Ֆենոբարբիտալ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Blue pill container spilled icon.svg
Ֆենոբարբիտալ
2D chemical structure of phenobarbital
3D ball-and-stick model of phenobarbital
Կլինիկական տվյալներ
Վաճառքային անվանումներLuminal, Sezaby
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682007
Հղիության
կատեգորիա
  • AU: D
Ֆիզիկական կախվածության աստիճանLow[1]
Օգտագործման
եղանակներ
By mouth, rectal, parenteral
ԱԹԴ կոդ
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն>95%
Սպիտակուցով կապում20 to 45%
ՆյութափոխանակությունLiver (mostly CYP2C19)
Ազեցության սկիզբwithin 5 min (IV) and 30 min (PO)[2]
Կիսատրոհման պարբերություն53 to 118 hours
Ազդեցության տևողություն4 hrs[2] to 2 days[3]
ԴուրսբերումKidney and fecal
Նույնացուցիչներ
CAS համար50-06-6
PubChem CID4763
IUPHAR/BPS
DrugBankDB01174
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.007 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Քիմիական բանաձևC12H12N2O3
Մոլային զանգված232239 g·mol−1
3D մոդել (JSmol)

Ֆենոբարբիտալ, հայտնի է նաև որպես ֆենոբարբիտոն կամ ֆենոբարբ, որը վաճառվում է Լյումինալ ապրանքանիշի անունով, որը պատկանում է բարբիտուրատների խմբի դեղերին[2]։ Այն զարգացող երկրներում առաջարկվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) կողմից էպիլեպսիայի որոշ տեսակների բուժման համար[4]։ Զարգացած երկրներում այն օգտագործվում է երեխաների մոտ նոպաները բուժելու համար, այն դեպքում երբ այլ խմբի դեղեր օգտագործվում են դեռահասների և մեծահասկաների կողմից[5]։ Զարգացած երկրներում այն կիրառվում է անասնաբուժության մեջ[6]։ Այն կարելի է կիրառել ներքին, միջմկանային կամ ներերակային եղանակներով[7]։ Ներարկման միջոցով կիրառվող ձևերն օգտագործում են ստատուս էպիլեպտիկուսի դեպքում[2]։ Ֆենոբարբիտալը երբեմն օգտագործում են քնի խանգարումների, անհանգստության, թմրամոլության բուժման և վիրահատական միջամտությունների ժամանակ[2]։ Ազդեցությունը դրսևորվում է ն/ե ընդունումից 5 րոպե հետո և 30 րոպե ներքին ընդունման դեպքում։ Ազդեցությունը դիտվում է 4 ժամից մինչև 2 օր[2][2][3]։ Կողմնակի ազդեցությունները իր մեջ ներառում են գիտակցության մակարդակի նվազում,ինչպես նաև շնչառության նվազում։ Վտանգներ դիտվում է ինչպես չարաշահման այնպես էլ երկարատև կիրառումը կտրուկ դադարեցնելու դեպքում։ Այն կարող է բարձրացնել ինքնասպանության ռիսկերը։ Այն ԱՄՆ-ում դասվում է B կամ D խմբի դեղերին, իսկ Ավստրալիայում D խմբի դեղերի շարքին ինչը նշանակում է այն վտանգավոր է հիղ կանանց կողմից օգտագործման դեպքում[2][8]։ Կրծքով կերակրման դեպքում այն բերում է երեխայի մոտ քնկոտության առաջացման 10։ Երիկամանյին և լյարդային անբավարարության դեպքում, ինչպես նաև տարեցների կողմից պետք է կիրառել դեղի ցածր դոզաները։ Ֆենոբարբիտալը, ինչպես մնացած բարբիտուրատները խթանում են GABA-երգիկ համակարգը[2]։

