Ալոպուրինոլ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Ալոպուրինոլ
Allopurinol V.1.svg
Allopurinol 3d structure.png
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման
եղանակներ
բերանով (դեղահաբ), լուծույթ ներերակային ներարկման համար
ԱԹԴ կոդ
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն78±20%
Սպիտակուցով կապումոչ նշանակալի
Նյութափոխանակությունլյարդով (80% օքսիպուրինոլ, 10% ալապուրինոլ ռիբոզիդ)
Կիսատրոհման պարբերություն2 h (օքսիպուրինոլ 18–30 h)
Նույնացուցիչներ
CAS համար315-30-0
PubChem CID2094
DrugBankDB00437
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.005.684 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Քիմիական բանաձևC5H4N4O
Մոլային զանգված136114 g·mol−1

Ալոպուրինոլ, վաճառքային անվանումը Զիլոպրիմ, դեղամիջոց, որը կիրառվում է արյան մեջ միզաթթվի բարձր մակարդակը նվազեցնելու նպատակով[1]: Այն հատկապես կիրառվում է հադատապը բուժման, որոշ երիկամային քարերի առաջացումը կանխելու, ինչպես նաև քիմիոթերապիայով հարուցված միզաթթվի բարձր մակարդակը նվազեցնելու համար[2][3]: Այն ընդունում են երկու եղանակով՝ խմելու և ներերակային ներարկման[3]:

Խմելու ձևով ընդունման դեպքում հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներն են քորը և ցանը[3]: Ներարկման պարագայում հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթները ներառում են փսխումը և երիկամային խնդիրների առաջացումը[3]: Հոդատապի նոպայի ընթացքում ալոպուրինոլի կիրառումը համարվում է անվտանգ, չնայած խորհուրդ չի տրվում[4]: Նույնիսկ հոդատապի սուր նոպայի ժամանակ, դեղամիջոցի ընդունումը պետք է շարունակվի[2][4]: Չնայած հղիության ընթացքում կիրառման ժամանակ վնասակար ազդեցություն չի հայտնաբերվել, սակայն այդ կիրառումը լավ ուսումնասիրված չէ[5]: Ալոպուրինոլը դասվում է քսանտինօքսիդազայի պաշարիչների դասի դեղամիջոցների խմբին[3]:

Ալոպուրինոլը, որպես դեղամիջոց, Միացյալ Նահանգներում սկսել է կիրառվել 1966 թվականից[3]: Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության կենսական նշանակության դեղերի ցանկում (List of Essential Medicines), առավել արդյունավետ և անվտանգ դեղերը, որոնց կարիքն ունի առողջապահության համակարգը[6]: Ալոպուրինոլը հասանելի է որպես ջեներիկ դեղամիջոց[3]: Մեծածախ վաճառքի գինը զարգացած երկրներում մոտավորապես 0,81-3,42 ԱՄՆ դոլար է ամսական[7]: ԱՄՆ-ում մեկ ամսվա բուժման արժեքը 25 դոլարից պակաս է[8]: 2016 թվականին այն 52-րդ հորիզոնականում էր ամենաշատը դուրս գրված դեղերի շարքում՝ 15 միլիոն նշանակում ցուցանիշով[9]:

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հոդատապ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլը կիրառվում է միզաթթվի առաջացումը կանխելու համար այն դեպքերում, երբ միզաթթուն արդեն կուտակվել է կամ կանխատեսվում է որ կկուտակվի: Ալոպուրինոլը կիրառվում է որոշակի հիվանդությունների կամ վիճակների ժամանակ, որոնք են հոդատապային արթրիտը, մաշկային տոֆուզները, երիկամային քարերը, իդիոպատթիկ հոդատապը, միզաթթվային քարերի առաջացումը, սուր միզաթթվային նեֆրոպաթիան, նեոպլաստիկ հիվանդությունները և բջջային նյութափոխանակության բարձր արագությամբ միելոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունները, որոնց դեպքում միզաթթվի բարձր մակարդակը առաջացել է կամ ինքնաբուխ ձևով, կամ ցիտոտոքսիկ բուժումից հետո, որոշակի ֆերմենտային խանգարումների հետևանքով որոնք բերում են միզաթթվի գերարտադրության, օրինակ՝ հիպոքսանտին-գուանին ֆոսֆոռիբոզիլտրանսֆերազան, ներառյալ՝ Լեշ-Նիհան համախտանիշը, գլյուկոզ 6-ֆոսֆատազա՝ ներառյալ գլիկոգենի պահեստավորման խանգարումները, ֆոսֆոռիբոզիլ պիրոֆոսֆատ սինթետազան, ադենին ֆոսֆոռիբոզիլ տրանսֆերազան:

