Լյումինալ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Լյումինալ
Phenobarbital.svg
Phenobarbital.png
Նույնացուցիչներ
CAS համար50-06-6
PubChem CID4763
DrugBank01174
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.007 Խմբագրել Վիքիդատայում

Ֆենոբարբիտալ, նաև հայտնի որպես ֆենոբարբիտոն կամ ֆենոբարբ, Առողջապահության Համաշխարհային կազմակերպության կողմից հաստատված, զարգացող երկրներում որոշ տեսակի էպիլեպսիաների բուժման համար նախատեսված դեղամիջոց[1]։ Զարգացած երկրներում այն սովորաբար կիրառվում է նորածինների շրջանում նոպաների բուժման համար[2], միևնույն ժամանակ այլ դեղամիջոցները կիրառվում են ավելի բարձր տարիքի երեխաների և մեծահասակների կողմից[3]։ Այն ներմուծվում է ներերակային, միջմկանային և բերանի միջոցով[4]։ Ներարկումների տեսքով այն կարող է կիրառվել էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման համար[4]։ Ֆենոբարբիտալը երբեմն կիրառվում է անքնության, տագնապային խանգարումների և դեղերի հանման համախտանիշի, ինչպես նաև վիրաբուժական միջամտության ժամանակ[4]։ Սովորաբար այն իր ազդեցությունը թողնում է 5 րոպեների ընթացքում՝ ներերակային ներարկման ժամանակ, և 30 րոպեների ընթացքում՝ բերանի միջոցով կիրառելիս[4]։ Ազդեցությունը տևում է 4 ժամից մինչև 2 օր[4][5]։

Կողմնակի ազդեցություններից է համարվում դրդունակության նվազումը, շնչառության դժվարեցման հետ միասին[6]։ Գոյություն ունի մտահոգություն ինչպես դեղի չարաշահման, այնպես էլ երկարատև կիրառման հետևանքով հանման համախտանիշի զարգացման վերաբերյալ[6]։ Այն կարող է բարձրացնել նաև ինքնասպանության ռիսկը[6]։ Միացյալ Նահանգներում այն պատկանում է հղիության B կամ D դասին (կախված նրանից, թե ինչպես են այն կիրառում), իսկ Ավստրալիայում D դասին, ինչը նշանակում է, որ այն վնասակար է հղիության ժամանակ կիրառելիս[6][7]։ Կրծքով կերակրման ժամանակ դրա կիրառումը կարող է բերել երեխայի մոտ քնկոտության զարգացման[8]։ Ավելի ցածր դեղաչափերը խորհուրդ են տրվում կիրառել լյարդի և երիկամների ախտահարումներով, ինչպես նաև տարեց մարդկանց[6]։ Ֆենոբարբիտալը համարվում է բարբիտուրատ, որը ազդում է ԳԱԿԹ արգելակող նեյրոտրանսմիտերի ակտիվության բարձրացման միջոցով[6]։

Ֆենոբարբիտալը հայտնաբերվել է 1912 թվականին և համարվում է հաճախակի կիրառվող ամենահին հակացնցումային դեղերից մեկը[9][10]։ Այն ներառվել է Առողջապահության Համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցուցակում, որպես առողջապահության համակարգին անհրաժեշտ առավել անվտանգ ու արդյունավետ դեղամիջոց[11]։ Այն համեմատաբար թանկարժեք դեղամիջոց է՝ մոտ 5 ԱՄՆ դոլար զարգացող երկրներում[12]։ Սակայն սրա մուտքը կարող է դժվարացված լինել, քանի որ որոշ երկրներ պիտակավորում են այն որպես վերահսկման ենթակա դեղ[12]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը կիրառվում է բոլոր տիպերի ցնցումների բուժման համար, բացի էպիլեպտիկ աբսանսի[13][14]։ Այն ավելի քիչ արդյունավետ է ցնցումների կարգավորման ժամանակ, քան ֆենիտոնինը, այնուամենայնիվ ֆենոբարբիտալի նկատմամբ տոլերանտությունը ցածր է[15]։ Ֆենոբարբիտալը համեմատած կարբամազեպինի հետ ավելի արդյունավետ է մասնակի նոպաների ժամանակ։ Կարբամազեպինը ֆենոբարբիտալի հետ համեմատած ավելի արդյունավետ է համակարգային տոնիկ-կլոնիկ նոպաների ժամանակ[16]։ Դրա ակտիվ կիսատրոհման պարբերության երկարատևության պատճառով, այն չի թույլատրվում կիրառել որոշ մարդկանց կողմից ամեն օր, հատկապես մի քանի շաբաթների կամ ամիսների ընթացքում դեղաչափի կարգավորումից հետո, երբ նոպաները արդյունավետորեն կարգավորվում են:

Էպիլեպտիկ ստատուսի բուժման առաջնային դեղամիջոցներին են պատկանում բենզոդիազեպինները, ինչպիսիք են լորազեպամը կամ դիազեպամը։ Եթե այն անարդյունավետ է, ապա կարելի է փոխարինել ֆենիտոնինով, ԱՄՆ-ում ֆենոբարբիտալը այլընտրանքային է, բայց Մեծ Բրիտանիայում համարվում է երրորդային միջոց[17]։ Սխալ է կարծել, որ միակ բուժումնանզգայացումն է ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքում[18][19]։ Զարգացող երկրներում Առողջապահության Համաշխարհային կազմակերպությունը խորհուրդ է տալիս այն որպես առաջնային միջոց և լայնորեն կիրառվում է տվյալ երկրներում[20][21]։

