Ժիլբերտի համախտանիշ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Ժիլբերտի համախտանիշ
Bilirubin.svg
Տեսակհիվանդություն[1]
Ենթադասbilirubin metabolic disorder[1]
Բուն պատճառC84729[1] և C84729[2]
Հիվանդության ախտանշաններառանց ախտանիշների, թեթև դեղնություն[3]
Բժշկական մասնագիտությունէնդոկրինոլոգիա
ՀՄԴ-9277.4
ՀՄԴ-10E80.4
OMIM143500 և 143500
Հիվանդությունների բազա5218
MedlinePlus000301
eMedicine178841
MeSHIDD005878 և D005878
Disease OntologyDOID:2739 և DOID:2739
NCI ThesaurusC84729[1] և C84729[2]
Անվանվել էAugustin Nicolas Gilbert
ՀոմանիշներՄեուլենգրախտ համախտանիշ, Ժիլբերտ-Լերեբուլետ հանախտանիշ, հիպերբիլիռուբինեմիա արիական տիպ, հիպերբիլիռուբինեմիա 1 տիպ, ընտանեկան խոլեմիա, ընտանեկան ոչ հեմոլիտիկ դեղնուկ [4]«Gilbert syndrome»։ GARD (անգլերեն)։ 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 4 August 2017-ին։ Վերցված է 2 July 2017 </ref>

Ժիլբերտի համախտանիշ, լյարդի թեթև խանգարում, որի ժամանակ լյարդը չի յուրացնում բավարար բիլիռուբին[4]: Շատ մարդիկ երբեք գանգատներ չեն ունենում[4]։ Հազվադեպ հանդիպում է մաշկի և աչքի եղջերաթաղանթի թեթև դեղնություն[4]։ Այլ հնարավոր գանգատներն են հոգնածությունը, թուլությունը և որովայնի ցավը[4]։

Ժիլբերտի համախտանիշի հիմքում ընկած է UGT1A1 գենի մուտացիան, որի ժամանակ ընկճվում է բիլիռուբին ուրիդին դիֆոսֆատ գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտի ակտիվությունը[4][5]։ Այն սովորաբար ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ, երբեմն հնարավոր է աուտոսոմ դոմինանտ տեսակներ, կախված մուտացիայի տեսակից[5]։ Դեղնուկի նոպաները կարող են հրահրվել սթրեսից, օրինակ վարժություններից, դաշտանային ցիկլից, կամ սովից[5]։ Դիագնոզը հիմնված է արյան մեջ չկոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակի վրա անկախ լյարդի ախտահարման այլ նշանների և էրիթրոցիտների հեմոլիզի[3][5]։

Սովորաբար բուժման կարիք չունի[4]։ Եթե դեղնուկն արտահայտված է կարող է օգտագործվել ֆենոբարբիտալ[4]։ Ժիլբերտի համախտանիշը հանդիպում է Միացյալ Նահանգների բնակչության 5%-ի մոտ[5]։ Տղամարդկանց մոտ հանդիպում է ավելի հաճախ քան կանանց մոտ[4]։ Այն հաճախ չի նկատվում մինչև ուշ մանկությունից վաղ չափահասություն ընկած ժամանակահատվածում[3]։ Այս համախտանիշն առաջին անգամ նկարագրվել է Աուգուստին Ժիլբերտի կողմից 1901 թվականին[3][6]։

Ախտանիշեր և գանգատներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղնուկ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ արյան մեջ բարձրանում է չկոնյուգացված բիլիռուբինը, բայց սովորաբար չի ունենում լուրջ հետևանքներ։ Թեթև դեղնություն հնարավոր է առաջանա լարման, սթրեսի, սովի և ինֆեկցիաների ժամանակ, բայց հիմնականում հիվանդությունն առանց գանգատների է ընթանում[7][8]։ Ծանր դեպքերում տեսանելի է մաշկի և աչքի եղջերաթաղանթի դեղնություն։

Ժիլբերտի համախտանիշի հանդիպման հաճախականությունը, հնարավոր է, կապված է նորածնային դեղնուկի հանդիպման հաճախականության մեծացման հետ, հատկապես էրիթրոցիտների հեմոլիզից կապված այնպիսի հիվանդությունների հետ ինչպիսին է Գ6ՖԴ պակասը[9][10]։ Այս վիճակը կարող է վտանգավոր լինել հատկապես այն ժամանակ, երբ արագ չի բուժվում, քանի որ բիլիռուբինի բարձր մակարդակը բերում է նյարդաբանական անդարձելի խանգարումների՝ կորիզային դեղնուկի։

