Բազմակի միելոմա

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Բազմակի միելոմա
Տեսակհիվանդության կարգ
Բժշկական մասնագիտությունարյունաբանություն
ՀՄԴ-9203.0
 Multiple myeloma Վիքիպահեստում

Բազմակի միելոմա, հայտնի որպես՝ պլազմատիկ-բջջային միելոմա, քաղցկեղ, որը զարգանում է պլազմատիկ բջիջներից (լեյկոցիտների տեսակ, որոնք արտադրում են հակամարմիններ)[1]։ Այս հիվանդության ժամանակ ախտանիշներն ի հայտ են գալիս հիվանդության սկզբնական փուլերում[2]։ Բարդացած դեպքերում դիտվում են ոսկրային ցավեր, արյունահոսություն, հաճախակի ինֆեկցիաներ և անեմիա[2]։ Հնարավոր բարդույթներից է ամիլոիդոզը[3]։

Բազմակի միելոմայի պատճառն անհայտ է[4]։ Ռիսկի գործոններից են ճարպակալումը, ճառագայթումը, ընտանեկան անամնեզը և որոշ քիմիական միացությունների ազդեցությունը[5][6][7]։ Բազմակի միելոման զարգանում է աննշան նշանակության մոնոկլանալ գամոպաթիայի(MGUS) հարաճման արդյունքում[8]։ Ոչ նորմալ պլազմատիկ բջիջները արտադրում ե ոչ նորմալ հակամարմիններ, որոնք կարող են վնասել երիկամը և հանգեցնել արյան մածուցիկության բարձրացման[2]։ Պլազմատիկ բջիջները կարող են կուտակումներ առաջացնել ոսկրերում կամ փափուկ հյուսվածքներում[2]։ Երբ միայն մեկ տեղ է այդ կուտակումը կոչվում է պլազմոցիտոմա, իսկ եթե տարբեր տեղեր կան այդպիսի զանգվածներ՝ այս դեպքում խոսում ենք բազմակի միելոմայի մասին[2]։ Բազմակի միելոմա ախտորոշումը հաստատվում է արյան և մեզի հետազոտություններում ոչ նորմալ հակամարմինների, ոսկրածուծի բիոպսիայով(կենսազննում) ուռուցքային պլազմատիկ բջիջների և ճառագայթային ախտորոշման մեթոդներով ոսկրային քայքայուկների հայտնաբերմամբ[1]։ Բազմակի միելոմայի ժամանակ հայտնաբերում ենք նաև արյան պլազմայի կալցիումի մակարդակի բարձրացում[1]։

Չնայած բազմակի միելոմայի ժամանակ անցկացվող բուժմանը, վերջնական բուժվում մինչ այժմ հայտնաբերված չէ[3]։ Ախտադադարի հասնում են ստերոիդներով, քիմիոթերապիայով, թիրախային բուժմամբ և ոսկրածուծի ցողունային բջիջների փոխպատվաստմամբ[3]։ Ոսկրային ցավերը հանգստացնելու և քայքայուկների հետագա շատացումը կանխելու համար երբեմն կիրառում են բիսֆոսֆոնատնեև և ճառագայթային բուժում[1][3]։

2015թվականի դրությամբ աշխարհում 488 հազար բազմակի միելոմա ունեցող անձանցից մահացել է 101100-ը[9][10]։ ԱՄՆ-ում ամեն տարի յուրաքանչյուր 100 հազարից 6,5-ի մոտ զարգանում է բազմակի միելոմա և ամբողջ կյանքի ընթացքում ցանկացած մարդու այս հիվանդություն ձեռք բերելու հավանականությունը 0,7% է[11]։ Առավել հաճախ զարգանում է 60 տարեկան հասակից հետո և տղամարդիկ ավելի շատ են տառապում այս ախտով[1]։ ՄԻնչև 40 տարեկանը հիվանդությունը հանդիպում է հազվադեպ[1]։ Առանց բուժման, կյանքի տևողությունը 7 ամիս է, իսկ բուժումով՝ 4-5տարի[3]։ Այսպիսով, հնգամյա ապրելիությունը մոտավորապես 49% է[11]։ Միելոմա բառը հունարեն myelo- «ոսկրածուծ» և-oma «ուռուցք»[12]։

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Միելոման ախտահարում է տարբեր օրգաններ, այդ պատճառով էլ ախտանիշները տատանվում են լայն շրջանականերում։ Բազմակի միելոմայի ախտանիշները հիշելու համար կարելի է օգտվել CRAB մնևմոնիկայից

C = calcium (կալցիումը բարձրացած),

R = renal failure (երիկամային անբավարարություն ),

A = anemia(սակավարյունություն),

B = bone lesions(ոսկրային քայքայուկներ)[13]։

Միելոմայի դեպքում կան նաև այլ ախտանիշներ, օրինակ՝ օպորտունիստական ինֆեկցիաները և քաշի կորուստը։ Բազմակի միելոմայի ախտորոշիչ չափորոշիչներից են CRAB նշանները և ոսկրածուծում մոնոկլոնալ պլազմատիկ բջիջների պրոլիֆերացիայի հայտնաբերումը։

Ոսկրային ցավեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պատկերված է ողերի ամենահաճախ հանդիպող ախտահարման տարբերակը

Ոսկրային ցավեր դիտվում են պացիենտների 70%-ի մոտ և ամենահաճախ հանդիպող ախտանշաններից է[14]։ Բազմակի միելոմային բնորոշ է ողնաշարի և կողերի ցավը, վերջինս սաստկանում է ֆիզիկական բեռնվածությունից։ Պերսիստենտ, տեղակայված(լոկալիզացված) ցավը վկայում է ոսկրերի ախտաբանական կոտրվածքների մասին։ Ողերի ներգրավումը կարող է հանգեցնել ողնուղեղի ճնշման(կոմպրեսիայի) կամ կիֆոզի։ Ոսկրային միելոմային հիվանդության պաթոգենետիկ մեխանիզմում կարևորվում է NF-κB-ի ակտիվացումը և ոսկրածուծի ստրոմայում RANKL ընկալիչների գերէքսպրեսիան։ RANKL-ը ակտիվացնում է օստեոկլաստներին, որոնք քայքայում են ոսկորը։ Դրա արդյունքում զարգացած ոսկրերի քայքայման օջախները բնույթով լիտիկ են և երևում են ռենտգենոգրաֆիայով, որպես շվեցարական պանիր հիշեցնող քայքայուկի տեղամասեր (ներառյալ գանգի անձրևի կաթիլի նման տեսքը)։ Ոսկորների քայքայումը նպաստում է կալցիումի լվացմանը ոսկրերից և անցմանը արյուն, որի արդյունքում դիտվում է հիպերկալցեմիա, իրեն բնորոշ նշաններով։

Սակավարյունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Միելոմային հիվանդության դեպքում դիտվող սակավարայունթյունը հիմնականում նորմոցիտար և նորմոքրոմ է։ Առաջացման պատճառը ոսկրածուծի ինֆիլտրացիան է ուռուցքային բջիջներով և նորմալ հեմատոպոեզի ճնշումը ցիտոկիններով։

Երիկամային անբավարարություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի դեպքում կարող է դիտվել և՛ սուր, և՛ խրոնիկ երիկամային անբավարարություն։

Միելոմային բջիջիներ, որոնք արտադրում են տարբեր տեսակների հակամարմիններ

Երիկամային անբավարարության զարգացման հիմնական պատճառը չարորակ բջիջների կողմից աբնորմալ սպիտակուցների սինթեզն է։ Միելոմային բջիջները սինթեզում են տարբեր տեսակների մոնոկլոնալ սպիտակուցներ, հիմնականում իմունոգլոբուլիններ(հակամարմիններ)։ Կախված չափից նրանք կարող են էքսկրեցիայի ենթարկվել երիկամներով, ինչն էլ վնասում է երիկամներին։ Ոսկրերի ուժգնացած ռեզորբցիան հանգեցնում է հիպերկալցեմիայի և նեֆրոկալցինոզի, որը խորացնում է երիկամային անբավարարությունը։ Երրորդ պատճառը երիկամի վնասման՝ ամիլոիդոզն է, քանի որ ամիլոիդի մեծ քանակները դուրս են բերվում երիկամներով և վնասում նրան և այլ օրգանները[15][16]։

Իմունագլոբուլինների թեթև շղթաների դուրս բերումը բարդացնում է ընթացքը Ֆանկոնիի համախտանիշով (երիկամի խողովակային ացիդոզ տիպ 2)[15]։

Ինֆեկցիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամենահաճախ դիտվող ինֆեկցիաներն են թոքաբորբը և պիելոնեֆրիտը։ Թոքաբորբի հարուցիչներն են S. pneumoniae, S. aureus և K. pneumoniae, իսկ պիելոնեֆրիտինը՝ E. coli և այլ գրամ բացասական մանրէներ։ Այս ինֆեկցիաների զարգացման ամենառիսկային շրջանը քիմիոթերապիայի սկզբնական ամիսներն են[17]։ Այս պաթոգենների դրսևորման պատճառը իմունտիտետի անկումն է, չնայած պլազմայում հակամարմինների տիտրի բարձրացման, որովհետև այդ հակամարմինների մեծ մասը նորմալ չէ և կլոնալ պլազմատիկ բջջի արտադրանք են։ Հիպոգամագլոբուլինեմիա ունեցող անձանց մի մասին կարող է արդյունավետ լինել հակամարմինների փոխարինող բուժումը, որը նվազեցնում է ինֆեկցիաների ռիսկը[18]։

Նյարդաբանական ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Որոշ ախտանիշներ պայմանավորված են սակավարյունությամբ կամ հիպերկալցեմիայով(թուլություն, շփոթվածություն և հոգնածություն)։ Գլխացավերը, տեսողական խանգարումները և ռետինոպաթիան, պարապրոտեինների ի հայտ գալու հաշվին արյան մածուցիկության բարձրացման հետևանք են։ Եվ վերջապես, արմատային ցավը(ռադիկուլյար՝ ողնուղեղի արմատների), որոշ նեյրոպաթիաներ(ծայրամասային նյարդերի ինֆիլտրացիայից ամիլոիդով), միզապարկի և աղիների կարգավորման խանգարումները (ողնաշարի ընդգրկման պատճառվով նյարդերի կոմպրեսիայի արդյունքում) կամ կարպալ թունելի համախտանիշը ևս հանդիպում են բազմակի միելոմայի ժամանակ։ Ուշ փուլերում կարող են դիտվել պարապլեգիաներ։

Երբ պացիենտը բուժում է ստանում, նյարդաբանական նշանները կարող են պայմանավորված լինել ոչ միայն հիվանդությամբ, այլ բուժման կողմնակի ազդեցություններով, օրինակ նեյրոպաթիաները իրենց դրսևրումներով՝ թմրածություն կամ ցավ մատների, ձեռքի, ոտնաթաթի կամ ոտքերի հատվածում։

