Լոպերամիդ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Լոպերամիդ
Loperamide.svg
Քիմիական բանաձևC₂₉H₃₃ClN₂O₂
Մոլային զանգված476,223056 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար53179-11-6
PubChem3955
EINECS համար258-416-5
SMILESCN(C)C(=O)C(CCN1CCC(CC1)(C2=CC=C(C=C2)Cl)O)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4
ЕС258-416-5
ChEBI3818
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Լոպերամիդ, ավելի հայտնի է Իմոդիում վաճառքային անունով, դեղամիջոց[2], որը նախատեսված է փորլուծության հաճախականությունը նվազեցնելու համար[3]։ Այն հաճախ օգտագործվում է գաստրոէնտերիտների, աղիների բորբոքային հիվանդությունների և կարճ աղու համախտանիշի ժամանակ[3]։ Չի թույլատրվում կիրառել կղանքի մեջ արյան առկայության դեպքում[3]։ Դեղամիջոցն օգտագործվում է բերանային ճանապարհով[3]։

ԸՆդհանուր կողմնակի երևույթները ներառում են՝ որովայնային ցավերը, փորկապությունը, քնկոտությունը, փսխումները և բերանի չորությունը[3]։ Այն կարող է բարձրացնել տոքսիկ մեգակոլոնի առաջացման ռիսկը[3]։ Հղիության ժամանակ լոպերամիդի կիրառման անվտանգության մասին տվյալներ չկան, բայց չկան նաև վնասակար լինելու ապացույցներ[4]։ Հավանաբար անվտանգ է նաև կրծքով կերակրման ժամանակ[5]։ Այն օպիոիդ դեղամիջոց է, որը գրեթե չի ներծծվում աղիներում և նորմալ դեղաչափերվ կիրառման դեպքում չի թափանցում նաև արյուն-ուղեղային պատնեշով[6]։ Ազդեցության հիմքում ընկած է աղիների շարժունակության դանդաղացումը[3]։

Լոպերամիդը առաջին անգամ սինթեզվել է 1969 թվականին և բժկության մեջ կիրառվել է 1976-ից[7]։ Այն ներառված է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության ավելի արդյունավետ և անվտանգ դեղերի հատուկ ցանկում, որոնք անհրաժեշտ են առողջապահության համակարգին[8]։ Լոպերամիդը հասանելի է ոչ այնքան թանկարժեք ջեներիկների ձևով[3][9]։ Զարգացող երկրներում դեղաչափի միջին գինը տատանվում է 0,004-ից 0,040 ԱՄՆ դոլարի սահմաններում[10]։ 2016 թվականի օգոստոսի տվյալներով, ԱՄՆ-ում դեղաչափի մանրածախ վաճառքի արժեքը կազմել է 0,31 ԱՄՆ դոլար[11]։ 2016 թվականին այն ամենաշատ նշանակված դեղերի ցանկում զբաղեցրել է 256-րդ տեղը՝ նշվելով ավելի քան մեկ միլիոն դեղատոմսերում[12]։

Բժշկական կիրառումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լոպերամիդը արդյունավետ է փորլուծության մի շարք տիպերի բուժման համար[13]։ Դրանք են՝ ոչ սպեցիֆիկ փորլուծությունը, ճանապարհորդի թույլ փորլուծությունը, գրգռված աղու համախտանիշը, աղիքի մասնահատումով պայմանավորված քրոնիկ փորլուծությունը և երկրորդային աղիքային բորբոքումներով պայմանավորված փորլուծությունը։ Այն կիրառելի է նաև իլեոստոմի արտանկման ռիսկը նվազեցնելու նպատակով։ Լոպերամիդի ոչ նպատակային կիրառման դեպքերը ներառում են քիմիոթերապիայով պայմանավորված փորլուծությունը՝ մասնավորապես իրինոտեկանի կիրառման դեպքը։

Լոպերամիդը չի թույլատրվում կիրառել որպես բուժման հիմնական դեղամիջոց արյունային փորլուծության, խոցային կոլիտի սրացման կամ բակտերիալ էնտերոկոլիտի դեպքում [14]։

Լոպերամիդը շատ հաճախ համեմատում են դիֆենօքսիլատի հետ։ Ոչ վաղ անցյալում կատարված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ լոպերամիդը ավելի էֆեկտիվ է և ունի նաև թույլ արտահայտված նյարդային կողմնակի երևույթներ[15][16][17]։

Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լոպերամիդի հետ ասոցացված հիմնական կողմնակի երևույթները (օգտագործողների 1,7-5,3%-ի մոտ) ներառում են՝ գլխապտույտ (մինչև 1,4%),սրտխառնոց (0.7–3.2%), և որովայնային կծկումներ (0.5–3.0%)[18]։ Հազվադեպ հանդիպող, բայց առավել քան վտանգավոր կողմնակի երևույթները ներառում են՝ տոքսիկ մեգակոլոն, պարալիտիկ աղիքային անանցանելիություն, անոթանյարդային այտուց, անաֆիլակտիկ/ալերգիկ ռեակցիաներ, տոքսիկ վերմաշկային նեկրոլիզ, Ստեֆեն-Ջոնսոնի համախտանիշ, մուլտիֆոկալ էրիթեմա, մեզի հոսքի խանգարումներ և ջերմային հարվածներ[19]։ Լոպերամիդի գերդոզավորումով պայմանավորված հիմնական կողմնակի երևույթները ներառում են՝ քնկոտությունը, փսխումները, որովայնային ցավերը կամ այրոցները[20]։