Որոշակի դեղերի թունազերծում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այն ֆերմենտները, որոնք ախտահարված են Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ - բիլիռուբին ուրիդին դիֆոսֆատ գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտը (UGT1A1), պատասխանատու են նաև լյարդում որոշակի դեղերի թունազերծման համար։ Օրինակ Ժիլբերտի համախտանիշը կապված է ուժեղ լուծի և նեյտրոպենիայի հետ, այն հիվանդների մոտ, ովքեր բուժվել են իրինոտեկանով, որի նյութափոխանակությունը կատարվում է UGT1A1-ով[11]։

Չնայած պարացետամոլի (ացետամինոֆենի) նյութափոխանակությունը չի կատարվում UGT1A1-ով[12], այլ մեկ այլ ֆերմենտով, որի ակտիվությունը նույնպես ընկճված է որոշ հիվանդների մոտ, որոնք ունեն Ժիլբերտի համախտնիշ[13][14]։ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների մի մասն ունեն պարացետամոլի թունահարման բարձր ռիսկ[14][15]։

Ազդեցությունը սիրտանոթային համակարգի վրա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մի քանի հետազոտություններ հայտնաբերել են պսակային զարկերակների հիվանդությունների ռիսկի զգալի իջեցում Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների մոտ[16][17]։

Հատկապես, այն մարդիք, որոնց բիլիռուբինը քիչ քանակով է բարձր (1.1 մգ/դլ-ից 2.7 մգ/դլ), ունեն կորոնար անոթնորի հիվանդությունների և հետագայում սրտի հիվանդությունների ցածր ռիսկ[18]։ Այս հետազոտությունները կատարվել են մինչև 2002 թվականի տվյալներով մետա-անալիզ՝ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների մոտ և հաստատել են աթերոսկլերոտիկ հիվանդությունների (զարկերակների կարծրացում) հանդիպման հաճախականության հակադարձ համեմատական կապը արյան մեջ բիլիռուբինի քանակի հետ[16]: Այս օգտակար ազդեցությունը վերագրվում է բիլիռուբին IXα-ին, որը համարվում է ուժող հակաօքսիդանտ, քան թե կապակցող գործոններին, օրինակ բարձր խտության լիպոպրոտեինների քանակին[18]։

Այս կապը հայտնաբերվել է նաև երկարաժամկետ տվյալներով Ֆրեմինգհամի սրտի հետազոտությունից[19]։ Ժիլբերտի համախտանիշով այն հիվանդների մոտ, որոնց բիլիռուբինը միջին չափով է բարձրացած և ունեն (TA)7/(TA)7 գենոտիպ, պայմանավորված է պսակային սրտի հիվանդությունների և սիրտանոթային հիվանդությունների ռիսկի մեկ-երրորդի հետ համեմատած (TA)6/(TA)6 գենոտիպով հիվանդների հետ (նորմալ, ոչ մուտացված գենի լոկուս)։

Թրոմբոցիտների քանակը և միջին թրոմբոցիտների ծավալը նվազած են Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ։ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդների բիլիռուբինի բարձրացած մակարդակը և միջին թրոմբոցիտների ծավալի ու C-ռեակտիվ սպիտակուցի ցածրացած մակարդակները կարեղ են դանդաղեցնել ատերոսկլերոտիկ փոփոխությունները։

Այլ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիվանդների մի մասը ունեն մի շարք գանգատներ, որոնք կարող են կապված լինել Ժիլբերտի համախտանիշի հետ. անընդհատ հոգնածության զգացողություն, ուշադրության կենտրոնացման դժվարացում, արտասովոր հուզականության նոպաներ, ախորժակի կորուստ, սրտխառնոց, որովայնի ցավ, քաշի կորուստ, քոր (առանց ցանի) և այլն 18, սակայն ոչ մի գիտական հետազոտություն չի հայտնաբերել հստակ կապ հետևյալ գանգատների և չկոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակի միջև չափահասների մոտ։ Այնուամենայնիվ, այլ նյութերը, որոնք գլյուկուրոնիդիզացվում են Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ ախտահարված ֆերմենտներով, տեսականորեն կարող են լինել տվյալ գանգատների պատճառ[19][20]։ Հետևաբար, առայժմ քննարկվում է, թե Ժիլբերտի համախտանիշը պետք է դասակարգել որպես հիվանդություն [19][20]։ Այնուամենայնիվ, Ժիլբերտի համախտանիշը կապված է լեղաքարերի բարձր ռիսկի հետ[18][22]։

Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ժիլբերտի համախտանիշը ֆենոտիպիկ ազդեցություն է, որը բնութագրվում է թեթև դեղնությամբ պայմանավորված չկոնյուգացված բիլիռուբինի մակարդակի բարձրացմամբ, որն առաջանում է բիլիռուբինը կոնյուգացված ձևի բերելու ֆերմենտը կոդավորող գենի՝ մի քանի տարբեր գենոտիպային տարբերակների առկայության դեպքում։

Ժիլբերտի համախտանիշին բնորոշ է ֆերմենտի գլյուկուրոնիդացնող ակտիվության 70-80% անկումը, (UGT1A1)։ UGT1A1 գենը տեղակայված է մարդու 2-րդ քրոմոսոմում[20]։

Հայտնի է UGT1A1 գենի ավելի քան 100 տարբերակ, որոնք նշվում են UGT1A1*n (որտեղ n-ը գենի կամ գենի պրոմոտոր շրջանի հերթական համարն է)։ UGT1A1-ը կապված է ТАТА box-ի պրոմոտոր շրջանի հետ, այս շրջանն ամենից հաճախ պարունակում է A(TA)6TAA գենետիկ հաջորդականությունը, այս տեսակը հանդիպում է շատ պոպուլացիաների մոտավորապես 50% ալելների մոտ։ Այնուամենայնիվ, հանդիպում են որոշ ալելների պոլիմորֆիկ տարբերակներ այս շրջանում, սակայն ամենատարածվածը, որն առաջանում է պրոմոտոր շրջանում հավելյալ TA երկնուկլեոտիդ ավելանալիս՝ առաջացնելով A(TA)7TAA, կոչվում է UGT1A1*28, այս տարածված տարբերակը հանդիպում է որոշ պոպուլյացիաների մոտավորապես 40% ալելների մոտ, բայց ավելի քիչ հանդիպում է մոտ 3% ալելների՝ հյուսիսարևելյան և արևելյան Ասիայի և Խաղաղ օվկիանեսի կղզիների բնակիչների մոտ։

Շատ պոպուլյացիաներում Ժիլբերտի համախտանիշը կապված է հոմոզիգոտ A(TA)7TAA ալելների հետ[21][22][23]։ Ժիլբերտի համախտանիշի ժամանակ 94% դեպքերում երկու այլ գլյուկուրոնոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտներ նուjնպես տուժում են, UGT1A6 (50% ինակտիվացում) և UGT1A7 (83% ինակտիվացում)։

Այնուամենայնիվ, Ժիլբերտի համախտանիշը կարող է առաջանալ առանց TATA box-ի պրոմոտոր պոլիմորֆիկ մուտացիայի, որոշ պոպուլյացիաներում, հատկապես առողջ հյուսիսարևելյան և արևելյան ասիացիների մոտ, Ժիլբերտի համախտանիշն ավելի հաճախ հետերոզիգոտ միսենս մուտացիայի հետևանք է (օրինակ Gly71Arg այլ կերպ UGT1A1*6, Tyr486Asp այլ կերպ UGT1A1*7, Pro364Leu այլ կերպ UGT1A1*73) գենի իրական կոդավորման շրջանում[15], որը հնարավոր է կապված է չափազանց բարձր բիլիռուբինի մակարդակի հետ[15]։

Հաշվի առնելով Ժիլբերտի համախտանիշի ազդեցությունը դեղորայքի ու բիլիռուբինի փոխանակության վրա և գենետիկական ժառանգականությունը, այն կարելի է դասել որպես թեթև նորածնային նյութափոխանակության խանգարում։

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդերը հիմնականում ունենում են չկոնյուգացված բիլիռուբինի բարձր մակարդակ, իսկ կոնյուգացված բիլիռուբինը սովորաբար նորմայի սահմաններում է և ցածր է ընդհանուր բիլիռուբինի քանակի 20%-ից։ Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդերի մոտ բիլիռուբինը լինում է 20 μM-ից 90 μM (1.2-ից 5.3 մգ/դլ)[22], նորմայում < 20 μM։ Չկոնյուգացված/կոնյուգացված (անուղղակի/ուղղակի) բիլիռուբինի հարաբերությունը համապատասխանաբար բարձր է Ժիլբերտի համախտանիշով հիվանդերի մոտ քան այն մարդկանց մոտ, ովքեր չունեն Ժիլբերտի համախտանիշ։