Պատճառ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պատճառն անհայտ է[4]։

Ռիսկի գործոններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիան մեծացնում է բազմակի միելոմայի զարգացման ռիսկը։ Այս հիվանդության բազմակի միելոմա դառնալու հավանականությունը տարեկան 1-2% է կազմում, և միաժամանակ միելոմայի բոլոր դեպքերի հիմքում նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիան է[19]։
  • Անախտանիշ(smoldering) բազմակի միելոման բարձրացնում է միելոմային հիվանդության զարգացման ռիսկը։ Նախաքաղցկեղ հանդիսացող այս վիճակի բազմակի միելոմա դառնալու հավանականությունը առաջիկա հինգ տարում կազմում է տարեկան 10%, հետագա 5 տարիներին 3%, իսկ դրանից հետո 1% տարեկան[20][21]։
  • Ճարպակալման և բազմակի միելոմայի ռիսկի փոխհարաբերությունը հետևյալն է՝ մարմնի զանգվածի ինդեքսի յուրաքանչյուր 5 ցուցանիշով բարձանալու դեպքում միելոմայի ռիսկի բարձրացում 11%-ով[22]։

Միելոմայի դեպքում գործում է ընտանեկան նախատրամադրվածության սկզբունքը[23]։ Այս ընտանիքներում հայտնաբերվում է որոշ հարթիրախային համարվող սպիտակուցների գերֆոսֆորիլացում։ Այդ երևույթը ժառանգվում է աուտոսոմ դոմինանտ տիպով և առավել հաճախ հանդիպում է աֆրոամերիկացի պացիենտների շրջանում, որտեղ միելոման իքնին ավելի տարածված է[23]։

Էպշտեյն-Բար վիրուս[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հազվադեպ, բազմակի միելոման ասոցացվում է Էպշտեյն-Բար վիրուսի հետ, հատկապես իմունոդեֆիցիտով տառապող անձանց մոտ, օրինակ՝ ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ, օրգանների փոխպատվաստում կամ քրոնիկ բորբոքային վիճակ, ինչպիսին է ռևմատոիդ արթրիտը[24]։ ԷԲՎ-ի հետ կապված միելոման Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության կողմից դասակարգվում է, որպես լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունների հետ ասոցացված Էպշտեյն-Բար վիորուսների դասի Էպշտեյն-Բար վիրուս ասոցացված պլազմատիկ բջջային միելոմա։ ԷԲՎ դրական պատկեր պլազմատիկ բջիջներից ծագած ուռւցքներից ավելի հաճախ ունենում ենք պլազմոցիտոմայի, քան թե բազմակի միելոմայի դեպքում[25]։ Ախտահարված հյուսվածքներում հայտնաբերվում են ԷԲՎ+ բուռն պրոլիֆերացող սաղմնային կամ շատ ցածր դիֆերենցված պլազմատիկ բջիջներ[25]։ Այդ բջիջները էքսպրեսում են ԷԲՎ- գեներ՝ EBER1 և EBER2[26]։ Չնայած ԷԲՎ-ի դերը ապացուցված է մի շարք լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունների պաթոգենեզում, բազմակի միելոմայի դեպքում այն շարունակում է մնալ անհայտ[27]։ Այնուամենայնիվ, ԷԲՎ դրական տեղայնացված պլազմոցիտոման ավելի մեծ շանս ունի դառնալու բազմակի միելոմա, քան ԷԲՎ բացասական պլազմոցիտոման, որից էլ կարող ենք եզրակացնել որ, այնուամենայնիվ, Էպշտեյն-Բար վիրուսը ունի որոշակի նշանակություն պլազմոցիտեմայի հարաճման գործում[26]։

Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պլազմաբլաստ՝ ներկված ըստ Ռոմանովսկի-Ռայթի, վերցված պլազմոբլաստիկ տեսակի բազմակի միելոմա ունեցող պացիենտից:

B լիմֆոցիտները ոսկրածուծում առաջանալուց հետո տեղափոխվում են լիմֆատիկ հանգույցներ, որտեղ հասունանում են և իրենց մակերեսին էքսպրեսում տարբեր սպիտակուցներ։ Երբ նրանք վերափոխվում են հակամարմին արտադրող բջիջների, նրանց կոչում ենք պլազմատիկ բջիջներ։

Բազմակի միելոման զարգանում է, երբ B լիմֆոցիտները լքում են լիմֆատիկ հանգույցների հերմինատիվ կենտրոնը։ Բազմակի միելոմայի բջիջները կա՛մ ակտիվացած հիշողության B լիմֆոցիտներն են, կա՛մ պլազմատիկ բջիջների նախորդները՝ պլազմոբլաստները[28]։

Նորմայում մարդու իմուն համակարգը խիստ վերահսկում է B լիմֆոցիտների կողմից հակամարմինների արտադրությունը, բայց երբ ժառանգական նյութը վնասվում է, այս վերահսկողությունը ևս թուլանում է և խանգարվում։ Հիմնականում պրոմոտորը տեղափոխվում է(տրանսլոկացվում) քրոմոսոմի այն հատված, որը պատասխանատու է հակամարմինների սինթեզի ակտիվացման համար և նպաստում է գերարտադրմանը։

Բազմակի միելոմա ունեցող անձանց մոտ ամենահաճախը նկարագրված են իմունոգլոբուլինի ծանր շղթան կոդավորող գենի (14-րդ քրոմոսոմ, երկար թև, լոկուսq32 ) և օնկոգենի (11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 and 20q11) միջև տրանսլոկացիան։ Օնկոգենի կարգավորման խանգարումը ունի կարևոր նշանակություն բազմակի միելոմայի պաթոգենեզում[29]։ Այդ մուտացիայի արդյունքում դիտվում է պլազմատիկ բջիջների մեկ կլոնի պրոլիֆերացիա և զարգանում է գենային անկայունություն, ինչը իր հերթին նպաստում է նորանոր մուտացիաների առաջացմանը։ 14-րդ քրոմոսոմի ախտահարումը դիտվում է դեպքերի 50%-ում, նույնքան էլ հանդիպում են 13-րդ քրոմոսոմի դելեցիաները։

Զարգացող օստեոպորոզի պայմաններում պլազմատիկ բջիջները արտադրում ցիտոկիններ (հատկապես IL-6)[30], որը անփոխարինելի միջավայր է չարորակ բջիջների բազմացման և անգիոգոնոզի խթանման համար։

Արտադրված հակամարմինները պահեստավորվում են տարբեր օրգաններում ու հանգեցնում են երիկամային անբավարարության, պոլինեյրոպաթիայի և այլ միելոմա-կապակցված ախտանշանների զարգացմանը։

Էպիգենետիկ մեխանիզմներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի ժամանակ հանդիպող և նորմալ պլազմատիկ բջիջների ԴՆԹ-ի մեթիլացման ցուցանիշները ուսումնասիրող հետազոտությունը պարզել է, որ ցողունային բջիջներից մինչև պլազմատիկ բջիջներ դեմեթիլացման տոկոսը աճում է։ Բազմակի միելոմայի ժամանակ մոլեկուլյար մակարդակում հայտնաբերվող ինտրոնային հատվածների մեթիլացման գործընթացները(ինհենսեր-կապակցված քրոմատինային մարկերներով) նման են ցողունային բջիջների կամ պրեկուրսոր բջիջներում իրականացող համանուն գործընթացներին։ Այս տվյալները կարող են օգտագործվել միելոմային բջիջների de novo էպիգենետիկ վերածրագրավորման նպատակով, որը հնարավոր է վերացնի մեթիլացման այն նախատիպը, որը միելոմային բջջին դարձնում էր ցողունայինի նման[31]։

Ժառանգականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի պաթոգենեզում ներգրավված են բազմաթիվ գեների մուտացիաներ՝ ATM, BRAF, CCND1, DIS3, FAM46C, KRAS, NRAS ևTP53[32]։

Զարգացում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գենետիկական և էպիգենետիկական փոփոխությունները հարաճուն կերպով դրսևորվում են։ Սկզբնավորող փոփոխությունը 14-րդ քրոմոսոմի դիսլոկացիան է, որի արդյունքում զարգանում է ոսկրածուծում պլազմատիկ բջիջների մի կլոն, ինչը պատճառ է դառնում ասիմպտոմաիկ նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիայի առաջացման(ՆԱՄԳ)։ ՆԱՄԳ-ը նախաքաղցկեղ հանդիսացող վիճակ է, որի ժամանակ ոսկրածուծում ավելանում են պլազմատիկ բջիջները, իսկ արյան մեջ միելոմային բնորոշ սպիտակուցները։ Հետագա գենետիկ և էպիգենետիկ փոփոխությունները նպաստում են ոսկրածուծում այլ պլազմատիկ բջիջների կլոնի զարգացմանը, որն ավելի քիչ է տարբերակված ու հանգեցնում են ավելի լուրջ, բայց կրկին ասիմպտոմատիկ բազմակի միելոմայի(smoldering myeloma) առաջացման։ Ասիմպտոմատիկ(smoldering myeloma) բազմակի միելոման բնութագրվում է ոսկրածուծի պլազմատիկ բջիջների և շրջանառող միելոմային սպիտակուցի քանակի ավելացումով ավելին, քան ՆԱՄԳ-ի դեպքում։

Վերոնշյալ գենետիկ և էպիգենետիկ փոփոխությունները բերում են պլազմոցիտների ավելի ագրեսիվ կլոնալ պրոլիֆերացիային, էլ ավելի արտահայտված միելոմային սպիտակուցի քանակի ավելացմանը, CRAB ախտանշանների հայտնվելուն, որոնք բազմակի միելոմայի հիմնական ախտորոշիչ չափորոշիչներից են։

Բազմակի միելոմայի դեպքում ավելի հազվադեպ, բայց հնարավոր են հետագա գենետիկ և էպիգենետիկ փոփոխություններ, որոնց արդյոնքում ախտահարումը չի սահմանափակվում ոսկրածուծով և տարածվում է օրգանիզմում, ախտահարելով նորանոր հյուսվածքներ ու պատճառ դառնալով ամենաչարորակ ձևերի առաջացմանը՝ դիսկրազիաների, պլազմատիկ բջջային լեյկոզների[20][29][33][34]։ Այսպիսով, պլազմատիկ բջիջների և նրանց նախորդների ախտաբանական հարաճման հիմնական շարժիչ ուժը գենետիկական անկայունությունն է։

Նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիա → Անախտանիշ բազմակի միելոմա → Բազմակի միելոմա → Պլազմատիկ բջջային լեյկոզ

Նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիան և անախտանիշ բազմակի միելոման, լինելով անախտանիշ, հայտաբերվում են պատահական, այլ նպատակով կիրառվող էլեկտրաֆորեզի ժամանակ տեսնելով շիճուկում բարձրացած սպիտակուց։ Նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիան բավականին կայուն վիճակ է, որն ախտահարում է 50 տարեկան անձանց 3%-ին և 70 տարեկանների 5%-ին։ Բազմակի միելոմա դառնալու հավանականությունը տարեկան 0.5-1% է։ Ծխացող բազմակի միելոմայի բազմակի միելոմա դառնալու հավանականությունը առաջիկա հինգ տարում կազմում է տարեկան 10%, հետագա 5 տարիներին 3%, իսկ դրանից հետո 1% տարեկան[20][21]։

Ընդհանուր առմամբ, բազմակի միելոմայի դեպքերի 2-4%-ը ի վերջո հարաճում է պլազմատիկ բջջային լեյկոզի[33]։

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Անբացատրելի սակավարյունությունը, երիկամի դիսֆունկցիան, ԷՆԱ-ի բարձրացումը, ոսկրերում լիտիկ քայքայման օջախների առկայությունը, բետա-2 միկրոգլոբուլինի բարձր մակարդակը, շիճուկի սպիտակուցների քանակի ավելացումը(հատկապես բարձրանում են գլոբուլինները կամ իմունոգլոբուլինը) նշմարում են հետագա հետազոտությունների անհրաժեշտության մասին։

Արյան հետազոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սպիտակուցի էլեկտրոֆորեզը պատկերող սխեման ներկայացնում է բազմակի միելոմայով (Կահլերի հիվանդություն) պացիենտի մոտ մոնոկլոնալ գամմոպաթիան (պարասպիտակուց, M բարձրակետ):

Անգամ հաստատված հիվանդության առկայության դեպքում գլոբուլինի մակարդակը կարող է լինել նորմալ։ Բժշկի նշանակմամբ կատարվում է պացիենտի արյան և մեզի սպիտակուցի էլեկտրոֆորեզ, որով հայտնաբերվում է պարապրոտեինների(մոնոկլոնալ սպիտակուց, M պրոտեին) մակարդակի բարձրացում զուգակցված այլ սպիտակուցների մակարդակի բարձրացմամբ կամ առանց դրա։ Պարապրոտեինների հատուկ տեսակ է Բենս-Ջոնսի սպիտակուցը, որը միզային սպիտակուց է կազմված թեթև շղթաներից, որի քանակական որոշումը կարևոր է հիվանդության ախտորոշման և հետագա մոնիտորինգի համար։ Պարապրոտեինը դա աբնորմալ սպիտակուց է, որն արտադրվում է ուռուցքային կլոնի կողմից։

Տեսականորեն, բազմակի միելոմայի բջիջները կարող են արտադրել ցանկացած դասի իմունոգլոբուլին, բայց հիմնականում արտադրում են IgG, հետո IgA և IgM, իսկ IgD-ն և IgE-ն խիստ հազվադեպ են։ Կարող են արտադրվել և՛ թեթև (κ- կամ λ) և՛ ծանր (α-, γ-, δ-, ε- or μ) շղթաներ։ Պացիենտների մոտ 3%-ի մոտ չի դիտվում պարապրոտեինների մակարդակի բարձրացում, այս դեպքում խոսում ենք ոչ սեկրետոր(հակամարմին չարտադրող) միելոմայի մասին[35]։

Բազմակի միելոմայի ժամանակ արյան հետազոտությամբ կարելի է հայտնաբերել կալցիումի մակարդակի բարձրացում(օստեոկլաստները քայքայում են ոսկորը և կալցիումը լվացվում է ոսկորներից ու անցնում արյան հուն), կրեատինինի բարձրացում, որը՝ պարապրոտեինների կուտակումներով երիամի վնասման արդյունք է, իսկ այդ կուտակումներում կարող են լինել նորմալ իմունոգլոբուլիններ, Թամ-Հորսֆալի սպիտակուցներ և ալբումին[36]։

Այլ լաբորատոր հետազոտություններից օգտակար են IgA, IgG, IgM իմունոգլոբուլինների և բետա-2 միկրոգլոբուլինի քանակական որոշումը, վերջինս ունի կանխորոշիչ արժեք։ Ծայրամասային արյան քսուկում տեսնում ենք փողագլանակների(rouleaux) պատկեր, բայց այն սպեցիֆիկ չէ։

Թեթև շղթաների հայտնաբերման վերջին իմուն մեթոդների ներդրումը թույլ է տալիս ավելի արդյունավետ կազմակերպել և՛ հիվանդության ընթացքի, և՛ բուժման արդյունավետության մոնիտորինգը, հատկապես եթե պարապրոտեինի քանակական որոշումը էլեկտրաֆորեզով ոչ ճշգրիտ է(օրինակ երբ թեթև շղթային միելոմա է, կամ պարապրոտեինի մակարդակը շատ ցածր է)։ հետազոտությունները նաև պարզել են, որ թեթեև շղթաների րոշումը ունի կարևոր նշանակություն ոչ բազմակի միելոմայի մոնիտորինգի, այլև նվազագույն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիայի միելոմա դառնալու ռիսկի գնահատման հարցում[37]։

Շիճուկում թեթև շղթաների հայտնաբերման այս մեթոդը ընդունվել է Միելոմայի միջազգային աշխատանքային խմբի կողմից, որպես սկրինինգային, ախտորոշիչ, կանխատեսիչ, ինչպես նաև պլազմատիկ բջջային դիսկրազիաների մոնիտորինգի ընտրության միջոց[38]։

  • Ոսկրածուծի պունկտատի հյուսվածաբանական պատկերը մանրադիտակով։ Ներկված հեմատոքսիլին-էոզինով

    Ոսկրածուծի պունկտատի հյուսվածաբանական պատկերը մանրադիտակով։ Ներկված հեմատոքսիլին-էոզինով

  • Պլազմացիտոմա։ Ներկված հեմատոքսիլին-էոզինով

    Պլազմացիտոմա։ Ներկված հեմատոքսիլին-էոզինով

  • Միելոմայի ժամանակ կուտակումներով երիկամի վնասման պատկեր։ Հիալինային ներառուկները PAS դրական են(մուգ վարդագույն/կարմիր- նկարում աջից)։ Միելոմատոզ ներառուկները PAS բացասական են(բաց վարդագույն-նկարում ձախից)։ Ներկումը ըստ ՇԻՖ-ի(PAS)

    Միելոմայի ժամանակ կուտակումներով երիկամի վնասման պատկեր։ Հիալինային ներառուկները PAS դրական են(մուգ վարդագույն/կարմիր- նկարում աջից)։ Միելոմատոզ ներառուկները PAS բացասական են(բաց վարդագույն-նկարում ձախից)։ Ներկումը ըստ ՇԻՖ-ի(PAS)

  • Ատիպիկ պլազմատիկ բջիջներում հայտնաբերվող ինֆիլտրատներ՝ Ռասելի(ցիտոպլազմատիկ) և Դատչերի(կորիզային) մարմնիկներ։ Ներկված հեմատոքսիլին-էոզինով

    Ատիպիկ պլազմատիկ բջիջներում հայտնաբերվող ինֆիլտրատներ՝ Ռասելի(ցիտոպլազմատիկ) և Դատչերի(կորիզային) մարմնիկներ։ Ներկված հեմատոքսիլին-էոզինով

Հյուսվածաբանական քննություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ոսկրածուծի բիոպսիայի նպատակը պլազմատիկ բջիջներով ոսկրածուծի ինֆիլտրացիայի աստիճանի որոշումն է, վերջինս միելոմայի ախտորոշիչ չափորոշիչներից մեկն է։ Իմունհիստոքիմիան(բջիջների հատուկ մասերի ներկումը օգտագործելով մակերեսային անտիգենների նկատմամբ հակամարմիններ) կարող է հայտնաբերել բջիջներ, որոնք արտադրում են իմունոգլոբուլին և հետևաբար էքսպրեսում իրենց մակերեսին։ ՄԻելոմային բջիջները հիմնականում CD56, CD38, CD138, CD319 և CD19 դրական են, CD20 և CD45 բացասական[13]։ Հոսքային ցիտոմետրիայի կիրառման հիմնական նպատակը կլոնալ պլազմատիկ բջիջների հայնաբերումն է, որոնք միայն էքսպրեսում են κ- կամ λ շղթաներ։ Ցիտոգոնետիկ հետազոտությունները՝ FISH-ը և վիրտուալ կարիոտիպավորումը իրենց ուրույն տեղն ունեն հատկապես միելոմայի ընթացքի կանխատեսման համար։

Բազմակի միելոմային բնորոշ պլազմատիկ բջիջները մորֆոլոգիորեն կարող են տարբեր լինել, բայց ունեն նորմալ պլազմատիկ բջջի տեսք՝ ծայրամասային լիմֆոցիտներից երկու-երեք անգամ մեծ չափեր։ Լինելով ակտիվ իմունոգլոբուլին արտադրող բջիջներ՝ նրան Գոլջիի համալիրը առաջացնում է բաց գունավորմամբ հարկորիզային տեղեամաս։ Կորիզը էքսցենտրիկ դասավորություն ունի, հրված դեպի բջջի մի հատվածը հսկա ցիտոպլազմայով։ Նորմալ բջիջներին ոչ բնորոշ և պլազմատիկ բջիջներին բնորոշ այլ հատկանիշներից են՝

  • Արտառոց բջիջներ(Bizarre cells), որոնք բազմակորիզանի են
  • Mott cells, պարունակում են բազմաթիվ ցիտոպլազմատիկ ներառուկներ և հաճախ են շփոթմամբ ընկալվում որպես միելոբլաստներում տեսանելի աուերի հատիկներ։
  • Բոցավառվող բջիջներ(Flame cells), ունեն բոցի նման կարմիր ցիտոպլազմա[39][40]

Պատմականորեն, ախտորոշման նպատակներով միելոմային բջիջների առանձնացման համար կիրառվում էր CD138, բայց անտիգենը ex vivo(օրգանիզմից դուրս) արագ անհետանում է։ Վերջերս հայտնաբերված CD319 (SLAMF7) մակերեսային անտիգենը ավելի կայուն է և կարող է կիրառվել չարորակ բջիջների առաջացման համար, անգամ եթե սառը պայմաններում պահվող հետազոտման նյութը անմիջապես չի հետազոտվում[41]։

Կանխատեսումը կախված է զանազան ռիսկի գործոններից։ The Mayo Clinic-ը միելոմայով պացիենտների ռիսկի գնահատման համար առաջարկել է մի մոդել՝ Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART)[42], համաձայն որի պացիենտներին կարելի է առանձնացնել երկու ռիսկի խմբում՝ բարձր և ստանդարտ։ Բարձր ռիսկի խմբում ընդգրկված են այն անձինք, որոնց մոտ սովորական ցիտոգենետիկ հետազոտությամբ հայտնաբերվել է plasma cell labeling index -ի բարձր ցուցանիշ՝ 3% և ավելի, 13-րդ քրոմոսոմի դելեցիա կամ հիպոդիպլոիդիա( t(4;14), t(14;16), t(14;20))[43]:

Ճառագայթային ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի կասկածի դեպքում ախտորոշման առաջին փուլը ոսկրային համակարգի գնահատումն է, որը պահանջում է գանգի, ողնաշարի և մոտակա(պրոքսիմալ) երկար ոսկորների ռենտգեն նկարահանում։ Միելոմայի ճառագայթային ախտորոշմամբ (ռենտգեն շրջադիտարկում, համակարգչային շերտագրություն) հայտնաբերում ենք լիտիկ քայքայման օջախներ (ռեզորբցիայի արդյունքում նորմալ ոսկորների անհետացման տեղամասեր) և գանգի ռենտգեն նկարը ունի շվեցարական պանիրի (աղի/պղպեղի տարայի ծակեր- pepper pot skull)։ Քայքայուկները կարող են նաև սկլերոզվել և տեսանելի լինել, որպես հիպերդենս հատվածներ, իսկ ըդհանուր առմամբ, միելոմայի խտություն (radiodensity տատանվում է -30 ից 120 Հաուսֆիլդի միավորի սահմաններում[44][45]։ Մագնիսառեզոնանսային ճառագայթումը լիտիկ օջախների հայտնաբերման համար ավելի զգայուն մեթոդ է, հատկապես եթե կասկածվում է ողնաճարի ախտահարում։ Համակարգչային շերտագրությամբ կարելի է որոշել փափուկ հյուսվածքային պլազմացիտոմայի չափերը։ Ոսկրերի սկանավորումը կորցրել է իր ախտորոշիչ արժեքը և մնացել է պատմական անցյալում։

  • Բազմակի միելոմայոբ պացիենտի գանգի ռենտգեն՝ բազմակի քայքայման օջախներով

    Բազմակի միելոմայոբ պացիենտի գանգի ռենտգեն՝ բազմակի քայքայման օջախներով

  • Ողի փուշելունի ախտաբանական կոտրվածք բազմակի միելոմայի պատճառով

    Ողի փուշելունի ախտաբանական կոտրվածք բազմակի միելոմայի պատճառով

  • Գլխուղեղի ՀՇ-մբ հայտնաբերվել է լիտիկ օջախ ձախ քունքոսկրում(նկարի աջ կողմ), որը ընդգրկում է նաև վիմային խողովակը, որով անցնում է դիմային նյարդը։ կարմիր գծերը՝ օջախներ։ Կանաչ գծեր՝ հակառակ կողմի համանուն առողջ հատված։

    Գլխուղեղի ՀՇ-մբ հայտնաբերվել է լիտիկ օջախ ձախ քունքոսկրում(նկարի աջ կողմ), որը ընդգրկում է նաև վիմային խողովակը, որով անցնում է դիմային նյարդը։ կարմիր գծերը՝ օջախներ։ Կանաչ գծեր՝ հակառակ կողմի համանուն առողջ հատված։

  • Օստեոբլաստիկ քայքայուկներ բազմակի միելոմայով պացիենտի ՀՇ պատկերում։ Դրանք ավելի ռադիոդենս են(բաց գույն ունեն նկարում), քան շրջապատող ոսկերը, ի տարբերություն օստեոլիտիկ օջախների, որոնք ավելի քիչ ռադիոդենս:

    Օստեոբլաստիկ քայքայուկներ բազմակի միելոմայով պացիենտի ՀՇ պատկերում։ Դրանք ավելի ռադիոդենս են(բաց գույն ունեն նկարում), քան շրջապատող ոսկերը, ի տարբերություն օստեոլիտիկ օջախների, որոնք ավելի քիչ ռադիոդենս:

  • Ազդր՝ բազմաթիվ քայքաուկի օջախներով

    Ազդր՝ բազմաթիվ քայքաուկի օջախներով

  • Նույն ազդրը մինչև բազմակի միելոմայով ախտահարումը(համեմատության համար)

    Նույն ազդրը մինչև բազմակի միելոմայով ախտահարումը(համեմատության համար)

  • Բազկոսկր բազմակի քայքայուկներով

    Բազկոսկր բազմակի քայքայուկներով

  • Նույն բազկոսկրը մինչև բազմակի միելոմայով ախտահարումը

    Նույն բազկոսկրը մինչև բազմակի միելոմայով ախտահարումը

Ախտորոշման չափորոշիչներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Միելոմայի միջազգային աշխատանքային խումբը 2003թվականին[13] ընդունել է սիմպտոմատիկ, ասիմպտոմատիկ և նվազագոյն արտահայտման մոնոկլոնալ գամոպաթիայի ախտորոշման չափորոշիչները, որոնք վերանայվել են 2009 թվականին[46]։

  • Սիմպտոմատիկ միելոմա (անհրաժեշտ են բոլոր երեք չափանիշների առկայությունը)
    1. Կլոնալ պլազմատիկ բջիջներ >10% ոսկրածուծի բիոպտատի պատկերում կամ ցանկացած քանակի ինֆիլտրացիա փափուկ հյուսվածքներից ստացված նմուշներում(պլազմացիտոմա)
    2. Մոնոկլոնալ սպիտակուց(միելոմային սպիտակուց) որը հայտնաբերվում է պլազմայում կամ մեզում(բացառությամն ոչ սեկրետոր միելոմաների)
    3. Օրգանների ակնհայտ վնասումներ, որոնք կապված են պլազմատիկ բջիջների խանգարումների հետ (հյուսվածքների ախտահարումներ, որոնք միավորվում են "CRAB" ակրոնիմով։
      • HyperCalcemia (գերկալցիումարյունություն, իոնային կալցիում >2.75 մմոլ/լ, >11 մգ/դլ)
      • Renal insufficiency (երիկամային անբավարարություն առաջացած միելոմայից)
      • Anemia (սակավարյունություն, հեմոգլոբին<10 գ/դլ)
      • Bone lesions (ոսկրային քայքայուկներ կամ օստեոպորոզի տեղամասեր՝ կոմպրեսիոն կոտրվածքներով)

Նշում։ Միայն ռեկուրենտ ինֆեկցիաների առկայությունը առանց այլ CRAB նշանների, միելոմայի ախտորոշումը հաստատելու համար բավարար չէ։ Պացիենտները, որոնք ունեն թույլ արտահայտության CRAB ախտանիշներ, բայց հստակ ախտորոշված ամիլոիդոզ, պետք է դիտարկվեն ավելի շատ որպես ամիլոիդոզ, քան թե միելոմային հիվնդություն։CRAB-անման ախտանիշներ կարող են դիտվել նաև այլ հիվանդությունների ժամանակ, որոնք գրեթե բոլորը կապված են պլազմատիկ բջիջների ախտահարման հետ։ Ախտորոշումը ճշգրտելու համար շատ կարևոր է սակավարյունության, երիկամային անբավարարության այլ պատճառները բացառել։

Ախտորոշիչ չափանիշները 2014թվականին IMWG-ի կողմից վերանայվել են և ընդգրվել են նաև հիվանդությանը բնութագրական բիոմարկերները[38][47]։ Այդ բիոմարկերներից են կլոնալ պլազմատիկ բջիջներ >60%․ ախտաբանությունում ներգրավված շիճուկում հայտնաբերվող ազատ իմունոգլոբուլինային թեթև շղղթաներ/չներգրավված թեթև շղթաներ հարաբերությունը ≥ 100 (ներգրավված ազատ իմունոգլոբուլինային թեթև շղթաների կոնցենտրացիան պետք է լինի≥ 100 մգ/լ) և ավելի քան 1 քայքայման օջախ≥ 5 մմ ՄՌՏ-ով[38][47]։ Այս բիոմարկերները և CRAB-ը միասին համարվում են Միելոմա Բնութագրող Գործոններ (Myeloma Defining Event): Պացիենտը պետք է ունենա պլազմատիկ բջիջների >10 % ցուցանիշ և Միելոմա Բնութագրող գորշոններ, որպեսզի ախտորոշվի բազմակի միելոմա[38]։ Ախտորոշման չափորոշիչների մեջ բիոմարկերների ավելացումը հնարավորություն տվեց վաղ հայտնաբերել նաև smouldering multiple myeloma ունեցող պացիենտներին, ովքեր ունեն բազմակի միելոմա զարգացնելու բարձր ռիսկ, բայց վաղ հայտնաբերման դեպքում կանխատեսումը ավելի բարենպաստ է[47]։

  • Անախտանիշ (smoldering) միելոմա։
    1. Շիճուկի M սպիտակուց >30 գ/լ (3 գ/դլ) կամ
    2. Կլոնալ պլազմատիկ բջիջներ >10% ոսկրածուծի բիոպտատում և
    3. Միելոմայի հետ չկապված այլ օրգանի կամ հյուսվածքի ախտահարում
  • Նվազագույն նշանակության մոնոկլոնալ գամմոպաթիա (Monoclonal gammopathy of undetermined significance):
    1. Շիճուկի պարապրոտեին <30 g/l (3 g/dL) and
    2. Կլոնալ պլազմատիկ բջիջներ <10% ոսկրածուծի բիոպտատում
    3. Միելոմայի հեչ չկապված այլ օրգանների կամ հյուսվածքների ախտաբանություն կամ այլ B-բջջային լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդություն

Այլ ախտաբանություն ասելով հասկանում ենք պլազմոցիտոմա(պլազմատիկ բջիջներից ծագած եզակի ուռուցք, ենթակա է ճառագայթային բուժման), պլազմատիկ բջիջների ախտաբանություն(երբ ախտանիշները պայանավորված են միայն հակամարմիններով, օր․՝ ամիլոիդոզ), ծայրամասային նեյրոպաթիա, օրգանոմեգալիա, էնդոկրինոպաթիա, մոնոկլոնալ պլազմատիկ բջիջների ախտաբանություն և մաշկի փոփոխություններ։

Դասակարգում ըստ փուլի[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Միջազգային փուլավորման համակարգ

Բազմակի միելոմայի ախտորոծման The International Staging System (ISS) -ը տպագրվել է 2005թվականին Միելոմայի միջազգային աշխատանքային խմբի կողմից(International Myeloma Working Group)[48]:

  • 1-ին փուլ(ստադիա)։ β2 միկրոգլոբուլին (β2մ) < 3.5 մգ/լ, ալբումին ≥ 3.5 գ/դլ
  • 2-րդ փուլ։ β2մ < 3.5 մգ/լ և ալբումին < 3.5 գ/դլ; կամ β2մ 3.5–5.5 մգ/լ անհամապատասխան շիճուկի աբլումինի պայմաններում
  • 3-րդ փուլ։ β2մ ≥ 5.5 մգ/լ

