Jump to content

Ցիկլոսպորին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Ցիկլոսպորին
Изображение химической структуры
Նույնացուցիչներ
CAS համար79217-60-0&rn=1 59865-13-3, 79217-60-0
PubChem CID5284373
DrugBankDB00091
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.119.569 Խմբագրել Վիքիդատայում

Ցիկլոսպորին (անգլ․՝ Ciclosporin, cyclosporine կամ cyclosporin), կալցինևրին ֆերմենտի արգելակիչ, որը կիրառվում է իմունոսուպրեսիվ թերապիայում։ Ներմուծվում է օրալ (per os) կամ ներերակային ճանապարհով՝ ռևմատոիդ արթրիտի, փսորիազի, Կրոնի հիվանդության, նեֆրոտիկ համախտանիշի, էկզեմայի բուժման, ինչպես նաև օրգանների փոխպատվաստումից հետո՝ մերժման ռեակցիաները կանխարգելելու նպատակով[1][2]։ Աչքի կաթիլների ձևով կիրառվում է չոր աչքի համախտանիշի (լատին․՝ keratoconjunctivitis sicca) բուժման մեջ[3]։

Տարածված կողմնակի ազդեցություններից են զարկերակային ճնշման բարձրացումը, երիկամների ախտահարումը, մարմնի մազածածկույթի աճի արագացումը, գլխացավը, փսխումը[2]։ Ծանր կողմնակի ազդեցությունների շարքին են դասվում ինֆեկցիաների, լիմֆոմայի առաջացման բարձր ռիսկը, լյարդի ախտահարումը[2]։ Կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը նվազեցնելու համար անհրաժեշտ է արյան մեջ պարբերաբար ստուգել պրեպարատի մակարդակը[2]։ Հղիության ընթացքում օգտագործումը կարող է բերել վաղաժամ ծննդաբերության, սակայն ցիկլոսպորինը չունի տերատոգեն ազդեցություն[4]։

Ցիկլոսպորինի ազդեցությունը զարգանում է ի հաշիվ լիմֆոցիտների ֆունկցիայի ընկճման[2]։ Այն կոմպլեքս է առաջացնում ցիկլոֆիլին սպիտակուցի հետ՝ արգելակելով կալցինևրինի ֆոսֆատազային ակտիվությունը, ինչն էլ իր հերթին բերում է T-լիմֆոցիտների կողմից արտադրվող բորբոքային ցիտոկինների քանակի նվազեցման[5]։

Ցիկլոսպորինն անջատվել է 1971 թվականին Tolypocladium inflatum սնկից և բժշկական պրակտիկա է անցել / բժշկության մեջ սկսել է կիրառվել 1983 թվականից[6]։ Այն ներառված է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում[7][8]։

Բժշկական կիրառում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորինը ցուցված է կիրառել սրտի, երիկամի, լյարդի փոխպատվաստումից հետո օրգանների մերժման ռեակցիայի, ինչպես նաև  ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո «տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ» ռեակցիայի կանխարգելման նպատակով[9][10]։ Աչքի կաթիլների ձևով կիրառվում է Շյոգրենի համախտանիշի, մեյբոմյան գեղձերի դիսֆունկցիայի հետևանքով առաջացած չոր աչքի համախտանիշի բուժման համար[11]։

Բացի նշվածներից, ցիկլոսպորինը կարող է կիրառվել ծանր ատրոպիկ դերմատիտի, ռևմատոիդ արթրիտի, գանգրենոզ պիոդերմիայի, քրոնիկ եղնջացանի, սուր համակարգային մաստոցիտոզի, ոչ ինֆեկցիոն հետին կամ միջանկյալ ուվեիտի և այլ աուտոիմուն հիվանդությունների դեպքում[12][13]։ Հնարավոր է նաև ցիկլոսպորինի օգտագործումը ստերոիդ-կայուն խոցային կոլիտի բուժման նպատակով[14]։

Կողմնակի ազդեցություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորինի կողմնակի ազդեցությունները ներառում են հիպերտրոֆիկ գինգիվիտ, մարմնի մազածածկույթի աճի արագացում, ցնցումներ, պեպտիկ խոց, պանկրեատիտ, տենդ, սրտխառնոց, փորլուծություն, դելիրիում, պարեսթեզիա, հիպերխոլեստերինեմիա, հիպերկալեմիա, շնչառության խանգարում, երիկամների և լյարդի ախտահարում, վիրուսային և սնկային օպորտունիստական հիվանդությունների հակում, զարկերակային հիպերտենզիա[15]։ Վերջինս պայմանավորված է նրանով, որ ցիկլոսպորինն առաջացնում է երիկամային անոթների սպազմ և մեծացնում է նատրիումի հետներծծումը։ Զարկերակային հիպերտենզիան կարող է սիրտանոթային միջադեպերի պատճառ դառնալ, այդ պատճառով երկարատև բուժման կարիք ունեցող հիվանդների դեպքում խորհուրդ է տրվում ցիկլոսպորինը կիրառել նվազագույն արդյունավետ դեղաչափով[16]։