Ֆենոբարբիտալը հայտնաբերվել է 1912 թվականին և հանդիսանում է լայնորեն կիրառվող հակացնցումային դեղամիջոց[9][10]։ Այն դասվում է ԱՀԿ-ի հիմնական դեղերի ցանկին[11]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այն կիրառվում է բոլոր տեսակի նոպաների բուժման նպատակով, բացառությամբ բացակայության նոպաների[12][13]։ Այն ոչ պակաս արդյունավետ է, քան ֆենիտոնինը, բայց ունի ավելի ցածր տոլերանտություն[14]։ Մասնակի նոպաների դեպքում այն դրսևորում է առավելություններ ի համեմատ կարբամազեպինի։ Իսկ կարբամազեպինը ունի առավելություններ ի համեմատ ֆենոբարբիտալի ընդհանրացված տոնիկո-կլոնիկ նոպաների դեպքում[15]։ Կիսադուրսբերումը կազմում է 53-118 ժամ և դրա հետևանքով որոշ մարդկանց մոտ դեղը ամեն օր կիրառելու անհրաժեշտություն չի առաջանում, մասնավորապես այն դեպքում երբ դեղի դոզան կայունացված է օրգանիզմում և նոպաներ չի դիտվում։

Բենզոդիազեպնները առաջին շարքի դեղամիջոցներ են ստատուս էպիլեպտիկուսի բուժման համար, ինչպիսիք են լոռազեպամը կամ դիազեպամը։ Եթե դրանք արդյունավետություն չեն դրսևորում կարող ենք կիրառել ֆենիտոնին, ԱՄՆ-ում այն հանդիսանում է ֆենոբարբիտալի այլընտրանքային տարբերակ, իսկ Մեծ Բրիտանիայում այն 3-րդ շարքի դեղամիջոց է[16]։ Հակառակ դեպքում միակ բուժումը ինտենսիվ թերապիայում անզգայացումն է[13][17]։ ԱՀԿ-ն ֆենոբարբիտալը դասում է ընտրության առաջին խմբի դեղերի շարքին զարգացող երկրներում[4][18]։

Ֆենոբարբիտալը առաջին շարքի ընտրության դեղամիջոց է նորածնային նոպաների բուժման համար[19][20][21][22]։ Մտահոգությունները, որ նորածնային նոպաներն ինքնին կարող են վնասակար լինել, ստիպում են բժիշկների մեծամասնությանը ագրեսիվ վերաբերվել դրանց։ Սակայն ոչ մի հավաստի ապացույց չի հաստատում այս մոտեցումը[23]։ Ֆենոբարբիտալը երբեմն օգտագործվում է ալկոհոլի դետոքսիկացիայի համար, իսկ բենզոդիազեպինից՝ հանգստացնող և հակացնցումային հատկությունների համար։ Բենզոդիազեպինները քլորդիազեպօքսիդը (Librium) և օքսազեպամը (Serax) հիմնականում փոխարինել են ֆենոբարբիտալին դետոքսիկացիայի համար[24]։ Ֆենոբարբիտալը օգտակար է անքնության և անհանգստության դեպքում[25]։

Այլ կիրառումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալի հատկությունները կարող են արդյունավետորեն նվազեցնել ցնցումները և նոպաները, որոնք կապված են բենզոդիազեպիններից կտրուկ հրաժարվելու հետ։

Ֆենոբարբիտալը CYP450-Ի ինդուկտոր է և օգտագործվում է որոշ դեղամիջոցների թունավորությունը նվազեցնելու համար։