Պետք է հաշվի առնել, որ ըստ ISS-ի դասակարգումը ըստ փուլերի կիրառելի է, միայն եթե պացիենտը ախտորոշման չափորոշիչներով համապատասխանում է միելոմային։ Պացիենտները, որոնք ունեն Patients with MGUS կամ անախտանիշ միելոմա, բայց ունեն երիկամի ախտահարում, ցանկացած այլ պատճառից(օր․՝ դիաբետիկ նեֆրոպաթիա, գերճնշմամաբ պայմանավորված և այլ) կարող են ունենալ β2միկրոգլոբուլինի բարձրացած ցուցանիշ, որը հիմք չի տալիս միելոման դասել 3-րդ փուլին։ Այս դասակարգումը միելոմայի դեպքում ավելի շատ պրոգնոստիկ նշանակություն ունի, այդ պատճառով լայնորեն չի կիրառվում, կամ կիրառվում է Դուրի-Սալմոնի փուլավորման համակարգի հետ միասին(տես ստորև)։

Դուրի-Սալմոնի փուլավորման(staging) համակարգը, առաջին անգամ տպագրված լինելով 1975թվականին կիրառվում է մինչ օրս[49]։ Այս դասակարգման թերությունն էլ այն է, որ ոսկորի ախտահարման աստճանը գնահատելը բավական սուբյեկտիվ է ստացվում։

  • Փուլ I(Ստադիա I): բոլորը
    • Hb(հեմոգլոբին) > 10գ/դլ
    • նորմալ կալցիում
    • Ոսկրային համակարգ։ նորմալ կամ եզակի պլազմոցիտներ կամ օստեպերոզի առկայություն
    • Շիճուկում պարապրոտեինի մակարդակ< 5 գ/դլ եթե IgG, < 3 գ/դլ եթե IgA
    • Մեզով իմունոգլոբուլինների թեթև շղթաների էքսկրեցիա < 4 գ/24ժ
  • Փուլ II: երբ չի համապատասխանում ո՛չ I, ո՛չ II ստադիայի չափանիշներին
  • Փուլ III: ունի նշված ախտանիշներից 1-ը և ավելին
    • Hb < 8.5գ/դլ
    • Բարձր կալցիումի մակարդակ > 12 մգ/դլ
    • Ոսկրային համակարգի գնահատում։ երեք և ավելի ոսկրային լիտիկ օջախներ
    • Շիճուկի պարապրոտեինի մակարդակ > 7գ/դ, եթե IgG, > 5 գ/դլ եթե IgA
    • Մեզով իմունոգլոբուլինների թեթև շղթաների էքսկրեցիա > 12գ/24ժ

ըստ Դյուրի-Սալմոնի դասակարգման I, II և III ստադիաները կարելի է բաժանել A և B խմբերի, ելնելով շիճուկում կրեատինինի մակարդակից

  • A: Շիճուկի կրեատինին < 2 մգ/դլ (< 177 μմոլ/լ)
  • B: Շիճուկի կրեատինին > 2 մգ/դլ (> 177 μմոլ/լ)

Կանխարգելում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի ռիսկը նվազեցնել կարելի է ազատվելով ավելցուկային քաշից[50]։

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բուժման հիմնական նպատակը շիճուկի հակամարմինների քանակի և դրանցով պայմաննավորված նշանների և ախտանիշների նվազեցնում է։ Եթե հիվանդությունը լրիվ անախտաիշ է(կա ոսկրաշուշի բջիջների աբնորմալ պոպուլյացիա և պարապրոտեինների բարձր տիտր, բայց չկա օրգանների վնասում) կամ նվազագույն արտահայտվածության միելոմայի տիպով է, բուժումը դեռ պարզ չէ ինչպես պետք է կազմակերպել և կլինիկական փորձարկումների փուլում է[51]։

Պլազմատիկ բջիջների պրոլիֆերացիան և հետևաբար ոսկրերի կոտրվածքները կանխելու նպատակով կիրառում են բիսֆոսֆոնատներ(օր․՝ պամիդրոնատ, զոլենդրոնաթթու)։ Բացի հիմնական էֆեկտից, բիսֆոսֆոնատները համարվում է, որ ունն ուղղակի հակաուռուցքային ազդեցություն, անգամ եթե պացիենտը չունի որևէ հայտնի հենաշարժիչ համակարգի հիվանդություն։ Անեմիայի առկայությամբ դեպքում ըստ ցուցման կարող են կիրառվել նաև էրիթրոպոետին և էրիթրոցիտար զանգվածի փոխներարկում։

Առաջնային բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի առաջնային բուժման սխեմայի ընտրությունը կախված է հիվանդի տարիքից և ուղեկցող հիվանդություններից։

Մինչև 65 տարեկան անձանց համար բուժման նախընտրելի տարբերակը բարձր դեղաչափի քիմիոթերապիան է, հիմնականում բորտեզոմիբի հիմքով ստեղծված ռեժիմներով զուգակցված լենալիդոմիդ-դեքսամետազոնի հետ[52]։ Հաջորդիվ իրականացվում է հեմատոպոետիկ ցողունային բջիջների աուտոտրանսպլանտացիա (ASCT) ՝ պացիենտի սեփական բջիջների փոխպատվաստումը բուժական(կուրատիվ) միջոց չէ, բայց մեծացնում է ընդհանուր ապրելիությունը և լրիվ ռեմիսիայի տևողությունը։ Ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը՝ երբ փոխպատվաստում են առողջ անհատի ցողունային բջիջները պացիենտին, կարող է լինել կուրատիվ, սակայն կիրառվում է շատ հազվադեպ [53]։ Դեռ ավելի 5–10% բուժում-ասոցացված մահացությունը կապվում է ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստման հետո։

65տարեկանից մեծ անձինք և զգալի ուղեկցող հիվանդություններ ունեցող մարդիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը շատ վատ են տանում։ Այս պացիենտների համար բուժման ստանդարտը մելֆալան+պրեդնիզոն սխեման է։ Վերջին հետազոտությունները հուսադրող տվյալներ են ստացել բորթեզոմիբով սխեմաների կիրառման արդյունավետության մասին[54][55]։ Բորթեզոմիբ, մելֆալան և պրեդնիզոն սխեմայի կիրառման դեպքում 83% պացիենտների սպասվելիք ընդհանուր ապրելիությունը(OS) 30ամիս է։ Լենալիդոմիդ գումարած ցածր դեղաչափի դեքսամետազոն-ի դեպքում 2ամյա ընդհանուր ապրելիությունը 82% Է, իսկ մելֆալան, պրեդնիզոն և լենալիդոմիդ կոմբինացված թերապիայի դեպքում 2ամյա ապրելիությունը 90% է։ 2008թվականից ի վեր այս սխեմաները համեմատող հետազոտություններ չեն իրականացվել[56]։

2009թվականին տպագրված հետազոտություններից մեկը նշում էր, որ թալիդոմիդի և լենալիդոմիդի հիմնական կողմնակի ազդեցությունները խորանիստ երակների թրոմբոզը և թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիան են։ Լենալիդոմիդին միելոսուպրեսիան ավելի բնութագրական է, իսկ թալիդոմիդին՝ սեդացիան։ Քիմիոթերապիայով հարուցված ծայրամասային նեյրոպաթիան և թրոմբոցիտոպենիան բորտեզոմիբի հիմնական կողմնակի էֆեկտներն են [57]։

Բազմակի միելոմայի ժամանակ դիտվող գերմածուցիկության համախտանիշի բուժումն անհրաժեշտ է կազմակերպել խուսափելու համար նյարդաբանաան ախտանիշներից և երիկամային անբավարարությունից[58][59]։

Հսկող թերապիա (Maintenance therapy)[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սկզբնական(ինցիալ) բուժումից հետո պացիենտների մեծ մասը, այդ թվում նրանք, որոնք ստացել են ցողունային բջիջների աուտոտրանսպլանտացիա ունենում են ռելափս։ Maintenance therapy-ի հիմնական նպատակը ցածր տոքսիկության դեղորայքի երկարատև կիրառմամբ ռելափսը կանխարգելելն է։ 2017թվականին կատարված մետա անալիզի արդյունքները խոսում էին այն մասին, որ ցողունային բջիջների աուտոտրանսպլանտացիայից հետո լենալիդոմիդ որպես maintenance therapy ստացած պացիենտների մոտ բարելավվել է առանց հարաճում ապրելիությունը (progression free survival) և ընդհանուր ապրելիությունը (overall survival) ստանդարտ ռիսկի պացիենտների մոտ[60]։ 2012թվականին իրականաված կլինիկական հետազոտություններից մեկում ասվում է, որ միջին և բարձր ռիսկի պացիենտների ապրելիությունը բարելավվում է maintenance therapy-իի բորթեզոմիբով սխեմաներից[61]։

Ռելափս[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեպքերի մեծ մասում մենք բուժումից հետո տեսնում ենք բազմակի միելոմայի ռելափս, վերջինիս ամենահավանական պատճառը ուռուցքի հետերոգենությունն է։ Կախված պացիենտի վիճակից և ռեմիսիայի տևողությունից ռելափսի բուժումը կարող է կրկնել առաջնային բուժումը կամ կարող է փոփոխվեն կիրառվող դեղամիջոցները(օր․՝ մելֆալան, ցիկլոֆոսֆամիդ, թալիդոմիդ կամ դեքսամետազոն ՝ ինքնուրույն կամ կոմբինացված թերապիայի տեսքով) կամ իրականացնել երկրորդ աուտոլոգ ցողունային բջիջների տրանսպլանտացիան։

Բուժման ավելի ուշ փուլերում բազմակի միելոման ձեռք է բերում կայունություն նախկինում արդյունավետ բուժման նկատմամբ։ Այս դեպքում խոսքը գնում է ռելափս/ռեֆրակտեր բազմակի միելոմայի մասին(RRMM), որի բուժումը հիմնականում ներառում է դեքսամետազոն, պրոտեոսոմների ինհիբիտորներ (բորտեզոմիբ և կարֆիլզոմիբ), իմունոմոդուլյատոր պրեպարատներ(թալիդոմիդ, լենալիդոմիդ և պոմալիդոմիդ) և որոշ մոնոկլոնալ հակամարմիններ(հակա CD38 կամ հակաCD319)։ Ապրելիությունը վերջին տարիներին որոշ չափով բարձրացել է, իսկ բուժման նոր միջոցները շարունակաբար մշակվում և կատարելագործվում ու նոր դեղորայքներ են գտնվում մշակման փուլում։

Բազմակի միելոմայով հիվանդների մոտ կարող է դիտվել երիկամային ինչպես քրոնիկ(անդարձելի), այնպես էլ սուր(դարձելի) անբավարարություն։ Սուր երիկամային անբավարարությունը կարելի է կարգավորել կալցիումի և պարապրոտեինի մակարդակը կարգավորելով։ Քրոնիկ երիկամային անբավարության բուժումը կախված է երիկամային անբավարարության տեսակից և կարող է ներառել հեմոդիալիզ։

Բարդացած ընթացքով հիվանդության բուժման համար առաջարկված և հաստատված դեղորայքներից են՝

