Ցիսպլատին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Ցիսպլատին
Cisplatin-stereo.svg
Cisplatin-3D-vdW.png
Կլինիկական տվյալներ
Օգտագործման
եղանակներ
Ներերակային
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն100% (Ն/Ե)
Կիսատրոհման պարբերություն30–100 ժամ
ԴուրսբերումԵրիկամներով
Նույնացուցիչներ
CAS համար15663-27-1
PubChem CID5702198
DrugBankDB00515
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.036.106 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Մոլային զանգված300.01 գ/մոլ

Ցիսպլատին, քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոց, որն օգտագործվում է բազմաթիվ ուռուցքների բուժման համար[1]։ Այդ ուռուցքները ներառում են ամորձիների քաղցկեղը, ձվարանի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը, կրծքագեղձի քաղցկեղը, գլխի և պարանոցի քաղցկեղը, կերակրափողի քաղցկեղը, թոքի քաղցկեղը, մեզոթելիոման, ուղեղի ուռուցքները և նեյրոբլաստոման[1]։ Այն օգտագործվում է երակի մեջ ներարկման ձևով[1]։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են ոսկրածուծի ֆունկցիայի ընկճումը, լսողության խանգարումները, երիկամի խնդիրները և փսխումը[1][2]։ Այլ լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են համրությունը, քայլելու դժվարությունը, ալերգիկ ռեակցիաները, էլեկտրոլիտների մակարդակի խախտումները և սրտի հիվանդությունները[1]։ Հղիության ժամանակ օգտագործումը կարող է վնասել երեխային[1]։ Ցիսպլատինը պլատինի հիմքի վրա հակաուռուցքային դեղամիջոցների շարքին է պատկանում[1]։ Այն միանում է ԴՆԹ-ին և խաթարում է նրա կրկնապատկումը[1]։

Ցիսպլատինն առաջին անգամ հայտնաբերվել է 1845 թվականին և լիցենզավորվել է բժշկական կիրառության համար 1978/1979 թվականներին[3][1]։ Այն ԱՀԿ-ի հիմնական դեղերի ցուցակում է որպես ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը[4]։ Զարգացող երկրներում արժեքը տատանվում է 5.56$-ից մինչև 7.98$ 50 մգ-ի համար[5]։ Մեծ Բրիտանիայում այն արժի մոտ £17[6]։

Բժշկական կիրառություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիսպլատինը օգտագործվում է ներերակային տարբերակով, ֆիզիոլոգիական լուծույթի հետ միասին՝ պինդ և արյունային չարորակացումների բուժման համար։ Այն օգտագործվում է բազմաթիվ քաղցկեղների բուժման համար, որոնցից են սարկոման, որոշ կարցինոմաները (թոքի մանրաբջջային քաղցկեղ, գլխի և պարանոցի տափակաբջջային քաղցկեղ և ձվարանի քաղցկեղ), լիմֆոմաներ, միզապարկի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը[7] և սեռական բջիջների քաղցկեղը։

Ցիսպլատինը մասնակի արդյունավետ է ամորձիների քաղցկեղի դեմ, նրա կիրառությունը մեծացրել է բուժման տոկոսը 10%-ից մինչև 85%[8]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիսպլատինը ունի բազմաթիվ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք սահմանափակում են նրա կիրառությունը։