Երիկամի փոխպատվաստումից հետո ցիկլոսպորինի կիրառումը կարող է առաջացնել արյան մեջ միզաթթվի քանակի բարձրացում, որոշ դեպքերում անգամ պոդագրա, որը պայմանավորված է կծիկային ֆիլտրացիայի արագության նվազմամբ։ Նման իրավիճակում ալտերնատիվ է ազաթիոպրինի կիրառումը, ինչը հնարավորություն է տալիս նվազեցնելու պոդագրայի զարգացման ռիսկը[17]։

Ցիկլոսպորինը դասվում է կանցերոգենների շարքին (IARC group 1 Carcinogens)[18]։ Առավել բարձր է մաշկի տափակաբջջային քաղցկեղի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ռիսկը[19]։

Ֆարմակոլոգիա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազդեցության մեխանիզմ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորինի հիմնական ազդեցության մեխանիզմը T-բջիջների ակտիվության իջեցնում է, որը տեղի է ունենանում ի հաշիվ կալցինևրինի ֆոսֆատազային ակտիվության և միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների բացման արգելակման։ Ցիկլոսպորինը կապվում է լիմֆոցիտների՝ մասնավորապես T-բջիջների ցիտոպլազմատիկ սպիտակուց ցիկլոֆիլինի (իմունոֆիլին) հետ։ Առաջացած ցիկլոսպորին-ցիկլոֆիլին կոմպլեքսն արգելակում է կալցինևրինը, որը պատասխանատու է ինտերլեյկինների տրանսկրիպցիայի ակտիվացման համար։ T-բջիջներում T-բջջային ընկալիչների ակտիվացումն ուղեկցվում է ներբջջային կալցիումի մակարդակի բարձրացմամբ, որն էլ իր հերթին կալմոդուլինի միջոցով ակտիվացնում է կալցինևրինը։ Այնուհետև կալցինևրինը դեֆոսֆորիլացնում է NF-AT տրանսկրիպցիոն գործոնը (T-բջիջներով ակտիվացած կորիզային գործոն), որը տեղափոխվում է T-լիմֆոցիտի կորիզ և ուժեղացնում IL-2-ի և այլ ցիտոկինների գեների տրանսկիպցիան[5]։ Ցիկլոսպորինը, խոչընդոտելով NF-AT-ի դեֆոսֆորիլացիան, նվազեցնում է T-լիմֆոցիտների ակտիվությունը, սակայն չի ազդում վերջիններիս ցիտոստատիկ ազդեցության վրա[20][21][22][23]։

Ցիկլոսպորինը կապվում է նաև միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների կազմի մեջ մտնող ցիկլոֆիլին D սպիտակուցի հետ՝ կանխելով անցուղիների բացումը։ Անցուղիները գտնվում են կարդիոմիոցիտների միտոքոնդրիումների թաղանթին[21][24]։ Անցուղիների կտրուկ և երկարատև բացումը փոխում է միտոքոնդրիալ ներքին թաղանթի թափանցերիությունը, ինչը հնարավորություն է տալիս պրոտոններին և մինչև 1.5կԴԱ մասնիկներին անցնել միտոքոնդրիումի ներքին թաղանթով։ Թափանցելիության նման փոփոխումը բերում է բջջային սթրեսի և դրա մահվան[25][26]։ Նման անցուղիների կարճաժամկետ բացումն ունի կարևոր ֆիզիոլոգիական դեր և ապահովում է միտոքոնդրիալ հոմեոստազը[27]։

Ցիկլոսպորինը կարող է կարգավորել ֆոկալ սեգմենտար գլոմերուլոսկլերոզի և մինիմալ փոփոխությունների հիվանդության արդյունքում առաջացած պրոտեինուրիան[28]։ Այն ընկճում է կալցինևրինով միջնորդավորված սինապտոպոդինի դեֆոսֆորիլացումը՝ պաշտպանելով այն կատեփսին L միջնորդված քայքայումից: Այսպիսով ցիկլոսպորինի հակապրոտեինուրիկ ազդեցությունը պայմանավորված է պոդոցիտներում սինապտոպոդիտի քանակի պահպանմամբ, ինչը ապահովում է կծիկային ֆիլտրացիոն պատնեշի ամբողջականությունը[29]։

