Jump to content

T-լիմֆոցիտներ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
T-լիմֆոցիտներ
բջջի տեսակ Խմբագրել Wikidata
ԵնթակատեգորիաԼիմֆոցիտներ Խմբագրել Wikidata
Մասն էիմուն համակարգ Խմբագրել Wikidata
Կոչվել է ի պատիվուրցագեղձ Խմբագրել Wikidata
Տեղագրությունարյուն, ավշային համակարգ Խմբագրել Wikidata
Develops fromT cell precursor Խմբագրել Wikidata

T-լիմֆոցիտներ, հայտնի են նաև որպես Tբջիջներ, իմունային համակարգի կարևոր մասն են և կենտրոնական դեր են խաղում ադապտիվ իմուն պատասխանում: T բջիջները կարող են տարբերվել այլ լիմֆոցիտներից՝ իրենց բջջի մակերեսին T-բջջային ընկալիչի առկայությամբ:

T բջիջներն առաջանում են արյունաստեղծ ցողունային բջիջներից, որոնք գտնվում են ոսկրածուծում: Զարգացող T բջիջներն այնուհետև գաղթում են ուրցագեղձ (թիմուս)` զարգանալու կամ հասունանալու համար: T բջիջներն իրենց անվանումը ստացել են թիմուսից[1][2][3]։ Թիմուս գաղթելուց հետո, խթանվելով թիմոզինով, նախորդող բջիջները հասունանում են մի քանի տարբեր տեսակի T բջիջների: T բջիջների տարբերակումը շարունակվում է նաև թիմուսը լքելուց հետո: Հատուկ, տարբերակված T բջիջների ենթատեսակների խմբերն ունեն մի շարք կարևոր գործառույթներ իմունային պատասխանի վերահսկման և ձևավորման գործում։

Այս գործառույթներից մեկը իմուն-միջնորդավորված բջիջների մահն է, և այն իրականացվում է երկու հիմնական ենթատեսակների կողմից՝ CD8+ ցիտոտոքսիկ Т-լիմֆոցիտ (T-քիլեր, Էֆեկտոր ուռուցքային հակածին-սպեցիֆիկ T բջիջներ) և CD4+ T-հելփեր բջիջներ, որոնցից յուրաքանչյուրն իր անվանումը ստացել է բջջի մակերեսին համապատասխանաբար CD8 կամ CD4 սպիտակուցների առկայության պատճառով: CD8+ T բջիջները, որոնք հայտնի են նաև որպես «քիլեր T բջիջներ», ցիտոտոքսիկ են, ինչը վերաբերում է վիրուսով վարակված բջիջներն ու քաղցկեղային բջիջներն ուղղակիորեն ոչնչացնելու նրանց ունակությանը: CD8+ T բջիջներն ի վիճակի են նաև օգտագործել փոքր ազդանշանային սպիտակուցներ, որոնք հայտնի են որպես ցիտոկիններ, որպեսզի իմունային պատասխան առաջացնելիս այլ տեսակի բջիջներ ներգրավեն: Մյուս կողմից, CD4+ T բջիջները գործում են որպես «օգնական բջիջներ»: Ի տարբերություն CD8+ ցիտոտոքսիկ T բջիջների, CD4+ T-հելփեր բջիջները գործում են՝ հետագայում ակտիվացնելով հիշողության B բջիջները և ցիտոտոքսիկ T բջիջները, ինչը հանգեցնում է ավելի մեծ իմունային պատասխանի: T-հելփեր բջջի կողմից կարգավորվող կոնկրետ ադապտիվ իմունային պատասխանը կախված է դրա ենթատեսակից (այսինքն՝ T-հելփեր1, T-հելփեր2, T-հելփեր17 և կարգավորիչ T-բջիջ), որն առանձնանում է նրանց կողմից արտազատվող ցիտոկինների տեսակներով[2][4]։

Կարգավորիչ T բջիջները T բջիջների ևս մեկ առանձնահատուկ պոպուլյացիա են, որոնք ապահովում են տոլերանտության կարևորագույն մեխանիզմը, որի շնորհիվ իմունային բջիջներն ի վիճակի են տարբերել օտար բջիջները «սեփականից»: Սա կանխում է իմունային բջիջների ոչ պատշաճ հակազդեցությունը սեփական բջիջների նկատմամբ, ինչը հայտնի է որպես աուտոիմունային պատասխան: Այդ իսկ պատճառով, այս կարգավորիչ T բջիջներն անվանվել են նաև սուպրեսոր T բջիջներ: Այս նույն կարգավորիչ T բջիջները կարող են նաև յուրացվել քաղցկեղի բջիջների կողմից՝ կանխելու ուռուցքային բջիջների ճանաչումը և դրանց դեմ իմունային պատասխանը:

Զարգացում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծագումը, վաղ զարգացումը և գաղթը դեպի թիմուս

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բոլոր T բջիջներն առաջանում են c-kit+Sca1+ արյունաստեղծ ցողունային բջիջներից, որոնք գտնվում են ոսկրածուծում: Որոշ դեպքերում ծագման վայրը կարող է լինել պտղի լյարդը՝ սաղմնային զարգացման ընթացքում: Արյունաստեղծ ցողունային բջիջներն այնուհետև տարբերակվում են բազմապոտենտ նախնիների, որոնք պահպանում են ինչպես միելոիդ, այնպես էլ լիմֆոիդ բջիջներ դառնալու ներուժը: Տարբերակման գործընթացն այնուհետև հասնում է ընդհանուր լիմֆոիդ նախնուն, որը կարող է տարբերակվել միայն T, B կամ NK բջիջների: Այս բջիջներն այնուհետև արյան միջոցով գաղթում են թիմուս, որտեղ դրանք ամրանում են: Այսուհետ դրանք հայտնի են որպես թիմոցիտներ՝ T բջջի անհաս փուլը[5]։

Թիմուս հասած ամենաերիտասարդ բջիջները սովորաբար անվանվում են կրկնակի բացասական, քանի որ դրանք չեն կրում ո՛չ CD4, ո՛չ էլ CD8 ընկալիչներ: Նոր ժամանած CLP բջիջները CD4−CD8−CD44+CD25−ckit+ բջիջներ են և կոչվում են վաղ թիմուսային նախնի բջիջներ: Այնուհետև այս բջիջներն անցնում են բաժանման փուլ, նվազեցնում են c-kit-ի արտահայտումը և կոչվում են առաջին կրկնակի բացասական բջիջներ: T բջիջներ դառնալու համար թիմոցիտները պետք է անցնեն մի քանի կրկնակի բացասական փուլեր, ինչպես նաև դրական ընտրություն և բացասական ընտրություն[6]։

Կրկնակի բացասական թիմոցիտները կարելի է նույնականացնել մակերեսային CD2, CD5 և CD7 արտահայտմամբ: Դեռևս կրկնակի բացասական փուլերում CD34-ի արտահայտումը դադարում է, և արտահայտվում է CD1-ը: Ինչպես CD4-ի, այնպես էլ CD8-ի արտահայտումը նրանց դարձնում է կրկնակի դրական, և դրանք հասունանում են որպես CD4+ կամ CD8+ բջիջներ:

TCR-ի զարգացում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T բջիջների հասունացման կարևորագույն քայլը ֆունկցիոնալ T-բջջային ընկալիչի ստեղծումն է: Յուրաքանչյուր հասուն T բջիջ ի վերջո կպարունակի եզակի TCR ընկալիչ, որն արձագանքում է պատահական օրինաչափության՝ թույլ տալով իմունային համակարգին ճանաչել բազմաթիվ տարբեր տեսակի ախտածիններ: Այս գործընթացը էական նշանակություն ունի այնպիսի սպառնալիքների նկատմամբ իմունիտետ ձևավորելու համար, որոնց իմունային համակարգը նախկինում չի բախվել, քանի որ պատահական վարիացիաների շնորհիվ միշտ կգտնվի առնվազն մեկ TCR, որը կհամապատասխանի ցանկացած նոր ախտածնի:

Թիմոցիտը կարող է դառնալ ակտիվ T բջիջ միայն այն դեպքում, երբ գոյատևում է ֆունկցիոնալ TCR-ի զարգացման գործընթացում: TCR-ը բաղկացած է երկու հիմնական բաղադրիչներից՝ ալֆա և բետա շղթաներից: Դրանք երկուսն էլ պարունակում են պատահական տարրեր, որոնք նախատեսված են տարբեր TCR-ների լայն բազմազանություն ստեղծելու համար, սակայն այս հսկայական բազմազանության պատճառով դրանք պետք է փորձարկվեն՝ համոզվելու համար, որ ընդհանրապես գործում են: Նախ, թիմոցիտները փորձում են ստեղծել ֆունկցիոնալ բետա շղթա՝ այն փորձարկելով «կեղծ» ալֆա շղթայի վրա: Այնուհետև նրանք փորձում են ստեղծել ֆունկցիոնալ ալֆա շղթա: Երբ աշխատող TCR-ն արտադրվում է, բջիջներն այնուհետև պետք է փորձարկեն՝ արդյոք իրենց TCR-ը ճիշտ կբացահայտի սպառնալիքները, և դրա համար պահանջվում է ճանաչել օրգանիզմի հյուսվածքահամատեղելիության գլխավոր համալիրը (MHC)՝ մի գործընթացում, որը հայտնի է որպես դրական ընտրություն: Թիմոցիտը նաև պետք է ապահովի, որ այն բացասաբար չարձագանքի «սեփական» անտիգեններին, ինչը կոչվում է բացասական ընտրություն: Եթե և՛ դրական, և՛ բացասական ընտրությունները հաջող են անցնում, TCR-ը դառնում է լիովին գործունակ, իսկ թիմոցիտը դառնում է T բջիջ:

TCR β-շղթայի ընտրություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

DN2 փուլում (CD44+CD25+) բջիջներն ակտիվացնում են RAG1 և RAG2 ռեկոմբինացիոն գեները և վերախմբավորում TCRβ լոկուսը՝ միավորելով V-D-J ռեկոմբինացիան և հաստատուն տիրույթի գեները, որպեսզի փորձեն ստեղծել ֆունկցիոնալ TCRβ շղթա: Երբ զարգացող թիմոցիտն առաջ է ընթանում դեպի DN3 փուլ (CD44−CD25+), այն TCRβ գենի հետ մեկտեղ արտահայտում է pre-Tα կոչվող անփոփոխ α-շղթան: Եթե վերախմբավորված β-շղթան հաջողությամբ զույգ է կազմում անփոփոխ α-շղթայի հետ, առաջանում են ազդանշաններ, որոնք դադարեցնում են β-շղթայի վերախմբավորումը (և լռեցնում են մյուս ալելը): Թեև այս ազդանշանները պահանջում են pre-TCR-ի առկայություն բջջի մակերեսին, դրանք կախված չեն pre-TCR-ին լիգանդի կապումից: Եթե շղթաները հաջողությամբ զույգ են կազմում, ձևավորվում է pre-TCR, բջիջը նվազեցնում է CD25-ի էքսպրեսիան և կոչվում է DN4 բջիջ (CD25−CD44−): Այնուհետև այս բջիջներն անցնում են բազմացման (պրոլիֆերացիայի) փուլ և կրկնակի դրական փուլում սկսում են վերախմբավորել TCRα լոկուսը[7]։

Դրական ընտրություն (սելեկցիա)