Ֆենոբարբիտալը երբեմն նշանակվում է ցածր չափաբաժիններով՝ բիլիրուբինի կոնյուգացիան թեթևացնելու նպատակով Քրիգլեր-Նաջարի համախտանիշ ունեցող մարդկանց, Ժիլբերտի 2-րդ տիպի համախտանիշ ունեցող մարդկանց[26] Gilbert's syndrome-ով մարդկանց[27]։ Ֆենոբարբիտալը կարող է օգտագործվել նաև ցիկլային փսխման համախտանիշի ախտանիշները թեթևացնելու համար։ Ֆենոբարբիտալը «մահվան դատապարտված» հանցագործների մահացու ներարկման համար սովորաբար օգտագործվում է բարձր մաքրությամբ և չափաբաժնով։ Նորածինների լեղուղիների ատրեզիայի կասկածանքով նորածինների մոտ ֆենոբարբիտալն օգտագործվում է 99mTc-IDA լյարդային (HIDA; hepatobiliary 99mTc-iminodiacetic acid) հետազոտության համար, որը տարբերում է ատրեզիան հեպատիտից կամ խոլեստազից։ Ֆենոբարբիտալը օգտագործվում է որպես երկրորդական միջոց՝ նորածինների բուժման համար նորածինների աբստինենցիայի համախտանիշով, որը արգանդում օփիոիդային դեղամիջոցների ազդեցությունից հեռացման ախտանիշների պայման է։ Զանգվածային չափաբաժիններով ֆենոբարբիտալը նշանակվում է մահացու հիվանդ մարդկանց, որպեսզի նրանք կարողանան վերջ տալ իրենց կյանքին բժշկի օգնությամբ ինքնասպանության միջոցով[28]։ Ինչպես մյուս բարբիտուրատները, ֆենոբարբիտալը կարող է օգտագործվել ռեկրեացիոն նպատակով[29], սակայն հաղորդվում է, որ դա համեմատաբար հազվադեպ է[30]։ Ֆոտոփոխարկվող անալոգի (DASA-բարբիտալ) և ֆենոբարբիտալի սինթեզը նկարագրված է որպես հետազոտական միացություն ֆոտոֆարմակոլոգիայում օգտագործելու համար[31]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սեդացիան և հիպնոզը ֆենոբարբիտալի հիմնական կողմնակի ազդեցություններն են (երբեմն դրանք նաև նախատեսված են)։ Կենտրոնական նյարդային համակարգի ազդեցությունները, ինչպիսիք են գլխապտույտը, նիստագմուսը և ատաքսիան, նույնպես տարածված են։ Տարեց հիվանդների մոտ այն կարող է առաջացնել հուզմունք և շփոթություն, մինչդեռ երեխաների մոտ՝ պարադոքսալ հիպերակտիվության պատճառ կարող է դառնալ[32]։

Ֆենոբարբիտալը ցիտոքրոմ P450 լյարդի ֆերմենտի ինդուկտոր է։ Այն կապում է տրանսկրիպցիոն գործոնի ընկալիչները, որոնք ակտիվացնում են ցիտոքրոմ P450 տրանսկրիպցիան՝ դրանով իսկ մեծացնելով դրա քանակությունը և, հետևաբար, ակտիվությունը։ Այն դեղերը որոնք մետաբոլիզվում են լյարդում CYP450-ով կունենան էֆեկտիվության նվազում, քանի որ CYP450-ի ակտիվացումը բերում է դեղի քլիրենսի մեծացման և ազդեցության տեևողության կրճատման[33]։

Հակացնցումային դեղամիջոցների շարքում վարքագծային խանգարումներ առավել հաճախ տեղի են ունենում կլոնազեպամի և ֆենոբարբիտալի դեպքում[34]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սուր ընդհատվող պորֆիրիան, գերզգայունությունը ցանկացած բարբիտուրատների նկատմամբ, նախկինում կախվածությունը բարբիտուրատներից, շնչառական ծանր անբավարարությունը (ինչպես թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդության դեպքում), լյարդի ծանր անբավարարությունը, հղիությունը և կրծքով կերակրումը ֆենոբարբիտալի օգտագործման հակացուցումներ են[32]։