Ֆենոբարբիտալը համարվում է նորածինների մոտ ցնցումների բուժման առաջնային միջոցը[22][23][24]։ Կան մտահոգություններ, որ ցնցումները կարող են դարձնել երեխաներին ֆիզիկապես ավելի ագրեսիվ։ Սակայն սրա մասին հավաստի տվյալներ չկան[25]։

Ֆենոբարբիտալը երբեմն կիրառվում է ալկոհոլի և բենզոդիազեպինի թունազերծման համար՝ հանգստացնող և հակացնցումային ազդեցությունների շնորհիվ։ Ալկոհոլի թունազերծման համար բենզոդիազեպինները՝ քլորդիազեպօքսիդը (լիբրիում) և օքսազեպամը (սերաքս) զգալիորեն դուրս են մղել ֆենոբարբիտալին[26]։

Չնայած ֆենոբարբիտալը կիրառվում էր անքնության ժամանակ՝ այն խորհուրդ չի տրվում կիրառել կախվածության զարգացման վտանգի և այլ կողմնակի ազդեցությունների պատճառով[27]։

Կիրառման այլ ոլորտներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը կարող է արդյունավետ լինել բենզոդիազեպինների կիրառման հանկարծակի դադարեցման հետևանքով առաջացած տրեմորի և ցնցումների ժամանակ։

ֆենոբարբիտալը համարվում է ցիտոքրոմ Р450-ի խթանիչը և կիրառվում է որոշ դեղերի թունավոր ազդեցության նվազեցման համար։ Ֆենոբարբիտալը ցածր դեղաչափերով օգնում է բիլիռուբինի կոնյուգացմանը՝ Կրիգլեր-Նայարի համախտանիշով (II տիպի) կամ ժիլբերտի համախտանիշով պացիենտների մոտ:

Ֆենոբարբիտալը կարող է կիրառվել նաև ցիկլիկ փսխման ախտանշանների թեթևացման համար։

Ֆենոբարբիտալը լայն տարածված բարձր աստիճանի մաքրության և դեղաչափման դեղամիջոց, որը կիրառվում է մահապատժի դատապարտված հանցագործներին մահացու ներարկումների համար։

Նորածինների մոտ լեղուղիների ատրեզիայի կասկածի դեպքում ֆենոբարբիտալը կիրառվում է 99mTc-IDA հեպատոբիլիարային համակարգի հետազոտման նախապատրաստման համար (HIDA, հեպատոբիլիարային 99mTc-իմինոերկքացախաթթվի), որը տարբերակում է ատրեզիան հեպատիտից և խոլեստազից (լեղականգ)։

Ֆենոբարբիտալը, որպես երկրորդային միջոց, կիրառվում է նեոնատալ հանման համախտանիշով նորածինների բուժման համար՝ առաջացած մոր ընկերքում օպիոիդային դեղերի ազդեցության հետևանքով հանման համախտանիշի դրսևորման դեպքում։

Մեծ դեղաչափերով ֆենոբարբիտալը նշանակվում է անբուժելի հիվանդներին՝ բժշկի օգնությամբ ինքնասպանություն իրականացնելու համար[28]։

Ինչպես այլ բարբիտուրատները, ֆենոբարբիտալը կարող է կիրառվել որպես հանգստացնող միջոց[29], սակայն համեմատաբար հազվադեպ[30]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալի հետևանքով դրսևորված հիմնական կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում սեդացիան և հիպնոզը (երբեմն դրանք ենթադրյալ ազդեցություններ են համարվում)։ Կենտրոնական նյարդային համակարգի ազդեցությունները՝ գլխապտույտը, նիստագմը (ակնախաղ) և ատաքսիան նույնպես տարածված են։ Տարեց պացիենտների մոտ այն կարող է նպաստել գրգռված և հուզական վիճակի, իսկ երեխաների մոտ պարադոքսալ գերակտիվության դրսևորմանը։ Հաջորդ հազվադեպ դրսևորվող կողմնակի ազդեցությունն է անկատար ամելոգենեզը:

Ֆենոբարբիտալը խթանում է լյարդային ցիտոքրոմ Р450 ֆերմետները։ Այն կապում է տրանսկրիպցիայի գործոնի ընկալիչները, որոնք ակտիվացնում են ցիտոքրոմ Р450-ի տրանսկրիպցիան, դրանով իսկ բարձրացնելով դրա քանակությունը և հետևաբար նաև ակտիվությունը։ Այդ պատճառով CYP450-ի բարձր քանակության դեպքում, CYP450 ֆերմենտով նյութափոխանակության ենթարկվող դեղերը ցածր ակտիվություն են դրսևորում։ Դա կապված է այն բանի հետ, որ CYP450-ի բարձր ակտիվությունը մեծացնում է դեղամիջոցի կլիրենսը, կրճատելով դրանց ազդեցության տևողությունը[31]։

Երեխաներին այն պետք է մեծ զգուշությամբ նշանակել։ Հակացնցումային դեղերի հետևանքով վարքագծային խանգարումները հաճախ հանդիպում են կլոնազեպամի և ֆենոբարբիտալի կիրառման ժամանակ[32]։