  • Նեֆրոտոքսիկություն (Երիկամի վնասում)՝ լուրջ խնդիր է[1]։ Երկամի ֆունկցիայի խանգարման դեպքում դեղաչափը պետք է իջեցնել։ Երիկամի վնասումից խուսափելու համար հիվանդը պետք է ստանա հեղուկի ադեկվատ քանակ[1]։ Ամոֆիստինը կարող է այդ խնդիրները կանխարգելել[9]։ Նեֆրոտոքսիկությունը դեղաչափ-կախյալ ազդեցություն է[1]։
  • Նեյրոտոքսիկություն (նյարդերի վնասում)՝ կարելի է հայտնաբերել նյարդերի հաղորդականության հետազոտություններ անցկացնելով։ Ցիսպլատինի բնորոշ նյարդաբանական կողմնակի ազդեցություններից են տեսողական պերցեպցիան և լսողության խանգարումները, որոնք կարող են սկիզբ առնել բուժումը սկսվելուց ոչ շատ ժամանակ անց[10]։ ԴՆԹ կրկնապատկման վրա ազդելով, ցիսպլատինը խթանում է ապոպտոզը և դեռ հայտնի չէ դրա հնարավոր կապը նյարդային համակարգի կողմնակի ազդեցությունների հետ։ Վերջին հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ ցիսպլատինը արգելակում է արխեպիտալ, թաղանթի հետ կապված մեխանոզգայուն նատրիում-ջրածին իոնային փոխադրիչը, որը հայտնի է որպես NHE-1[10]։ Այն հայտնաբերվում է ծայրամասային նյարդային համակարգի բջիջների վրա, որոնք կապված են բազմաթիվ լսողական և տեսողական ընկալիչների հետ։ Այդ ազդեցությունը կապված է ջրաէլեկտրոլիտային հավասարակշռության խանգարման և բջջակմախքի վնասման հետ, ինչը հաստատվել է և in vitro և in vivo փորձերով։ Սակայն, NHE-1 արգելակումը հայտնաբերվել է, որ դեղաչափ կախյալ է (կիսաարգելակումը = 30 µg/mL) և դարձելի[10]։
  • Սրտխառնոց և փսխում՝ ցիսպլատինը ամենահաճախակի փսխում առաջացնող նյութերից է, բայց դա կարգավորվում է հակափսխումային դեղորայքով և կորտիկոստերոիդներով։ Ապրեպիտանտը օնդանսետրոնի և դեքսամետազոնի հետ միասին ավելի լավ արդյունք է տվել, քան միայն օնդանսետրոնի և դեքսամետազոնի կիրառումը։
  • Օտոտոքսիկություն (լսողության կորուստ)՝ ներկայումս չկա այս կողմնակի ազդեցությունը կանխարգելող միջոց, որը կարող է լինել շատ ծանր։ Օտոտոքսիկության ծանրությունը պարզելու նպատակով կարող է անհրաժեշտ լինել կատարել աուդիոմետրիա։ Այլ դեղերը (ամինոգլիկոզիդային հակաբիոտիկները) նույնպես կարող են առաջացնել օտոտոքսիկություն, ինչի պատճառով ցիսպլատին ստացող մարդկանց դեպքում այդ դեղերի օգտագործումը սահմանափակվում է։ Ցիսպլատինի և ամինոգլիկոզիդների օտոտոքսիկությունը կարող է կապված լինել ներքին ականջի անոթային զոլի մելանինը կապելու հետ, կամ թթվածնի ռեակտիվ տեսակներ առաջացնելու հետ։
  • Էլեկտրոլիտային խանգարումներ՝ Ցիսպլատինը կարող է առաջացնել հիպոմագնեզիումեմիա, հիպոկալեմիա և հիպոկալցեմիա։ Հիպոկալցեմիան առաջանում է պլազմայի մագնեզիումի ցածր մակարդակով մարդկանց մոտ, ինչը առաջացել է Ցիսպլատինի կիրառման պատճառով։
  • Հեմոլիտիկ սակավարյունություն՝ կարող է առաջանալ ցիսպլատինի մի քանի կուրս օգտագործելուց հետո։ Առաջարկվել է տարբերակ, որ հեմոլիզ առաջանում է էրիթրոցիտի թաղանթի վրա հակամարմինների ազդեցության պատճառով[11]։

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիսպլատինը ազդում է ԴՆԹ կրկնապատկման վրա և սպանում է ամենաարագ բազմացող բջիջները, որոնք սովորաբար լինում են քաղցկեղային։ Օգտագործումից հետո կատարվում է հիդրատացիա՝ քլորի մեկ իոնը դուրս է մղվում և փոխարինվում է ջրի հետ՝ առաջացնելով ջրային համալիր՝ ցիս-[PtCl(NH3)2(H2O)]+։ Քլորիդի դիսոցումը բջջի ներսում լավ է կատարվում, որովհետև քլորի իոնների կոնցենտրացիան բջջի ներսում կազմում է արտաբջջային տարածության քլորի իոնների կոնցենտրացիայի (100 mM) 3–20% մասն է կազմում[12][13]։