Գերդեղաչափում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը հանգեցնում է կենտրոնական և ծայրամասային նյարդային համակարգերի դեպրեսիայի։ Այսպիսով, ֆենոբարբիտալի չափից մեծ դոզայի հիմնական ազդեցությունը մարմնի գործառույթների «դանդաղացումն» է, ներառյալ գիտակցության նվազումը (նույնիսկ կոմա), բրադիկարդիան, բրադիպնեան, հիպոթերմիան և հիպոթենզիան (զանգվածային չափից մեծ դոզաների դեպքում)։ Չափից մեծ դոզա կարող է նաև հանգեցնել թոքային այտուցի և երիկամային սուր անբավարարության՝ շոկի հետևանքով և կարող է հանգեցնել մահվան։ Ֆենոբարբիտալի չափից մեծ դոզա ունեցող անձի էլեկտրաէնցեֆալոգրամը (EEG) կարող է ցույց տալ էլեկտրական ակտիվության զգալի նվազում՝ ընդհուպ մինչև ուղեղի մահը։ Սա պայմանավորված է կենտրոնական նյարդային համակարգի խորը ընկճվածությամբ և սովորաբար դարձելի է[35]։

Հեմոդիալիզն արդյունավետ է ֆենոբարբիտալը օրգանիզմից հեռացնելու համար և կարող է նվազեցնել դրա կիսակյանքը մինչև 90%-ով[35]։ Բարբիտուրատով թունավորման համար հատուկ հակաթույն չկա[36]։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալը ալոստերիկ մոդուլյատոր է, որը երկարացնում է քլորիդային անցուղիների բաց լինելու ժամանակը՝ փոխազդելով GABAA ընկալիչի ենթամիավորների հետ։ Այս գործողության միջոցով ֆենոբարբիտալը մեծացնում է քլորիդ իոնների հոսքը դեպի նեյրոն, ինչը նվազեցնում է հետսինապտիկ նեյրոնի գրգռվածությունը։ Այս հետսինապտիկ մեմբրանի հիպերբևեռացումը հանգեցնում է հետսինապտիկ նեյրոնի գրգռվածության նվազման։ Դժվարացնելով նեյրոնի ապաբևեռացումը՝ կբարձրացվի հետսինապտիկ նեյրոնի գործողության դրդման շեմը։ Ֆենոբարբիտալը խթանում է GABA-ն այս հիպերբևեռացումն իրականացնելու համար[37]։ Ենթադրվում է, որ գրգռիչ գլյուտամատային ազդանշանների ուղղակի պաշարումը նպաստում է բարբիտուրատների մոտ նկատվող հիպնոտիկ հակակոնվուլսանտ ազդեցությանը[38]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆենոբարբիտալն ունի մոտ 90% բիոանվտանգություն։ Պլազմայի առավելագույն կոնցենտրացիաները (Cmax) հասնում են բանավոր ընդունումից 8-12 ժամ հետո։ Այն գոյություն ունեցող ամենաերկար գործող բարբիտուրատներից մեկն է. այն մնում է օրգանիզմում շատ երկար ժամանակ (կիսաժամկետը՝ 2-7 օր) և ունի շատ ցածր սպիտակուցային խնամակցություն (20-45%)։ Ֆենոբարբիտալը մետաբոլիզացվում է լյարդի կողմից՝ հիմնականում հիդրոքսիլացման և գլյուկուրոնիդացման միջոցով և առաջացնում է ցիտոքրոմ P450 համակարգի բազմաթիվ իզոզիմներ։ Ցիտոքրոմ P450 2B6 (CYP2B6) հատուկ առաջանում է ֆենոբարբիտալով CAR/RXR միջուկային ընկալիչի հետերոդիմերի միջոցով։ Այն արտազատվում է հիմնականում երիկամներով[39]։

Սինթեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բարբիտուրատները սինթեզվում են դիէթիլ մալոնատի և միզանյութի ածանցիալների կոնդենսացումից հիմնային միջավայրում[40]։ Ֆենոբարբիտալի սինթեզը տեղի է ունենում այս մեխանիզմով, սակայն մալոնատային ածանցիալների տարբերությամբ։ Այս տարբերության պատճառը պայմանավորված է նրանով, որ արիլ հալոգենիդները սովորաբար չեն ենթարկվում նուկլեոֆիլային փոխարինման մալոնական էսթերի սինթեզում այնպես, ինչպես ալիֆատիկ օրգանոսուլֆատները կամ հալոածխածինները[41]։ Քիմիական ռեակտիվության այս պակասը հաղթահարելու համար մշակվել են երկու գերիշխող սինթետիկ մոտեցումներ՝ օգտագործելով բենզիլ ցիանիդը որպես սկզբնական նյութ. Այս մեթոդներից առաջինը բաղկացած է բենզիլ ցիանիդի Պինների ռեակցիայից, որը տալիս է ֆենիլքացախաթթվի էթիլ էսթեր[42]։ Հետագայում այս էսթերը ենթարկվում է Կլայզենի կոնդենսացման՝ օգտագործելով դիէթիլ օքսալատ՝ տալով ֆենիլոքսոբութանդիոաթթվի դիէթիլ էսթեր։ Տաքացնելիս այս միջանկյալ նյութը հեշտությամբ կորցնում է ածխածնի մոնօքսիդը՝ առաջացնելով դիէթիլ ֆենիլմալոնատ[43]։ Մալոնիկ էսթերի սինթեզը՝ օգտագործելով էթիլբրոմիդ, հանգեցնում է α-ֆենիլ-α-էթիլմալոնիկ էսթերի առաջացմանը։ Վերջապես միզանյութի հետ կոնդենսացման ռեակցիան առաջացնում է ֆենոբարբիտալ[40]։