Ֆարմակոկինետիկա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորինը 11 ամինաթթվից բաղկացած ցիկլիկ սպիտակուց է, որը պարունակում է բնության մեջ հազվադեպ հանդիպող մեկ D-ամինաթթու[30]։ Ի տարբերություն սպիտակուցների մեծ մասի՝ ցիկլոսպորինը չի սինթեզվում ռիբոսոմներով։

Օրգանիզմում պրեպարատի մետաբոլիզմի արդյունքում առաջանում են մի քանի մետաբոլիտներ՝ ցիկլոսպորին B, C, D, E, H և L, որոնք ունեն ցիկլոսպորինի իմունոսուպրեսիվ ազդեցության 10 %-ը և ավելի հեպատոտոքսիկ են։ Այլ մետաբոլիտներ ևս անջատվել են, սակայն դրանք բավարար ուսումնասիրված չեն։[31]

Կենսասինթեզ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ցիկլոսպորինի կենսասինթեզ։ Bmt = բութենիլ-մեթիլթիրոնին, Abu = L-ալֆա-ամինաբութիրաթթու, Sar = սակրոզին

Ցիկլոսպորինը սինթեզվում է ցիկլոսպորին սինթետազով , որը ոչ ռիբոսոմային պեպտիդ սինթետազ է[32]։ Ֆերմենտը պարունակում է ադենիլացման, թիոլացման, կոնդենսացման և N-մեթիլտրանսֆերազային դոմեններ։ Ադենիլացման դոմենը պատասխանատու է սուբստրատի ճանաչման և ակտիվացման, թիոլացման դոմենը՝ ադենիլացված ամինաթթուների և ֆոսֆոպանտետեինի միջև կովալենտ կապերի առաջացման, իսկ կոնդենսացման դոմենը՝ պեպտիդային շղթայի երկարացման համար: Ցիկլոսպորին սինթետազի սուբստրատներն են L-վալինը, L-լեյցինը, L-ալանինը, գլիցինը, 2-ամինոբութիրաթթուն, 4-մեթիլթրեոնինը և D-ալանինը, որը ցիկլոսպորինի կենսասինթեզի մեկնարկային ամինաթթուն է[33]: Նախ ցիկլոսպորին սինթետազի ադենիլացման դոմենում կատարում է ամինաթթուների ացիլ-ադենիլացում, այնուհետև թիոլացման դոմենում ամինաթթուները կովալենտ կապերով միանում են ֆոսֆոպանտետեինին։ Որոշ ամինաթթուների S-ադենոզիլմեթիոնինով ենթարկվում են N-մեթիլացման: Ցիկլացման փուլում ցիկլոսպորինն ազատվում է ֆերմենտից[34]։ L-ալանինի ռասեմիզացումը D-ալանինի կատարվում է ալանին ռասեմազով: Ցիկլոսպորինի սինթեզին մասնակցում են նաև այլ ֆերմենտներ[35]։

Գենային կլաստեր

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորինի զանգվածային արտադրությունն իրականացվում է Tolypocladium inflatum սնկի միջոցով։ Ցիկլոսպորինի կենսասինթեզի գեները խմբավորված են 12 գենային կլաստերում, որոնցից են SimA-ն՝ ցիկլոսպորին սինթետազ, SimB-ն՝ ալանին ռասեմազ, SimG-ն՝ պոլիկետիդ սինթետազ և այլ[36]։

Պատմություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորին արտադրող սնկի շտամերն անջատվել են Նորվեգիայից և Վիսկոնսից (ԱՄՆ) վերցված հողի նմուշներից 1970 թվականին՝ Sandoz (այժմ՝ Novartis) դեղագործական ընկերության աշխատակիցների կողմից։ Արտադրության մեջ ներկայումս կիրառվում է Նորվեգական շտամը[37]։