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դրական ընտրության գործընթացը տևում է 3-ից 4 օր և տեղի է ունենում թիմուսի կեղևային շերտում: Կրկնակի դրական թիմոցիտները (CD4+/CD8+) գաղթում են թիմուսի կեղևային շերտի խորքերը, որտեղ նրանց ներկայացվում են սեփական հակագեններ (սելֆ-հակագեններ): Այս սեփական հակագենները էքսպրեսվում (արտահայտվում) են թիմուսի կեղևային էպիթելային բջիջների կողմից MHC մոլեկուլների վրա, որոնք գտնվում են կեղևային էպիթելային բջիջների մակերեսին: Միայն այն թիմոցիտները, որոնք լավ փոխազդում են MHC-I-ի կամ MHC-II-ի հետ, ստանում են կենսական «գոյատևման ազդանշան», մինչդեռ նրանք, որոնք չեն կարողանում բավարար չափով ուժեղ փոխազդել, ազդանշան չեն ստանում և մահանում են «անտեսման պատճառով»: Այս գործընթացն ապահովում է, որ գոյատևած թիմոցիտներն ունենան այնպիսի «MHC խնամակցություն» (խնամակցություն MHC-ի նկատմամբ), ինչը նշանակում է, որ դրանք ավելի ուժեղ կապման խնամակցություն ցուցաբերեն տվյալ օրգանիզմի հատուկ MHC ալելների նկատմամբ: Զարգացող թիմոցիտների ճնշող մեծամասնությունը չի անցնում դրական ընտրությունը և մահանում է այս գործընթացի ընթացքում[8][9][10]։

Թիմոցիտի ճակատագիրը որոշվում է դրական ընտրության ընթացքում: Կրկնակի դրական բջիջները (CD4+/CD8+), որոնք լավ են փոխազդում MHC II դասի մոլեկուլների հետ, ի վերջո դառնում են CD4+ հելփեր բջիջներ, մինչդեռ MHC I դասի մոլեկուլների հետ լավ փոխազդող թիմոցիտները հասունանում են CD8+ ցիտոտոքսիկ բջիջների: Թիմոցիտը դառնում է CD4+ բջիջ՝ նվազեցնելով իր բջջի մակերեսային CD8 ընկալիչների էքսպրեսիան: Եթե բջիջը չի կորցնում իր ազդանշանը, այն շարունակում է նվազեցնել CD8-ի էքսպրեսիան և դառնում է CD4+ բջիջ. և՛ CD8+, և՛ CD4+ բջիջներն այժմ միակի դրական բջիջներ են[11]։

Այս գործընթացը չի զտում այն թիմոցիտները, որոնք կարող են աուտոիմունություն առաջացնել: Հնարավոր աուտոիմունային բջիջները հեռացվում են դրան հաջորդող բացասական ընտրության գործընթացով, որը տեղի է ունենում թիմուսի միջուկային շերտում:

Բացասական ընտրություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բացասական ընտրությունը հեռացնում է այն թիմոցիտները, որոնք ունակ են ուժեղ կապվելու «սեփական» MHC մոլեկուլների հետ: Դրական ընտրությունը գոյատևած թիմոցիտները գաղթում են դեպի թիմուսի կեղևային (կորտեքս) և միջուկային (մեդուլա) շերտերի սահմանը: Միջուկային շերտում գտնվելու ընթացքում նրանց կրկին ներկայացվում է սեփական հակագեն (սելֆ-հակագեն), որը գտնվում է միջուկային թիմուսային էպիթելային բջիջների (mTEC) MHC համալիրի վրա: mTEC-ները պետք է լինեն աուտոիմունային կարգավորիչ դրական (AIRE+), որպեսզի պատշաճ կերպով արտահայտեն (էքսպրեսեն) հյուսվածք-սպեցիֆիկ հակագեններն իրենց MHC I դասի պեպտիդների վրա: Որոշ mTEC-ներ ֆագոցիտոզի են ենթարկվում թիմուսային դենդրիտային բջիջների կողմից. սա նրանց դարձնում է AIRE− հակագեն ներկայացնող բջիջներ (APCs)՝ թույլ տալով սեփական հակագենների ներկայացումը MHC II դասի մոլեկուլների վրա (դրական ընտրություն անցած CD4+ բջիջները պետք է փոխազդեն այս MHC II դասի մոլեկուլների հետ, ուստի APC-ները, որոնք ունեն MHC II, պետք է առկա լինեն CD4+ T-բջիջների բացասական ընտրության համար): Այն թիմոցիտները, որոնք չափազանց ուժեղ են փոխազդում սեփական հակագենի հետ, ստանում են ապոպտոտիկ ազդանշան, որը հանգեցնում է բջջի մահվան: Այնուամենայնիվ, այս բջիջներից մի քանիսն ընտրվում են դառնալու Treg (կարգավորիչ T) բջիջներ: Մնացած բջիջները լքում են թիմուսը որպես հասուն նաիվ (չհանդիպած/անվարժ) T բջիջներ, որոնք հայտնի են նաև որպես թիմուսի վերջերս արտանետված բջիջներ: Այս գործընթացը կենտրոնական տոլերանտության (հանդուրժողականության) կարևոր բաղադրիչ է և ծառայում է կանխելու աուտո-ռեակտիվ T բջիջների ձևավորումը, որոնք ունակ են տիրոջ օրգանիզմում աուտոիմուն հիվանդություններ հարուցել[12][13]։

TCR-ի զարգացման ամփոփում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

β-սելեկցիան առաջին ստուգիչ կետն է, որտեղ այն թիմոցիտներին, որոնք ունակ են ձևավորել ֆունկցիոնալ pre-TCR (անփոփոխ ալֆա-շղթայով և ֆունկցիոնալ բետա-շղթայով), թույլատրվում է շարունակել զարգացումը թիմուսում: Այնուհետև դրական ընտրությունը ստուգում է, թե արդյոք թիմոցիտները հաջողությամբ վերախմբավորել են իրենց TCRα լոկուսը և ունակ են ճանաչել MHC մոլեկուլները համապատասխան խնամակցությամբ (աֆինությամբ): Միջուկային շերտում բացասական ընտրությունը հետագայում վերացնում է այն թիմոցիտները, որոնք չափազանց ուժեղ են կապվում MHC մոլեկուլների վրա էքսպրեսված սեփական անտիգեններին (սելֆ-հակագեններին): Ընտրության այս գործընթացները թույլ են տալիս իմունային համակարգին տոլերանտություն (հանդուրժողականություն) ձևավորել սեփական հյուսվածքների նկատմամբ: Տիպիկ նաիվ (չհանդիպած) T բջիջները, որոնք լքում են թիմուսը (կեղևա-միջուկային սահմանի/միացման միջով), սեփական MHC-ով սահմանափակված են, սեփական հակագենների նկատմամբ տոլերանտ են և միակի դրական են:

Թիմուսային ելք

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թիմոցիտների մոտ 98%-ը մահանում է թիմուսում զարգացման գործընթացների ընթացքում՝ չանցնելով կամ դրական, կամ բացասական ընտրությունը, մինչդեռ մյուս 2%-ը գոյատևում է և լքում թիմուսը՝ դառնալով հասուն իմունոկոմպետենտ T բջիջներ: Մարդու տարիքի հետ մեկտեղ թիմուսն ավելի քիչ բջիջներ է մատակարարում: Քանի որ միջին տարիքում թիմուսը կրճատվում (ատրոֆիայի է ենթարկվում) տարեկան մոտ 3%-ով, տեղի է ունենում նաիվ T բջիջների թիմուսային արտադրության համապատասխան նվազում՝ թողնելով, որ ծայրամասային T բջիջների էքսպանսիան (ընդլայնումը) և վերականգնումն ավելի մեծ դեր խաղան տարեց մարդկանց պաշտպանության գործում[14][15]։

T բջիջների տեսակներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T բջիջները խմբավորվում են մի շարք ենթատեսակների (սուբպոպուլյացիաների)՝ ելնելով իրենց ֆունկցիայից: CD4 և CD8 T բջիջներն ընտրվում են թիմուսում, սակայն ծայրամասում անցնում են հետագա տարբերակում՝ վերածվելով տարբեր ֆունկցիաներ ունեցող մասնագիտացված բջիջների: T բջիջների ենթատեսակները սկզբնապես սահմանվել են ըստ ֆունկցիայի, սակայն ունեն նաև գեների կամ սպիտակուցների էքսպրեսիայի համապատասխան օրինաչափություններ:

T-հելփեր բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
CD4-դրական T բջիջների հիմնական ենթատեսակների (սուբպոպուլյացիաների) պատկերում՝ համապատասխան ցիտոկիններով և տրանսկրիպցիոն գործոններով:

T-հելփեր բջիջները (TH բջիջներ) աջակցում են այլ լիմֆոցիտների, այդ թվում՝ B բջիջների հասունացմանը պլազմատիկ բջիջների և հիշողության B բջիջների, ինչպես նաև ցիտոտոքսիկ T բջիջների ու մակրոֆագերի ակտիվացմանը: Այս բջիջները հայտնի են նաև որպես CD4+ T բջիջներ, քանի որ իրենց մակերեսին էքսպրեսում են CD4 գլիկոպրոտեինը: Հելփեր T բջիջներն ակտիվանում են, երբ նրանց պեպտիդային հանտիգեններ են ներկայացվում II դասի MHC մոլեկուլների կողմից, որոնք էքսպրեսվում են անտիգեններ ներկայացնող բջիջների (APCs) մակերեսին: Ակտիվանալուց հետո դրանք արագ բաժանվում են և արտազատում ցիտոկիններ, որոնք կարգավորում կամ աջակցում են իմունային պատասխանին: Այս բջիջները կարող են տարբերակվել մի քանի ենթատեսակներից մեկի, որոնք ունեն տարբեր դերեր: Ցիտոկիններն ուղղորդում են T բջիջներին դեպի որոշակի ենթատեսակներ:[16]

CD4+ հելփեր բջիջների ենթատեսակներ
բջջի տեսակըարտադրած ցիտոկիններըթիրախ տրանսկրիպցիոն գործոններըդերը իմուն պատասխանումRelated diseases
Th1IFNγ, IL-2TbetԱռաջացնում են բորբոքային պատասխան, որը առանցքային նշանակություն ունի ներբջջային բակտերիաների, վիրուսների և քաղցկեղի դեմ պաշտպանության գործում:MS, տիպ 1 դիաբետ
Th2IL-4, IL-5, IL-13GATA-3Իմունաբանական առումով կարևոր է արտաբջջային ախտածինների (պաթոգենների) դեմ, ինչպիսիք են որդերով վարակները (հելմինթոզները):ասթմա ևայլ ալերգիկ հիվանդություններ
Th17IL-17F, IL-17A, IL-22RORγtպաշտպանություն աղիքային ախտածիններից լորձաթաղանթներումՑՍ,ռևմատոիդ արթրիտ,պսորիազ
Th9[17][18]IL-9IRF4, PU.1պաշտպանություն հելմինթներից բջիջ կախյալ ալերգիկ բորբոքումիցՑրված սկլեռոզ
TfhIL-21, IL-4Bcl-6օգնում են B բջիջներին արտադրել հակամարմիններասթմա ևայլ ալերգիկ հիվանդություններ
Th22[18][19] IL-22 AHR շնչուղիների ալերգիկ հիվանդությունների ախտածնություն ևև հիմնականում հակաբորբոքային ազդեցություն Կրոնի հիվանդություն,ռևմատոիդ արթրիտ,ուռուցքներ