ԴՆԹ-ի վրա Ցիս-[PtCl(NH3)2(H2O)]+ միացության կազմում գտնվող ջրի մոլեկուլը փոխարինվում է N-հետերոցիկլիկ հիմքերով։ Գուանինը ընտրողաբար է կապվում։ [PtCl(guanine-DNA)(NH3)2]+ միացության առաջացումից հետո կապումը կարող է տեղի ունենալ այլ քլորի իոնի դուրսմղման ճանապորհով, որպես կանոն այլ գուանինով[14]։ Ցիսպլատինը փոխկապակցված է ԴՆԹ-ի հետ մի քանի ճանապարհներով և խանգարում է միտոզի ժամանակ բջջի կիսման գործընթացին։ Վնասված ԴՆԹ-ն ազդում է ԴՆԹ ռեպարացիայի մեխանիզմների վրա, որն իր հերթին ակտիվացնում է ապոպտոզը, երբ ռեպարացիան դառնում է անհնարին։ 2008 թվականին կատարված հետազոտության արդյունքները ցույց տվեցին, որ հաստ աղու քաղցկեղի ժամանակ ցիսպլատինով խթանված ապոպտոզը կախված է միտոքոնդրիալ սերինային պրոտեազա՝ Omi/Htra2-ից[15]։ Քանզի այդ երևույթը նկարագրվել է միայն հաստ աղու կարցինոմային բջիջների համար, դա դեռևս մնում է չպարզաբանվախ հարց, արդյո՞ք այլ կարցինոմաների դեպում առկա է Omi/Htra2-ով միջնորդված ապոպտոզ այլ հյուսվածքներում։

ԴՆԹ-ում հայտնաբերվող ամենաակնառու փոփոխություններից են 1,2-ներշղթայական կապերը՝ պուրինային հիմքերի հետ։ Դրանք ներառում են 1,2-ներշղթայական d(Գուանին, GpG) միացումներ, որոնք ձևավորում են միացումների մոտավորապես 90%-ը և ավելի քիչ՝ 1,2-ներշղթայական d(Ադենոզին, ApG) միացումներ։ 1,3-ներշղթայական d(GpXpG) միացումները տեղի են ունենում, սակայն առանց դժվարության կատարվում է նուկլեոտիդի կտրված հատվածի ռեպարացիա։ Այլ միացումները ներառում են ներշղթայական փոխկապակցված և ոչ ֆունկցիոնալ միացումներ, որոնք նպատակամղված են ցիսպլատինի ակտիվացմանը։ Բջջային սպիտակուցների հետ փոխազդեցությունը, հատկապես բարձր շարժունակության խմբի սպիտակուցների տեղամասում, պրոգրեսիվ մեխանիզմ է, թեև այն իր ազդեցության առաջնային մեթոդը չէ, այդուհանդերձ խանգարում է միտոզին։

Ցիսպլատինային կայունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիսպլատինային քիմիոթերապիան բազմաթիվ քաղցկեղների բուժման անկյունաքարն է։ Սկզբնական ազդեցությունը բավականին ուժեղ է լինում, սակայն հիվանդների մեծ մասի մոտ հետագայում զարգանում է պլատինային ռեզիստենտության հիվանդություն։ Առաջարկվել են ռեզիստենտության բազմաթիվ մեխանիզմներ, որոնցից են բջջային կլանման փոփոխությունը, դուրսբերման փոփոխությունները, դեղի մեծացած թունավոր ազդեցությունը, ապոպտոզի ընկճումը և ԴՆԹ վերականգնման ուժեղացումը[16]։ Օքսալիպլատինը շատ ակտիվ է սիսպլատինային կայունություն ունեցող քաղցկեղների դեմ, սակայն քիչ ապացույցներ կան նրա կլինիկական արդյունավետության վերաբերյալ[16]։ Պակլիտաքսել դեղամիջոցը կարող է արդյունավետ լինել ցիսպլատինային կայունություն ունեցող քաղցկեղների բուժման համար, սակայն ազդեցության մեխանիզմը անհայտ է[17]։