Ցիկլոսպորինի իմունոսուպրեսիվ ազդեցությունը հայտնաբերվել է 1972 թվականի հունվարի 31-ին՝ Հարթման Ֆ. Ստաչելինի կողմից Sandoz-ում[37][38][39]: Այնուհետև 1976 թվականին նույն ընկերությունում հայտնաբերվել է քիմիական կառուցվածքը[40][41]։ Փոխպատվաստումից հետո օրգանների մերժման ռեակցիայի կանխարգելման նպատակով դեղի կիրառման արդյունավետությունն ապացուցել է Ռ. Կալնը՝ երիկամի փոխպատվաստման օրինակով[42]։ Առաջին անգամ բուժական նպատակով ցիկլոսպորինը կիրառվել է 1980 թվականի մարտի 9-ին[43], որից հետո 1983 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատել է ցիկլոսպորինի կլինիկական կիրառումը[43][44][45][46]:

Հասանելի դեղաձևեր

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիկլոսպորինը վատ է լուծվում ջրում, այդ պատճառով դեղաձևերը սուսպենզիաների և էմուլսաների տեսքով են։ Sandimmune-ը հանդիսանում է առաջին թողարկված պրեպարատը և իրենից ներկայացնում է փափուկ ժելատինե պատիճ` per os և լուծույթ ներերակային ներմուծման համար[9]։ Մեկ այլ դեղաձև է Neoral-ը, որը ևս թողարկվում է փափուկ ժելատինե պատիճների և լուծույթի ձևով։ Այն իրենից ներկայացնում է միկրոէմուլգացված պրեպարատ[10][47][48][49]։

Ցիկլոսպորինը թողարկվում է նաև այլ վաճառքային անուններով՝ Cicloral (Sandoz/Hexal-ից), Gengraf (Abbott-ից), Deximune (Dexcel Pharma-ից) և այլն։ 2002 թվականից թողարկվում է Restasis թողարկային անվամբ տեղային կիրառման ցիկլոսպորին, որը կիրառվում է չոր աչքի համախտանիշի բուժման համար[11]։ Ikervis-ը համարվում է Restasis-ի անալոգ պրեպարատը[50]։ Ինհալացիոն դեղաձևերը ներկայումս կլինիկական փորձարկման փուլում են և իրենցից ներկայացնու են պրոպիլենգլիկոլային լուծույթ և լիպոսոմալ դիսպերսիա[51]։

Հետազոտություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նեյրոպրոտեկցիա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ներկայումս ուսումնասիրվում է ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցությունը և գլխուղեղի տրավմաների դեպքում նեյրոնների վնասման աստիճանը մեղմելու նպատակով հնարավոր կիրառությունը։ Հետազոտությանը ներառված դեղաձևերից է NeuroSTAT-ը, որի բանաձևում կրեմոֆորի և էթանոլի փոխարեն կիրառվում է լիպիդային էմուլգացված հիմք։ Հետազոտությունների առաջին փուլում ապացուցվել է Sandimmune-ի և NeuroSTAT-ի բիոէկվիվալենտությունը[52]։ Պրեպարատի առավելություններից է կրեմոֆորի և էթանոլի նկատմամբ գերզգայունության ռեակցիաների բացակայությունը[53]։

Կենդանիների վրա կատարված հետազոտությունները ցիկլոսպորինի նեյրոպրետեկտիվ ազդեցությունը հաստատող դրական արդյունքներ ունեն[54]։ Դա պայմանավորված է միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների պաշարմամբ, քանի որ վերջիններս իրենց դերն ունեն գլխուղեղի տրավմաների և նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների հետևանքով նեյրոնների վնասման մեջ։ Ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցությունը բացահայտվել է 1990-ական թվականներին՝ Էկսիլ Էլմերի և Հիրոուկի Ուչինոյի կողմից, բջջիջների փոխպատվաստումն ուսումնասիրելու ընթացքում, երբ դիտվել է արյուն-ուղեղային պատնեշն անցնելիս ցիկլոսպորինի նեյրոպրոտեկտիվ ազդեցություն[55][56]։

Հիպերտրոֆիկ կարդիոմիոպաթիա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սրտանկանի հիպերտրոֆիայի առաջացման մեխանիզմը դեռևս լիարժեք բացահայտված չէ։ Նրա առաջացման հայտնի մեխանիզմներից մեկը կալցինևրին միջնորդված է, և հենց սրանով է պայմանավորված ցիկլոսպորինի հնարավոր կիրառումը հիպերտրոֆիկ կարդիոմիոպաթիայի դեպքում[57]։

Սրտամկանում ի պատասխան իշեմիայի տեղի է ունենում ներբջջային կալցիումի քանակի ավելացում, որի նպատակը սրտի կծկումների հաճախականության մեծացնում է։ Սակայն կալցիումի մեծ քանակը բերում է նաև միտոքոնդրիալ թափանցելիությունն ապահովող անցուղիների ոչ ադեկվատ բացման, ինչն էլ իր հերթին առաջացնում է սրտամկանի հիպերտրոֆիա և սրտի ֆունկցիայի նվազում[21][22][24]։