Phenobarbital synthesis.png

Երկրորդ մոտեցումը օգտագործում է դիէթիլ կարբոնատ՝ ամուր հիմքի առկայության դեպքում՝ α-ֆենիլցիանոքացախային էսթեր ստանալու համար[44][45]։ Այս էսթերի ալկիլացումը՝ օգտագործելով էթիլբրոմիդ, տեղի է ունենում նիտրիլ անիոնային միջանկյալ նյութի միջոցով՝ ստանալով α-ֆենիլ-α-էթիլցիանոքացախային էսթեր[46] : Այնուհետև այս արտադրանքը վերածվում է 4-իմինոդերիիվատի՝ միզանյութով կոնդենսացնելուց հետո։ Վերջապես ստացված արտադրանքի թթվային հիդրոլիզից ստացվում է է ֆենոբարբիտալ[47]։ Phenobarbital synthesis 2.png Նկարագրված է նոր սինթետիկ ճանապարհ, որը հիմնված է դիէթիլ 2-էթիլ-2-ֆենիլմալոնատի և միզանյութի վրա[31]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. McCurnin's Clinical Textbook for Veterinary Technicians - E-Book։ Elsevier Health Sciences։ 2017։ էջ 955։ ISBN 9780323496407 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 «Phenobarbital»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից 2015-09-06-ին։ Վերցված է Aug 14, 2015 
  3. 3,0 3,1 Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice (7 ed.)։ Philadelphia: Mosby/Elsevier։ 2010։ էջ 1352։ ISBN 978-0-323-05472-0։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-03-05-ին 
  4. 4,0 4,1 enobarbital: missing in action | journal = Bulletin of the World Health Organization | volume = 90 | issue = 12 | pages = 871–871A | date = December 2012 | pmid = 23284189 | pmc = 3524964 | doi = 10.2471/BLT.12.113183 }}
  5. «Current position of phenobarbital in epilepsy and its future»։ Epilepsia 53 (Suppl 8): 40–46։ December 2012։ PMID 23205961։ doi:10.1111/epi.12027 
  6. National Clinical Guideline Centre (UK) (January 2012)։ «The Epilepsies: The Diagnosis and Management of the Epilepsies in Adults and Children in Primary and Secondary Care: Pharmacological Update of Clinical Guideline 20.»։ National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance։ London: Royal College of Physicians (UK)։ PMID 25340221 – via PubMed 
  7. «Seizures and narcolepsy»։ A Practical Guide to Canine and Feline Neurology։ Ames, Iowa: Iowa State Press։ 2003։ ISBN 978-0-8138-1249-6 
  8. «Prescribing medicines in pregnancy database»։ Australian Government։ 3 March 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 April 2014-ին։ Վերցված է 22 April 2014 
  9. «Antiepileptic Drugs»։ Pharmacology (4th ed.)։ Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders։ 2013։ էջ 204։ ISBN 978-1-4557-0278-7։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-09-04-ին 
  10. Epilepsy : a comprehensive textbook (2nd ed.)։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins։ 2008։ էջ 1431։ ISBN 978-0-7817-5777-5։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-03-05-ին 
  11. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021)։ Geneva: World Health Organization։ 2021։ WHO/MHP/HPS/EML/2021.02 
  12. NICE (2005-10-27)։ «CG20 Epilepsy in adults and children: NICE guideline»։ NHS։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-10-09-ին։ Վերցված է 2006-09-06 
  13. 13,0 13,1 British National Formulary 51
  14. «Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD002217։ January 2013։ PMID 23440786։ doi:10.1002/14651858.CD002217.pub2 
  15. «Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy: an individual participant data review»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 (10): CD001904։ October 2018։ PMC 6517155 ։ PMID 30353945 ։ doi:10.1002/14651858.CD001904.pub4 
  16. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health and Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (2006)։ «4.8.2 Drugs used in status epilepticus»։ British National Formulary for Children։ London: BMJ Publishing։ էջ 269։ ISBN 978-0-85369-676-6 
  17. «Refractory generalised convulsive status epilepticus : a guide to treatment»։ CNS Drugs 19 (9): 759–768։ 2005։ PMID 16142991։ doi:10.2165/00023210-200519090-00003 
  18. «Phenobarbital, Primidone and Other Barbiturates»։ The treatment of epilepsy (3rd ed.)։ Chichester, UK: Wiley-Blackwell։ 2009։ էջեր 585–603 (587)։ ISBN 978-1-4443-1667-4։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-05-21-ին 
  19. «Comparative efficacy of anti-epileptic drugs for neonatal seizures: A network meta-analysis»։ Pediatrics and Neonatology 62 (6): 598–605։ November 2021։ PMID 34389261 ։ doi:10.1016/j.pedneo.2021.06.005 
  20. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health, Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (2006)։ «4.8.1 Control of epilepsy»։ British National Formulary for Children։ London: BMJ Publishing։ էջեր 255–6։ ISBN 978-0-85369-676-6 
  21. Pediatric Epilepsy։ Demos Medical Publishing։ 2001-01-01։ էջ 152։ ISBN 978-1-888799-30-9 
  22. «Neonatal Seizures»։ eMedicine։ WebMD։ 2005-03-30։ Արխիվացված է օրիգինալից 2006-07-09-ին։ Վերցված է 2006-09-06 