Ցիտոտոքսիկ T բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Քաղցկեղային բջիջը շրջապատող ցիտոտոքսիկ T բջիջների խմբի բարձր ճշգրտության (գերբարձր լուծաչափով) պատկեր։

Բջիջներ, CTL-ներ, T-քիլերներ, քիլեր T բջիջներ՝ ոչնչացնում են վիրուսով վարակված բջիջներն ու ուռուցքային բջիջները, ինչպես նաև ներգրավված են տրանսպլանտատի մերժման գործընթացում: Այս բջիջները սահմանվում են իրենց բջջամակերեսին CD8 սպիտակուցի էքսպրեսիայով: Ցիտոտոքսիկ T բջիջները ճանաչում են իրենց թիրախները՝ կապվելով կարճ պեպտիդների հետ (8-11 ամինաթթու երկարությամբ), որոնք ասոցացված են I դասի MHC մոլեկուլների հետ (առկա են բոլոր կորիզավոր բջիջների մակերեսին): Ցիտոտոքսիկ T բջիջները արտադրում են նաև հիմնական ցիտոկիններ՝ IL-2 և IFNγ: Այս ցիտոկիններն ազդում են այլ բջիջների, մասնավորապես՝ մակրոֆագերի և NK (բնական քիլեր) բջիջների էֆեկտոր ֆունկցիաների վրա:

Հիշողության T-բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Որոշ T բջիջները բազմացման և տարբերակման են ենթարկվում՝ վերածվելով հիշողության և էֆեկտոր T բջիջների այն բանից հետո, երբ հանդիպում են իրենց համապատասխան հակագենին MHC մոլեկուլի կոնտեքստում՝ պրոֆեսիոնալ հակագեն ներկայացնող բջջի (օրինակ՝ դենդրիտային բջջի) մակերեսին: Այս գործընթացի տեղի ունենալու համար հակագենի հետ հանդիպման պահին պետք է առկա լինի համապատասխան կո-ստիմուլյացիա: Պատմականորեն համարվում էր, որ հիշողության T բջիջները պատկանում են կա՛մ էֆեկտոր, կա՛մ կենտրոնական հիշողության ենթատեսակներին, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի բջջամակերեսային մարկերների իր տարբերիչ հավաքածուն: Հետագայում հայտնաբերվեցին հիշողության T բջիջների բազմաթիվ նոր պոպուլյացիաներ, այդ թվում՝ հյուսվածաբնակ հիշողության T բջիջները, ցողունային հիշողության T բջիջները և վիրտուալ հիշողության T բջիջները: Հիշողության T բջիջների բոլոր ենթատեսակների համար միասնական ընդհանուր հատկանիշն այն է, որ դրանք երկարակյաց են և իրենց համապատասխան հակագենի հետ կրկնակի հանդիպման դեպքում կարող են արագ բազմանալ՝ ձևավորելով մեծ քանակությամբ էֆեկտոր T բջիջներ: Այս մեխանիզմով դրանք իմունային համակարգին ապահովում են «հիշողությամբ»՝ նախկինում հանդիպած ախտածինների դեմ: Հիշողության T բջիջները կարող են լինել կա՛մ CD4+, կա՛մ CD8+ և սովորաբար էքսպրեսում են CD45RO[20][21]։

Հիշողության T բջիջների ենթատեսակներ

  • Կենտրոնական հիշողության T բջիջներ` էքսպրեսում են CD45RO, C-C քեմոկինային ընկալիչ տիպ 7 (CCR7) և L-սելեկտին (CD62L): Կենտրոնական հիշողության T բջիջներն ունեն նաև CD44-ի միջինից բարձր էքսպրեսիա: Այս հիշողության ենթապոպուլյացիան սովորաբար հանդիպում է ավշային հանգույցներում և ծայրամասային (պերիֆերիկ) արյան շրջանառությունում: (Նշում՝ CD44-ի էքսպրեսիան սովորաբար օգտագործվում է մկների նաիվ T բջիջները հիշողության T բջիջներից տարբերակելու համար):
  • Էֆեկտոր հիշողության T բջիջներ (TEM cells and TEMRA )` էքսպրեսում են CD45RO, սակայն չունեն CCR7-ի և L-սելեկտինի էքսպրեսիա: Դրանք նույնպես ունեն CD44-ի միջինից բարձր էքսպրեսիա: Այս հիշողության T բջիջները չունեն դեպի ավշային հանգույցներ ուղղորդող (լիմֆատիկ հանգույց-հոմինգ) ընկալիչներ, ուստի հանդիպում են ծայրամասային արյան շրջանառությունում և հյուսվածքներում: TEMRA-ն նշանակում է վերջնական տարբերակված էֆեկտոր հիշողության բջիջներ, որոնք կրկին էքսպրեսում են CD45RA (մարկեր, որը սովորաբար հանդիպում է նաիվ T բջիջների վրա)[22][23]։
  • Հյուսվածքաբնակ հիշողության T բջիջներ (TRM)` տեղակայվում են հյուսվածքներում (մաշկ, թոքեր և այլն)՝ առանց վերաշրջանառվելու (ռեցիրկուլյացիայի ենթարկվելու): Բջջամակերեսային մարկերներից մեկը, որն ասոցացվում է TRM-ի հետ, αeβ7 է, որը հայտնի է նաև որպես CD103[24]։
  • Վիրտուալ հիշողության T բջիջներ(TRM)` տարբերվում են հիշողության մյուս ենթատեսակներից նրանով, որ չեն առաջանում ուժեղ կլոնալ էքսպանսիայից (բազմացումից) հետո: Այսպիսով, թեև այս պոպուլյացիան ամբողջությամբ վերցրած առատ է ծայրամասային արյան շրջանառության մեջ, վիրտուալ հիշողության առանձին T-բջջային կլոնները հանդիպում են համեմատաբար ցածր հաճախականությամբ: Վարկածներից մեկն այն է, որ այս T-բջջային պոպուլյացիան առաջանում է հոմեոստատիկ պրոլիֆերացիայի (բազմացման) հետևանքով: Թեև CD8 վիրտուալ հիշողության T բջիջներն առաջինն են նկարագրվել, այժմ հայտնի է, որ գոյություն ունեն նաև CD4 վիրտուալ հիշողության բջիջներ[25][26]:

Կարգավորիչ CD4+ T բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կարգավորիչ T բջիջները վճռորոշ նշանակություն ունեն իմունային տոլերանտության (հանդուրժողականության) պահպանման համար: Նրանց հիմնական դերն է անջատել (ճնշել) T-բջջային իմունիտետը իմունային պատասխանի ավարտին և ճնշել աուտո-ռեակտիվ T բջիջները, որոնք խուսափել են թիմուսում բացասական ընտրության գործընթացից:

Նկարագրվել են CD4+ Treg բջիջների երկու հիմնական դասեր՝ FOXP3+ Treg բջիջներ և FOXP3− Treg բջիջներ:

Կարգավորիչ T բջիջները կարող են զարգանալ կա՛մ թիմուսում բնականոն զարգացման ընթացքում (և այդ ժամանակ հայտնի են որպես թիմուսային Treg բջիջներ), կա՛մ կարող են ինդուկցվել ծայրամասում և կոչվել ծայրամասային ծագման Treg բջիջներ: Այս երկու ենթատեսակները նախկինում համապատասխանաբար կոչվում էին «բնականորեն առաջացող» և «ադապտիվ» (կամ «ինդուկցված»): Երկու ենթատեսակներն էլ պահանջում են FOXP3 տրանսկրիպցիոն գործոնի էքսպրեսիան, որը կարող է օգտագործվել այս բջիջները նույնականացնելու համար: FOXP3 գենի մուտացիաները կարող են կանխել կարգավորիչ T բջիջների զարգացումը՝ առաջացնելով մահացու աուտոիմուն հիվանդություն՝ IPEX[27]:

T բջիջների մի քանի այլ տեսակներ ունեն սուպրեսիվ ակտիվություն, սակայն FOXP3-ը կոնստիտուտիվ չեն էքսպրեսում: Դրանց թվում են Tr1 և Th3 բջիջները, որոնք, ենթադրվում է, առաջանում են իմունային պատասխանի ընթացքում և գործում են սուպրեսիվ մոլեկուլներ արտադրելով: Tr1 բջիջներն ասոցացվում են IL-10-ի հետ, իսկ Th3 բջիջները՝ TGF-բետայի հետ: Վերջերս այս ցանկին ավելացվել են նաև Th17 բջիջները[28]:

Բնածինանման T բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բնածինանման T բջիջները կամ ոչ կոնվենցիոնալ (ոչ դասական) T բջիջները ներկայացնում են T բջիջների որոշ ենթատեսակներ, որոնք իմունիտետում այլ կերպ են դրսևորվում: Դրանք հարուցում են արագ իմունային պատասխան՝ անկախ հյուսվածքահամատեղելիության գլխավոր համալիրի (MHC) էքսպրեսիայից, ի տարբերություն իրենց կոնվենցիոնալ (դասական) գործընկերների (CD4 T-հելփերների և CD8 ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներ), որոնք կախված են MHC մոլեկուլի կոնտեքստում պեպտիդային հակագենների ճանաչումից: Ընդհանուր առմամբ, գոյություն ունեն ոչ կոնվենցիոնալ T բջիջների երեք հիմնական պոպուլյացիաներ՝ բնական քիլեր T բջիջներ և գամմա-դելտա T բջիջներ: Այժմ դրանց ֆունկցիոնալ դերն արդեն լավ հաստատված է վարակների և քաղցկեղի կոնտեքստում: Բացի այդ, T բջիջների այս ենթատեսակները ներդրվում են չարորակ նորագոյացությունների (օրինակ՝ լեյկեմիայի) դեմ բազմաթիվ թերապիաներում[29][30]։

Բնական քիլեր T բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բնական քիլեր T բջիջները (NKT բջիջներ — չշփոթել բնածին իմունային համակարգի բնական քիլեր բջիջների հետ) կամուրջ են հանդիսանում ադապտիվ և բնածին իմունային համակարգերի միջև: Ի տարբերություն կոնվենցիոնալ T բջիջների, որոնք ճանաչում են հյուսվածքահամատեղելիության գլխավոր համալիրի մոլեկուլներով ներկայացված սպիտակուցային պեպտիդային անտիգենները, NKT բջիջները ճանաչում են CD1d մոլեկուլով ներկայացված գլիկոլիպիդային անտիգենները: Ակտիվանալուց հետո այս բջիջները կարող են իրականացնել ինչպես հելփերային, այնպես էլ ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներին վերագրվող գործառույթներ՝ ցիտոկինների արտադրություն և ցիտոտոքսիկ մոլեկուլների ձերբազատում: Դրանք ունակ են նաև ճանաչել և ոչնչացնել որոշ ուռուցքային բջիջներ և հերպես վիրուսներով վարակված բջիջներ[31]։