Բարձր դոզաներով կիրառումը կարող է առաջացնել սրտային խանգարումներ, մասնավորապես առիթմիաներ[21]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պետք է խուսափել տվյալ դեղորայքով բուժումից, եթե փորլուծությունը արյունային է։ Բուժումը հակացուցված է նաև այն մարդկանց, ովքեր փորկապությունից կարող են ունենալ բացասական հետևանքներ։ Եթե կա ենթադրություն, որ փորլուծությունը կապված է այնպիսի հարուցիչների հետ, որոնք կարող են թափանցել աղիքի պատով, ինչպես օրինակ՝ Է․ Կոլի О157։H7 կամ Սալմոնելլա, ապա լոպերամիդը չպետք է կիրառել որպես բուժման հիմնական դեղամիջոց[14]։ Լոպերամիդը չի կիրառվում Կ․ դիֆիցիլեով պայմանավորված սիմպտոմատիկ վարակների դեպքում, քանի որ կարող է բարձրանալ տոքսիկ մեգակոլոնի առաջացման ռիսկը։

Լոպերամիդը պետք է զգուշությամբ կիրառել այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն լյարդային անբավարարություն և իջած է առաջնային նյութափոխանակությունը[22]։ Բացի դրանից, նկարագրվել են նաև այնպիսի դեպքեր, երբ լոպերամիդ օգտագործող և ՄԻԱՎ-ով հիվանդ մարդկանց մոտ առաջացել է և՛ վիրուսային, և՛ բակտերիալ տոքսիկ մեգակոլոն։ Եթե դիտվում է փորափքանք, ապա պարտադիր կերպով դադարեցվում է լոպերամիդի կիրառումը[23]։

Երեխաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2 տարեկանից ցածր երեխաներին խորհուրդ չի տրվում կիրառել լոպերամիդ։ Հազվադեպ են հանդիպում այնպիսի մահացու դեպքեր, երբ պարալիտիկ աղիքային անանցանելիությունը պայմանավորված է փորափքանքով։ Դեպքերի մեծամասնությունում հայտնաբերվել են սուր դիզենտերիա, գերդոզավորում, և շատ ցածր տարիք՝ մինչև 2 տարեկան[24]։ Մինչև 12 տարեկան երեխաների կողմից լոպերամիդի կիրառման ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ հիմնական անցանկալի երևույթները դիտվում են մինչև 3 տարեկանների մոտ։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ լոպերամիդի կիրառումը պետք է բացառել մինչև 3 տարեկանների մոտ, ովքեր ունեն համակարգային հիվանդություններ, չափավոր ջրազրկում կամ արյունային փորլուծություն[25]։ 1990 թվականին Պակիստանում կիրառությունից հանվել են երեխաների մոտ փորլուծության դեմ օգտագործվող լոպերամիդի բոլոր դեղաձևերը[26]։

Հղիություն և կրծքով կերակրում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Միացյալ թագավորությունում չի թույլատրվում կիրառել լոպերամիդ հղիության ժամանակ կամ կրծքով կերակրողներին[27]։ ԱՄՆ-ում լոպերամիդին տրվել է հղիության C կարգ։ Առնետների վրա լաբորատոր փորձարկումները ցույց են տվել, որ այն չունի տերատոգեն ազդեցություն, բայց մարդկանց վրա բավարար փորձարկումներ դեռ չեն կատարվել[28]։ 89 կանանց հետ կատարված հետազոտության արդյունքում պարզվել է, որ հղիության առաջին եռամսյակում անպտղության ռիսկ չկա։ Սակայն սա փոքրածավալ միակ փորձարկումն է եղել[29]։ Լոպերամիդ կարող է հայտնաբերվել նաև մայրական կաթում, այդ իսկ պատճառով կերակրող մայրերին խորհուրդ չի տրվում այն օգտագործել[23]։

Դեղերի փոխազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լոպերամիդը համարվում է P-գլիկոպրոտեինի սուբստրատը, հետևաբար P-գլիկոպրոտեինի ինհիբիտոր օգտագործելու դեպքում լոպերամիդի քանակությունը կավելանա[18]։ P-գլիկոպրոտեինի ինհիբիտորներն են քվինիդինը, ռիտոնավիրը և կետոկոնազոլը[30]։ Լոպերամիդը կարող է նվազեցնել մի շարք այլ դեղերի ներծծումը։ Օրինակ՝ սաքվինավիրի խտությունը լոպերամիդի հետ կիրառելու դեպքում կարող էկրկնակի անգամ նվազել[18]։