  • իքսազոմիբ — ներքին ընդունման(per oral) պրոտեոսոմի ինհիբիտոր, որը նշանակավում է լենալիդոմիդի և դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված թերապիայի տեսքով, այն անձանց, որոնք մինչ այդ բուժվել են առնվազն մեկ այլ դեղորայքով [62]։
  • պանոբինաստատ— ներքին ընդունման (per oral) հիստոն դեացետիլազի ինհիբիտոր, վերջինս կիրառվում է բորտեզոմիբի և դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված այն անձանց մոտ, որոնք մինչ այդ ստացել են առնվազն երկու կուրս այլ սխեմայով քիմիոթերապիա, վերջինս ներառել է բորտեզոմիբ և այլ իմունմոդուլյատոր ագենտ(օր․՝ լենալիդոմիդ կամ պոմալիդոմիդ)[63]։
  • կարֆիզոլիբ— պրոտեոսոմի ինհիբիտոր։
    • Որպես եզակի ագենտ այն պացիենտներին, որոնք ունենք ռելափս կամ ռեֆրակտեր բազմակի միելոմա և ստացել են մեկ կամ երկու ցիկլ քիմիոթերապիա
    • Դեքսամետազոնի կամ լենալիդոմիդ+դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված այն պացիենտներին, որոնք ունենք ռելափս կամ ռեֆրակտեր բազմակի միելոմա և ստացել են մեկից մինչև երեք ցիկլ քիմիորապիա[64]
  • էլոտուզումաբ — իմունխթանիչ հումանիզացված մոնոկլոնալ հակամարմին SLAMF7 ի նկատմամբ (հայտնի որպես CD319). FDA-հաստատված դեղորայք է այն պացիենտներին, որոնք մինչ այդ ստացել են մեկից մինչև երեք ցիկլ քիմիորերապիա(լենալիդոմիդի և դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված) [65]։
  • դարատումումաբ— CD38 ի նկատմամբ մոնոկլոնալ հակամարմին, որը ցուցված է այն հիվանդներին, որոնք ստացել են առնվազն երեք կուրս առաջին շարէի պրեպարատներով բուժում, որի մեջ եղել է պրոտեոսոմի ինհիբիտոր և իմունմոդուլյատոր ագեն կամ եթե այդ պացիենտները ռեֆրակտեր են և՛ պրոտեսոմի ինհիբտորի, և՛ իմունմոդուլյատոր ագենտի նկատմամբ[66]։

Ամոքիչ բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի Միելոմայի բուժման ազգային ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս անհապաղ ամոքիչ(պալիատիվ) բուժում սկսել այն անձանց ովքեր ունեն բարձր ստադիայի (advanced) բազմակի միելոմա, կամ նրանց ում ախտանշանները զգալի արտահայտված են արդեն ախտորոշման պահին[67][68]։

Պալիատիվ բուժումը տեղին է բազմակի միելոմայի ցանկացած ստադիայում և կարող է իրականցվել հիմնական բուժմանը զուգահեռ։ Ամոքիչ թերապիայի նպատակը, ոչ միայն կոնկրետ ախտանշանները այլ նաև բուժման ընթացքում առաջացած կողմնակի էֆեկտները (ցավը, սրտխառնոցը, փսխումը) վերացնելը կամ նվազեցնելն է[69][70]։

Կանխատեսում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բարձր դեղաչափով բուժման և հաջորդիվ ցողունային բջիջների տրանսպլանտացիայի իրականցման դեպքում ապրելիության միջին ցուցանիշը կազմում է 4,5տարի, մինրդեռ ստանդարտ սխեմայով բուժման դեպում այդ ցուցանիշը 3,5 տարի է (2003 թվականի տվյալներ)[71]։ Ընդհանուր առմամբ 5 տարվա ապրելիությունը միջինում կազմում է 35%[72]։

Միջազգային Փուլավորման համակարգի օգնությամբ կարելի է կանխատեսել ապրելիությունը, որը 2005թվականի հաշվարկով կազմում է միջինում 62ամիս 1 փուլի հիվանդության համար, 45ամիս՝ 2-րդ փուլի և 29 ամիս երրորդ փուլի հիվանդության համար[48]

Բամզակի միելոմայի դեպքում կանխատեսումը ր ելքը հիվանդության, ինչպես և այլ հիվանդությունների դեպքում մեծապես կախված են տվյալն անհտաի օրգանիզմից։ Հիվանդության սկիզբը հիմնականում համարվում է 70տարեկանը։ Մեծահասակները մեծ մասամբ ունենում նաև այլ ուղեկցող հիվանդություններ, որոնք մեծապես ազդում են ապրելիության վրա, այդ պատճառով ավելի երիտասարդների ապրելիության ցուցանիշները համեմատաբար բարձր են լինում։

Գենետիկական թեստավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայի ախտորոշման համար կարևոր է նաև գենետիկական թեստավորումը։ ԴՆԹ-ն ուսումնասիրելով, ուռուցքաբանները կարող են գնահատել հիվանդության ընթացքի, բուժման նկատմամբ կայունության կամ հետագայում ռեցիդիվ տալու ռիսկերը։

Միելոմային բջիջների բջջաբանական(ցիտոգենետիկ) հետազոտությունը ունի կանխատեսիչ արժեք։ 13-րդ քրոմոսոմի դելեցիան, ոչ հիպերդիպլոիդ և համաչափ տրանսլոկացիան (4;14) և (14;14) համարվում են ավելի անբարենպաստ, իսկ 11q13 և 6p21 տրանսլոկացիաները՝ ավելի բարենպաստ կանխատեսման ցուցանիշներ։

Կանխատեսիչ ցուցանիշները հիմնականում ռետրոսպեկտիվ անալիզների տվյալներից ելնելով են որոշվել և համարվում է, որ ժամանակի ընթացքում նորագույն բուժման մեթոդների ներդրմամբ դրանք ավելի լայն կիրառություն կունենան, հատկապես այն անձանց համար, որոնք ունեն հիվանդության ցզարգացման փոքր ռիսկ։

FISH մեթոդով չհայտնաբերված որոշ ալտերացիաներ, որոնք կարող են ունենալ պրոգնոստիկ նշանակաություն, հնարավոր է հայտնաբերել SNP array կարիոտիպավորմամբ[73]։ Բազմակի միելոմայի ժամանակ պրոլիֆերատիվ կլոնների քիչ լինելու պատճառով սովորական ցիտոգենետիկ հետազոտությունները քիչ ինֆորմատիվ են, արդյունավետություն նկատվում է մոտ 30% դեպքերում։

SNP Array-based կարիոտիպավորումը չի կարող բացահայտել բալանսավորված տրանսլոկացիաները, ինչպիսիք են t(4;14) որը հանդիպում է գրեթե 15% դեպքերում, դրա համար ավելի ճշգրիտ պատասխան ունենալու համար այն պետք է լրացնել FISH մեթոդով։

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լիմֆոմայի և բազմակի միելոմայի մահվան դեպքերը 1 միլիոն մարդու հաժվարկով 1 տարվա ընթացքում 2012թ․-ին
     0-13     14-18     19-22     23-28     29-34     35-42     43-57     58-88     89-121     122-184
Լիմֆոմաներից և բազմակի միելոմայից մահացությունը ըստ տարիքի 100հազար բնակչի հաշվարկով 2004թվականի տվյալներ[74]
     տեղեկություն չկա       1.8-ից քիչ      1.8–3.6      3.6–5.4      5.4–7.2      7.2–9      9–10.8      10.8–12.6      12.6–14.4      14.4–16.2      16.2–18      18–19.8      ավելի քան 19.8

Համաշխարհային տվյալներով, աշխարհում բազմակի միելոմայով տառապում է 408000 մարդ, ըստ 2015թվականի 101000 մահ է գրանցվել[9][10]։ 1990 թվականի համեմատ 49000-ով ավելացել է[75]։

Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2016 թվականի տվյալներով ԱՄՆ-ում արձանագրված է բազմակի միելոմայի մոտ 30330 և 12650մահվան դեպքեր [11]։ Այս տվյալները 2011թվականին հավաքագրված բազայից են, ըստ որի տարածվածությունը կազմում էր 86367, մեկ տարվա կտրվծաքծով 100 հազար բնակչից 6,1 հիվանդացության և 3,4 մահվան դեպքեր։

Բազմակի միելոման ոչ-հոջկինյան լիմֆոմայից հետո երկրորդ ամենատարածված արյան քաղցկեղի տեսակն է(10%)[76]։ Քաղցկեղի նոր դեպքերի 1.8% -ը և քաղցկեղից մահվան դեպքերի 2.1%-ը բաժին են ընկնում բազմակի միելոմային[11]։

Բազմակի միելոման ավելի հաճախ հանդիպում է տղամարդկանց, քան կանանց մոտ։ ԱՄՆ-ում ամենաբարձր հաճախականությունը դիտվում է աֆրոամերիկացիների և խաղաղօվկիանոսյան կղզիների բնիկների մոտ իսկ ամենացածրը՝ Ասիացիների։ ԱՄՆ-ի սպիտակամորթների մոտ հանդիպման հաճախականությունը 4,1 դեպք 100000-ից է, իսկ աֆրոամերիկացիների մոտ՝ 9,5դեպք 100000-ից։ Աֆրոամերիկացիների շրջանում բազմակի միելոման քաղցկեղից մահվան ամենահաճախ հանդիպող պաթոլոգիաների տասնյակում է։

Միացյալ Թագավորություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մեծ բրիտանիայում բազմակի միելոման քաղցկեղների մեջ տարածվածությամբ 17-րդն է(2011 թվականին շուրջ 4800 նոր հիվանդ է ախտորոշվել), իսկ քաղցկեղից մահվան դեպքերի մեջ՝ 16-րդը (2700 մահ 2012 թվականի տվյալներով)[77]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիվանդության այլընտրանքային անունն է Կեհլերի հիվանդություն, ի պատիվ Օտտո Կեհլերի։

Այլ կենդանիներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բազմակի միելոմայով կարող են տառապել նաև բազմաթիվ այլ կենդանիներ։ Նկարագրվել են դեպքեր շների[78], կատուների և ձիերի մոտ[79]։