Լորձաթաղանթի հետ ասոցացված անփոփոխ T բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լորձաթաղանթի հետ ասոցացված անփոփոխ T բջիջները ցուցաբերում են բնածին, էֆեկտորանման հատկություններ[32][33]։ Մարդկանց մոտ MAIT բջիջները հանդիպում են արյան, լյարդի, թոքերի և լորձաթաղանթի մեջ՝ պաշտպանելով բակտերիաներից և վարակներից[32]։ MHC I դասի նմանվող սպիտակուցը՝ MR1-ը, պատասխանատու է բակտերիաների կողմից արտադրված B վիտամինի նյութափոխանակության արգասիքները Լորձաթաղանթի հետ ասոցացված անփոփոխ Tբջիջներին ներկայացնելու համար[34][35][36]։ MR1-ի կողմից օտարածին հակագենի ներկայացումից հետո Լորձաթաղանթի հետ ասոցացված անփոփոխ Tբջիջները արտազատում են նախաբորբոքային ցիտոկիններ և ունակ են լիզիսի ենթարկել բակտերիաներով վարակված բջիջները[32][36]։ Լորձաթաղանթի հետ ասոցացված անփոփոխ Tբջիջները կարող են ակտիվանալ նաև MR1-ից անկախ ազդանշանային համակարգի միջոցով[36]։ Բնածինանման գործառույթներ ունենալուց բացի, T բջիջների այս ենթատեսակն աջակցում է ադապտիվ իմունային պատասխանին և ունի հիշողության նմանվող ֆենոտիպ[32]։ Բացի այդ, ենթադրվում է, որ Լորձաթաղանթի հետ ասոցացված անփոփոխ Tբջիջները դեր են խաղում աուտոիմուն հիվանդությունների մեջ, ինչպիսիք են ցրված սկլերոզը, արթրիտը և աղիների բորբոքային հիվանդությունը, թեև վերջնական ապացույցներն դեռևս հրապարակված չեն[37][38][39][40][41][42]։

Գամմա-դելտա T բջիջներ

γδ T բջիջները ներկայացնում են T բջիջների փոքր ենթատեսակ, որոնք բջջի մակերեսին $\alpha\beta$ TCR-ի փոխարեն ունեն γδ TCR: T բջիջների մեծ մասն էքսպրեսում է αβ TCR շղթաներ: T բջիջների այս խումբը շատ ավելի քիչ է տարածված մարդկանց և մկների մոտ (ընդհանուր T բջիջների մոտ 2%-ը) և հիմնականում հանդիպում է աղիների լորձաթաղանթում՝ միջէպիթելային լիմֆոցիտների պոպուլյացիայում: Ճագարների, ոչխարների և հավերի մոտ γδ T բջիջների քանակը կարող է հասնել ընդհանուր T բջիջների 60%-ին: Այն հակագենային մոլեկուլները, որոնք ակտիվացնում են γδ T բջիջները, դեռևս հիմնականում անհայտ են։ Այնուամենայնիվ, γδ T բջիջները MHC-ով սահմանափակված չեն (MHC-restricted չեն) և, ըստ երևույթին, ունակ են ճանաչելու ամբողջական սպիտակուցներ, այլ ոչ թե պահանջում են, որ պեպտիդները ներկայացվեն APC-ների MHC մոլեկուլների կողմից: Մկների որոշ γδ T բջիջներ ճանաչում են MHCIB դասի մոլեկուլները: Մարդու γδ T բջիջները, որոնք օգտագործում են Vγ9 ևVδ2 գենային հատվածները, կազմում են ծայրամասային արյան γδ T բջիջների հիմնական պոպուլյացիան: Այս բջիջները եզակի են նրանով, որ դրանք սպեցիֆիկ և արագ արձագանքում են ոչ պեպտիդային ֆոսֆորիլացված իզոպրենոիդների նախանյութերի խմբին, որոնք հավաքականորեն կոչվում են ֆոսֆոհակագեններ, և որոնք արտադրվում են գրեթե բոլոր կենդանի բջիջների կողմից: Կենդանիների և մարդկանց բջիջներից (ներառյալ քաղցկեղային բջիջները) ամենատարածված ֆոսֆոհակագեններն են իզոպենտենիլ պիրոֆոսֆատը (IPP) և դրա իզոմեր դիմեթիլալիլ պիրոֆոսֆատը (DMPP): Բազմաթիվ միկրոբներ, IPP-ից և DMAPP-ից բացի, արտադրում են հիդրոքսի-DMAPP (HMB-PP) ակտիվ միացությունը և համապատասխան մոնոնուկլեոտիդային կոնյուգատները: Բուսական բջիջներն արտադրում են ֆոսֆոհակագենների երկու տեսակն էլ: Մարդու Vγ9/Vδ2 T բջիջներն ակտիվացնող դեղանյութերը ներառում են սինթետիկ ֆոսֆոանտիգեններ և ամինոբիսֆոսֆոնատներ, որոնք ավելացնում (ուժեղացնում) են էնդոգեն IPP/DMAPP-ի էքսպրեսիան:

Ակտիվացում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
T-լիմֆոցիտների ակտիվացման ուղին․ T բջիջները նպաստում են իմունային պաշտպանությանը երկու հիմնական եղանակով. մի մասն ուղղորդում և կարգավորում է իմունային պատասխանները, իսկ մյուս մասն ուղղակիորեն հարձակվում է վարակված կամ քաղցկեղային բջիջների վրա[43]։

CD4+ ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտների ակտիվացումը տեղի է ունենում T-բջջային ընկալիչի և T բջջի վրա գտնվող կո-ստիմուլացնող մոլեկուլի (օրինակ՝ CD28 կամ ICOS) միաժամանակյա ներգրավմամբ՝ APC-ի (հակագեն ներկայացնող բջջի) վրա գտնվող հյուսվածքահամատեղելիության գլխավոր համալիրի (MHCII) պեպտիդի և կո-ստիմուլացնող մոլեկուլների կողմից: Երկուսն էլ անհրաժեշտ են արդյունավետ իմունային պատասխան ձևավորելու համար. կո-ստիմուլյացիայի բացակայության դեպքում միայն T-լիմֆոցիտի ընկալիչի ազդանշանը հանգեցնում է աներգիայի (իմունաբանական անարձագանքելիության): Կո-ստիմուլացնող մոլեկուլներից ցած ընթացող ազդանշանային ուղիները սովորաբար ներգրավում են PI3K ուղին՝ պլազմային թաղանթում առաջացնելով PIP3 և հավաքագրելով PH տիրույթ պարունակող ազդանշանային մոլեկուլներ (օրինակ՝ PDK1), որոնք էական նշանակություն ունեն PKC-θ-ի ակտիվացման և ի վերջո IL-2-ի արտադրության համար: CD8+ T բջիջների օպտիմալ պատասխանը հենվում է CD4+ ազդանշանների վրա: CD4+ բջիջներն օգտակար են նաիվ CD8 T-լիմֆոցիտների սկզբնական հակածնային ակտիվացման և սուր վարակից հետո հիշողության CD8+ T-լիմֆոցիտների պահպանման գործում: Հետևաբար, CD4+ T-լիմֆոցիտների ակտիվացումը կարող է նպաստավոր լինել CD8+T-լիմֆոցիտների գործողության համար[44][45][46][47]։

Առաջին ազդանշանն ապահովվում է APC-ի MHCII-ով ներկայացված իր համապատասխան պեպտիդին T-լիմֆոցիտների ընկալիչի կապմամբ: MHCII-ն սահմանափակված է այսպես կոչված պրոֆեսիոնալ հակագեն ներկայացնող բջիջներով (օրինակ՝ դենդրիտային բջիջներ, B բջիջներ և մակրոֆագեր): MHC I դասի մոլեկուլների կողմից CD8+ T-լիմֆոցիտներին ներկայացվող պեպտիդներն ունեն 8–13 ամինաթթու երկարություն, իսկ MHC II դասի մոլեկուլների կողմից CD4+T-լիմֆոցիտներին ներկայացվող պեպտիդներն ավելի երկար են՝ սովորաբար 12–25 ամինաթթու երկարությամբ, քանի որ MHC II դասի մոլեկուլի կապող ճեղքի ծայրերը բաց են[48]։

Երկրորդ ազդանշանը ստացվում է կո-ստիմուլյացիայից, որի դեպքում APC-ի մակերեսային ընկալիչները ինդուկցվում (հարուցվում) են համեմատաբար փոքր թվով ազդակների կողմից՝ սովորաբար ախտածինների արգասիքներով, սակայն երբեմն բջիջների քայքայման արգասիքներով (օրինակ՝ նեկրոտիկ մարմնիկներով կամ ջերմային շոկի սպիտակուցներով): Նաիվ T բջիջների կողմից կոնստիտուտիվ (մշտապես) էքսպրեսվող միակ կո-ստիմուլացնող ընկալիչը CD28-ն է, ուստի այս բջիջների կո-ստիմուլյացիան ստացվում է APC-ի վրա գտնվող CD80 և CD86 սպիտակուցներից, որոնք միասին կազմում են B7 սպիտակուցը (համապատասխանաբար B7.1 և B7.2): Այլ ընկալիչները (օրինակ՝ OX40-ը և ICOS-ը) էքսպրեսվում են T բջջի ակտիվացումից հետո, սակայն դրանց էքսպրեսիան հիմնականում կախված է CD28-ից: Երկրորդ ազդանշանը T բջջին արտոնում է արձագանքել հակագենին: Առանց դրա T բջիջը դառնում է աներգիկ (իմունաբանորեն անարձագանքելի), և ապագայում դրա ակտիվանալն ավելի է դժվարանում: Այս մեխանիզմը կանխում է ոչ պատշաճ արձագանքը սեփական հյուսվածքների նկատմամբ, քանի որ սեփական պեպտիդները սովորաբար չեն ներկայացվի համապատասխան կո-ստիմուլյացիայով: Երբ T բջիջը պատշաճ կերպով ակտիվանում է (այսինքն՝ ստանում է առաջին և երկրորդ ազդանշանները), այն փոխում է մի շարք սպիտակուցների էքսպրեսիան իր բջջամակերեսին: T բջիջների ակտիվացման մարկերները ներառում են CD69, CD71 և CD25 (որը նաև Treg բջիջների մարկեր է), ինչպես նաև HLA-DR-ը (մարդու T բջիջների ակտիվացման մարկեր): Ակտիվացած T բջիջներում ուժեղանում է նաև CTLA-4-ի էքսպրեսիան, որն իր հերթին մրցակցության մեջ է մտնում CD28-ի հետ՝ B7 սպիտակուցներին կապվելու համար: Սա ստուգիչ կետի (չեքփոինթի) մեխանիզմ է՝ T բջջի գերակտիվացումը կանխելու համար: Ակտիվացած T բջիջները փոխում են նաև իրենց բջջամակերեսային գլիկոզիլացման պրոֆիլը[49]։

T-բջջային ընկալիչը գոյություն ունի մի քանի սպիտակուցների համալիրի տեսքով: Բուն T-բջջային ընկալիչը բաղկացած է երկու առանձին պեպտիդային շղթաներից, որոնք արտադրվում են T-բջջային ընկալիչի ալֆա և բետա (TCRα և TCRβ) անկախ գեներից: Համալիրի մյուս սպիտակուցներն են CD3 սպիտակուցները՝ CD3εγ և CD3εδ հետերոդիմերները և, ամենակարևորը, CD3ζ հոմոդիմերը, որն ունի ընդհանուր առմամբ վեց ITAM մոտիվ: CD3ζ-ի վրա գտնվող ITAM մոտիվները կարող են ֆոսֆորիլացվել Lck-ի կողմից, որն իր հերթին հավաքագրում է ZAP-70-ը: Lck-ն և/կամ ZAP-70-ը կարող են ֆոսֆորիլացնել նաև բազմաթիվ այլ մոլեկուլների (մասնավորապես CD28, LAT և SLP-76) տիրոզինները, ինչը թույլ է տալիս ազդանշանային համալիրների ագրեգացիան (կուտակումը) այս սպիտակուցների շուրջ:

Ֆոսֆորիլացված LAT-ը հավաքագրում է SLP-76-ը դեպի թաղանթ, որտեղ այն կարող է այնուհետև ներգրավել PLC-γ, VAV1, Itk և պոտենցիալ PI3K: PLC-γ-ն ճեղքում է թաղանթի ներքին շերտում գտնվող PI(4,5)P2-ը՝ առաջացնելով ակտիվ միջանկյալ նյութեր՝ դիացիլգլիցերոլ (DAG) և ինոզիտոլ-1,4,5-տրիսֆոսֆատ (IP3). PI3K-ն նույնպես ազդում է PIP2-ի վրա՝ ֆոսֆորիլացնելով այն և արտադրելով ֆոսֆատիդիլինոզիտոլ-3,4,5-տրիսֆոսֆատ (PIP3): DAG-ը կապվում և ակտիվացնում է որոշ PKC-ներ: T բջիջներում ամենակարևորը PKC-θ-ն է, որը վճռորոշ նշանակություն ունի NF-κB և AP-1 տրանսկրիպցիոն գործոնների ակտիվացման համար: IP3-ը ձերբազատվում է թաղանթից PLC-γ-ի կողմից և արագ դիֆուզվում է՝ ակտիվացնելու էնդոպլազմային ռետիկուլումի (ԷՌ) վրա գտնվող կալցիումական կանալների ընկալիչները, ինչը ինդուկցում (հարուցում) է կալցիումի արտազատումը դեպի ցիտոզոլ: Էնդոպլազմային ռետիկուլումում կալցիումի ցածր մակարդակը պատճառ է դառնում STIM1-ի կլաստերավորմանը (խմբավորմանը) ԷՑ-ի թաղանթի վրա և հանգեցնում է բջջաթաղանթի CRAC կանալների ակտիվացմանը, ինչը թույլ է տալիս հավելյալ կալցիումին արտաբջջային տարածությունից հոսել դեպի ցիտոզոլ: Ցիտոզոլում կուտակված այս կալցիումը կապվում է կալմոդուլինին, որը կարող է այնուհետև ակտիվացնել կալցինևրինը: Կալցինևրինն իր հերթին ակտիվացնում է NFAT-ը, որն այնուհետև տեղափոխվում է դեպի կորիզ: NFAT-ը տրանսկրիպցիոն գործոն է, որն ակտիվացնում է գեների պլեյոտրոպ հավաքածուի տրանսկրիպցիան, որոնցից ամենանշանակալին IL-2-ն է՝ ցիտոկին, որը նպաստում է ակտիվացված T բջիջների երկարատև պրոլիֆերացիային (բազմացմանը):

PLC-γ-ն կարող է նաև նախաձեռնել NF-κB ուղին: DAG-ն ակտիվացնում է PKC-θ-ն, որն այնուհետև ֆոսֆորիլացնում է CARMA1-ը՝ պատճառ դառնալով դրա բացվելուն և որպես սքաֆոլդ (կարկասային սպիտակուց) գործելուն: Ցիտոզոլային տիրույթները CARD (կասպազների ակտիվացման և հավաքագրման) տիրույթների միջոցով կապում են BCL10 ադապտորը. դրանից հետո այն կապում է TRAF6-ին, որը ուբիկվիտինացվում է K63 դիրքում: Ուբիկվիտինացման այս ձևը չի հանգեցնում թիրախային սպիտակուցների դեգրադացիային: Փոխարենը, այն ծառայում է NEMO-ի, IKKα-ի ու -β-ի և TAB1-2/TAK1-ի հավաքագրմանը: TAK1-ը ֆոսֆորիլացնում է IKK-β-ն, որն այնուհետև ֆոսֆորիլացնում է IκB-ն՝ թույլ տալով K48 ուբիկվիտինացումը, ինչը հանգեցնում է պրոտեասոմային դեգրադացիայի: Այնուհետև Rel A-ն և p50-ը կարող են մտնել կորիզ և կապվել NF-κB պատասխանի էլեմենտին: Սա՝ զուգակցված NFAT ազդանշանային համակարգի հետ, թույլ է տալիս IL-2 գենի լիարժեք ակտիվացումըէջ 513–523[50][50][51]։

Թեև դեպքերի մեծ մասում ակտիվացումը կախված է TCR-ի կողմից հակածնի ճանաչումից, նկարագրվել են ակտիվացման այլընտրանքային ուղիներ: Օրինակ, ցույց է տրվել, որ ցիտոտոքսիկ T բջիջներն ակտիվանում են, երբ թիրախավորվում են այլ CD8 T բջիջների կողմից, ինչը հանգեցնում է վերջիններիս տոլերանտացմանը (հանդուրժողականության ձևավորմանը)[52]։

2014 թվականի գարնանը International Space Station-ում (Միջազգային տիեզերակայանում) SpaceX CRS-3 առաքելության ընթացքում մեկնարկեց T-Cell Activation in Space (TCAS) փորձարկումը՝ ուսումնասիրելու, թե ինչպես են «մարդու իմունային համակարգի թերությունները ենթարկվում միկրոգրավիտացիոն (գերթույլ ձգողականության) միջավայրի ազդեցությանը»[53]։

T բջիջների ակտիվացումը կարգավորվում է թթվածնի ռեակտիվ ձևերով[54]։

Անտիգենային տարբերակում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T բջիջների յուրահատուկ հատկանիշն օրգանիզմում առողջ և ախտահարված (օրինակ՝ վարակված կամ քաղցկեղային) բջիջների միջև տարբերակելու ունակությունն է: Առողջ բջիջները, որպես կանոն, իրենց մակերևույթին էքսպրեսում են մեծ քանակությամբ սեփական ծագման pMHC (սպիտակուց-MHC համալիրներ), և թեև T-բջջային անտիգենային ռեցեպտորը կարող է փոխազդել դրանց առնվազն մի մասի հետ, T բջիջը, որպես կանոն, անտեսում է այդ առողջ բջիջները: Սակայն, երբ նույն այդ բջիջները պարունակում են նույնիսկ չնչին քանակությամբ ախտածին ծագման pMHC, T-բջիջներն ունակ են ակտիվանալու և իմունային պատասխան նախաձեռնելու: T բջիջների՝ առողջ բջիջներն անտեսելու, բայց արձագանքելու ունակությունը, երբ նույն բջիջները պարունակում են ախտածին (կամ քաղցկեղային) ծագման pMHC, հայտնի է որպես անտիգենային տարբերակում: Այս գործընթացի հիմքում ընկած մոլեկուլային մեխանիզմները դեռևս վիճահարույց են[55][55][56]։

Կլինիկական դերը

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

անբավարարություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
HIV-վարակված T բջիջներ

T բջիջների անբավարարության (դեֆիցիտի) պատճառները ներառում են T բջիջների լիմֆոցիտոպենիան և/կամ առանձին T բջիջների ֆունկցիայի արատները (դեֆեկտները): T բջիջների ֆունկցիայի ամբողջական անբավարարությունը կարող է հետևանք լինել ժառանգական վիճակների, ինչպիսիք են ծանր համակցված իմունային անբավարարությունը (SCID), Օմենի համախտանիշը և աճառ-մազային հիպոպլազիան: T բջիջների ֆունկցիայի մասնակի անբավարարության պատճառները ներառում են ձեռքբերովի իմունային անբավարարության համախտանիշը (ՁԻԱՀ/AIDS) և ժառանգական վիճակներ, ինչպիսիք են ԴիՋորջի համախտանիշը (DGS), քրոմոսոմային խզման համախտանիշները (CBSs), ինչպես նաև B և T բջիջների համակցված խանգարումները, օրինակ՝ ատաքսիա-տելեանգիէկտազիան (AT) և Վիսկոտ-Օլդրիչի համախտանիշը (WAS)[57][57]։

T բջիջների անբավարարության (դեֆիցիտի) դեպքում մտահոգություն հարուցող հիմնական ախտածինները (պաթոգենները) ներբջջային ախտածիններն են, այդ թվույմ՝ Herpes simplex վիրուսը, Mycobacterium-ը և Listeria-ն: Բացի այդ, T բջիջների անբավարարության ժամանակ սնկային վարակները նույնպես ավելի տարածված են և ընթանում են ավելի ծանր[58][58]։

Քաղցկեղ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T բջիջների քաղցկեղը կոչվում է T-բջջային լիմֆոմա և կազմում է ոչ հոջկինյան լիմֆոմաների դեպքերի մոտավորապես յուրաքանչյուր տասներորդը: T-բջջային լիմֆոմայի հիմնական ձևերն են[59]։

Հյուծում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T բջիջների հյուծումը վատ սահմանված կամ երկիմաստ տերմին է[60][61]։ Դրա սահմանման երեք մոտեցում կա. «Առաջին մոտեցումը որպես հյուծված հիմնականում սահմանում է այն բջիջները, որոնք ցուցաբերում են նույն բջջային դիսֆունկցիան (սովորաբար՝ ակնկալվող էֆեկտոր պատասխանի բացակայությունը)[60]։ Երկրորդ մոտեցումը որպես հյուծված հիմնականում սահմանում է այն բջիջները, որոնք առաջանում են որոշակի պատճառով (սովորաբար, բայց ոչ պարտադիր, հակագենի երկարատև/քրոնիկ ազդեցությամբ): Վերջապես, երրորդ մոտեցումը որպես հյուծված հիմնականում սահմանում է այն բջիջները, որոնք ցուցաբերում են նույն մոլեկուլային մարկերները (սովորաբար՝ ծրագրավորված բջջային մահվան սպիտակուց 1 [PD-1])[60]։ Իրոք, այժմ սկսում է ի հայտ գալ, որ հյուծումը կարող է չլինել T բջիջների միակ դիսֆունկցիոնալ վիճակը: Փաստորեն, տոլերանտացումը (հանդուրժողականությունը), աներգիան, բջջի մահը, անտեսումը, ծերացումը և բացառումը վերջերս ի հայտ են եկել որպես քաղցկեղի և քրոնիկ վիրուսային վարակների ժամանակ T բջիջների դիսֆունկցիայի լրացուցիչ աղբյուրներ և/կամ վիճակներ[62][63]։

Դիսֆունկցիոնալ T բջիջները բնութագրվում են ֆունկցիայի աստիճանական կորստով, տրանսկրիպցիոն պրոֆիլների փոփոխություններով և ճնշող (ինհիբիտոր) ընկալիչների կայուն էքսպրեսիայով: Սկզբում բջիջները կորցնում են IL-2 և TNF-ալֆա արտադրելու իրենց ունակությունը, որին հաջորդում է բարձր պրոլիֆերատիվ (բազմացման) ունակության և ցիտոտոքսիկ ունակության կորուստը, ինչն ի վերջո հանգեցնում է դրանց դելեցիային (վերացմանը): Հյուծված T բջիջները սովորաբար ցույց են տալիս CD43-ի, CD69-ի և ճնշող ընկալիչների ավելի բարձր մակարդակներ՝ զուգորդված CD62L-ի և CD127-ի ավելի ցածր էքսպրեսիայով: Հյուծումը կարող է զարգանալ քրոնիկ վարակների, սեպսիսի և քաղցկեղի ընթացքում: Հյուծված T բջիջները պահպանում են իրենց ֆունկցիոնալ հյուծվածությունը նույնիսկ անտիգենի կրկնակի ազդեցությունից հետ[64][65]։