Հակացուցում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սուր ընդհատվող պորֆիրիան, ցանկացած բարբիտուրատի նկատմամբ գերզգայունությունը, բարբիտուրատների նկատմամբ նախորդող կախվածությունը, ծանր շնչառական անբավարարությունը և հիպերկինեզիան երեխաների մոտ համարվում են դեղի կիրառման հակացուցումները։

Գերդեղաչափում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը բերում է օրգան համակարգերի դեպրեսիայի, գլխավորապես կենտրոնական և ծայրամասային նյարդային համակարգի։ Այսպիսով, ֆենոբարբիտալի գերդեղաչափման հիմնական բնութագրերն են օրգանիզմի գործունեության «դանդաղեցումը», այդ թվում գիտակցության մթագնումը (նույնիսկ կոմա), հազվասրտությունը, հազվաշնչությունը, հիպոթերմիան և հիպոտոնիան (զանգվածային գերդեղաչափման դեպքում)։ Գերդեղաչափումը կարող է բերել թոքերի այտուցների և սուր երիկամային անբավարարության՝ որպես շոկի հետևանք, որն էլ կարող է մահացու լինել։

Ֆենոբարբիտալի գերդեղաչափման դեպքում մարդու էլեկտրաուղեղագրության վրա կարող է նկատվել էլեկտրական ակտիվության զգալի նվազում, մինչև գլխուղեղի մահի։ Այն դրսևորվում է կենտրոնական նյարդային համակարգի խորը դեպրեսիայի հետևանքով և սովորաբար դարձելի բնույթ է կրում[33]։

Ֆենոբարբիտալի գերդեղաչափման շտկումը օգտակար է և հիմնականում ներառում է շնչուղիների անցանելիության վերակագնումը (շնչափողի ինտուբացիայի և թոքերի արհեստական օդափոխման միջոցով), հազվասրտության և հիպոտոնիայի կարգավորումը (անհրաժեշտության դեպքում ներարկման լուծույթների և անոթասեղմիչների օգնությամբ) և օրգանիզմից որքան հնարավոր է մեծ քանակության դեղամիջոցի հեռացումը։ Դեղի ընդունման պահից անցած ժամանակից կախված, դրան կարելի է հասնել ստամոքսի լվացման (ստամոքսի պոմպավորում) կամ ակտիվացրած ածխի կիրառման միջոցով։ Հեմոդիալիզը արդյունավետ է օրգանիզմից ֆենոբարբիտալի հեռացման համար և կարող է կրճատել դրա կիսատրոհման պարբերությունը մինչև 90%[34]։ Բարբիտուրատներով թունավորման դեմ ոչ մի կոնկրետ հակաթույն գոյություն չունի[35]։

Բրիտանացի անասնաբույժ Դոնալդ Սինքլեյրը, Ջեյմս Հերրիոթի «Բոլոր էակները հսկա և փոքր են» գրքերում ավելի շատ հայտնի որպես «Զիգֆրիդ Ֆարնոն», ինքնասպանություն է կատարել 84 տարեկանում, ընդունելով ֆենոբարբիտալի բարձր դեղաչափեր։ Ակտիվիստ Էբբի Հոֆֆմանը ապրիլի 12-ին 1989թ․ նույնպես ինքնասպանություն է կատարել՝ ընդունելով ֆենոբարբիտալը ալկոհոլի հետ զուգակցված, դիահերձման ժամանակ հակտնաբերվել է մոտ 150 դեղահատ[36]։ Նաև 1996 թվականին գերդեղաչափման հետևանքով մահացել է դերասանուհի/մոդել Մարգո Հեմինգուեյը։ Ճապոնացի սպաները գերմանական ստորջրյա U-234 նավակողի վրա ինքնասպանություն են կատարել ֆենոբարբիտալի միջոցով, միևնույն ժամանակ գերմանացի անձնակազմի անդամները ուղղվում էին դեպի ԱՄՆ՝ հանձնվելու համար (բայց մինչև Ճապոնիայի հանձնվելը)։


UFO «Երկնքի դարպասներ» կրոնական խմբավորման 39 անդամներ խմբակային ինքնասպանություն են կատարել 1997թ․ մարտին, խմելով օղու և ֆենոբարբիտալի մահացու դեղաչափեր, այնուհետև պառկել են մահանալու համար՝ հույս ունենալով հայտնվել այլմոլորակայինների տիեզերական նավի վրա[37]։


Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԳԱԿԹ-երգիկ ընկալիչների վրա ազդեցության շնորհիվ ֆենոբարբիտալը բարձրացնում է քլորիդ-իոնների ներհոսքը դեպի նեյրոն, ինչը նվազեցնում է հետսինապտիկ նեյրոնի զգայունությունը։ Տվյալ հետսինապտիկ մեմբրանի հիպերպոլյարիզացիան բերում է հետսինապտիկ նեյրոնի ընդհանուր գրգռականության նվազեցմանը։ Նեյրոնի դեպոլյարիզացիայի դժվարեցման պատճառով հետսինապտիկ նեյրոնի ազդեցության ընդհանուր ներուժը կնվազի։ Ֆենոբարբիտալը խթանում է ԳԱԿԹ-ը տվյալ հիպերպոլյարիզացիային հասնելու համար։ Ենթադրվում է նաև, որ գլուտամատի գրգիռների փոխանցման ուղիղ արգելակումը նպաստում է հիպնոտիկ/հակացնցումային ազդեցությանը, որը նկատվում է բարբիտուրատների կիրառման ժամանակ։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը պերօրալ ունի մինչև 90% կենսամատչելիություն։ Պլազմայում առավելագույն կոնցենտրացիաները դրսևորվում են պերօրալ (բերանացի) կիրառումից 8-12 ժամ անց։ Այն ամենաերկարատև ազդեցության բարբիտուրատներից մեկն է, որը օրգանիզմից շատ դանդաղ է արտազատվում (կիսատրոհման պարբերականությունը 2-7 օր է), և շատ թույլ է կապվում սպիտակուցների հետ (20-45%)։ Ֆենոբարբիտալը նյութափոխանակության է ենթարկվում լյարդում, գլխավորապես հիդրօքսիլացման, գլյուկուրոնացման միջոցով և խթանում է ցիտոքրոմ Р450 համակարգի շատ իզոձևերը։ Ցիտոքրոմ Р450 2B6 (CYP2B6) սպեցիֆիկորեն խթանվում է ֆենոբարբիտալի ազդեցության տակ CAR/RXR հետերոդիմեր կորիզային ընկալիչի միջոցով։ Այն գլխավորապես արտազատվում է երիկամներով։

Անասնաբուժական ոլորտում կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը համարվում է շների էպիլեպսիայի բուժման առաջնային միջոցներից մեկը և առաջին ընտրության դեղապատրաստուկ՝ կատուների էպիլեպսիայի բուժման համար[38]։

Այն նաև կիրառվում է կատուների մոտ գերզգայունության համախտանիշի բուժման համար, երբ հակապսիխոտիկ բուժումը անարդյունավետ է[39]։

Այն կարող է կիրառվել նաև ձիերի մոտ ցնցումների բուժման համար, երբ բենզոդիազեպինով բուժումը անարդյունավետ է կամ հակացուցված է[40]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բարբիտուրատների խմբի առաջին ներկայացուցիչը բարբիտալն է, որը սինթեզվել է 1902 թվականին գերմանացի քիմիկոսներ Էմիլ Ֆիշերի և Ջոսեֆ վոն Մերինգի կողմից, և առաջին անգամ վաճառվել է Վերոնալ անվան տակ՝ Friedr. Bayer et comp կողմից։ 1904թ-ին Ֆիշերը սինթեզեց մի քանի նման դեղեր, ներառյալ ֆենոբարբիտալը։ Ֆենոբարբիտալը շուկայահանվել է 1912 թվականին Բայեր դեղագործական ընկերության կողմից՝ Lյումինալ առևտրային անվան տակ։ Այն մնում էր լայնորեն կիրառվող հանգստացնող և քնաբեր միջոց 1960թթ․՝ մինչև բենզոդիազեպինների ի հայտ գալը[41]։

ֆենոբարբիտալի քնաբեր, հանգստացնող և հիպնոտիկ ազդեցությունները հայտնի են դեռևս 1912 թվականին, սակայն դեռ հայտնի չէր, որ այն համարվում է արդյունավետ հակացնցումային միջոց։ Երիտասարդ բժիշկ Ալֆրեդ Հաուպտմենը [42] նշանակել է այն իր պացիենտներին որպես տրանկվիլիզատոր և հայտնաբերել է, որ նրանց նոպաները զգայուն են դեղապատրաստուկի նկատմամբ։ Հաուպտմենը երկար ժամանակ մանրակրկիտ հետազոտել է իր պացիենտներին։ Այդ պացիենտների մեծամասնությունը կիրառել են միակ արդյունավետ դեղապատրաստուկ՝ բրոմիդը, որը առաջացնում էր վտանգավոր կողմնակի ազդեցություններ և սահմանափակ արդյունավետություն։ Ֆենոբարբիտալի կիրառման ժամանակ նրանց վիճակը զգալիորեն բարելավվեց՝ ծանր պացիենտների մոտ նկատվում էին թեթև ցնցումներ, իսկ որոշների մոտ ցնցումները ամբողջությամբ վերացան։ Բացի դրանից նրանց մոտ բարելավվեց ֆիզիկական և հոգեկան վիճակը, քանի որ բրոմիդների կիրառումը դադարեցվել էր։ Ծանր էպիլեպսիայով հոսպիտալացված պացիենտները դուրս են գրվել, և որոշ դեպքերում շարունակել են իրենց աշխատանքը։ Հաուպտմենը մերժեց այն հասկացությունը, որ դրա արդյունավետությունը ցնցումների ժամանակ կարող է բերել օրգանիզմում դեղի կուտակմանը, որը պետք է «արտազատվի»։ Ինչպես և նա ենթադրում էր՝ դեղապատրաստուկի դադարեցումը բերեց ցնցումների հաճախականության բարձրացմանը՝ դա բուժում չէր համարվում։ Դեղը շատ արագ ընդունվեց որպես առաջնային լայն սպեկտրի արդյունավետ հակացնցումային միջոց, չնայաց Առաջին համաշխարհային պատերազմը հետաձգեց դրա ներմուծումը ԱՄՆ[43]։