Բացի նշված մեխանիզմներից ցիկլոսպորինի ազդեցությունը դրսևորվում է նաև ցիկլոֆիլին D միջնորված ցիտոքրոմ C սպիտակուցի քանակի նվազմամբ, որը բջիջների ապոպտոզի խթան է հանդիսանում[21][24][58]։

Անասնաբուժական կիրառում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղը հաստատված է ԱՄՆ-ում՝ շների ատոպիկ դերմատիտի բուժման համար[59]:Կիրառվում է ավելի ցածր դեղաչափերով, քան մարդկանց դեպքում, որի շնորհիվ դիտվում են ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ: Մեկ այլ դեղաձև է Optimune-ը, որն իրենից ներկայացնում է ակնաբուժական քսուք: Շների համար ցիկլոսպորինի ցուցումներ են նաև ճարպագեղձերի աուտոիմուն բորբոքումը, պեմֆիգուսը (աուտոիմուն վեզիկուլոբուլյոզ մաշկային հիվանդություն), աղիների բորբոքային հիվանդությունները, անալ ֆուրունկուլոզը և միասթենիան[59][60]։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. էջ 221. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 «Cyclosporine». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 17 October 2016-ին. Վերցված է 8 December 2016-ին.
  3. ↑ «Cyclosporine eent». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 13 January 2016-ին. Վերցված է 8 December 2016-ին.
  4. ↑ «Cyclosporine Use During Pregnancy». Drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 14 September 2017-ին. Վերցված է 20 December 2016-ին.
  5. ↑ 5,0 5,1 Matsuda S, Koyasu S (May 2000). «Mechanisms of action of cyclosporine» (PDF). Immunopharmacology. 47 (2–3): 119–25. doi:10.1016/S0162-3109(00)00192-2. PMID 10878286. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 11 August 2017-ին. Վերցված է 4 March 2018-ին.
  6. ↑ Watts R, Clunie G, Hall F, Marshall T (2009). Rheumatology. Oxford University Press. էջ 558. ISBN 978-0-19-922999-4. Արխիվացված օրիգինալից 5 November 2017-ին.
  7. ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ↑ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  9. ↑ 9,0 9,1 «Sandimmune- cyclosporine capsule, liquid filled Sandimmune- cyclosporine injection Sandimmune- cyclosporine solution». DailyMed. Արխիվացված օրիգինալից 21 April 2014-ին. Վերցված է 3 February 2022-ին.
  10. ↑ 10,0 10,1 «Neoral- cyclosporine capsule, liquid filled Neoral- cyclosporine solution». DailyMed. Արխիվացված օրիգինալից 5 July 2013-ին. Վերցված է 3 February 2022-ին.
  11. ↑ 11,0 11,1 «Restasis- cyclosporine emulsion». DailyMed. Արխիվացված օրիգինալից 30 March 2014-ին. Վերցված է 3 February 2022-ին.
  12. ↑ Lee SS, Tan AW, Giam YC (May 2004). «Cyclosporin in the treatment of severe atopic dermatitis: a retrospective study» (PDF). Annals of the Academy of Medicine, Singapore. 33 (3): 311–313. doi:10.47102/annals-acadmedsg.V33N3p311. PMID 15175770. S2CID 28546053. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 21 January 2022-ին. Վերցված է 11 October 2021-ին.
  13. ↑ Dijkmans BA, van Rijthoven AW, Goei Thè HS, Boers M, Cats A (August 1992). «Cyclosporine in rheumatoid arthritis». Seminars in Arthritis and Rheumatism. 22 (1): 30–36. doi:10.1016/0049-0172(92)90046-g. PMID 1411580.
  14. ↑ Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S (June 1994). «Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy». The New England Journal of Medicine. 330 (26): 1841–5. doi:10.1056/NEJM199406303302601. PMID 8196726.
  15. ↑ Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (February 2009). «Calcineurin inhibitor nephrotoxicity» (PDF). Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 4 (2): 481–508. doi:10.2215/CJN.04800908. PMID 19218475. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 20 July 2018-ին. Վերցված է 20 April 2018-ին.
  16. ↑ Robert N, Wong GW, Wright JM (January 2010). «Effect of cyclosporine on blood pressure». Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD007893. doi:10.1002/14651858.CD007893.pub2. PMID 20091657.
  17. ↑ Figg WD (February 1990). «Cyclosporine-induced hyperuricemia and gout». The New England Journal of Medicine. 322 (5): 334–336. doi:10.1056/NEJM199002013220514. PMID 2296276.