Քրոնիկ վարակի և սեպսիսի ընթացքում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T բջիջների հյուծումը կարող է հարուցվել մի քանի գործոններով, ինչպիսիք են անտիգենի տևական (պերսիստենտ) ազդեցությունը և CD4 T բջիջների աջակցության (օգնության) բացակայությունը[66]։ Հակագենի ազդեցությունը նույնպես ազդում է հյուծման ընթացքի վրա, քանի որ ազդեցության ավելի երկար ժամանակը և վիրուսային ավելի բարձր ծանրաբեռնվածությունը մեծացնում են T բջիջների հյուծման ծանրությունը: Հյուծում ձևավորվելու համար անհրաժեշտ է առնվազն 2–4 շաբաթվա ազդեցություն[67]։ Հյուծում ինդուկցող (հարուցող) մեկ այլ գործոն են ճնշող (ինհիբիտոր) ընկալիչները, այդ թվում՝ ծրագրավորված բջջային մահվան սպիտակուց 1-ը (PD1), CTLA-4-ը, T բջջի թաղանթային սպիտակուց-3-ը (TIM3) և լիմֆոցիտների ակտիվացման գեն 3 սպիտակուցը (LAG3)[68][69]։ Լուծելի մոլեկուլները, ինչպիսիք են IL-10 կամ TGF-β ցիտոկինները, նույնպես ունակ են հյուծում հարուցել: Վերջին հայտնի գործոնները, որոնք կարող են դեր խաղալ T բջիջների հյուծման գործում, կարգավորիչ բջիջներն են: Treg բջիջները կարող են աղբյուր հանդիսանալ IL-10-ի և TGF-β-ի համար, հետևաբար կարող են դեր ունենալ T բջիջների հյուծման գործընթացում[70][71][72][73]։ Բացի այդ, T բջիջների հյուծումը հետ է շրջվում (վերականգնվում է) Treg բջիջների դեպլեցիայից (հեռացումից/սպառումից) և PD1-ի պաշարումից (բլոկադայից) հետո: T բջիջների հյուծումը կարող է տեղի ունենալ նաև սեպսիսի ընթացքում՝ ցիտոկինային փոթորկի հետևանքով: Սկզբնական սեպտիկ փուլից հետո հակաբորբոքային ցիտոկինները և պրո-ապոպտոտիկ սպիտակուցներն իրենց վրա են վերցնում օրգանիզմը վնասումից պաշտպանելու գործառույթը: Սեպսիսն ուղեկցվում է նաև հակագենային բարձր ծանրաբեռնվածությամբ և բորբոքմամբ[74][75]։ Սեպսիսի այս փուլում T բջիջների հյուծումն ավելանում է: Հետազոտություններ են իրականացվում սեպսիսի բուժման մեջ ճնշող ընկալիչների պաշարիչները (բլոկատորները) կիրառելու ուղղությամբ[76][77][78]։

Փոխպատվաստման (տրանսպլանտացիայի) ընթացքում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Եթե վարակի ընթացքում T բջիջների հյուծումը կարող է զարգանալ հակագենի տևական ազդեցության հետևանքով, նմանատիպ իրավիճակ է առաջանում նաև պատվաստանյութի (գրաֆտի) փոխպատվաստումից հետո՝ ալոանտիգենի առկայության դեպքում[79]։ Ցույց է տրվել, որ երիկամի փոխպատվաստումից հետո T բջիջների պատասխանը ժամանակի ընթացքում թուլանում է[80]։Այս տվյալները հուշում են, որ T բջիջների հյուծումը կարևոր դեր է խաղում պատվաստանյութի նկատմամբ տոլերանտության (հանդուրժողականության) ձևավորման գործում՝ հիմնականում ալոռեակտիվ CD8 T բջիջների սպառման/հեռացման միջոցով: Մի շարք հետազոտություններ ցույց են տվել քրոնիկ վարակի դրական ազդեցությունը պատվաստանյութի ընդունման և դրա երկարատև գոյատևման վրա, ինչը մասամբ միջնորդավորված է T բջիջների հյուծմամբ[75][81]։ Ցույց է տրվել նաև, որ ռեցիպիենտի T բջիջների հյուծումն ապահովում է բավարար պայմաններ NK բջիջների տեղափոխման (տրանսֆերի) համար: Թեև կան տվյալներ, որոնք ցույց են տալիս, որ T բջիջների հյուծման հարուցումը կարող է օգտակար լինել փոխպատվաստման համար, այն պարունակում է նաև թերություններ, որոնց թվում կարելի է հաշվել վարակների թվի ավելացումը և ուռուցքների զարգացման ռիսկը[82][83][84][85][86]։