1939թ․ գերմանացի ընտանիքը խնդրեց Ադոլֆ Հիտլերին սպանել նրանց հաշմանդամ որդուն։ Հինգ ամսական երեխային տրվեց Լյումինալի մահացու դեղաչափ այն բանից հետո, երբ Հիտլերը ուղարկեց իր սեփական բժշկին՝ երեխային հետազոտելու համար։ Մի քանի օր անց 15 հոգեբույժներ հրավիրվեցին Հիտլերի դեսպանատուն և հրաման ստացան գաղտագողի սկսել էյթանազիայի ծրագիրը[44][45]։ 1940թ․ Գերմանիայում Անսբախի կլինիկայում, սահմանափակ մտավոր կարողություններով ավելի քան 50 երեխաների ներարկվել է Լյումինալ և այդպիսով մահվան ենթարկվել։ Նրանց գերեզմանաքարը 1988թ․ տեղադրվել է տեղական հիվանդանոցում Feuchtwanger  Strasse 38 հասցեում, չնայաց նոր գերեզմանաքարը չի հիշեցնում, որ պացիենտները տեղում սպանվել են բարբիտուրատի միջոցով[46][47]։ Լյումինալը կիրառվել է նացիստական մանկական էյթանազիայի ծրագրում, առնվազն մինչև 1943թ․[48][49]։

ֆենոբարբիտալը կիրառվել է նորածինների մոտ դեղնախտի բուժման համար՝ լյարդում նյութափոխանակության բարձրացման և հետևաբար բիլիռուբինի մակարդակի իջեցման ճանապարհով։ 1950թթ․ ի հայտ եկավ լուսաբուժությունը և դարձավ բուժման ստանդարտ մեթոդ[50]։

Ֆենոբարբիտալը ավելի քան 25 տարի կիրառվել է որպես կանխարգելիչ միջոց՝ ֆեբրիալ ցնցումների բուժման ժամանակ[51]։ Չնայած նրան, որ այն արդյունավետ միջոց է համարվում ֆեբրիալ ցնցումների կրկնման կանխարգելման համար՝ այն դրական ազդեցություն չի ցուցաբերել պացիենտի ելքի կամ էպիլեպսիայի զարգացման ռիսկի վրա։ Հասարակ ֆեբրիալ ցնցումների բուժումը հակացնցումային պրոֆիլակտիկայի միջոցով այլևս խորհուրդ չի տրվում[52][53]։

Անվանումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը՝ միջազգային չարտոնագրված անվանումն է, իսկ ֆենոբարբիտոնը՝ բրիտանական հաստատված անվանումը։

Սինթեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բարբիտուրատները ստանում են դիէթիլմալոնատի և միզանյութի ածանցյալների միջև կոնդենսացման ռեակցիաների ճանապարհով՝ ուժեղ հիմքի առկայությամբ։ Ֆենոբարբիտալի սինթեզի ժամանակ տվյալ ընդհանուր մոտեցումը նույնպես կիրառում է, բայց տարբերվում է այդ մալոնատի ածանցյալի ստացման մեթոդից։ Այդ տարբերության պատճառը կայանում է նրանում, որ արիլհալոգենիդները ինչպես և ալիֆատիկ օրգանոսուլֆատները կամ հալոգենածխաջրածինները սովորաբար չեն ենթարկվում նուկլեոֆիլ տեղակալման մալոնաթթվի բարդ եթերների սինթեզի ժամանակ։ Քիմիական ռեակցիոնունակության անբավարարության հաղթահարման համար մշակվել են երկու գերակշռող սինթետիկ մոտեցումներ բենզիլցիանիդի կիրառմամբ՝ որպես ելային նյութ։

Առաջին մեթոդը կազմված է բենզիլցիանիդի Պինների ռեակցիայից՝ էթիլ եթերի ֆենիլքացախաթթվի ստացմամբ[54]։ Արդյունքում այդ բարդ եթերը ենթարկվում է Կլայզենի խաչաձև կոնդենսացման՝ դիէթիլօքսալատի կիրառմամբ, ստանալով ֆենիլօքսոբութանդիոնաթթվի դիէթիլ եթեր։ Տաքացման պայմաններում այդ միջանկյալ միացությունը շատ հեշտությամբ կորցնում է ածխածնի մոնօքսիդը՝ դիէթիլֆենիլմալոնատի առաջացմամբ[55]։ Մալոնաթթվի բարդ եթերի սինթեզը էթիլբրոմիդի կիրառմամբ բերում է բարդ եթերի՝ ֆենիլ-α-էթիլմալոնաթթվի առաջացմանը։ Վերջապես, միզանյութի հետ կոնդենսացման ռեակցիայի արդյունքում ստացվում է ֆենոբարբիտալը[56]։

Phenobarbital synthesis.png

Երկրորդ մոտեցման ժամանակ կիրառվում է դիէթիլկարբոնատ ուժեղ հիմքի առկայությամբ՝ α-ֆենիլցիանոքացախային եթերի ստացման համար[57][58]։ Այդ բարդ եթերի ալկիլացումը էթիլբրոմիդի կիրառմամբ անցնում է միջանկյալ նիտրիլային անիոնի միջով՝ բարդ եթեր α-ֆենիլ-α-էթիլցիանոքացախաթթվի ստացմամբ[59]։ Տվյալ արգասիքը այնուհետև վերածվում է 4-իմինոդերիվատիվի՝ միզանյութի հետ կոնդենսացման ժամանակ։ Վերջապես, ստացված արգասիքի թթվային հիդրոլիզը բերում է ֆենոբարբիտալի առաջացանը[60]։ Phenobarbital synthesis 2.png

Կարգավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Միացյալ Նահանգներում կարգավորման մակարդակը ներառում է ոչ թմրաբեր (դեպրեսոր) ազդեցությունը (ACSCN 2285), 1970թ․ հսկման ենթակա նյութերի օրենքի համաձայն, սակայն մի քանի այլ բարբիտուրատների և առվազն մեկ բենզոդիազեպինի, ինչպես նաև կոդեինի, դիոնինի կամ դիհիդրոկոդեինի հետ միասին բաց է թողնվում ցածր դեղաչափերով, և ունեցել է առնվազն մեկ առանց դեղատոմսի բաց թողնվող համակցված դեղամիջոց, որը ներկայումս ավելի խիստ է վերասհկվում՝ էֆեդրինի առկայության պատճառով[61]։ ֆենոբարբիտոնը/Ֆենոբարբիտալը հասանելի է սուբթերապևտիկ դեղաչափերով, որոնք գումարային արդյունավետ դեղաչափ են համարվում չափազանց խթանման և ասթմայի բուժման համար էֆեդրինի դեղահատերով նպատակաուղղված գերդեղաչափման հնարավոր նոպաների հակազդման ժամանակ, որոնք ներկայումս ֆեդերալ և նահանգի մակարդակով կարգավորվում են որպես՝ առանց դեղատոմսի սահմանափակ բաց թողնվող և/կամ կարգավորվող պրեկուրսոր; չկարգավորվող, սակայն վերահսկվող/դեղատոմսով սահմանափակ բաց թողնվող դեղամիջոց և կարգավորվող պրեկուրսոր; միայն ըստ II, III, IV, կամ V դեղատոմսի բաց թողնվող դեղեր և կարգավորվող պրեկուրսոր; կամ V ցուցակի (որն ունի նաև հնարավոր կանոններ մարզում/վարչաշրջանում, քաղաքում կամ թաղամասում, ինչպես նաև հաշվի չառնելով այն հանգամանքը, որ դեղագետը կարող է նաև հրաժարվել դրա վաճառքից, պահանջելով ներկայացնել ինքնությունը հաստատող փաստաթուղթ նկարի հետ միասին և ստորագրություն), բացառությամբ ոչ թմրաբեր դեղամիջոցների, որոնք բաց են թողնվում առանց դեղատոմսի[62]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. Ilangaratne NB, Mannakkara, NN, Bell, GS, Sander, JW (Dec 1, 2012)։ «Phenobarbital: missing in action.»։ Bulletin of the World Health Organization 90 (12): 871–871A։ PMC 3524964։ PMID 23284189։ doi:10.2471/BLT.12.113183 
  2. Brodie MJ, Kwan P (December 2012)։ «Current position of phenobarbital in epilepsy and its future.»։ Epilepsia։ 53 Suppl 8: 40–6։ PMID 23205961։ doi:10.1111/epi.12027 
  3. «The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care NICE guidelines [CG137]»։ National Institute for Health and Care Excellence։ January 2012 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 «Phenobarbital»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-09-06-ին։ Վերցված է Aug 14, 2015 
  5. Marx John A. (2010)։ Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice (7 ed.)։ Philadelphia: Mosby/Elsevier։ էջ 1352։ ISBN 978-0-323-05472-0։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-03-05-ին 
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20152 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  7. «Prescribing medicines in pregnancy database»։ Australian Government։ 3 March 2014։ Արխիվացված օրիգինալից 8 April 2014-ին։ Վերցված է 22 April 2014 
  8. «Phenobarbital use while Breastfeeding»։ 2013։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2015-ին։ Վերցված է 14 August 2015 
  9. Stevens George M. Brenner, Craig W. (2013)։ Pharmacology (4th ed.)։ Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders։ էջ 204։ ISBN 978-1-4557-0278-7։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-04-ին 
  10. Engel Jerome (2008)։ Epilepsy : a comprehensive textbook (2nd ed.)։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 1431։ ISBN 978-0-7817-5777-5։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-03-05-ին 
  11. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  12. 12,0 12,1 Newton CR (29 September 2012)։ «Epilepsy in poor regions of the world.»։ Lancet 380 (9848): 1193–201։ PMID 23021288։ doi:10.1016/S0140-6736(12)61381-6 
  13. British National Formulary 51
  14. NICE (2005-10-27)։ «CG20 Epilepsy in adults and children: NICE guideline»։ NHS։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-10-09-ին։ Վերցված է 2006-09-06 
  15. Nolan Sarah J., Tudur Smith Catrin, Pulman Jennifer, Marson Anthony G. (2013-01-31)։ «Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD002217։ ISSN 1469-493X։ PMID 23440786։ doi:10.1002/14651858.CD002217.pub2 
  16. Nolan SJ, Marson AG, Weston J, Tudur Smith C (15 December 2016)։ «Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy: an individual participant data review.»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 12: CD001904։ PMID 27976799։ doi:10.1002/14651858.CD001904 
  17. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health and Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (2006)։ «4.8.2 Drugs used in status epilepticus»։ British National Formulary for Children։ London: BMJ Publishing։ էջ 269։ ISBN 0-85369-676-4 
  18. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ BNF51 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  19. «Refractory generalised convulsive status epilepticus : a guide to treatment»։ CNS Drugs 19 (9): 759–68։ 2005։ PMID 16142991։ doi:10.2165/00023210-200519090-00003 
  20. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Ila20122 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  21. Moshé edited by Simon Shorvon, Emilio Perucca, Jerome Engel Jr.; foreword by Solomon (2009)։ The treatment of epilepsy (3rd ed.)։ Chichester, UK: Wiley-Blackwell։ էջ 587։ ISBN 978-1-4443-1667-4։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-05-21-ին 