  18. ↑ Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1–110 Արխիվացված 25 Հոկտեմբեր 2011 Wayback Machine
  19. ↑ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans (2012). Ciclosporin (անգլերեն). International Agency for Research on Cancer. Արխիվացված օրիգինալից 28 August 2021-ին. Վերցված է 23 February 2018-ին.
  20. ↑ Ganong WF (2005). «27». Review of medical physiology (22nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. էջ 530. ISBN 978-0-07-144040-0.
  21. ↑ 21,0 21,1 21,2 21,3 Mott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (July 2004). «Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A». Biochemical and Biophysical Research Communications. 319 (4): 1210–5. doi:10.1016/j.bbrc.2004.05.104. PMID 15194495.
  22. ↑ 22,0 22,1 Youn TJ, Piao H, Kwon JS, Choi SY, Kim HS, Park DG, Kim DW, Kim YG, Cho MC (December 2002). «Effects of the calcineurin dependent signaling pathway inhibition by cyclosporin A on early and late cardiac remodeling following myocardial infarction». European Journal of Heart Failure. 4 (6): 713–8. doi:10.1016/S1388-9842(02)00120-4. PMID 12453541. S2CID 9181082.
  23. ↑ Handschumacher RE, Harding MW, Rice J, Drugge RJ, Speicher DW (November 1984). «Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A». Science. 226 (4674): 544–7. Bibcode:1984Sci...226..544H. doi:10.1126/science.6238408. PMID 6238408.
  24. ↑ 24,0 24,1 24,2 Elrod JW, Wong R, Mishra S, Vagnozzi RJ, Sakthievel B, Goonasekera SA, Karch J, Gabel S, Farber J, Force T, Brown JH, Murphy E, Molkentin JD (October 2010). «Cyclophilin D controls mitochondrial pore-dependent Ca(2+) exchange, metabolic flexibility, and propensity for heart failure in mice». Journal of Clinical Investigation. 120 (10): 3680–7. doi:10.1172/JCI43171. PMC 2947235. PMID 20890047.
  25. ↑ Briston T, Selwood DL, Szabadkai G, Duchen MR (January 2019). «Mitochondrial Permeability Transition: A Molecular Lesion with Multiple Drug Targets» (PDF). Trends in Pharmacological Sciences. 40 (1): 50–70. doi:10.1016/j.tips.2018.11.004. PMID 30527591. S2CID 54470812. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 21 January 2022-ին. Վերցված է 2 August 2021-ին.
  26. ↑ Morciano G, Giorgi C, Bonora M, Punzetti S, Pavasini R, Wieckowski MR, Campo G, Pinton P (January 2015). «Molecular identity of the mitochondrial permeability transition pore and its role in ischemia-reperfusion injury». Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 78: 142–53. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.08.015. hdl:11392/2149014. PMID 25172387.
  27. ↑ Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ (July 2014). «Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release». Physiological Reviews. 94 (3): 909–50. doi:10.1152/physrev.00026.2013. PMC 4101632. PMID 24987008.
  28. ↑ Meyrier A (2005). «Treatment of focal segmental glomerulosclerosis». Expert Opinion on Pharmacotherapy. 6 (9): 1539–1549. doi:10.1517/14656566.6.9.1539. PMID 16086641. S2CID 35867347.
  29. ↑ Faul C, Donnelly M, Merscher-Gomez S, Chang YH, Franz S, Delfgaauw J, Chang JM, Choi HY, Campbell KN, Kim K, Reiser J, Mundel P (2008). «The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A». Nature Medicine. 14 (9): 931–938. doi:10.1038/nm.1857. PMC 4109287. PMID 18724379.
  30. ↑ Borel JF (June 2002). «History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development». Wiener Klinische Wochenschrift. 114 (12): 433–7. PMID 12422576.Some sources list the fungus under an alternative species name Hypocladium inflatum gams such as Pritchard and Sneader in 2005:
  31. ↑ Copeland KR, Yatscoff RW, McKenna RM (February 1990). «Immunosuppressive activity of cyclosporine metabolites compared and characterized by mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance». Clinical Chemistry. 36 (2): 225–9. doi:10.1093/clinchem/36.2.225. PMID 2137384.