Քաղցկեղի ընթացքում

Քաղցկեղի ընթացքում T բջիջների հյուծումը դեր է խաղում ուռուցքի պաշտպանության գործում: Հետազոտությունների համաձայն՝ քաղցկեղի հետ ասոցացված որոշ բջիջներ, ինչպես նաև հենց ուռուցքային բջիջները, կարող են ակտիվորեն հարուցել T բջիջների հյուծում ուռուցքի տեղակայման վայրում[87][88][89]։ T բջիջների հյուծումը կարող է դեր ունենալ նաև քաղցկեղի կրկնության (ռեցիդիվի) մեջ, ինչպես ցույց է տրվել լեյկեմիայի օրինակով[90]։ Որոշ ուսումնասիրություններ հուշում են, որ հնարավոր է կանխատեսել լեյկեմիայի ռեցիդիվը՝ հիմնվելով T բջիջների կողմից PD-1 և TIM-3 ճնշող (ինհիբիտոր) ընկալիչների էքսպրեսիայի վրա: Բազմաթիվ փորձարկումներ և կլինիկական հետազոտություններ կենտրոնացել են քաղցկեղի թերապիայում իմունային ստուգիչ կետերի (չեքփոինթների) պաշարիչների (բլոկատորների) վրա, որոնցից մի քանիսն հաստատվել են որպես հատուկ թերապիաներ և այժմ կիրառվում են կլինիկական պրակտիկայում[91]։ Այդ բժշկական ընթացակարգերով թիրախավորվող ճնշող ընկալիչները վճռորոշ նշանակություն ունեն T բջիջների հյուծման գործում, և դրանց պաշարումը (բլոկադան) կարող է հետ շրջել այս փոփոխությունները[92][93]։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ «5. Hematopoietic Stem Cells». Stem Cell Information. Bethesda, MD: National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. 17 June 2001. Արխիվացված է օրիգինալից 29 October 2016-ին. Վերցված է 21 December 2021-ին.
  2. 1 2 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). «Helper T Cells and Lymphocyte Activation». Molecular Biology of the Cell (անգլերեն) (4th ed.). Garland Science.
  3. ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). «Helper t Cells and Lymphocyte Activation». Molecular Biology of the Cell (անգլերեն) (4th ed.). Garland Science. էջ 1367. «T cells ... derive their [name] from the organs in which they develop. T cells develop [mature] in the thymus»
  4. ↑ Luckheeram RV, Zhou R, Verma AD, Xia B (2012). «CD4⁺T cells: differentiation and functions». Clinical & Developmental Immunology. 2012 925135. doi:10.1155/2012/925135. PMC 3312336. PMID 22474485.
  5. ↑ Kondo M (December 2016). «One Niche to Rule Both Maintenance and Loss of Stemness in HSCs». Immunity. 45 (6): 1177–1179. doi:10.1016/j.immuni.2016.12.003. PMID 28002722.
  6. ↑ Osborne LC, Dhanji S, Snow JW, Priatel JJ, Ma MC, Miners MJ, և այլք: (March 2007). «Impaired CD8 T cell memory and CD4 T cell primary responses in IL-7R alpha mutant mice». The Journal of Experimental Medicine. 204 (3): 619–631. doi:10.1084/jem.20061871. PMC 2137912. PMID 17325202.
  7. ↑ Murphy, Kenneth (2011). Janeway's Immunobiology (8th ed.). Garland Science. էջեր 301–305. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  8. ↑ Ross JO, Melichar HJ, Au-Yeung BB, Herzmark P, Weiss A, Robey EA (June 2014). «Distinct phases in the positive selection of CD8+ T cells distinguished by intrathymic migration and T-cell receptor signaling patterns». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (25): E2550–E2558. Bibcode:2014PNAS..111E2550R. doi:10.1073/pnas.1408482111. PMC 4078834. PMID 24927565.
  9. ↑ Štefanov́a, Irena; Dorfman, Jeffrey R.; Tsukamoto, Makoto; Germain, Ronald N. (February 2003). «On the role of self-recognition in T cell responses to foreign antigen». Immunological Reviews (անգլերեն). 191 (1): 97–106. doi:10.1034/j.1600-065X.2003.00006.x. ISSN 0105-2896. PMID 12614354.
  10. ↑ Starr TK, Jameson SC, Hogquist KA (2003-01-01). «Positive and negative selection of T cells». Annual Review of Immunology. 21 (1): 139–176. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107. PMID 12414722.
  11. ↑ Zerrahn J, Held W, Raulet DH (March 1997). «The MHC reactivity of the T cell repertoire prior to positive and negative selection». Cell. 88 (5): 627–636. doi:10.1016/S0092-8674(00)81905-4. PMID 9054502. S2CID 15983629.
  12. ↑ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (June 2010). «Autonomous role of medullary thymic epithelial cells in central CD4(+) T cell tolerance» (PDF). Nature Immunology. 11 (6): 512–519. doi:10.1038/ni.1874. PMID 20431619. S2CID 33154019.
  13. ↑ Pekalski ML, García AR, Ferreira RC, Rainbow DB, Smyth DJ, Mashar M, Brady J, Savinykh N, Dopico XC, Mahmood S, Duley S, Stevens HE, Walker NM, Cutler AJ, Waldron-Lynch F, Dunger DB, Shannon-Lowe C, Coles AJ, Jones JL, Wallace C, Todd JA, Wicker LS (August 2017). «Neonatal and adult recent thymic emigrants produce IL-8 and express complement receptors CR1 and CR2». JCI Insight. 2 (16) e93739. doi:10.1172/jci.insight.93739. PMC 5621870. PMID 28814669.
  14. ↑ Murphy, Kenneth (2011). Janeway's Immunobiology (8th ed.). Garland Science. էջ 297. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  15. ↑ Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD, Hale LP (2000). «The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection». Annu. Rev. Immunol. 18: 529–560. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.529. PMID 10837068.
  16. ↑ Gutcher I, Becher B (2007). «APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation». J. Clin. Invest. 117 (5): 1119–27. doi:10.1172/JCI31720. PMC 1857272. PMID 17476341.
  17. ↑ Wang W, Sung N, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J (18 August 2020). «T Helper (Th) Cell Profiles in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Losses: Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh Cells». Frontiers in Immunology. 11 2025. doi:10.3389/fimmu.2020.02025. PMC 7461801. PMID 32973809.
  18. 1 2 Saravia J, Chapman NM, Chi H (July 2019). «Helper T cell differentiation». Cellular & Molecular Immunology. 16 (7): 634–643. doi:10.1038/s41423-019-0220-6. PMC 6804569. PMID 30867582.
  19. ↑ Jia L, Wu C (2014). «The Biology and Functions of Th22 Cells». T Helper Cell Differentiation and Their Function. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 841. էջեր 209–230. doi:10.1007/978-94-017-9487-9_8. ISBN 978-94-017-9486-2. PMID 25261209.
  20. ↑ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (1999). «Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions». Nature. 401 (6754): 708–712. Bibcode:1999Natur.401..708S. doi:10.1038/44385. PMID 10537110. S2CID 4378970.
  21. ↑ Akbar AN, Terry L, Timms A, Beverley PC, Janossy G (April 1988). «Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells». J. Immunol. 140 (7): 2171–8. doi:10.4049/jimmunol.140.7.2171. PMID 2965180. S2CID 22340282.
  22. ↑ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (2005). «Molecular signatures distinguish human central memory from effector memory CD8 T cell subsets» (PDF). Journal of Immunology. 175 (9): 5895–903. doi:10.4049/jimmunol.175.9.5895. PMID 16237082. S2CID 16412760.
  23. ↑ Koch S, Larbi A, Derhovanessian E, Özcelik D, Naumova E, Pawelec G (2008). «Multiparameter flow cytometric analysis of CD4 and CD8 T cell subsets in young and old people». Immunity & Ageing. 5 (6) 6. doi:10.1186/1742-4933-5-6. PMC 2515281. PMID 18657274.
  24. ↑ Shin H, Iwasaki A (September 2013). «Tissue-resident memory T cells». Immunological Reviews. 255 (1): 165–81. doi:10.1111/imr.12087. PMC 3748618. PMID 23947354.
  25. ↑ Lee YJ, Jameson SC, Hogquist KA (2011). «Alternative memory in the CD8 T cell lineage». Trends in Immunology. 32 (2): 50–56. doi:10.1016/j.it.2010.12.004. PMC 3039080. PMID 21288770.
  26. ↑ Marusina AI, Ono Y, Merleev AA, Shimoda M, Ogawa H, Wang EA, Kondo K, Olney L, Luxardi G, Miyamura Y, Yilma TD, Villalobos IB, Bergstrom JW, Kronenberg DG, Soulika AM, Adamopoulos IE, Maverakis E (2017). «CD4+ virtual memory: Antigen-inexperienced T cells reside in the naïve, regulatory, and memory T cell compartments at similar frequencies, implications for autoimmunity». Journal of Autoimmunity. 77: 76–88. doi:10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671. PMID 27894837.
  27. ↑ Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, Campbell DJ, Ghosh S, Hori S, Jiang S, Kuchroo VK, Mathis D, Roncarolo MG, Rudensky A, Sakaguchi S, Shevach EM, Vignali DA, Ziegler SF (2013). «Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature». Nat. Immunol. 14 (4): 307–8. doi:10.1038/ni.2554. PMID 23507634. S2CID 11294516.
  28. ↑ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (2013). «Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells». Indian J. Med. Res. 138 (5): 591–4. PMC 3928692. PMID 24434314.
  29. ↑ Godfrey DI, Uldrich AP, McCluskey J, Rossjohn J, Moody DB (November 2015). «The burgeoning family of unconventional T cells». Nature Immunology. 16 (11): 1114–1123. doi:10.1038/ni.3298. PMID 26482978. S2CID 30992456.
  30. ↑ de Araújo ND, Gama FM, de Souza Barros M, Ribeiro TL, Alves FS, Xabregas LA, և այլք: (2021). «Translating Unconventional T Cells and Their Roles in Leukemia Antitumor Immunity». Journal of Immunology Research. 2021 6633824. doi:10.1155/2021/6633824. PMC 7808823. PMID 33506055.
  31. ↑ Mallevaey T, Fontaine J, Breuilh L, Paget C, Castro-Keller A, Vendeville C, Capron M, Leite-de-Moraes M, Trottein F, Faveeuw C (May 2007). «Invariant and noninvariant natural killer T cells exert opposite regulatory functions on the immune response during murine schistosomiasis». Infection and Immunity. 75 (5): 2171–80. doi:10.1128/IAI.01178-06. PMC 1865739. PMID 17353286.
  32. 1 2 3 4 Napier RJ, Adams EJ, Gold MC, Lewinsohn DM (2015-07-06). «The Role of Mucosal Associated Invariant T Cells in Antimicrobial Immunity». Frontiers in Immunology. 6: 344. doi:10.3389/fimmu.2015.00344. PMC 4492155. PMID 26217338.
  33. ↑ Gold MC, Lewinsohn DM (August 2011). «Mucosal associated invariant T cells and the immune response to infection». Microbes and Infection. 13 (8–9): 742–8. doi:10.1016/j.micinf.2011.03.007. PMC 3130845. PMID 21458588.
  34. ↑ Eckle SB, Corbett AJ, Keller AN, Chen Z, Godfrey DI, Liu L, Mak JY, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (December 2015). «Recognition of Vitamin B Precursors and Byproducts by Mucosal Associated Invariant T Cells». The Journal of Biological Chemistry. 290 (51): 30204–11. doi:10.1074/jbc.R115.685990. PMC 4683245. PMID 26468291.
  35. ↑ Ussher JE, Klenerman P, Willberg CB (2014-10-08). «Mucosal-associated invariant T-cells: new players in anti-bacterial immunity». Frontiers in Immunology. 5: 450. doi:10.3389/fimmu.2014.00450. PMC 4189401. PMID 25339949.
  36. 1 2 3 Howson LJ, Salio M, Cerundolo V (2015-06-16). «MR1-Restricted Mucosal-Associated Invariant T Cells and Their Activation during Infectious Diseases». Frontiers in Immunology. 6: 303. doi:10.3389/fimmu.2015.00303. PMC 4468870. PMID 26136743.
  37. ↑ Hinks TS (May 2016). «Mucosal-associated invariant T cells in autoimmunity, immune-mediated diseases and airways disease». Immunology. 148 (1): 1–12. doi:10.1111/imm.12582. PMC 4819138. PMID 26778581.
  38. ↑ Bianchini E, De Biasi S, Simone AM, Ferraro D, Sola P, Cossarizza A, Pinti M (March 2017). «Invariant natural killer T cells and mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis». Immunology Letters. 183: 1–7. doi:10.1016/j.imlet.2017.01.009. hdl:11380/1133283. PMID 28119072.
  39. ↑ Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, Lion J, Fumery M, Marcelo P, Chatelain D, Barre A, Nguyen-Khac E, Lantz O, Dupas JL, Treiner E (May 2014). «Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases». Clinical and Experimental Immunology. 176 (2): 266–74. doi:10.1111/cei.12277. PMC 3992039. PMID 24450998.
  40. ↑ Huang S, Martin E, Kim S, Yu L, Soudais C, Fremont DH, Lantz O, Hansen TH (May 2009). «MR1 antigen presentation to mucosal-associated invariant T cells was highly conserved in evolution». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (20): 8290–5. Bibcode:2009PNAS..106.8290H. doi:10.1073/pnas.0903196106. PMC 2688861. PMID 19416870.
  41. ↑ Chua WJ, Hansen TH (November 2010). «Bacteria, mucosal-associated invariant T cells and MR1». Immunology and Cell Biology. 88 (8): 767–9. doi:10.1038/icb.2010.104. PMID 20733595. S2CID 27717815.
  42. ↑ Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O'Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (November 2012). «MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells» (PDF). Nature. 491 (7426): 717–23. Bibcode:2012Natur.491..717K. doi:10.1038/nature11605. PMID 23051753. S2CID 4419703.
  43. ↑ The NIAID resource booklet "Understanding the Immune System (pdf)".
  44. ↑ Williams MA, Bevan MJ (2007-01-01). «Effector and memory CTL differentiation». Annual Review of Immunology. 25 (1): 171–92. doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141548. PMID 17129182.
  45. ↑ Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, Christen U, von Herrath MG, Schoenberger SP (February 2003). «CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes». Nature. 421 (6925): 852–6. Bibcode:2003Natur.421..852J. doi:10.1038/nature01441. PMID 12594515. S2CID 574770.
  46. ↑ Shedlock DJ, Shen H (April 2003). «Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory». Science. 300 (5617): 337–9. Bibcode:2003Sci...300..337S. doi:10.1126/science.1082305. PMID 12690201. S2CID 38040377.