  22. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health and Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (2006)։ «4.8.1 Control of epilepsy»։ British National Formulary for Children։ London: BMJ Publishing։ էջեր 255–6։ ISBN 0-85369-676-4 
  23. John M. Pellock, W. Edwin Dodson, Blaise F. D. Bourgeois (2001-01-01)։ Pediatric Epilepsy։ Demos Medical Publishing։ էջ 152։ ISBN 1-888799-30-7 
  24. Raj D Sheth (2005-03-30)։ «Neonatal Seizures»։ eMedicine։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 2006-07-09-ին։ Վերցված է 2006-09-06 
  25. Booth D, Evans DJ (2004)։ Booth David, ed.։ «Anticonvulsants for neonates with seizures»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD004218։ PMID 15495087։ doi:10.1002/14651858.CD004218.pub2։ Վերցված է 2006-09-06 
  26. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-12-28-ին։ Վերցված է 2011-03-31 
  27. Aschenbrenner Diane S., Venable Samantha J. (2009)։ Drug Therapy in Nursing (անգլերեն)։ Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 277։ ISBN 9780781765879 
  28. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-02-15-ին։ Վերցված է 2017-06-07 
  29. López-Muñoz F, Ucha-Udabe R, Alamo C (December 2005)։ «The history of barbiturates a century after their clinical introduction.»։ Neuropsychiatric Disease and Treatment 1 (4): 329–43։ PMC 2424120։ PMID 18568113։ «Despite their widespread use during the first half of the 20th century, no barbiturate succeeded in eliminating the main drawbacks of these drugs, which were the phenomena of dependence and death by overdose» 
  30. Barbiturate abuse in the United States, 1973
  31. Brodie Martin J., Mintzer Scott, Pack Alison M., Gidal Barry E., Vecht Charles J., Schmidt Dieter (January 2013)։ «Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern?»։ Epilepsia 54 (1): 11–27։ PMID 23016553։ doi:10.1111/j.1528-1167.2012.03671.x 
  32. Trimble MR, Cull C (1988)։ «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect»։ Epilepsia։ 29 Suppl 3: S15–9։ PMID 3066616։ doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x 
  33. Rania Habal (2006-01-27)։ «Barbiturate Toxicity»։ eMedicine։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-07-20-ին։ Վերցված է 2006-09-14 
  34. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Habal2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  35. «Barbiturate intoxication and overdose»։ MedLine Plus։ Արխիվացված օրիգինալից 1 October 2008-ին։ Վերցված է 15 July 2008 
  36. King Wayne (April 19, 1989)։ «Abbie Hoffman Committed Suicide Using Barbiturates, Autopsy Shows»։ The New York Times։ Արխիվացված օրիգինալից October 16, 2007-ին։ Վերցված է 2008-04-09 
  37. «Heaven's Gate cult members found dead»։ History Channel։ Արխիվացված օրիգինալից October 26, 2014-ին։ Վերցված է September 17, 2014 
  38. Thomas, WB (2003)։ «Seizures and narcolepsy»։ in Dewey, Curtis W.։ A Practical Guide to Canine and Feline Neurology։ Ames, Iowa: Iowa State Press։ ISBN 978-0-8138-1249-6 
  39. Dodman Nicholas։ «Feline Hyperesthesia (FHS)»։ PetPlace.com։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-11-23-ին։ Վերցված է 2011-11-17 
  40. Editor, Cynthia M. Kahn; associate editor Scott Line (February 8, 2005)։ Kahn, Cynthia M., Line, Scott, Aiello, Susan E. (ed.), ed.։ The Merck Veterinary Manual (9th ed.)։ John Wiley & Sons։ ISBN 978-0-911910-50-6 
  41. Sneader Walter (2005-06-23)։ Drug Discovery։ John Wiley and Sons։ էջ 369։ ISBN 978-0-471-89979-2 
  42. Ole Daniel Enersen։ «Alfred Hauptmann»։ Արխիվացված օրիգինալից 2006-11-09-ին։ Վերցված է 2006-09-06 
  43. Scott Donald F (1993-02-15)։ The History of Epileptic Therapy։ Taylor & Francis։ էջեր 59–65։ ISBN 978-1-85070-391-4 
  44. Zoech Irene (12 October 2003)։ «Named: the baby boy who was Nazis' first euthanasia victim»։ The Telegraph։ Արխիվացված օրիգինալից 16 December 2013-ին։ Վերցված է 1 November 2013։ «The case was to provide the rationale for a secret Nazi decree that led to 'mercy killings' of almost 300,000 mentally and physically handicapped people. The Kretschmars wanted their son dead but most of the other children were forcibly taken from their parents to be killed.» 
  45. Wesley J. Smith (26 March 2006)։ «Killing Babies, Compassionately»։ Weekly Standard։ Վերցված է 1 November 2013։ «Hitler later signed a secret decree permitting the euthanasia of disabled infants. Sympathetic physicians and nurses from around the country--many not even Nazi party members--cooperated in the horror that followed. Formal 'protective guidelines' were created, including the creation of a panel of 'expert referees,' which judged which infants were eligible for the program.» 