  23. «Anticonvulsants for neonates with seizures»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD004218։ October 2004։ PMID 15495087։ doi:10.1002/14651858.CD004218.pub2 
  24. «Management of withdrawal syndromes and relapse prevention in drug and alcohol dependence»։ American Family Physician 58 (1): 139–146։ July 1998։ PMID 9672434։ Արխիվացված է օրիգինալից 2010-12-28-ին։ Վերցված է 2011-03-31 
  25. Drug Therapy in Nursing (անգլերեն)։ Lippincott Williams & Wilkins։ 2009։ էջ 277։ ISBN 9780781765879 
  26. Harrison's Principles of Internal Medicine (19th ed.)։ Mc Graw Hill։ 2015-04-08։ էջ 2002։ ISBN 978-0071802154։ «Bilirubin concentrations during phenobarbital administration do not return to normal but are typically in the range of 51-86 µmol/L (3-5 mg/dL). Although the incidence of kernicterus in CN-II is low, instances have occurred, not only in infants but also in adolescents and adults, often in the setting of an intercurrent illness, fasting, or another factor that temporarily raises the serum bilirubin concentration above baseline and reduces serum albumin levels. For this reason, phenobarbital therapy is highly recommended, a single bedtime dose often sufficing to maintain clinically safe serum bilirubin concentrations.» 
  27. «Pruebas de laboratorio en el síndrome de Gilbert consecutivo a hepatitis» [Laboratory tests in Gilbert's syndrome after hepatitis]։ Medisan (Spanish) 16 (12): 1823–1830։ December 2012 
  28. «Washington State Department of Health 2015 Death with Dignity Act Report»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-02-15-ին։ Վերցված է 2017-06-07 
  29. «The history of barbiturates a century after their clinical introduction»։ Neuropsychiatric Disease and Treatment 1 (4): 329–343։ December 2005։ PMC 2424120։ PMID 18568113։ «Despite their widespread use during the first half of the 20th century, no barbiturate succeeded in eliminating the main drawbacks of these drugs, which were the phenomena of dependence and death by overdose» 
  30. Barbiturate abuse in the United States, 1973
  31. 31,0 31,1 «Donor-Acceptor Stenhouse Adduct Displaying Reversible Photoswitching in Water and Neuronal Activity»։ Journal of the American Chemical Society 144 (34): 15595–15602։ August 2022։ PMID 35976640 ։ doi:10.1021/jacs.2c04920 
  32. 32,0 32,1 «Phenobarbital dosing, indications, interactions, adverse effects, and more»։ reference.medscape.com։ Վերցված է 2019-03-27 
  33. «Enzyme induction with antiepileptic drugs: cause for concern?»։ Epilepsia 54 (1): 11–27։ January 2013։ PMID 23016553։ doi:10.1111/j.1528-1167.2012.03671.x 
  34. «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect»։ Epilepsia 29 (Suppl 3): S15–S19։ 1988։ PMID 3066616։ doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x 
  35. 35,0 35,1 «Barbiturate Toxicity»։ eMedicine։ WebMD։ 2006-01-27։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-07-20-ին։ Վերցված է 2006-09-14 
  36. «Barbiturate intoxication and overdose»։ MedLine Plus։ Արխիվացված է օրիգինալից 1 October 2008-ին։ Վերցված է 15 July 2008 
  37. «Phenobarbital»։ StatPearls։ StatPearls Publishing։ 2019։ PMID 30335310 ։ Վերցված է 2019-03-27 
  38. «Alcohol and the nervous system – Chapter 8 – Acute withdrawal: diagnosis and treatment»։ Handbook of Clinical Neurology (անգլերեն) 125։ Elsevier։ 2014։ էջեր 123–131։ ISBN 9780444626196։ PMID 25307572։ doi:10.1016/b978-0-444-62619-6.00008-2 
  39. «Chapter 12: Anticonvulsants»։ Pharmacology and Therapeutics for Dentistry (անգլերեն)։ Elsevier։ 2017։ էջեր 176–192։ ISBN 9780323393072։ doi:10.1016/b978-0-323-39307-2.00012-6 
  40. 40,0 40,1 Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th ed.)։ London: Longman Science & Technical։ 1996։ էջեր 1174–1179։ ISBN 978-0-582-46236-6։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-03-11-ին 
  41. Organic Reactions, Volume 9։ New York: John Wiley & Sons, Inc.։ 1957։ ISBN 978-0-471-00726-5։ Արխիվացված է օրիգինալից 31 October 2014-ին։ Վերցված է 18 July 2014 
  42. «Ethyl Phenylacetate»։ Organic Syntheses 2: 27։ 1922։ doi:10.15227/orgsyn.002.0027 
  43. «Diethyl phenylmalonate»։ Organic Syntheses 16: 33։ 1936։ doi:10.15227/orgsyn.016.0033 
  44. «The Synthesis of 5,5-Alkylphenylbarbituric Acids»։ Journal of the American Chemical Society 57 (2): 352–354։ 1935։ doi:10.1021/ja01305a036 
  45. «The Preparation of Ethyl Phenylmalonate and of 5-Phenyl-beta-hydroxyethylbarbituric acid»։ Journal of the American Chemical Society 50 (10): 2758–2762։ 1928։ doi:10.1021/ja01397a029 
  46. «Phase-Transfer Alkylation of Nitriles: 2-Phenylbutyronitrile»։ Organic Syntheses 55: 91։ 1976։ doi:10.15227/orgsyn.055.0091 
  47. Կաղապար:Cite patent