  47. ↑ Sun JC, Williams MA, Bevan MJ (September 2004). «CD4+T cells are required for the maintenance, not programming, of memory CD8+ T cells after acute infection». Nature Immunology. 5 (9): 927–33. doi:10.1038/ni1105. PMC 2776074. PMID 15300249.
  48. ↑ Jennifer Rolland and Robyn O'Hehir, "Turning off the T cells: Peptides for treatment of allergic Diseases," Today's life science publishing, 1999, Page 32
  49. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015). «Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity». J Autoimmun. 57 (6): 1–13. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844. PMID 25578468.
  50. 1 2 Tatham P, Gomperts BD, Kramer IM (2003). Signal transduction. Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-289632-3.
  51. ↑ Wu H, Arron JR (November 2003). «TRAF6, a molecular bridge spanning adaptive immunity, innate immunity and osteoimmunology». BioEssays. 25 (11): 1096–105. doi:10.1002/bies.10352. PMID 14579250. S2CID 28521713.
  52. ↑ Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y (January 2011). «CTLs respond with activation and granule secretion when serving as targets for T cell recognition». Blood. 117 (3): 1042–52. doi:10.1182/blood-2010-05-283770. PMC 3035066. PMID 21045195.
  53. ↑ Graham W (2014-04-14). «SpaceX ready for CRS-3 Dragon launch and new milestones». NASAspaceflight.com. Վերցված է 2014-04-14-ին.
  54. ↑ Belikov AV, Schraven B, Simeoni L (October 2015). «T cells and reactive oxygen species». Journal of Biomedical Science. 22 85. doi:10.1186/s12929-015-0194-3. PMC 4608155. PMID 26471060.
  55. 1 2 Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (2008). «Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells». Mol. Immunol. 45 (3): 619–31. doi:10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID 17825415.
  56. ↑ Dushek O, van der Merwe PA (2014). «An induced rebinding model of antigen discrimination». Trends Immunol. 35 (4): 153–8. doi:10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID 24636916.
  57. 1 2 Disorders 888372, բաժին T-Cell Disorders(անգլ.) EMedicine կայքում
  58. 1 2 Jones J, Bannister BA, Gillespie SH, eds. (2006). Infection: Microbiology and Management. Wiley-Blackwell. էջ 435. ISBN 978-1-4051-2665-6.
  59. ↑ «The Lymphomas» (PDF). The Leukemia & Lymphoma Society. May 2006. էջ 2. Վերցված է 2008-04-07-ին.
  60. 1 2 3 Kaminski H, Lemoine M, Pradeu T (September 2021). «Immunological exhaustion: How to make a disparate concept operational?». PLOS Pathogens. 17 (9) e1009892. doi:10.1371/journal.ppat.1009892. PMC 8460019. PMID 34555119.
  61. ↑ Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, և այլք: (November 2019). «Defining 'T cell exhaustion'». Nature Reviews. Immunology. 19 (11): 665–674. Bibcode:2019NatRI..19..665B. doi:10.1038/s41577-019-0221-9. PMC 7286441. PMID 31570879.
  62. ↑ Naulaerts S, Datsi A, Borras DM, Antoranz Martinez A, Messiaen J, Vanmeerbeek I, Sprooten J, Laureano RS, Govaerts J, Panovska D, Derweduwe M, Sabel MC, Rapp M, Ni W, Mackay S, Van Herck Y, Gelens L, Venken T, More S, Bechter O, Bergers G, Liston A, De Vleeschouwer S, Van Den Eynde BJ, Lambrechts D, Verfaillie M, Bosisio F, Tejpar S, Borst J, Sorg RV, De Smet F, Garg AD (April 2023). «Multiomics and spatial mapping characterizes human CD8+ T cell states in cancer». Science Translational Medicine. 15 (691) eadd1016. doi:10.1126/scitranslmed.add1016. hdl:2078.1/278089. PMID 37043555.
  63. ↑ Galluzzi L, Smith KN, Liston A, Garg AD (April 2025). «The diversity of CD8+ T cell dysfunction in cancer and viral infection». Nature Reviews. Immunology. 25 (9): 662–679. doi:10.1038/s41577-025-01161-6. PMID 40216888. {{cite journal}}: Check |pmid= value (օգնություն)
  64. ↑ Yi JS, Cox MA, Zajac AJ (April 2010). «T-cell exhaustion: characteristics, causes and conversion». Immunology. 129 (4): 474–81. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x. PMC 2842494. PMID 20201977.
  65. ↑ Wang Q, Pan W, Liu Y, Luo J, Zhu D, Lu Y, Feng X, Yang X, Dittmer U, Lu M, Yang D, Liu J (2018). «Hepatitis B Virus-Specific CD8+ T Cells Maintain Functional Exhaustion after Antigen Reexposure in an Acute Activation Immune Environment». Front Immunol. 9 219. doi:10.3389/fimmu.2018.00219. PMC 5816053. PMID 29483916.
  66. ↑ Matloubian M, Concepcion RJ, Ahmed R (December 1994). «CD4+ T cells are required to sustain CD8+ cytotoxic T-cell responses during chronic viral infection». Journal of Virology. 68 (12): 8056–63. doi:10.1128/JVI.68.12.8056-8063.1994. PMC 237269. PMID 7966595.
  67. ↑ Angelosanto JM, Blackburn SD, Crawford A, Wherry EJ (August 2012). «Progressive loss of memory T cell potential and commitment to exhaustion during chronic viral infection». Journal of Virology. 86 (15): 8161–70. doi:10.1128/JVI.00889-12. PMC 3421680. PMID 22623779.
  68. ↑ Wherry EJ (June 2011). «T cell exhaustion». Nature Immunology. 12 (6): 492–9. doi:10.1038/ni.2035. PMID 21739672. S2CID 11052693.
  69. ↑ Okagawa T, Konnai S, Nishimori A, Maekawa N, Goto S, Ikebuchi R, Kohara J, Suzuki Y, Yamada S, Kato Y, Murata S, Ohashi K (June 2018). «+ T cells during bovine leukemia virus infection». Veterinary Research (անգլերեն). 49 (1): 50. doi:10.1186/s13567-018-0543-9. PMC 6006750. PMID 29914540.
  70. ↑ Brooks DG, Trifilo MJ, Edelmann KH, Teyton L, McGavern DB, Oldstone MB (November 2006). «Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo». Nature Medicine. 12 (11): 1301–9. doi:10.1038/nm1492. PMC 2535582. PMID 17041596.
  71. ↑ Tinoco R, Alcalde V, Yang Y, Sauer K, Zuniga EI (July 2009). «Cell-intrinsic transforming growth factor-beta signaling mediates virus-specific CD8+ T cell deletion and viral persistence in vivo». Immunity. 31 (1): 145–57. doi:10.1016/j.immuni.2009.06.015. PMC 3039716. PMID 19604493.
  72. ↑ Veiga-Parga T, Sehrawat S, Rouse BT (September 2013). «Role of regulatory T cells during virus infection». Immunological Reviews. 255 (1): 182–96. doi:10.1111/imr.12085. PMC 3748387. PMID 23947355.
  73. ↑ Penaloza-MacMaster P, Kamphorst AO, Wieland A, Araki K, Iyer SS, West EE, O'Mara L, Yang S, Konieczny BT, Sharpe AH, Freeman GJ, Rudensky AY, Ahmed R (August 2014). «Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cell exhaustion and viral control during chronic LCMV infection». The Journal of Experimental Medicine. 211 (9): 1905–18. doi:10.1084/jem.20132577. PMC 4144726. PMID 25113973.
  74. ↑ Otto GP, Sossdorf M, Claus RA, Rödel J, Menge K, Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC (July 2011). «The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate». Critical Care (անգլերեն). 15 (4) R183. doi:10.1186/cc10332. PMC 3387626. PMID 21798063.
  75. 1 2 Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, Bricker TL, Jarman SD, Kreisel D, Krupnick AS, Srivastava A, Swanson PE, Green JM, Hotchkiss RS (December 2011). «Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure». JAMA. 306 (23): 2594–605. doi:10.1001/jama.2011.1829. PMC 3361243. PMID 22187279.
  76. ↑ Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, Ramachandra M, Sasikumar PG, Hotchkiss RS (February 2017). «Anti-PD-L1 peptide improves survival in sepsis». The Journal of Surgical Research. 208: 33–39. doi:10.1016/j.jss.2016.08.099. PMC 5535083. PMID 27993215.
  77. ↑ Patera AC, Drewry AM, Chang K, Beiter ER, Osborne D, Hotchkiss RS (December 2016). «Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1». Journal of Leukocyte Biology. 100 (6): 1239–1254. doi:10.1189/jlb.4hi0616-255r. PMC 5110001. PMID 27671246.
  78. ↑ Wei Z, Li P, Yao Y, Deng H, Yi S, Zhang C, Wu H, Xie X, Xia M, He R, Yang XP, Tang ZH (July 2018). «Alpha-lactose reverses liver injury via blockade of Tim-3-mediated CD8 apoptosis in sepsis». Clinical Immunology. 192: 78–84. doi:10.1016/j.clim.2018.04.010. PMID 29689313. S2CID 21657071.
  79. ↑ Wells AD, Li XC, Strom TB, Turka LA (May 2001). «The role of peripheral T-cell deletion in transplantation tolerance». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1409): 617–23. doi:10.1098/rstb.2001.0845. PMC 1088449. PMID 11375065.
  80. ↑ Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino Lopez M, Matas A, Picton M, de Freitas D, Bromberg J, Serón D, Sellarés J, Einecke G, Reeve J (July 2015). «Disappearance of T Cell-Mediated Rejection Despite Continued Antibody-Mediated Rejection in Late Kidney Transplant Recipients». Journal of the American Society of Nephrology. 26 (7): 1711–20. doi:10.1681/ASN.2014060588. PMC 4483591. PMID 25377077.
  81. ↑ Steger U, Denecke C, Sawitzki B, Karim M, Jones ND, Wood KJ (May 2008). «Exhaustive differentiation of alloreactive CD8+ T cells: critical for determination of graft acceptance or rejection» (PDF). Transplantation. 85 (9): 1339–47. doi:10.1097/TP.0b013e31816dd64a. PMID 18475193. S2CID 33409478.
  82. ↑ de Mare-Bredemeijer EL, Shi XL, Mancham S, van Gent R, van der Heide-Mulder M, de Boer R, Heemskerk MH, de Jonge J, van der Laan LJ, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (August 2015). «Cytomegalovirus-Induced Expression of CD244 after Liver Transplantation Is Associated with CD8+ T Cell Hyporesponsiveness to Alloantigen». Journal of Immunology. 195 (4): 1838–48. doi:10.4049/jimmunol.1500440. hdl:1765/91857. PMID 26170387.
  83. ↑ Gassa A, Jian F, Kalkavan H, Duhan V, Honke N, Shaabani N, Friedrich SK, Dolff S, Wahlers T, Kribben A, Hardt C, Lang PA, Witzke O, Lang KS (2016). «IL-10 Induces T Cell Exhaustion During Transplantation of Virus Infected Hearts». Cellular Physiology and Biochemistry (անգլերեն). 38 (3): 1171–81. doi:10.1159/000443067. PMID 26963287.
  84. ↑ Shi XL, de Mare-Bredemeijer EL, Tapirdamaz Ö, Hansen BE, van Gent R, van Campenhout MJ, Mancham S, Litjens NH, Betjes MG, van der Eijk AA, Xia Q, van der Laan LJ, de Jonge J, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (September 2015). «CMV Primary Infection Is Associated With Donor-Specific T Cell Hyporesponsiveness and Fewer Late Acute Rejections After Liver Transplantation». American Journal of Transplantation. 15 (9): 2431–42. doi:10.1111/ajt.13288. hdl:1765/91951. PMID 25943855. S2CID 5348557.
  85. ↑ Williams RL, Cooley S, Bachanova V, Blazar BR, Weisdorf DJ, Miller JS, Verneris MR (March 2018). «Recipient T Cell Exhaustion and Successful Adoptive Transfer of Haploidentical Natural Killer Cells». Biology of Blood and Marrow Transplantation. 24 (3): 618–622. doi:10.1016/j.bbmt.2017.11.022. PMC 5826878. PMID 29197679.
  86. ↑ Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA (February 2012). «Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape». Cancer Research. 72 (4): 917–27. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMC 3288154. PMID 22186141.
  87. ↑ Zelle-Rieser C, Thangavadivel S, Biedermann R, Brunner A, Stoitzner P, Willenbacher E, և այլք: (November 2016). «T cells in multiple myeloma display features of exhaustion and senescence at the tumor site». Journal of Hematology & Oncology (անգլերեն). 9 (1) 116. doi:10.1186/s13045-016-0345-3. PMC 5093947. PMID 27809856.
  88. ↑ Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (March 2018). «Cancer-associated fibroblasts induce antigen-specific deletion of CD8 + T Cells to protect tumour cells». Nature Communications. 9 (1) 948. Bibcode:2018NatCo...9..948L. doi:10.1038/s41467-018-03347-0. PMC 5838096. PMID 29507342.
  89. ↑ Conforti L (February 2012). «The ion channel network in T lymphocytes, a target for immunotherapy». Clinical Immunology. 142 (2): 105–106. doi:10.1016/j.clim.2011.11.009. PMID 22189042.
  90. ↑ Liu L, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Liu KY, Huang XJ (May 2018). «T cell exhaustion characterized by compromised MHC class I and II restricted cytotoxic activity associates with acute B lymphoblastic leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation». Clinical Immunology. 190: 32–40. doi:10.1016/j.clim.2018.02.009. PMID 29477343.
  91. ↑ Kong Y, Zhang J, Claxton DF, Ehmann WC, Rybka WB, Zhu L, և այլք: (July 2015). «PD-1(hi)TIM-3(+) T cells associate with and predict leukemia relapse in AML patients post allogeneic stem cell transplantation». Blood Cancer Journal (անգլերեն). 5 (7): e330. doi:10.1038/bcj.2015.58. PMC 4526784. PMID 26230954.
  92. ↑ «U.S. FDA Approved Immune-Checkpoint Inhibitors and Immunotherapies». Medical Writer Agency | 香港醫學作家 | MediPR | MediPaper Hong Kong (բրիտանական անգլերեն). 2018-08-21. Վերցված է 2018-09-22-ին.
  93. ↑ Bhadra R, Gigley JP, Weiss LM, Khan IA (May 2011). «Control of Toxoplasma reactivation by rescue of dysfunctional CD8+ T-cell response via PD-1-PDL-1 blockade». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (22): 9196–9201. Bibcode:2011PNAS..108.9196B. doi:10.1073/pnas.1015298108. PMC 3107287. PMID 21576466.

Գրականություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «T-լիմֆոցիտներ» հոդվածին։
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=T-լիմֆոցիտներ&oldid=10879645» էջից