Ընդհանուր բիլիռուբինի մակարդակը հաճախ ավելի է բարձրանում, եթե արյան նմուշը վերցվում է երկու օրվա քաղցից հետո[24], հետևաբար քաղցը կարող է օգտագործվել ախտորոշման համար։ Ախտորոշման հաջորդ քայլը, որի կարիքը հազվադեպ է լինում և այդքան էլ տեղին չէ, հիվանդին տալիս են ցածր դեղաչափով ֆենոբարբիտալ[25], որից հետո բիլիռուբինը զգալիորեն նվազում է։

Հնարավոր է նաև հայտնբերել UGT1A1-ի ԴՆԹ մուտացիաները պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի միջոցով կամ ԴՆԹ-ի հատվածի հաջորդականության հետազոտմամբ։

Տարբերակիչ ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Չնայած Ժիլբերտի համախտանշը համարվում է անվտանգ, այն կլինիկորեն կարևոր է, որովհետև կարող է առաջացնել արյան և լյարդի հետ կապված խնդիրներ, որոնք կարող են վտանգավոր լինել։ Այնուամենայնիվ, դրանք ունեն լրացուցիչ ախտանիշեր․

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սովորաբար բուժման կարիք չկա[4]։ Եթե դեղնությունն արտահայտված է կարելի է օգտագործել ֆենոբարբիտալ[4]։

Պատմական ակնարկ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ժիլբերտի համախտանիշը առաջին անգամ նկարագրվել է ֆրանսիացի գաստրոէնտերոլոգ Աուգուստին Ժիլբերտի և գործընկերների կողմից 1901 թվականին[6][26]։ Գերմանական գրականության մեջ, այն սովորաբար կապվում է Ջենս Էյներ Մեուլենգրախտի հետ[27]։

Հիվանդությունը հանդիպում է նաև հետրյալ անուններով․

  • Ընտանեկան բարորակ չկոնյուգացված հիպերբիլիռուբինեմիա
  • Կենստիտուցիոնալ լյարդային դիսֆունկցիա
  • Ընտանեկան ոչ-հեմոլիտիկ, ոչ-օբստրուկտիվ դեղնուկ
  • Յուվենիլ ընդմիջվող դեղնություն
  • Ցածր աստիճանի քրենիկ հիպերբիլիռուբինեմիա
  • Չկոնյուգացված բարորակ բիլիռուբինեմիա

