Իրինոտեկան

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Իրինոտեկան
Irinotecan.svg
Քիմիական բանաձևC₃₃H₃₈N₄O₆
Մոլային զանգված586,279 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար97682-44-5
PubChem60838
EINECS համար691-567-9
SMILESCCC1=C2C=C(C=CC2=NC3=C1CN4C3=CC5=C(C4=O)COC(=O)C5(CC)O)OC(=O)N6CCC(CC6)N7CCCCC7
ЕС691-567-9
ChEBI54825
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Իրինոտեկան, վաճառքային անվանումը Կամպտոսար, դեղամիջոց, որը կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի և թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ[2]։ Հաստ աղու քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է միայնակ կամ ֆտորուրացիլի հետ[2]։ Թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է ցիսպլատինի հետ[2]։ Այն կիրառվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով[2]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են լուծը, փսխումը, ոսկրածուծի ընկճումը, մազաթափությունը, շնչառության դժվարացումը և տենդը[2]։ Այլ ծանր կողմնակի երևույթներից են թրոմբերի առաջացումը, հաստ աղու բորբոքումը և ալերգիկ ռեակցիաները[2]։ UGT1A1*28 գենի տվյալ ալելով հոմոզիգոտ անձինք ունենք կողմնակի երևույթների ավելի բարձր ռիսկ[2]։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին[2]։ Իրինոտեկանը տոպոիզոմերազայի ինհիբիտորների ընտանիքի դեղամիջոց է[3]։ Այն ընկճում է տոպոիզոմերազա 1-ը, որը բերում է ԴՆԹ-ի վնասման և բջջի մահվան[2]։

Իրինոտեկանը 1996թ-ին ԱՄՆ-ում հաստատվել է բժշկական կիրառման համար[2]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղերը[4]։ Միացյալ թագավորությունում այն հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց և NHS-ի համար արժե 114 ֆունտ 100 մգ-ի համար[3]։ Այն անջատվում է կամպտոտեցին կոչվող բնական նյութից, որը հայտնաբերվում է չինական դեկորատիվ բույս Կամպտոտեկա ակումինատայում[2][5]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիմնականում կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի բուժման համար, առավել հաճախ այլ քիմիաթերապևտիկ միջոցների հետ համակցված։ Դրանցից է FOLFIRI սխեման, որը ներառում է ներերակային 5-ֆտորուրացիլ, լեյկովորին և իրինոտեկան։ XELIRI սխեման ներառում է կապեցիտաբին և իրինոտեկան[6][7]։

Այն կարող է կիրառվել նաև ֆտորուրացիլի և ֆոլինաթթվի հետ միասին ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի սկզբնական բուժման ձախողման դեպքում[8]։

Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են ծանր լուծը և իմունային համակարգի ծայրահեղ ընկճումը[9]։

Լուծ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկան-ասոցացված լուծը կլինիկորեն ծանր է արտահայտվում, երբեմն բերելով ծանր ջրազրկման, որը պահանջում է հոսպիտալացում կամ ինտենսիվ թերապիայում բուժում։ Վերջինիս դեմ պայքարում են ագրեսիվ հակալուծային միջոցներով, ինչպիսիք են լոպերամիդը կամ կո-ֆենոտրոպ լուծի առաջին իսկ նշանների դեպքում։

Իմունաճնշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանը բացասական է ազդում իմուն համակարգի վրա։ Այն արտահայտվում է լեյկոցիտների արտահայտված նվազումով՝ հատկապես նեյտրոֆիլների հաշվին։ Հիվանդի մոտ կարող է դիտվել նեյտրոպենիայի շրջան (կլինիկորեն նշանակալի նեյտրոֆիլների նվազում արյան մեջ), ինչին ի պատասխան ոսկրածուծը ուժեղացնում է լեյկոցիտների արտադրությունը։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կամպտոտեցինը, որը բուսական ծագման հակաքաղցկեղային նյութերի կառուցվածքային դասակարգման 4 տեսակներից մեկն է, ցիտոտոքսիկ ալկալոիդ է, որը կազմված է պիրոլային (3,4 β) խինոլինի խումբ պարունակող պենտացիկլիկ օղից՝ S կոնֆիգուրացիայով լակտոնի և կարբօքսիլատի ձևով[10]։ Իրինոտեկանը հիդրոլիզի հետևանքով վերածվում է ակտիվ ձև SN-38-ի, որը տոպոիզոմերազա I-ի ինհիբիտոր է։ Այնուհետև այն ինակտիվանում է գլուկուրոնիդացման ճանապարհով շնորհիվ ուրիդին դիֆոսֆատ գլուկուրոնոսիլտրանսֆերազ 1A1-ով (UGT1A1)։ Ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ով տոպոիզոմերազ I-ի ընկճումը բերում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և տրանսկրիպցիայի ընկճման[9]։

Իրինոտեկանի մոլեկուլային ազդեցությունը կայանում է տոպոիզոմերազ 1-ԴՆԹ կտրող կոմպլեքսի (գուանին +1 պարունակող հատված) կապումով[11]։ Իրինոտեկանի մոլեկուլը մտնում է տոպոիզոմերազա 1-ԴՆԹ կտրման հատվածի նուկլեոտիդների արանքում և ընկճում (ինակտիվացնում) է տոպոիզոմերազ 1-ին[11]։

Ֆարմակոգենոմիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանը հատուկ ֆերմենտով վերածվում է ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ի, որն այնուհետև ինակտիվանում է UGT1A-ով գլյուկուրոնիդացման ճանապարհով։

*28-րդ տարբերակի պացիենտներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

UGT1A1 ֆերմենտի տարբերակներից մեկի TA7 դեպքում, որը կոչվում է նաև *28-րդ տարբերակ, հիվանդների մոտ ֆերմենտն էքսպրեսիայի է ենթարկվում ավելի քիչ և հաճախ ունենում են Ժիլբերտի համախտանիշ։ Քիմիաթերապիայի ժամանակ նրանք ենթարկվում են իրինոտեկանի ավելի մեծ դոզաների ազդեցությանը, քանի որ օրգանիզմը չի հասցնում համապատասխան կերպով ինակտիվացնել իրինոտեկանը։ Հետազոտություններում այս փաստն արտահայտվում է ծանր նեյտրոպենիայի և լուծի ավելի մեծ հաճախականությամբ[12]։

2004թ-ին կլինիկական հետազոտությունում հաստատվեց, որ *28-րդ տարբերակն ունի ավելի մեծ տոքսիկություն և մինչև քիմիաթերապիան գենետիկական թեստավորմամբ հնարավոր է կանխագուշակել դեղի տոքսիկությունը[12]։

2005թ-ին FDA-ը փոփոխություններ մտցրեց իրինոտեկանի ֆարմակոգենոմիկայի ուղեցույցներում, որտեղ նշվում էր, որ UGT1A1 գենի հոմոզիգոտ պոլիմորֆիզմով, ավելի կոնկրետ *28-րդ տարբերակով անձանց դեպքում պետք է կիրառվեն իրինոտեկանի ավելի ցածր դեղաչափեր[13]։ Իրինոտեկանը առաջին քիմիաթերապևտիկ դեղերից է, որը դոզավորումը կատարվում է ռեցիպիենտի գենոտիպից ելնելով[14]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաստատում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանը FDA-ի կողմից արագացված հաստատման է ենթարկվել 1996թ-ին, իսկ վերջնական հաստատումը կատարվել է 1998թ-ին[15][16]։

Անվանումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղի հայտնագործման ընթացքում անվանվել է CPT-11։