  46. Kaelber Lutz (8 March 2013)։ «Kinderfachabteilung Ansbach»։ Sites of Nazi "Children's 'Euthanasia'" Crimes and Their Commemoration in Europe։ University of Vermont։ Արխիվացված օրիգինալից 3 November 2013-ին։ Վերցված է 1 November 2013։ «In the late 1980s, important developments occurred at the clinic that led to the first publication on the subject and the display of two plaques. Dr Reiner Weisenseel wrote his dissertation under Dr Athen, then the director of the Ansbacher Bezirkskrankenhaus, on the involvement of the clinic in Euthanasia crimes, including the operation of the Kinderfachabteilung. In 1988 two members of the Green Party as well as the regional diet (Bezirkstag) were horrified to find portraits of physicians involved in Nazi euthanasia crimes among the honorary display of medical personnel in the administrative building, and they successfully petitioned to have these portraits removed. Since 1992 a plaque hangs in the entry hall way of the administrative building. It reads: 'In the Third Reich the Ansbach facility delivered to their death more than 2000 of the patients entrusted to it as life unworthy of living: They were transferred to killing facilities or starved to death. In their own way many people incurred responsibility.' It continues: 'Half a century later full of shame we commemorate the victims and call to remember the Fifth Commandment.' The killing of children specifically transferred to the clinic to be murdered is not noted. The plaque does not address that that euthanasia victims were not only starved or transported to gassing facilities but killed using barbiturates on site.» 
  47. Binder Johann (October 2011)։ «Die Heil- und Pflegeanstalt Ansbach während des Nationalsozialismus»։ Bezirksklinikum Ansbach (German)։ Bezirkskliniken Mittelfranken։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 November 2013-ին։ Վերցված է 1 November 2013 
  48. Kaelber Lutz (Spring 2013)։ «Jewish Children with Disabilities and Nazi "Euthanasia" Crimes»։ The Bulletin of the Carolyn and Leonard Miller Center for Holocaust Studies։ University of Vermont։ Արխիվացված օրիգինալից 3 November 2013-ին։ Վերցված է 1 November 2013։ «Two Polish physicians reported at the time that 235 children from ages up to 14 were listed in the booklet, of whom 221 had died. An investigation revealed that the medical records of the children had been falsified, as those records showed a far lower dosage of Luminal given to them than was entered into the Luminal booklet. For example, the medical records for Marianna N. showed for 16 January 1943 (she died on that day) a dosage of 0.1 g of Luminal, whereas the Luminal booklet showed the actual dosage as 0.4 g, or four times the dosage recommended for her body weight.» 
  49. López-Muñoz Francisco, Alamo Cecilio, García-García Pilar, Molina Juan D., Rubio Gabriel (2008)։ «The role of psychopharmacology in the medical abuses of the Third Reich: From euthanasia programmes to human experimentation»։ Brain Research Bulletin 77 (6): 388–403։ PMID 18848972։ doi:10.1016/j.brainresbull.2008.09.002 
  50. Rachel Sheremeta Pepling (June 2005)։ «Phenobarbital»։ Chemical and Engineering News 83 (25)։ Վերցված է 2006-09-06 
  51. John M. Pellock, W. Edwin Dodson, Blaise F. D. Bourgeois (2001-01-01)։ Pediatric Epilepsy։ Demos Medical Publishing։ էջ 169։ ISBN 978-1-888799-30-9 
  52. Robert Baumann (2005-02-14)։ «Febrile Seizures»։ eMedicine։ WebMD։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-09-06-ին։ Վերցված է 2006-09-06 
  53. various (March 2005)։ «Diagnosis and management of epilepsies in children and young people»։ Scottish Intercollegiate Guidelines Network։ էջ 15։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-06-10-ին։ Վերցված է 2006-09-07 
  54. Adams Roger, Thal A. F. (1922)։ «Ethyl Phenylacetate»։ Organic Syntheses 2: 27։ doi:10.15227/orgsyn.002.0027 
  55. Meyer G. M., Levene P. A. (1936)։ «Diethyl phenylmalonate»։ Organic Syntheses 16: 33։ doi:10.15227/orgsyn.016.0033 
  56. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Vogel2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  57. Chamberlain J. S., Chap J.J., Doyle J. E., Spaulding L. B. (1935)։ «The Synthesis of 5,5-Alkylphenylbarbituric Acids»։ Journal of the American Chemical Society 57 (2): 352–354։ doi:10.1021/ja01305a036 
  58. Nelson William L., Cretcher Leonard H. (1928)։ «The Preparation of Ethyl Phenylmalonate and of 5-Phenyl-beta-hydroxyethylbarbituric acid»։ Journal of the American Chemical Society 50 (10): 2758–2762։ doi:10.1021/ja01397a029 
  59. Makosza M., Jonczyk A (1976)։ «Phase-Transfer Alkylation of Nitriles: 2-Phenylbutyronitrile»։ Organic Syntheses 55: 91։ doi:10.15227/orgsyn.055.0091 
  60. Marc Inman Nyack, Haverstraw N., Bilter William։ «Preparation of Phenobarbital (US2358072, 1944)»։ Google Patents։ Kay-Fries Chemicals, Inc.։ Արխիվացված օրիգինալից 12 April 2016-ին։ Վերցված է 30 October 2014 
  61. «DEA Diversion Control Division»։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-17-ին։ Վերցված է 2016-04-13  pp 12 printed PDF 23.I.2016
  62. «DEA Diversion Control Division»։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-04-17-ին։ Վերցված է 2016-04-13  page 1,7, 12, accessed 23.I.2016