Հիշարժան դեպքեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. 2,0 2,1 Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 «Gilbert Syndrome»։ NORD (National Organization for Rare Disorders)։ 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 20 February 2017-ին։ Վերցված է 2 July 2017 
  4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 «Gilbert syndrome»։ GARD (անգլերեն)։ 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 4 August 2017-ին։ Վերցված է 2 July 2017 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 «Gilbert syndrome»։ Genetics Home Reference (անգլերեն)։ 27 June 2017։ Արխիվացված օրիգինալից 27 June 2017-ին։ Վերցված է 2 July 2017 
  6. 6,0 6,1 «Whonamedit - dictionary of medical eponyms»։ www.whonamedit.com (անգլերեն)։ Արխիվացված օրիգինալից 18 September 2016-ին։ Վերցված է 2 July 2017 
  7. Kasper et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th edition, McGraw-Hill 2005
  8. Boon et al., Davidson's Principles & Practice of Medicine, 20th edition, Churchill Livingstone 2006
  9. «Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice»։ Journal of Pediatrics 132 (4): 656–60։ 1998։ PMID 9580766։ doi:10.1016/S0022-3476(98)70356-7 
  10. «The interaction between Gilbert's syndrome and G6PD deficiency influences bilirubin levels»։ British Journal of Haematology 104 (4): 928–9։ 1999։ PMID 10192462։ doi:10.1111/j.1365-2141.1999.1331a.x 
  11. «UGT1A1 gene variations and irinotecan treatment in patients with metastatic colorectal cancer»։ Br J Cancer 91 (4): 678–82։ 2004։ PMC 2364770։ PMID 15280927։ doi:10.1038/sj.bjc.6602042 
  12. «Glucuronidation of acetaminophen is independent of UGT1A1 promotor genotype»։ Int J Clin Pharmacol Ther 42 (2): 73–7։ 2004։ PMID 15180166։ doi:10.5414/cpp42073 
  13. «Frequent co-occurrence of the TATA box mutation associated with Gilbert's syndrome (UGT1A1*28) with other polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase-1 locus (UGT1A6*2 and UGT1A7*3) in Caucasians and Egyptians»։ Biochem Pharmacol 65 (9): 1521–7։ 2003։ PMID 12732365։ doi:10.1016/S0006-2952(03)00074-1 
  14. 14,0 14,1 «Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome»։ European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 24 (1): 9–13։ 1999։ PMID 10412886։ doi:10.1007/BF03190005 
  15. 15,0 15,1 15,2 Syndrome 176822, բաժին Gilbert Syndrome(անգլ.) EMedicine կայքում
  16. 16,0 16,1 Ladislav Novotnýc, Libor Vítek (2003)։ «Inverse Relationship Between Serum Bilirubin and Atherosclerosis in Men: A Meta-Analysis of Published Studies»։ Experimental Biology and Medicine 228 (5): 568–571։ PMID 12709588։ doi:10.1177/15353702-0322805-29 
  17. Schwertner Harvey A, Vítek Libor (May 2008)։ «Gilbert syndrome, UGT1A1*28 allele, and cardiovascular disease risk: possible protective effects and therapeutic applications of bilirubin»։ Atherosclerosis (Review) 198 (1): 1–11։ PMID 18343383։ doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.01.001 
  18. 18,0 18,1 Vítek L, Jirsa M, Brodanová M (2002)։ «Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels»։ Atherosclerosis 160 (2): 449–56։ PMID 11849670։ doi:10.1016/S0021-9150(01)00601-3 
  19. Lin JP, O’Donnell CJ, Schwaiger JP (2006)։ «Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study»։ Circulation 114 (14): 1476–81։ PMID 17000907։ doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.633206 
  20. «Entrez Gene: UGT1A1 UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1»։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-12-05-ին 
  21. «Association of human liver bilirubin UDP-glucuronyltransferase activity, most commonly due to a polymorphism in the promoter region of the UGT1A1 gene»։ Journal of Hepatology 33 (3): 348–351։ 2000։ PMID 11019988։ doi:10.1016/S0168-8278(00)80268-8 
  22. 22,0 22,1 Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP (1995)։ «The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome»։ New England Journal of Medicine 333 (18): 1171–5։ PMID 7565971։ doi:10.1056/NEJM199511023331802 
  23. «Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert's syndrome»։ Lancet 347 (9001): 578–81։ 1996։ PMID 8596320։ doi:10.1016/S0140-6736(96)91273-8 
  24. J L Gollan, C Bateman, B H Billing (1976)։ «Effect of dietary composition on the unconjugated hyperbilirubinaemia of Gilbert's syndrome»։ Gut 17 (5): 335–340։ PMC 1411132։ PMID 1278716։ doi:10.1136/gut.17.5.335 
  25. N Carulli, M Ponz de Leon, E Mauro, F Manenti, A Ferrari (1976)։ «Alteration of drug metabolism in Gilbert's syndrome»։ Gut 17 (8): 581–587։ PMC 1411334։ PMID 976795։ doi:10.1136/gut.17.8.581 
  26. «La cholemie simple familiale»։ Sem Med 21: 241–3։ 1901 
  27. Կաղապար:WhoNamedIt
  28. Foulk, WT, Butt, HR, Owen, CA Jr, Whitcomb, FF Jr, Mason, HL (1959)։ «Constitutional hepatic dysfunction (Gilbert's disease): its natural history and related syndromes»։ Medicine (Baltimore) 38 (1): 25–46։ PMID 13632313 
  29. Shmaefsky Brian (2006)։ «5»։ Biotechnology 101։ Greenwood Publishing Group։ էջ 175։ ISBN 978-0-313-33528-0։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-11-05-ին 
  30. «Wire preaches delights of three cliffs»։ South Wales Evening Post։ 2007-04-27։ էջ 3 
  31. David Cox. (19 April 2014)։ «A Tennis Player Learns to Be Aggressive for Health’s Sake»։ New York Times (Monte Carlo)։ Արխիվացված օրիգինալից 14 October 2016-ին 
  32. Khorounzhiy Valentin (2017-11-09)։ «Illness that 'shut down' Tech3 MotoGP rookie Jonas Folger diagnosed»։ Autosport.com։ Motorsport Network։ Վերցված է 2017-11-09։ «After visiting specialists in his native Germany, Folger has been diagnosed with Gilbert's syndrome - a genetic ailment that precludes the liver from correctly processing bilirubin.» 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]