Այն նաև կիրառվում է երիկամային քարերի առաջացումը կանխելու համար, եթե այն առաջացել է ադենին ֆոսֆոռիբոզիլ տրանսֆերազայի անբավարար ակտիվության հետևանքով:

Ուռուցքի քայքայման համախտանիշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլը նաև լայնորեն կիրառվում է քիմիոթերապևտիկ բուժման հետևանքով առաջացած ուռուցքի քայքայման համախտանիշի բուժման համար, քանի որ բուժման այս սխեմաները կարող են արագորեն հանգեցնել խիստ արտահայտված սուր հիպերուրիկեմիայի[10], թեև այն աստաճանաբար փոխարինվում է միզային օքսիդազաներով բուժմամբ[11]: Ներերակային դեղաձևերը ցուցված են կիրառել այն դեպքում, երբ հիվանդը ի վիճակի չէ ընդունել դեղը բերանով (պեր օրալ եղանակով)[12]:

Գրգռված աղու հիվանդություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլի համակցված կիրառվում է գրգռված աղու հիվանդության և Կրոնի հիվանդության ունեցող անձանց բուժման բարելավելու համար, եթե թիոպուրինով մոնոթերոպիայից բավարար արձագանք չկա[13][14]: Ապացուցվել է, որ ալոպուրինոլի համատեղ կիրառումը նշանակալիորեն նվազեցնում է գրգռված աղու հիվանդության բուժման ընթացքում առաջացող հեպատոտոքսիկ կողմնակի էֆեկտները[15]: Համատեղ կիրառման դեպքում թիոպուրինի դեղաչափը պետք է անպայման նվազեցվի, սովորաբար ստանդարտ դեղաչափի մեկ երրորդը, կախված հիվանդի օրգանիզմում թիոպուրին մեթիլտրանսֆերազայի գենետիկ վիճակից[16]:

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քանի որ ալոպուրինոլը չի հանդիսանում ուրիկոզուրիդ դեղամիջոց, այն կարող է կիրառվել այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամային ֆունկցիայի ախտահարումներ: Այնուամենայնիվ, ալոպուրինոլը ունի երկու կարևոր թերություն:

Նախ և առաջ այն կիրառվում է համակցված[17]: Երկրորդը՝ որոշ հիվանդներ ունեն բարձր զգայունություն այդ դեղամիջոցի նկատմամբ, այդ պատճառով դրա կիրառումը պահանջում է զգուշություն և մշտադիտարկում[18][19]:

Ալոպուրինոլը ունի հազվադեպ հանդիպող, բայց մաշկը ընդգրկող պոտենցիալ մահացու կողմնակի ազդեցություն: Ամենալուրջ կողմնակի ազդեցությունը գերզգայունության համախտանիշն է, որը արտահայտվում է տենդով, մաշկային ցանով, էոզինոֆիլիայով, հեպատիտով և երիկամային գործունեության վատթարացումով[18]: Ալոպուրինոլը այն դեղերից մեկն է, որոնք հաճախակի են հարուցում Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշ և Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիզ, երկու կյանքի համար վտանգավոր մաշկաբանական վիճակներ[18]: Առավել հաճախ հանդիպող, բայց ոչ շատ լուրջ կողմնակի երևույթ է ցանը, որի ի հայտ գալը հանգեցնում է հիվանդի կողմից դեղի ընդունման դադարեցման[18]:

Առավել հազվադեպ ալոպուրինոլը կարող է հանգեցնել ոսկրածուծի տարրերի ընկճման, որը բերում է ցիտոպենիայի, ինչպես նաև ապլաստիկ սակավարյունության առաջացման: Ավելին, ալոպուրինոլը կարող է որոշ հիվանդների մոտ հանգեցնել ծայրամասային նյարդաբորբի, չնայած սա հազվադեպ հանդիպող կողմնակի ազդեցություն է: Այլ կողմնակի ազդեցություն է ալոպուրինոլի հետևանքով առաջացող ինտերստիցիալ երիկամաբորբը [20]:

Ալոպուրինոլը չպետք է տրվի այն մարդկանց, ովքեր ունեն վերջինիս նկատմամբ գերզգայունություն (ալերգիա)[10]:

Դեղային փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղային փոխազդեցությունները բավականին լայն են և բերված են ներքևում[10]:

  • Ազատիոպրին և 6-մերկապտոպուրին: Ազատիոպրինը, որը 6-մերկապտոպուրինի նյութափոխանակության արգասիքն է, իր հերթին ապաակտիվանում է քսանտինօքսիդազայի ազդեցությամբ, որը հանդիսանում է ալոպուրինոլի թիրախը: Ալոպուրինոլի կիրառումը վերոնշյալ երկու դեղերի հետ համատեղ դրանց նորմալ դեղաչափերով, կբերի այդ դեղերով գերդոզավորման, այդ դեպքում 6-մերկապտոպուրինի և ազատիոպրինի ընդունված դեղաչափի միայն մեկ քառորդը պետք է տրվի հիվանդին:
  • Դիդանոզին: պլազմայում դիդանոզինի Cmax և AUC արժեքները մոտավորապես կրկնապատկվում են ալոպուրինոլով բուժմանը զուգընթաց կիրառման ժամանակ, ուստի այն չպետք է զուգահեռ կիրառվի ալոպուրինոլի հետ, և եթե անխուսափելի է համատեղ կիրառումը, դիդանոզինի դոզան պետք է կրճատել և հիվանդը պետք է մանրակրկիտ մոնիտորինգի ենթարկվի:

Որպես լուրջ և անխուսափելի փոխազդեցություն նշվում է նաև, որ ալոպուրինոլը կարող է երկարեցնել ներքոբերյալ դեղի կիսատրոհման պարբերությունը[10]:

Համատեղ նշանակումը ներքոբերյալ դեղերի հետ կարող է բերել ալոպուրինոլի ատիվության նվազեցման կամ կրճատել ալոպուրինոլի կիսատրոհման պարբերությունը[10]:

Ներքոբերյալ դեղերի հետ համատեղ նշանակումը կարող է առաջացնել գերզգայունության ռեակցիաներ կամ բերել մաշկային ցանի առաջացման[10]:

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաճախակի հանդիպող թյուր կարծիք կա, որ ալոպուրինոլը մետաբոլիզմի է ենթարկվում իր թիրախի քսանտինօքսիդազայի միջոցով, բայց իրականում այն գլխավորապես իրականանում է ալդեհիդօքսիդազա ֆերմենտով[21]: Ալոպուրինոլի ակտիվ կենսագործունեության արգասիքը օքսիպուրինոլն է, որը նույնպես քսանտինօքսիդազայի պաշարիչ է: Խմելուց հետո երկու ժամվա ընթացքում ալոպուրինոլը գրեթե ամբողջությամբ վերափոխվում է օքսիպուրինոլի, մինչդեռ օքսիպուրինոլը դանդաղ դուրս է գալիս օրգանիզմից երիկամների միջոցով մոտ 18-30 ժամ անց: Այդ իսկ պատճառով մեծ մասամբ օքսիպուրինոլն է պատասխանատու ալոպուրինոլի ազդեցությունների համար[22]:

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլը հանդիսանում է պուրինի ածանցյալ. կառուցվածքային առումով այն հանդիսանում է հիպոքսանտինի իզոմերը (օրգանիզմում հանդիպում է բնական պուրինի ձևով) և հանդիսանում է քսանտինօքսիդազայի ֆերմենտի արգելակիչ: Քսանտինօքսիդազան պատասխանատու է հիպօքսանտինի և քսանտինի բարեհաջող օքսիդացման համար, որի արդյունքում առաջանում է միզաթթու և պուրինային այլ արգասիքներ[1] : Միզաթթվի սինթեզի ընկճումը, քսանտինօքսիդազայի պաշարման հետևանքով, բերում է հիպոքսանտինի և քսանտինի քանակի շատացման օրգանիզմում: Քսանտինը չի կարող փոխակերպվել պուրինային ռիբոտիդների մինչդեռ հիպոքդանտինը կարող է վերածվել պուրինային ադենոզին ռիբոտիդի և գուանոզին մոնոֆոսֆատի: Այս ռիբոտիդների մակարդակի բարձրացումը կարող է բացասական հետադարձ կապով բերել ամինոֆոսֆոռիբոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտի արգելակման, որը հանդիսանում է առաջին և հիմնական ֆերմենտը, որը պատասխանատու է պուրինների կենսասիթեզի համար: Այդ իսկ պատճառով ալոպուրինոլը նվազեցնելով միզաթթվի սինթեզը կարող է նաև արգելակել պուրինի սինթեզը[23]:

Ֆարմակոգենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլով հարուցված ծանր մաշկաբանական կողմնակի երևույթները՝ Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշը և տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիսը պայմանավորված են HLA-B*5801 ալել գենետիկ ցուցիչով[24][25]: HLA-B*5801 ալել գենետիկ ցուցիչի հանդիպման հաճախականությունը տարբեր է կախված էթնիկ պատկանելիությունից: Խան չինացիների և թաի բնակչության շրջանում HLA-B*5801 ալելի հանդիպման հաճախականությունը մոտ 8% է ի համեմատ եվրոպական և ճապոնական բնակչության, որոնց մոտ ալելի հանդիպման հաճախականությունը 1.0% և 0.5% է, համապատասխանաբար[26]: Ալոպուրինոլով հարուցված Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշ և Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիս առաջացման ռիսկը բարձրանում է 40-ից 580 անգամ այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն HLA-B*5801 ալելը (ի համեմատ այն անհատների, ովքեր չունեն այդ ալելը) կախված էթնիկ պատկանելիությունից[24][25]: Մինչև 2011 թվականը՝ FDA-ի կողմից թույլատրված ալոպուրինոլի ներդիր թերթիկը չէր պարունակում որևէ տեղեկատվություն կապված HLA-B*5801 ալելի հետ, այնուհետև 2011թ. FDA-ի գիտնականները հրապարակեցին մի հոդված, որտեղ նշվում էր ալոպուրինոլի կիրառումից Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշ և Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիս առաջանալու և HLA-B*5801 ալելի միջև առկա արտահայտված, գենետիկորեն վերարտադրելի և կայուն կապի մասին[27]: Այնուամենայնիվ Ամերիկյան ռևմատոլոգների քոլեջը խորհուրդ է տալիս անցկացնել HLA-B*5801 ալելի սկրինինգ բնակչության բարձր ռիսկային խմբերում (օրինակ՝ կորեացիների մոտ, ովքեր ունեն խրոնիկ երիկամային անբավարարություն 3-րդ և ավելի աստիճանի, ինչպես նաև ծագումով խան չինացիների և թաի բնակչության շրջանումֆ և դրական ալելի դեպքում նշանակել այդ հիվանդներին այլ դեղամիջոց[28]: Կլինիկական Ֆարմակոգենետիկայի իրականացման կոնսորցիումի ուղեցույցում նշված է, որ ալոպուրինոլը հակացուցված է HLA-B*5801 ալելի կորղներին[29][30]:

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլը առաջին անգամ սինթեզվել և հրապարակվել է Ռոլանդ Կ. Ռոբինսի (1926-1992) կողմից 1956 թվականին որպես հականեոպլաստիկ գործոն[1][31]: Քանի որ ալոպուրինոլը արգելակում է թիոպուրինային դեղամիջոց մերկապտոպուրինի քայքայումը, այն հետագայում փորձարկվեց Գերտրուդ Էլիոնի հետ համատեղ Վայներ Ռանդլեսի կողմից Վելքոմի հետազոտական լաբորատորիայում, որպեսզի տեսնեն արդյոք այն կարող է բարելավել սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիայի բուժման ընթացքը, մերկապտոպուրինի ազդեցությունը ուժեղացնելու շնորհիվ[1][32]: Սակայն նկատվեց, որ լեյկեմիայի բուժման մեջ ոչ մի դրական տեղաշարժ չի արձանագրվում մերկապտոպուրին-ալոպուրինոլ համատեղ կիրառման արդյուքում, այսպիսով աշխատանքը շրջվեց դեպի այլ բաղադրիչների ուսումնասիրման ուղղությամբ, հետագայում այս թիմը սկսեց փորձարկել ալոպուրինոլը որպես պոտոնցիալ բուժում հոդատապի[33]: Առաջին անգամ ալոպուրինոլը սկսել է վաճառվել որպես հոդատապի բուժման դեղամիջոց 1966թ.[32]:

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մաքուր ալոպուրինոլը սպիտակ փոշի է.

Դեղաձևեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլը վաճառվում է ներերակային ներարկման համար նախատեսված լուծույթի[12] և դեղահաբերի ձևով[10]:

Առևտրային անվանումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալոպուրինոլը վաճառվել է 1966 թվականի օգոստոսի 19-ից սկսած, երբ այն առաջին անգամ թույլատրվեց FDA-ի կողմից Զիլոպրիմ առևտրային անվանումով[34]:Այդ ժամանակ ալոպուրինոլը վաճառվում էր Բրրուզ-Վելքոմի կողմից: Ներկայումս ալոպուրինոլը հանդիսանում է ջեներիկ դեղամիջոց և վաճառվում է մի շարք առևտրային անվանումներով, որորնցից են՝ Ալոհեքսալ, Ալոսիգ, Միլուրիտ, Ալորիլ, Պրոգոթ, Ուրիկոլիզ, Զիլոպրիմ, Զիլորիկ, Զիրիկ և Ալարոն[35]:

Տես նաև[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Pacher P., Nivorozhkin A, Szabó C (2006)։ «Therapeutic Effects of Xanthine Oxidase Inhibitors: Renaissance Half a Century after the Discovery of Allopurinol»։ Pharmacological Reviews 58 (1): 87–114։ PMC 2233605։ PMID 16507884։ doi:10.1124/pr.58.1.6 
  2. 2,0 2,1 WHO Model Formulary 2008։ World Health Organization։ 2009։ էջ 39։ ISBN 9789241547659։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 13, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 «Allopurinol»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից ապրիլի 29, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  4. 4,0 4,1 Robinson PC, Stamp LK (May 2016)։ «The management of gout: Much has changed.»։ Australian Family Physician 45 (5): 299–302։ PMID 27166465 
  5. «Allopurinol Use During Pregnancy | Drugs.com»։ www.drugs.com։ Արխիվացված օրիգինալից օգոստոսի 20, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 20, 2016 
  6. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 13, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  7. «Allopurinol»։ International Drug Price Indicator Guide։ Արխիվացված օրիգինալից հունվարի 22, 2018-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  8. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 465։ ISBN 9781284057560 
  9. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է դեկտեմբերի 22, 2018 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 UK Electronic Medicines Compendium 300 mg Allopurinol tables Archived 2016-09-11 at the Wayback Machine. Last updated April 7, 2016
  11. Jeha S. (2001)։ «Tumor lysis syndrome»։ Semin Hematol. 38 (4 Suppl 10): 4–8։ PMID 11694945։ doi:10.1016/S0037-1963(01)90037-X 
  12. 12,0 12,1 FDA Label for injectable Allopurinol Archived 2016-09-13 at the Wayback Machine. Last updated June 2014
  13. Bradford K, Shih DQ. Optimizing 6-mercaptopurine and azathioprine therapy in the management of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2011 Oct 7;17(37):4166-73. Review. PubMed PMC 3208360/ Archived 2017-11-05 at the Wayback Machine.
  14. «Effect of allopurinol on clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine»։ Clin Gastroenterol Hepatol 5 (2): 209–214։ 2007։ PMID 17296529։ doi:10.1016/j.cgh.2006.11.020 
  15. «Low dose azathioprine or 6-mercaptopurine in combination with allopurinol can bypass many adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease»։ Aliment Pharmacol Ther 31 (6): 640–647։ 2010։ PMID 20015102։ doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x 
  16. «Azathioprine co-therapy with allopurinol for inflammatory bowel disease: trials and tribulations»։ Rev Assoc Med Bras 58 (Suppl.1): S28–33։ March 2012 
  17. Dalbeth Nicola, Stamp Lisa (2007)։ «Allopurinol Dosing in Renal Impairment: Walking the Tightrope Between Adequate Urate Lowering and Adverse Events»։ Seminars in Dialysis 20 (5): 391–5։ PMID 17897242։ doi:10.1111/j.1525-139X.2007.00270.x 
  18. 18,0 18,1 18,2 18,3 Chung WH, Wang CW, Dao RL (July 2016)։ «Severe cutaneous adverse drug reactions.»։ The Journal of dermatology 43 (7): 758–66։ PMID 27154258։ doi:10.1111/1346-8138.13430 
  19. «Allopurinol in dermatology»։ Am J Clin Dermatol 11 (4): 225–232։ 2010։ PMID 20509717։ doi:10.2165/11533190-000000000-00000 
  20. Marc E. De Broe, William M. Bennett, George A. Porter (2003)։ Clinical Nephrotoxins: Renal Injury from Drugs and Chemicals։ Springer Science+Business Media։ ISBN 9781402012778։ «Acute interstitial nephritis has also been reported associated with by the administration of allopurinol.» 
  21. «Demonstration of a combined deficiency of xanthine oxidase and aldehyde oxidase in xanthinuric patients not forming oxipurinol»։ Clin Chim Acta 187 (3): 221–234։ 1990։ PMID 2323062։ doi:10.1016/0009-8981(90)90107-4 
  22. «Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol and oxypurinol»։ Clin. Pharmacokinet. 46 (8): 623–644։ 2007։ PMID 17655371։ doi:10.2165/00003088-200746080-00001 
  23. «Gout, uric acid and purine metabolism in paediatric nephrology»։ Pediatr. Nephrol. 7 (1): 105–118։ 1993։ PMID 8439471։ doi:10.1007/BF00861588 
  24. 24,0 24,1 http://www.pharmgkb.org/haplotype/PA165956630#tabview=tab3&subtab= Archived 2014-08-08 at the Wayback Machine.
  25. 25,0 25,1 «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-08-08-ին։ Վերցված է 2014-08-01 
  26. http://www.allelefrequencies.net Archived 2009-08-28 at the Wayback Machine.
  27. «Allopurinol pharmacogenetics: assessment of potential clinical usefulness»։ Pharmacogenomics 12 (12): 1741–9։ December 2011։ PMID 22118056։ doi:10.2217/pgs.11.131 
  28. «2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia»։ Arthritis Care Res (Hoboken) 64 (10): 1431–46։ October 2012։ PMC 3683400։ PMID 23024028։ doi:10.1002/acr.21772 
  29. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-08-08-ին։ Վերցված է 2014-08-01 
  30. «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing»։ Clin Pharmacol Ther 93 (2): 153–8։ February 2013։ PMC 3564416։ PMID 23232549։ doi:10.1038/clpt.2012.209 
  31. R. K. Robins (1956)։ «Potential Purine Antagonists. I. Synthesis of Some 4,6-Substituted Pyrazolo \3,4-d] pyrimidines1»։ J. Am. Chem. Soc. 78 (4): 784–790։ doi:10.1021/ja01585a023 
  32. 32,0 32,1 Walter Sneader. Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons, 2005 9780471899792. page 254 Archived 2016-06-10 at the Wayback Machine.
  33. Elion GB. (1989)։ «The purine path to chemotherapy (Nobel lecture in physiology or medicine - 1988)»։ Science 244 (4900): 41–47։ Bibcode:1989Sci...244...41E։ PMID 2649979։ doi:10.1126/science.2649979 
  34. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-08-14-ին։ Վերցված է 2013-11-08 
  35. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-03-25-ին։ Վերցված է 2011-07-27 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]