Շների մոտ բազմակի միելոման ախտահարում է արյունաստեղծ օրգանների շուրջ 8%։ Հիմնականում դիտվում է ծեր շների մոտ իսկ արուների ու էգերի միջև տարբերություն չի հայտնաբերվել[80]։ Ախտորոշումը հիմնականում լինում է ուշացած, քանի որ սկզբնական դրսևորումները շատվ լայն շրջանակներում են տատանվում և ոչ սպեցիֆիկ են։ Ախտոոշման համար ուսումնասիրում են ոսկրածուծւ բիոպտատը, կատարում են ռենտգեն հետազոտությոն և պլազմայի սպիտակուցների որոշում։ Շների մոտ մոնոկլոնալ գամագլոբուլինների բարձրացում ևս գրանցվում է, բայց այս դեպքում IgA և IgG հավասար հարաբերությամբ են։ Հազվադեպ նկատվում է IgM-ի մակարդակի բարձրացում, որը անվանում են Վալդենսթորմի մակրոգլոբուլինեմիա[81]։ Կանխատեսումը դեղորայոային բուժման արդյունավետության բավականին լավն է և խոստումնալից շների մոտ։ Այս հիվանդություն ունեցող և կոմբինացված քիմիոփերապիա ստացող շների 43%-ի մոտ դիտվել է կայուն ռեմիսիա(ախտադադար)։ Երկարաժամկետ ապրելիությունը բավարար ցուցանիշների է, մեդիանան կազմում է 540օր[80]։ Սակայն հիվանդությունը աստիճանաբար վերադառնում է և դառնում ռեզիստենտ առկա սովորական բուժման նկատմամբ։ Այնպիսի բարդույթները, ինչպիսիք են երիկամային անբավարարությունը, սեպսիսը և ցավը կենդանու մահվան են հանգեցնում(հիմնականում կատարում են էֆթանազիա)։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 «Multiple myeloma»։ Lancet 374 (9686): 324–39։ July 2009։ PMID 19541364։ doi:10.1016/S0140-6736(09)60221-X 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 «Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma)—Patient Version»։ NCI։ 1980-01-01։ Արխիվացված օրիգինալից հուլիսի 27, 2016-ին։ Վերցված է օգոստոսի 8, 2016 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 «Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma) Treatment (PDQ®)–Health Professional Version»։ NCI։ July 29, 2016։ Արխիվացված օրիգինալից հուլիսի 4, 2016-ին։ Վերցված է օգոստոսի 8, 2016 
  4. ↑ 4,0 4,1 World Cancer Report 2014։ World Health Organization։ 2014։ էջեր Chapter 5.13։ ISBN 978-9283204299 
  5. ↑ World Cancer Report 2014։ World Health Organization։ 2014։ էջեր Chapter 2.3 and 2.6։ ISBN 978-9283204299 
  6. ↑ «Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma) Treatment»։ National Cancer Institute (անգլերեն)։ 1980-01-01։ Վերցված է նոյեմբերի 28, 2017 
  7. ↑ Ferri Fred F. (2013)։ Ferri's Clinical Advisor 2014 E-Book: 5 Books in 1 (անգլերեն)։ Elsevier Health Sciences։ էջ 726։ ISBN 978-0323084314 
  8. ↑ «Diagnosis, risk stratification and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma»։ International Journal of Laboratory Hematology։ 38 Suppl 1: 110–22։ 2016։ PMID 27161311։ doi:10.1111/ijlh.12504 
  9. ↑ 9,0 9,1 GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. (հոկտեմբերի 8, 2016)։ «Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.»։ Lancet 388 (10053): 1545–1602։ PMC 5055577 ։ PMID 27733282։ doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6 
  10. ↑ 10,0 10,1 GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. (հոկտեմբերի 8, 2016)։ «Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015.»։ Lancet 388 (10053): 1459–1544։ PMC 5388903 ։ PMID 27733281։ doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 «SEER Stat Fact Sheets: Myeloma»։ NCI Surveillance, Epidemiology, and End Results Program։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-07-27-ին։ Վերցված է օգոստոսի 8, 2016 
  12. ↑ Diepenbrock Nancy H. (2011)։ Quick Reference to Critical Care (անգլերեն)։ Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 292։ ISBN 9781608314645։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-08-21-ին 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 International Myeloma Working Group (2003)։ «Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group»։ Br. J. Haematol. 121 (5): 749–57։ PMID 12780789։ doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04355.x 
  14. ↑ Longo Dan (2012)։ Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Edition։ Mc Graw Hill Medical։ էջ 938։ ISBN 978-0-07-174889-6 
  15. ↑ 15,0 15,1 «The diagnosis and characteristics of renal heavy-chain and heavy/light-chain amyloidosis and their comparison with renal light-chain amyloidosis»։ Kidney International 83 (3): 463–70։ 2013։ PMID 23302715։ doi:10.1038/ki.2012.414 
  16. ↑ «Plasma Cell Disorders»։ Primary Care 43 (4): 677–691։ 2016։ PMID 27866585։ doi:10.1016/j.pop.2016.07.002 
  17. ↑ «The use of intravenous immune globulin in multiple myeloma»։ Clin. Exp. Immunol. 97 (Suppl 1): 21–4։ 1994։ PMC 1550368։ PMID 8033429 
  18. ↑ «Immunological factors and risk of infection in plateau phase myeloma (stable phase)» (PDF)։ J. Clin. Pathol. 48 (3): 260–6։ 1995։ PMC 502468։ PMID 7730490։ doi:10.1136/jcp.48.3.260։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-05-04-ին 
  19. ↑ «Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study»։ Blood 113 (22): 5412–7։ մայիսի 28, 2009։ PMC 2689042։ PMID 19179464։ doi:10.1182/blood-2008-12-194241 
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 «Cutting edge genomics reveal new insights into tumour development, disease progression and therapeutic impacts in multiple myeloma»։ British Journal of Haematology 178 (2): 196–208։ 2017։ PMID 28466550։ doi:10.1111/bjh.14649 
  21. ↑ 21,0 21,1 «Laboratory testing for monoclonal gammopathies: Focus on monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma»։ Clinical Biochemistry 51: 38–47։ 2017։ PMID 28479151։ doi:10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001 
  22. ↑ Roberts DL, Dive C, Renehan AG (2010)։ «Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives.»։ Annual Review of Medicine 61: 301–16։ PMID 19824817։ doi:10.1146/annurev.med.080708.082713 
  23. ↑ 23,0 23,1 «Inherited predisposition to multiple myeloma»։ Therapeutic Advances in Hematology 4 (4): 291–7։ August 2013։ PMC 3734900։ PMID 23926460։ doi:10.1177/2040620713485375 
  24. ↑ «Epstein-Barr virus-positive multiple myeloma developing after immunosuppressant therapy for rheumatoid arthritis: a case report and review of literature»։ International Journal of Clinical and Experimental Pathology 8 (2): 2090–102։ 2015։ PMC 4396324։ PMID 25973110 
  25. ↑ 25,0 25,1 «Epstein - Barr virus - associated lymphoid proliferations, a 2018 update»։ Human Pathology 79: 18–41։ June 2018։ PMID 29885408։ doi:10.1016/j.humpath.2018.05.020 
  26. ↑ 26,0 26,1 «Solitary plasmacytoma associated with Epstein-Barr virus: a clinicopathologic, cytogenetic study and literature review»։ Annals of Diagnostic Pathology 27: 1–6։ April 2017։ PMID 28325354։ doi:10.1016/j.anndiagpath.2016.09.002 
  27. ↑ «EBV-Positive Lymphoproliferations of B- T- and NK-Cell Derivation in Non-Immunocompromised Hosts»։ Pathogens (Basel, Switzerland) 7 (1): 28։ March 2018։ PMC 5874754 ։ PMID 29518976։ doi:10.3390/pathogens7010028 
  28. ↑ Federico Caligaris-Cappio, Manlio Ferrarini (1997)։ Human B Cell Populations։ Chemical Immunology 67։ Switzerland: S. Karger AG։ էջ 105։ ISBN 978-3-8055-6460-1։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-05-27-ին 
  29. ↑ 29,0 29,1 «Whole-exome sequencing of primary plasma cell leukemia discloses heterogeneous mutational patterns»։ Oncotarget 6 (19): 17543–58։ 2015։ PMC 4627327։ PMID 26046463։ doi:10.18632/oncotarget.4028 
  30. ↑ Tricot G (2000)։ «New insights into role of microenvironment in multiple myeloma.»։ Lancet 355 (9200): 248–50։ PMID 10675068։ doi:10.1016/S0140-6736(00)00019-2 
  31. ↑ Agirre Xabier, Castellano Giancarlo, Pascual Marien, Heath Simon, Kulis Marta, Segura Victor, Bergmann Anke, Esteve Anna, Merkel Angelika (2015-04-01)։ «Whole-epigenome analysis in multiple myeloma reveals DNA hypermethylation of B cell-specific enhancers»։ Genome Research (անգլերեն) 25 (4): 478–487։ ISSN 1088-9051։ PMC 4381520։ PMID 25644835։ doi:10.1101/gr.180240.114 
  32. ↑ Weaver CJ, Tariman JD (հուլիսի 18, 2017)։ «Multiple Myeloma Genomics: A Systematic Review»։ Seminars in Oncology Nursing 33 (3): 237–253։ PMID 28729121։ doi:10.1016/j.soncn.2017.05.001 
  33. ↑ 33,0 33,1 «Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group»։ Leukemia 27 (4): 780–91։ 2013։ PMC 4112539։ PMID 23288300։ doi:10.1038/leu.2012.336 
  34. ↑ «Molecular Classification and Pharmacogenetics of Primary Plasma Cell Leukemia: An Initial Approach toward Precision Medicine»։ International Journal of Molecular Sciences 16 (8): 17514–34։ 2015։ PMC 4581206։ PMID 26263974։ doi:10.3390/ijms160817514 
  35. ↑ Lonial, Sagar, and Jonathan L. Kaufman. "Non-secretory myeloma: a clinician's guide." Oncology (Williston Park, NY) 27.9 (2013): 924-8.
  36. ↑ Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Abbas, Abul K., Fausto, Nelson (2007)։ «Multiple myeloma»։ Robbins Basic Pathology (8th ed.)։ Philadelphia: Saunders։ էջ 455։ ISBN 978-1-4160-2973-1 
  37. ↑ Rajkumar S. Vincent (2005-01-01)։ «MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Update on Pathogenesis, Natural History, and Management»։ ASH Education Program Book (անգլերեն) 2005 (1): 340–345։ ISSN 1520-4391։ PMID 16304401։ doi:10.1182/asheducation-2005.1.340 
  38. ↑ 38,0 38,1 38,2 38,3 Rajkumar S Vincent, Dimopoulos Meletios A, Palumbo Antonio, Blade Joan, Merlini Giampaolo, Mateos María-Victoria, Kumar Shaji, Hillengass Jens, Kastritis Efstathios (November 2014)։ «International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma»։ The Lancet Oncology 15 (12): e538–e548։ ISSN 1470-2045։ PMID 25439696։ doi:10.1016/s1470-2045(14)70442-5 