  32. ↑ Lawen A (October 2015). «Biosynthesis of cyclosporins and other natural peptidyl prolyl cis/trans isomerase inhibitors». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1850 (10): 2111–20. doi:10.1016/j.bbagen.2014.12.009. PMID 25497210.
  33. ↑ Dittmann J, Wenger RM, Kleinkauf H, Lawen A (January 1994). «Mechanism of cyclosporin A biosynthesis. Evidence for synthesis via a single linear undecapeptide precursor». Journal of Biological Chemistry. 269 (4): 2841–6. doi:10.1016/S0021-9258(17)42019-9. PMID 8300618.
  34. ↑ Hoppert M, Gentzsch C, Schörgendorfer K (October 2001). «Structure and localization of cyclosporin synthetase, the key enzyme of cyclosporin biosynthesis in Tolypocladium inflatum» (PDF). Archives of Microbiology. 176 (4): 285–93. Bibcode:2001ArMic.176..285H. doi:10.1007/s002030100324. PMID 11685373. S2CID 33075098.(չաշխատող հղում)
  35. ↑ Dewick, P. (2001) Medicinal Natural Products. John Wiley & Sons, Ltd. 2nd ed.
  36. ↑ Yang X, Feng P, Yin Y, Bushley K, Spatafora JW, Wang C (October 2018). «Tolypocladium inflatum Benefits Fungal Adaptation to the Environment». mBio. 9 (5). doi:10.1128/mBio.01211-18. PMC 6168864. PMID 30279281.
  37. ↑ 37,0 37,1 Borel JF, Kis ZL, Beveridge T (1995). «The history of the discovery and development of Cyclosporin (Sandimmune)». In Merluzzi VJ, Adams J (eds.). The search for anti-inflammatory drugs case histories from concept to clinic. Boston: Birkhäuser. էջեր 27–63. ISBN 978-1-4615-9846-6. Արխիվացված օրիգինալից 5 November 2017-ին.
  38. ↑ Cheng M (2013). «Hartmann Stahelin (1925-2011) and the contested history of cyclosporin A». Clinical Transplantation. 27 (3): 326–329. doi:10.1111/ctr.12072. PMID 23331048. S2CID 39502677.
  39. ↑ Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (July 1976). «Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent». Agents and Actions. 6 (4): 468–75. doi:10.1007/bf01973261. PMID 8969. S2CID 2862779.
  40. ↑ Rüegger A, Kuhn M, Lichti H, Loosli HR, Huguenin R, Quiquerez C, von Wartburg A (1976). «[Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]» [Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]. Helvetica Chimica Acta (գերմաներեն). 59 (4): 1075–92. doi:10.1002/hlca.19760590412. PMID 950308.
  41. ↑ Heusler K, Pletscher A (June 2001). «The controversial early history of cyclosporin». Swiss Medical Weekly. 131 (21–22): 299–302. doi:10.4414/smw.2001.09702. PMID 11584691. S2CID 24662504.
  42. ↑ Calne RY, White DJ, Thiru S, Evans DB, McMaster P, Dunn DC, Craddock GN, Pentlow BD, Rolles K (1978). «Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors». The Lancet. 2 (8104–5): 1323–7. doi:10.1016/S0140-6736(78)91970-0. PMID 82836. S2CID 10731038.
  43. ↑ 43,0 43,1 Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (July 1981). «Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone». The New England Journal of Medicine. 305 (5): 266–9. doi:10.1056/NEJM198107303050507. PMC 2772056. PMID 7017414.
  44. ↑ Kolata G (September 1983). «FDA speeds approval of cyclosporin». Science. 221 (4617): 1273. Bibcode:1983Sci...221.1273K. doi:10.1126/science.221.4617.1273-a. PMID 17776314. «On 2 September (1983), the Food and Drug Administration approved cyclosporin, a new drug that suppresses the immune system.»
  45. ↑ Gottesman J (20 March 1988). «Milestones in Cardiac Care». Los Angeles Times. Արխիվացված օրիգինալից 26 February 2017-ին.
  46. ↑ «First Successful Pediatric Heart Transplant [9 June 1984]». Columbia University Medical Center, Dept. of Surgery, Cardiac Transplant Program. Արխիվացված օրիգինալից 1 March 2017-ին. «It [cyclosporine] gained FDA approval at the end of 1983, ...»
  47. ↑ Gibaud S, Attivi D (August 2012). «Microemulsions for oral administration and their therapeutic applications». Expert Opinion on Drug Delivery. 9 (8): 937–51. doi:10.1517/17425247.2012.694865. PMID 22663249. S2CID 28468973. Արխիվացված օրիգինալից 5 March 2018-ին. Վերցված է 4 March 2018-ին.
