s0140-6736(71)92474-3 
  40. Giraud, B (2010), «Oxazaphosphorines: new therapeutic strategies for an old class of drugs», Expert Opin Drug Metab Toxicol 6 (8): 919–938, doi:10.1517/17425255.2010.487861, PMID 20446865. 
  41. «Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency»։ Kidney International 61 (4): 1495–501։ April 2002։ PMID 11918757։ doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00279.x 
  42. «Importance of pharmacokinetic studies on cyclophosphamide (NSC-26271) in understanding its cytotoxic effect»։ Cancer Treatment Reports 60 (4): 395–401։ April 1976։ PMID 1277213 
  43. «Acquired pseudocholinesterase deficiency after high-dose cyclophosphamide»։ Bone Marrow Transplantation 24 (12): 1367–8։ December 1999։ PMID 10627651։ doi:10.1038/sj.bmt.1702097 
  44. «[Prolonged neuromuscular block induced by mivacurium in a patient treated with cyclophosphamide]» [Prolonged neuromuscular block induced by mivacurium in a patient treated with cyclophosphamide]։ Annales Francaises d'Anesthesie et de Reanimation (French) 14 (6): 508–10։ 1995։ PMID 8745976։ doi:10.1016/S0750-7658(05)80493-9։ INIST:2947795 
  45. «Mechanisms of action of, and modes of resistance to, alkylating agents used in the treatment of haematological malignancies»։ Blood Reviews 6 (3): 163–73։ September 1992։ PMID 1422285։ doi:10.1016/0268-960X(92)90028-O 
  46. «Cyclophosphamide (NSC-26271)-related phosphoramide mustards- recent advances and historical perspective»։ Cancer Treatment Reports 60 (4): 337–46։ April 1976։ PMID 1277209 
  47. «Aldehyde dehydrogenase activity as the basis for the relative insensitivity of murine pluripotent hematopoietic stem cells to oxazaphosphorines»։ Biochemical Pharmacology 34 (19): 3465–71։ October 1985։ PMID 2996550։ doi:10.1016/0006-2952(85)90719-1 
  48. «Immunomodulatory effects of cyclophosphamide and implementations for vaccine design»։ Seminars in Immunopathology 33 (4): 369–83։ July 2011։ PMID 21611872։ doi:10.1007/s00281-011-0245-0 
  49. Friedman OM, Seligman AM (1954)։ «Preparation of N-Phosphorylated Derivatives of Bis-β-chloroethylamine1a»։ Journal of the American Chemical Society 76 (3): 655–8։ doi:10.1021/ja01632a006 
  50. «An overview of cyclophosphamide development and clinical applications»։ Current Pharmaceutical Design 5 (8): 555–60։ August 1999։ PMID 10469891 
  51. «The history of the oxazaphosphorine cytostatics»։ Cancer 78 (3): 542–7։ August 1996։ PMID 8697402։ doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960801)78:3<542::AID-CNCR23>3.0.CO;2-Y 
  52. Wilmanns Hilmar (1958)։ Chemotherapie maligner Tumoren [Chemotherapy of malignant tumors]։ Asta-Forschung und Therapie (German)։ OCLC 73296245 [Հղում աղբյուրներին]
  53. «Klinische und experimentelle Erfahrungen mit zyk lischen und nichtzyklischen Phosphamidestern des N-Losl in der Chemotherapie von Tumoren» [Clinical and experimental experiences with metallic cyclical and non-cyclical Phosphamidestern the N-losl in the chemotherapy of tumors]։ Strahlentherapie (German) 41: 361–7։ 1959 
  54. «Oxazaphosphorine cytostatics: past-present-future. Seventh Cain Memorial Award lecture»։ Cancer Research 49 (1): 1–7։ January 1989։ PMID 2491747 
  55. Institute for Safe Medication Practices, ISMP's List of Error-Prone Abbreviations, Symbols, and Dose Designations, http://www.ismp.org/tools/errorproneabbreviations.pdf. 
  56. «Neutropenia induced in outbred mice by a simplified low-dose cyclophosphamide regimen: characterization and applicability to diverse experimental models of infectious diseases»։ BMC Infectious Diseases (անգլերեն) 6 (1): 55։ March 2006։ PMC 1434751։ PMID 16545113։ doi:10.1186/1471-2334-6-55։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-11-21-ին 
  57. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-06-21-ին։ Վերցված է 2015-07-01 
  58. «Immunosuppressive effect of cyclophosphamide on white blood cells and lymphocyte subpopulations from peripheral blood of Balb/c mice»։ International Immunopharmacology 11 (9): 1293–7։ September 2011։ PMID 21530682։ doi:10.1016/j.intimp.2011.04.011 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]