Տրանսպլատին[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրանսպլատինը՝ ցիսպլատինի տրանս իզոմերը ունի տրանս-[PtCl2(NH3)2] բանաձևը և չի ցուցաբերում ֆարմակոլոգիական օգտակար ազդեցություն։ Տրանսպլատինի թույլ հակաքաղցկեղային ազդեցության երկու մեխանիզմ է առաջարկվել։ Առաջինը՝ քլորի տրանս դիրքը օժտում է տրանսպլատինը մեծ ռեակտիվականությամբ, որի պատճառով տրանսպլատինը ապաակտիվանում է մինչև ԴՆԹ հասնելը, որտեղ այն պետք է ցուցաբերեր իր ազդեցությունը։ Երկրորդը՝ տրանսպլատինի ստերեո կառուցվածքը թույլ չի տալիս առաջացնել բնորոշ 1,2-ինտրաստրանդ-d(GpG), որը ցիսպլատինի դեպքում շատ է առաջանում[18]։

Մոլեկուլային կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիսպլատինը քիմիական համալիր է՝ cis-[Pt(NH3)2Cl2][19][20]։ Ցիս նախածանցը ցույց է տալիս, որ այս միացությունը ցիս իզոմերն է երկու հայելային իզոմերներից[19][21]։ Այս մոլեկուլի քիմիական անվանումն է ցիս–երկամմիներկքլորպլատին, որտեղ երկու "մ" տառերը ցույց են տալիս ամոնիակի (NH3) լիգանդը, ի տարբերություն ամոնիակի, որի դեպքում օգտագործվում է 1 "մ"[22]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիս-[Pt(NH3)2Cl2] միացությունը առաջին անգամ նկարագրվել է Միշել Պեյրոնի կողմից 1845 թվականին և երկար ժամանակ հայտնի է եղել որպես Պեյրոնի աղ[23]։ Կառուցվածքը պարզաբանվել է Ալֆրեդ Վերների կողմից 1893 թվականին[14]։ 1965 թվականին Բարնետ Ռոզենբերգը, Վան Քեմփը և այլոք Միչիգանի համալսարանում հայտնաբերեցին, որ պլատինե էլեկտրոդներով էլեկտրոլիզից առաջանում է լուծելի պլատինային համալիր, որը արգելակում է Escherichia coli (E. coli) բակտերիայի կիսումը։ Բակտերիաների աճը շարունակվում էր, իսկ բաժանվումը արգելակված էր, արդյունքում բակտերիաները աճեցին մինչև իրենց չափը 300 անգամ գերազանցող երկարության[24]։ Ութանկյուն Pt(IV) համալիր՝ ցիս-[PtCl4(NH3)2], բայց ոչ տրանս իզոմերը խանգարում են E. coli բակտերիաների աճը։ Pt(II) համալիր ցիս-[PtCl2(NH3)2] ավելի արդյունավետ է աճը ճնշելու տեսանկյունից[25][26]։ Հետագայում հայտնաբերվեց, որ ցիս-[PtCl2(NH3)2] միացությունը ճնշում է սարկոմաների աճը առնետների մոտ[27]։ Այդ հայտնագործության հաստատումը և այլ փորձարկումները սկիզբ դրեցին ցիսպլատինի բժշկական կիրառությանը։ ԱՄՆ դեղերի և սննդի վերահսկողության ծառայությունը 1978 թվականի Դեկտեմբերի 19-ին թույլ տվեց օգտագործել ցիսպլատինը ձվարանի և ամորձիների քաղցկեղի դեմ[14][28][29]։ Անգլիայում և մի քանի այլ եվրոպական երկրներում թույլ տրվեց օգտագործել 1979 թվականից[30]։

Սինթեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիսպլատինի սինթեզը սկսվում է կալիումի քառաքլորպլատինատից[31][32]։ Կալիումի յոդիդի մեծ քանակների ներկայությամբ ընթանում է ռեակցիա և առաջանում է քառայոդիդ։ Ամոնիակի հետ ռեակցիան առաջացնում է K2[PtI2(NH3)2] միացությունը, որը անջատվում է դեղին նյութի տեսքով։ Երբ ավելացվում է արծաթի նիտրատ, անլուծելի արծաթի յոդիդը անջատվում է որպես նստվածք, իսկ K2[Pt(OH2)2(NH3)2] միացությունը մնում է լուծույթում։ Կալիումի քլորիդի ավելացումը առաջացնում է վերջնական նյութը, որը նստվածքի ձևով անջատվում է[31][31]։

Cisplatin synthesis.svg

Տրանսպլատինի սինթեզի համար K2[PtCl4] միացությունը սկզբում վերածվում է Cl2[Pt(NH3)4] միացության՝ ամոնիակի հետ փոխազդելով։ Տրանս տարբերակը ստացվում է հետագայում քլորաջրածնական թթվի հետ փոխազդելով[31]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 «Cisplatin»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  2. Oun R, Moussa YE, Wheate NJ (2018)։ «The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: a review for chemists»։ Dalton Transactions 47 (19): 6645–6653։ PMID 29632935։ doi:10.1039/c8dt00838h 
  3. Fischer Janos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 513։ ISBN 9783527607495։ Արխիվացված օրիգինալից 20 December 2016-ին 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  5. «Cisplatin»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. British national formulary: BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 605։ ISBN 9780857111562 
  7. «Cisplatin»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված օրիգինալից 8 October 2014-ին։ Վերցված է 2014-11-13 
  8. «Treatment of testicular cancer: a new and improved model»։ J. Clin. Oncol. 8 (11): 1777–81։ 1 November 1990։ PMID 1700077։ doi:10.1200/JCO.1990.8.11.1777։ Արխիվացված օրիգինալից 22 April 2009-ին 
  9. Avan A, Postma TJ, Ceresa C, Avan A, Cavaletti G, Giovannetti E, Peters GJ (April 2015)։ «Platinum-induced neurotoxicity and preventive strategies: past, present, and future.»։ The Oncologist 20 (4): 411–32։ PMC 4391771։ PMID 25765877։ doi:10.1634/theoncologist.2014-0044 
  10. 10,0 10,1 10,2 Milosavljevic N., Duranton C., Djerbi N., Puech P. H., Gounon P., Lagadic-Gossmann D., Dimanche-Boitrel M. T., Rauch C., Tauc M., Counillon L., Poët M. (2010)։ «Nongenomic effects of cisplatin: acute inhibition of mechanosensitive transporters and channels without actin remodeling»։ Cancer Res. 70 (19): 7514–22։ PMID 20841472։ doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1253։ lay summaryScienceDaily 
  11. Levi J. A., Aroney R. S., Dalley D. N. (June 1981)։ «Haemolytic anaemia after cisplatin treatment»։ Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 282 (6281): 2003–4։ PMC 1505958։ PMID 6788166։ doi:10.1136/bmj.282.6281.2003 
  12. Wang Dong, Lippard Stephen J. (2005)։ «Cellular processing of platinum anticancer drugs»։ Nature Reviews Drug Discovery 4 (4): 307–320։ ISSN 1474-1776։ PMID 15789122։ doi:10.1038/nrd1691 
  13. Johnstone Timothy C., Suntharalingam Kogularamanan, Lippard Stephen J. (2016)։ «The Next Generation of Platinum Drugs: Targeted Pt(II) Agents, Nanoparticle Delivery, and Pt(IV) Prodrugs»։ Chem. Rev. 116 (5): 3436–3486։ PMC 4792284։ PMID 26865551։ doi:10.1021/acs.chemrev.5b00597 
  14. 14,0 14,1 14,2 Trzaska Stephen (20 June 2005)։ «Cisplatin»։ Chemical & Engineering News 83 (25) 