Դեղերի մշակում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իրինոտեկանի լիպոսոմային ձևը վաճառվում է Օնիվիդ անվանումով, որն արտադրում է Merrimack Pharmaceuticals-ը, և 2015թ-ի հոկտեմբերին FDA-ի կողմից հաստատվել է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բուժման համար[17]։ 2016թ-ի հոկտեմբերին Shire Plc-ի (այժմ Տակեդա) միջոցով հաստատվել է ԵՄ կողմից[18]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 irinotecan
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Irinotecan Hydrochloride»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից դեկտեմբերի 22, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  3. 3,0 3,1 British national formulary : BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 624։ ISBN 9780857111562 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված է օրիգինալից դեկտեմբերի 13, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  5. Heinrich Michael, Barnes Joanne, Gibbons Simon, Williamson Elizabeth M. (2012)։ Fundamentals of Pharmacognosy and Phytotherapy (անգլերեն)։ Elsevier Health Sciences։ էջ 130։ ISBN 0702052310 
  6. Guo Y, Shi M, Shen X, Yang C, Yang L, Zhang J (2014)։ «Capecitabine plus irinotecan versus 5-FU/leucovorin plus irinotecan in the treatment of colorectal cancer: a meta-analysis»։ Clinical Colorectal Cancer 13 (2): 110–8։ PMID 24461997։ doi:10.1016/j.clcc.2013.12.004 
  7. Kotaka M, Xu R, Muro K, Park Y. S., Morita S, Iwasa S, Uetake H, Nishina T, Nozawa H, Matsumoto H, Yamazaki K, Han S. W., Wang W, Ahn J. B., Deng Y, Cho S. H., Ba Y, Lee K. W., Zhang T, Satoh T, Buyse M. E., Ryoo B. Y., Shen L, Sakamoto J, Kim T. W. (2016)։ «Study protocol of the Asian XELIRI ProjecT (AXEPT): a multinational, randomized, non-inferiority, phase III trial of second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer, comparing the efficacy and safety of XELIRI with or without bevacizumab versus FOLFIRI with or without bevacizumab»։ Chinese Journal of Cancer 35 (1): 102։ PMC 5178089 ։ PMID 28007025։ doi:10.1186/s40880-016-0166-3 
  8. «Onivyde (irinotecan liposome injection), for intravenous use Initial U.S. Approval: 1996»։ FDA։ 2015։ Վերցված է փետրվարի 13, 2018 
  9. 9,0 9,1 «Onivyde: EPAR – Product Information»։ European Medicines Agency։ հոկտեմբերի 25, 2016։ Արխիվացված է օրիգինալից հունվարի 16, 2017-ին 
  10. «Nirmala, M. Joyce, A. Samundeeswari, and P. Deepa Sankar. 2011. "Natural Plant Resources in Anti-Cancer Therapy-A Review." Research in Plant Biology 1 (3): 1-14.» 
  11. 11,0 11,1 «Drugging topoisomerases: lessons and challenges»։ ACS Chem. Biol. 8 (1): 82–95։ 2013։ PMC 3549721։ PMID 23259582։ doi:10.1021/cb300648v 
  12. 12,0 12,1 «Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan»։ J. Clin. Oncol. 22 (8): 1382–8։ April 2004։ PMID 15007088։ doi:10.1200/JCO.2004.07.173 
  13. «Camptosar – irinotecan hydrochloride injection»։ April 2016։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-11-18-ին 
  14. O'Dwyer PJ, Catalano RB (October 2006)։ «Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and irinotecan: practical pharmacogenomics arrives in cancer therapy»։ J. Clin. Oncol. 24 (28): 4534–8։ PMID 17008691։ doi:10.1200/JCO.2006.07.3031 (չաշխատող հղում)
  15. FDA Review Letter «Archived copy»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-01-30-ին։ Վերցված է 2011-07-26 
  16. New York Times Article «Archived copy»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-05-31-ին։ Վերցված է 2017-09-01 
  17. News Release (հոկտեմբերի 22, 2015)։ «FDA approves new treatment for advanced pancreatic cancer»։ FDA։ Արխիվացված է օրիգինալից հոկտեմբերի 24, 2015-ին 
  18. Shire’s leading Pancreatic Cancer drug is Back with a Bang. 2016 Archived 2016-11-07 at the Wayback Machine.

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]