  48. ↑ Min DI (March 1996). «Neoral: a microemulsion cyclosporine». Journal of Transplant Coordination. 6 (1): 5–8. doi:10.7182/prtr.1.6.1.f04016025hh795up (inactive 7 February 2024). PMID 9157923.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ DOI inactive as of Փետրվար 2024 (link)
  49. ↑ «Neoral» (PDF). FDA Data Dashboard. Food and Drug Administration (FDA); Novartis. September 2009. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 20 October 2022-ին. Վերցված է 24 October 2022-ին.
  50. ↑ «Ikervis». Santen. Արխիվացված օրիգինալից 3 July 2018-ին. Վերցված է 3 July 2018-ին.
  51. ↑ Trammer B, Amann A, Haltner-Ukomadu E, Tillmanns S, Keller M, Högger P (November 2008). «Comparative permeability and diffusion kinetics of cyclosporine A liposomes and propylene glycol solution from human lung tissue into human blood ex vivo». European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 70 (3): 758–64. doi:10.1016/j.ejpb.2008.07.001. PMID 18656538.
  52. ↑ Administrator. «Hem - NeuroVive Pharmaceutical AB». neurovive.com. Արխիվացված օրիգինալից 6 January 2014-ին.
  53. ↑ Ehinger KH, Hansson MJ, Sjövall F, Elmér E (January 2013). «Bioequivalence and tolerability assessment of a novel intravenous ciclosporin lipid emulsion compared to branded ciclosporin in Cremophor EL» (PDF). Clinical Drug Investigation. 33 (1): 25–34. doi:10.1007/s40261-012-0029-x. PMC 3586182. PMID 23179472. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 26 October 2018-ին. Վերցված է 26 October 2018-ին.
  54. ↑ Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (February 2000). «Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury». Experimental Neurology. 161 (2): 631–7. doi:10.1006/exnr.1999.7282. PMID 10686082. S2CID 25190221.
  55. ↑ Uchino H, Elmér E, Uchino K, Lindvall O, Siesjö BK (December 1995). «Cyclosporin A dramatically ameliorates CA1 hippocampal damage following transient forebrain ischaemia in the rat». Acta Physiologica Scandinavica. 155 (4): 469–71. doi:10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x. PMID 8719269.
  56. ↑ Sullivan PG, Sebastian AH, Hall ED (February 2011). «Therapeutic window analysis of the neuroprotective effects of cyclosporine A after traumatic brain injury». Journal of Neurotrauma. 28 (2): 311–8. doi:10.1089/neu.2010.1646. PMC 3037811. PMID 21142667.
  57. ↑ Petersen, Matthias; Schmiedel, Nesrin; Dierck, Franziska; Hille, Susanne; Remes, Anca; Senger, Frauke; Schmidt, Inga; Lüllmann-Rauch, Renate; Müller, Oliver J.; Frank, Derk; Rangrez, Ashraf Y.; Frey, Norbert; Kuhn, Christian (2023-06-05). «Fibin regulates cardiomyocyte hypertrophy and causes protein-aggregate-associated cardiomyopathy in vivo». Frontiers in Molecular Biosciences. 10. doi:10.3389/fmolb.2023.1169658. ISSN 2296-889X. PMC 10278231. PMID 37342207.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ PMC format (link) CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  58. ↑ Wilkinson ST, Johnson DB, Tardif HL, Tome ME, Briehl MM (March 2010). «Increased cytochrome c correlates with poor survival in aggressive lymphoma». Oncology Letters. 1 (2): 227–230. doi:10.3892/ol_00000040. PMC 2927837. PMID 20798784.
  59. ↑ 59,0 59,1 Archer TM, Boothe DM, Langston VC, Fellman CL, Lunsford KV, Mackin AJ (2014). «Oral cyclosporine treatment in dogs: a review of the literature». Journal of Veterinary Internal Medicine. 28 (1): 1–20. doi:10.1111/jvim.12265. PMC 4895546. PMID 24341787.
  60. ↑ Palmeiro BS (January 2013). «Cyclosporine in veterinary dermatology». Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice. 43 (1): 153–71. doi:10.1016/j.cvsm.2012.09.007. PMID 23182330.
Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Ցիկլոսպորին» հոդվածին։
 ⛭ 
  Թեմատիկ կայքեր
Բառարաններ և հանրագիտարաններ
Չափորոշչային վերահսկողություն
BNF: 120016083 · LCCN: sh85035108 · Microsoft: 2779528694, 2780178749, 2910864246 · NDL: 00576895
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Ցիկլոսպորին&oldid=10061669» էջից