  15. Pruefer Franz G., Lizarraga F., Maldonado V., Melendez-Zajgla Jorge (June 2008)։ «Participation of Omi HtrA2 serine–protease activity in the apoptosis induced by cisplatin on SW480 colon cancer cells»։ J. Chemother. 20 (3): 348–54։ PMID 18606591։ doi:10.1179/joc.2008.20.3.348 
  16. 16,0 16,1 Stordal B, Davey M. (November 2007)։ «Understanding cisplatin resistance using cellular models»։ IUBMB Life 59 (11): 696–9։ PMID 17885832։ doi:10.1080/15216540701636287 
  17. Stordal B., Pavlakis N., Davey R. (December 2007)։ «A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship»։ Cancer Treat. Rev. 33 (8): 688–703։ PMID 17881133։ doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013 
  18. Coluccia Mauro, Natile Giovanni (January 2007)։ «Trans-platinum complexes in cancer therapy»։ Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7 (1): 111–123։ ISSN 1871-5206։ PMID 17266508։ doi:10.2174/187152007779314080 
  19. 19,0 19,1 Miessler Gary L., Tarr Donald A. (1999)։ Inorganic Chemistry (2nd ed.)։ Prentice Hall։ էջեր 286–8։ ISBN 978-0-13-841891-5 
  20. Housecroft Catherine E., Sharpe Alan G. (2005)։ Inorganic Chemistry (2nd ed.)։ Pearson Prentice Hall։ էջ 689։ ISBN 978-0-130-39913-7 
  21. Housecroft Catherine E., Sharpe Alan G. (2005)։ Inorganic Chemistry (2nd ed.)։ Pearson Prentice Hall։ էջ 550։ ISBN 978-0-130-39913-7 
  22. Miessler Gary L., Tarr Donald A. (1999)։ Inorganic Chemistry (2nd ed.)։ Prentice Hall։ էջ 284։ ISBN 978-0-13-841891-5 
  23. Peyrone M. (1844)։ «Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Platinchlorür» [On the action of ammonia on platinum chloride]։ Ann. Chem. Pharm. 51 (1): 1–29։ doi:10.1002/jlac.18440510102 
  24. Rosenberg B., Vancamp L., Krigas T. (1965)։ «Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode»։ Nature 205 (4972): 698–699։ Bibcode:1965Natur.205..698R։ PMID 14287410։ doi:10.1038/205698a0 
  25. Rosenberg B., Van Camp L., Grimley E. B., Thomson A. J. (March 1967)։ «The inhibition of growth or cell division in Escherichia coli by different ionic species of platinum(IV) complexes»։ J. Biol. Chem. 242 (6): 1347–52։ PMID 5337590 
  26. Thomson A. J. (2007)։ Christie D. A., Tansey E. M., eds.։ The Discovery, Use and Impact of Platinum Salts as Chemotherapy Agent for Cancer։ Wellcome Trust Witnesses to Twentieth Century Medicine 30։ էջեր 6–15։ ISBN 978-0-85484-112-7 
  27. Rosenberg B., Van Camp L., Trosko J. E., Mansour V. H. (April 1969)։ «Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents»։ Nature 222 (5191): 385–6։ Bibcode:1969Natur.222..385R։ PMID 5782119։ doi:10.1038/222385a0 
  28. Carpenter D. P. (2010)։ Reputation and power: organizational image and pharmaceutical regulation at the FDA։ Princeton, NJ: Princeton University Press։ ISBN 978-0-691-14180-0 
  29. «Approval Summary for cisplatin for Metastatic ovarian tumors»։ FDA Oncology Tools։ Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research։ 19 December 1978։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 February 2008-ին։ Վերցված է 2009-07-15 
  30. Wiltshaw E. (1979)։ «Cisplatin in the treatment of cancer»։ Platinum Metals Review 23 (3): 90–8 
  31. 31,0 31,1 31,2 31,3 Alderden Rebecca A., Hall Matthew D., Hambley Trevor W. (2006)։ «The Discovery and Development of Cisplatin»։ J. Chem. Educ. 83 (5): 728։ Bibcode:2006JChEd..83..728A։ doi:10.1021/ed083p728 
  32. Dhara S. C. (1970)։ «Cisplatin»։ Indian J. Chem. 8: 123–134 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]