  39. ↑ «Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease - 9781455726134 | US Elsevier Health Bookshop»։ www.us.elsevierhealth.com։ Վերցված է 2016-10-26 
  40. ↑ Klatt Edward C. (2011-09-08)։ Robbins and Cotran Atlas of Pathology (անգլերեն)։ Elsevier Health Sciences։ ISBN 978-1455726837։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-10-ին 
  41. ↑ Frigyesi I (Jan 2014)։ «Robust isolation of malignant plasma cells in multiple myeloma»։ Blood 123 (9): 1336–40։ PMID 24385542։ doi:10.1182/blood-2013-09-529800 
  42. ↑ «Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy»։ nebula.wsimg.com։ Վերցված է սեպտեմբերի 29, 2017 
  43. ↑ Sonneveld P., Avet-Loiseau H., Lonial S., Usmani S., Siegel D., Anderson K. C., Chng W.-J., Moreau P., Attal M., Kyle R. A., Caers J., Hillengass J., San Miguel J., Van De Donk N. W. C. J., Einsele H., Blade J., Durie B. G. M., Goldschmidt H., Mateos M.-V., Palumbo A., Orlowski R. (2016)։ «Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: A consensus of the International Myeloma Working Group»։ Blood 127 (24): 2955–2962։ PMC 4920674։ PMID 27002115։ doi:10.1182/blood-2016-01-631200 
  44. ↑ Angtuaco Edgardo J. C., Fassas Athanasios B. T., Walker Ronald, Sethi Rajesh, Barlogie Bart (2004)։ «Multiple Myeloma: Clinical Review and Diagnostic Imaging»։ Radiology 231 (1): 11–23։ ISSN 0033-8419։ PMID 14990813։ doi:10.1148/radiol.2311020452 
  45. ↑ Nishida Yuki, Kimura Shinya, Mizobe Hideaki, Yamamichi Junta, Kojima Kensuke, Kawaguchi Atsushi, Fujisawa Manabu, Matsue Kosei (2017)։ «Automatic digital quantification of bone marrow myeloma volume in appendicular skeletons - clinical implications and prognostic significance»։ Scientific Reports 7 (1): 12885։ ISSN 2045-2322։ PMC 5635114 ։ PMID 29018236։ doi:10.1038/s41598-017-13255-w 
  46. ↑ «Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma»։ Leukemia 23 (1): 3–9։ January 2009։ PMC 2627786։ PMID 18971951։ doi:10.1038/leu.2008.291 
  47. ↑ 47,0 47,1 47,2 «International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria for the Diagnosis of Multiple Myeloma»։ International Myeloma Working Group (en-US)։ 2015-10-29։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-11-07-ին։ Վերցված է 2018-08-05 
  48. ↑ 48,0 48,1 «International staging system for multiple myeloma»։ J. Clin. Oncol. 23 (15): 3412–20։ 2005։ PMID 15809451։ doi:10.1200/JCO.2005.04.242։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-08-23-ին 
  49. ↑ «A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival»։ Cancer 36 (3): 842–54։ 1975։ PMID 1182674։ doi:10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::AID-CNCR2820360303>3.0.CO;2-U 
  50. ↑ Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K, International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group (օգոստոսի 25, 2016)։ «Body Fatness and Cancer - Viewpoint of the IARC Working Group.»։ The New England Journal of Medicine 375 (8): 794–798։ PMID 27557308։ doi:10.1056/NEJMsr1606602 
  51. ↑ «Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies»։ Blood 117 (21): 5573–5581։ 2011։ PMC 3316455։ PMID 21441462։ doi:10.1182/blood-2011-01-270140 
  52. ↑ «Multiple myeloma»։ Blood 111 (6): 2962–72։ 2008։ PMC 2265446։ PMID 18332230։ doi:10.1182/blood-2007-10-078022 
  53. ↑ «Multiple myeloma»։ N. Engl. J. Med. 351 (18): 1860–73։ 2004։ PMC 2265446։ PMID 15509819։ doi:10.1056/NEJMra041875 
  54. ↑ San Miguel, J.F. (2008)։ «Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma»։ N. Engl. J. Med. 359 (9): 906–917։ PMID 18753647։ doi:10.1056/NEJMoa0801479 
  55. ↑ «Bortezomib: A Review of its Use in Patients with Multiple Myeloma»։ Drugs 69 (7): 859–888։ 2009։ PMID 19441872։ doi:10.2165/00003495-200969070-00006։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-10-08-ին։ Վերցված է 2019-11-15 
  56. ↑ Durie, B.G.M. (2008)։ «Treatment of Myeloma — Are We Making Progress?»։ N. Engl. J. Med. 359 (9): 964–6։ PMID 18753654։ doi:10.1056/NEJMe0805176 
  57. ↑ Abraham J (2009)։ «Advances in multiple myeloma treatment: lenalidomide and bortezomib»։ Community Oncology 6 (2): 53–55։ doi:10.1016/S1548-5315(11)70208-X։ Արխիվացված է օրիգինալից 2010-10-19-ին։ Վերցված է 2019-11-15 
  58. ↑ «Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis, and chemotherapy»։ Arch. Intern. Med. 150 (4): 863–9։ April 1990։ PMID 2183734։ doi:10.1001/archinte.1990.00390160111022  (չաշխատող հղում)
  59. ↑ «Plasmapheresis therapy in a patient with multiple myeloma»։ Can. Med. Assoc. J. 127 (10): 956։ November 1982։ PMC 1862296։ PMID 7139441 
  60. ↑ McCarthy P. L, Holstein S. A, Petrucci M. T, Richardson P. G, Hulin C, Tosi P, Bringhen S, Musto P, Anderson K. C, Caillot D, Gay F, Moreau P, Marit G, Jung S. H, Yu Z, Winograd B, Knight R. D, Palumbo A, Attal M (July 27, 2017)։ «Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: a Meta-Analysis»։ J Clin Oncol 35 (29): 3279–3289։ PMC 5652871 ։ PMID 28742454։ doi:10.1200/JCO.2017.72.6679 
  61. ↑ Sonneveld P (July 16, 2012)։ «Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma»։ J Clin Oncol 30 (24): 2946–55։ PMID 22802322։ doi:10.1200/JCO.2011.39.6820 
  62. ↑ «Ninlaro (ixazomib) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information»։ Millennium Pharmaceuticals, Inc.։ Արխիվացված օրիգինալից օգոստոսի 19, 2016-ին։ Վերցված է օգոստոսի 18, 2016 
  63. ↑ «Farydak (panobinostat) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information»։ Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New Jersey 07936։ Արխիվացված օրիգինալից հոկտեմբերի 22, 2016-ին։ Վերցված է օգոստոսի 18, 2016 
  64. ↑ «Kyprolis (carfilzomib) for Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information»։ Onyx Pharmaceuticals, Inc. Thousand Oaks, CA 91320-1799 U.S.A.։ Արխիվացված օրիգինալից հոկտեմբերի 23, 2016-ին։ Վերցված է օգոստոսի 20, 2016 
  65. ↑ «Empliciti (elotuzumab) for Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information»։ Bristol-Myers Squibb Company. Princeton, NJ 08543 USA։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 8, 2015-ին։ Վերցված է օգոստոսի 18, 2016 
  66. ↑ «Darzalex (daratumumab) Injection, for Intravenous Use. Full Prescribing Information»։ Janssen Biotech, Inc. Horsham, PA 19044։ Արխիվացված օրիգինալից օգոստոսի 18, 2016-ին։ Վերցված է օգոստոսի 18, 2016 
  67. ↑ The American Society of Clinical Oncology has made this recommendation based on various cancers. See American Society of Clinical Oncology, «Five Things Physicians and Patients Should Question», Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation (American Society of Clinical Oncology), արխիվացված օրիգինալից July 31, 2012-ին, https://web.archive.org/web/20120731073425/http://choosingwisely.org/wp-content/uploads/2012/04/5things_12_factsheet_Amer_Soc_Clin_Onc.pdf, վերցված է August 14, 2012 
  68. ↑ «Guidelines for Supportive Care in Myeloma»։ British Committee for Standards in Haematology։ 2010։ Արխիվացված է օրիգինալից 2015-09-23-ին։ Վերցված է 2019-11-15 
  69. ↑ «What is the evidence that palliative care teams improve outcomes for cancer patients and their families?»։ Cancer J. 16 (5): 423–35։ 2010։ PMID 20890138։ doi:10.1097/PPO.0b013e3181f684e5 
  70. ↑ «Evidence for improving palliative care at the end of life: a systematic review.»։ Ann. Intern. Med. 148 (2): 147–59։ 2008։ PMID 18195339։ doi:10.7326/0003-4819-148-2-200801150-00010 
  71. ↑ «High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma»։ N. Engl. J. Med. 348 (19): 1875–83։ May 2003։ PMID 12736280։ doi:10.1056/NEJMoa022340։ lay summary – Medscape 
  72. ↑ Seiter, K, Shah, D, Chansky, HA, Gellman, H, Grethlein, SJ, Krishnan, K, Rizvi, SS, Schmitz, MA, Talavera, F, Thomas, LM (դեկտեմբերի 23, 2013)։ Besa, EC, ed.։ «Multiple Myeloma Treatment & Management»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից հունվարի 11, 2013-ին։ Վերցված է հունվարի 2, 2013 
  73. ↑ «Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma»։ J. Clin. Oncol. 27 (27): 4585–90։ September 2009։ PMC 2754906։ PMID 19687334։ doi:10.1200/JCO.2008.20.6136 
  74. ↑ «WHO Disease and injury country estimates»։ World Health Organization։ 2009։ Արխիվացված օրիգինալից 2009-11-11-ին։ Վերցված է Nov 11, 2009 
  75. ↑ GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators (հունվարի 10, 2015)։ «Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.»։ Lancet 385 (9963): 117–71։ PMC 4340604։ PMID 25530442։ doi:10.1016/s0140-6736(14)61682-2 
  76. ↑ Collins CD (2005)։ «Problems monitoring response in multiple myeloma»։ Cancer Imaging 5 (Spec No A): S119–26։ PMC 1665317։ PMID 16361127։ doi:10.1102/1470-7330.2005.0033 
  77. ↑ «Myeloma statistics»։ Cancer Research UK։ Արխիվացված օրիգինալից հոկտեմբերի 28, 2014-ին։ Վերցված է հոկտեմբերի 28, 2014 
  78. ↑ Ettinger Stephen J., Feldman Edward C. (հունիսի 1, 2000)։ Textbook of Veterinary Internal Medicine: Diseases of the Dog and Cat 1։ W.B. Saunders։ էջեր 516–9։ ISBN 978-0-7216-7257-1 
  79. ↑ «Multiple myeloma in a horse»։ J. Am. Vet. Med. Assoc. 191 (3): 337–9։ August 1987։ PMID 3654300 
  80. ↑ 80,0 80,1 Matus R.E., Leifer C.E., MacEwen E.G., Hurvitz A.I. (1986)։ «Prognostic factors for multiple myeloma in the dog»։ J. Am. Vet. Med. Assoc. 188 (11): 1288–92։ PMID 3721983 
  81. ↑ MacEwan E.G., Hurvitz A.I. (1977)։ «Diagnosis and Management of Monoclonal Gammopathies»։ Veterinary Clinics of North America 7: 119։ doi:10.1016/S0091-0279(77)50010-X 
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Բազմակի_միելոմա&oldid=8774437» էջից