Լոպերամիդը հակալուծային դեղամիջոց է, որը նվազեցնում է աղիների շարժունակությունը։ Այդ եղանակով, երբ այն կիրառվում է շարժունակությունը նվազեցնող այլ դեղերի հետ՝ մեծանում է փորկապության առաջացման ռիսկը։ Դրանք են՝ այլ օփիոիդները, հակահիստամինային, հակափսիխոտիկ և հակախոլիներգիկ դեղամիջոցները[31]։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լոպերամիդի մոլեկուլի գնդաձողային մոդելը

Լոպերամիդը օփիոիդային ըկալիչների հակազդիչ է և ազդում է հաստ աղիքի մկանային հյուսակի μ-օփիոիդային ընկալիչների վրա։ Լոպերամիդը ազդում է ինչպես մորֆինը՝ իջեցնելով մկանային հյուսակի ակտիվությունն ու նվազեցնելով հաստ աղիքի պատի երկայնաձիգ և օղակաձև հարթ մկանների տոնուսը[32][33]։ Այն երկարացնում է կղանքային զանգվածների աղիներում մնալու ժամանակը և դրանով նպաստում ավելի մեծ քանակությամբ ջրի ներծծմանը։ Լոպերամիդը նվազեցնում է հաստ աղիքում զանգվածների շարժունակությունը և բերում է ստամոքս-հաստաղիքային ռեֆլեքսի առաջացման[34]։

Լոպերամիդի շրջանառությունը արյան հունում կարգավորվում է երկու եղանակով։ P-գլիկոպրոտեինի կուտակումը հաստ աղիքի պատում նվազեցնում է լոպերամիդի անցանելիությունը, ինչը հետագայում հավելյալ կերպով լյարդում առաջնային չեզոքացման հաշվին նվազում է[35][36]։ Լոպերամիդը փոխակերպվում է MPTP-նման միացության, բայց նեյրոտոքսիկ ազդեցություն չի թողնում[37]։

Արյուն-ուղեղային պատնեշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

P-գլիկոպրոտեինով պայմանավորված արտահոսքը նույնպես խանգարում է շրջանառվող լոպերամիդի արդյունավետ անցումը արյուն-ուղեղային պատնեշով[38]: Այդ ճանապարհով ծայրամասային նյարդային համակարգում միայն հակազդում է մուսկարինային ընկալիչներին և հակախոլիներգիկ կոգնիտիվ բեռնվածության սանդղակում ունի 1 բալ[39]։ P-գլիկոպրոտեինի հակազդիչների միաժամանակյա կիրառումը, ինչպես օրինակ՝ քվինիդինը, նպաստում է լոպերամիդի անցմանը արյուն-ուղեղային պատնեշով և մորֆինանման էֆեկտների առաջացմանը։ Բացահայտված է, որ Լոպերամիդը քվինիդինի հետ զուգակցելու դեպքում առաջանում է շնչառական անբավարարություն, ինչը հուշում է կենտրոնական օփիոիդային ազդեցության մասին[40]։

Նախակլինիկական հետազոտություններով ապացուցված է, որ լոպերամիդը առաջացնում է ֆիզիկական կախվածություն մասնավորապես մկների, առնետների և ռեզուս մակակների մոտ։ Հանման համախտանիշ նկատվել է լոպերամիդով երկարատև բուժում ստացող կենդանիների մոտ դեղի կիրառումը միանգամից դադարեցնելու ժամանակ[41][42]։

Երբ 1970 թվականին Միացյալ Նահանգներում ընդունվեց բժշկական կիրառումը, լոպերամիդը դիտարկվեց որպես թմրադեղ և ներառվեց վերահսկվող միացությունների II ցանկում։ 1977 թվականի հուլիսի 17-ին այն տեղափոխվեց V ցանկ, իսկ 1982 թվականի նոյեմբերի 3-ին ընդհանրապես հանվեց վերահսկվող միացությունների ցուցակից[43]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լոպերամիդի հիդրոքլորիդը առաջին անգամ սինթեզվել է Փոլ Ջանսենի կողմից՝ Ջանսեն Ֆարմացեվտիկա, Բերսե (Բելգիա), երբ արդեն հայտնաբերվել էին Դիֆենօքսիլատ հիդրոքլորիդը (1956) և Ֆենտանիլ ցիտրատը (1960)[44]:

Լոպերամիդի մասին առաջին կլինիկական զեկույցները հրապարակվել են 1973 թվականին Բժշկական Քիմիայի Ամսագրում[45] հեղինակներից մեկը հանդիսացող սինթեզողի հետ։ Դրա փորձնական անվանումը եղել է "R-18553"[46]։ Լոպերամիդի օքսիդը ուներ այլ հետազոտման կոդ՝ R-58425[47]։

Պլացեբոյի դեմ փորձարկումները տևել են 1972 թվականի դեկտեմբերից մինչև 1974 թվականի փետրվարը, որի արդյունքները հրապարակվել են 1977-ին Gut-ում՝ Գաստրոէնտերոլոգների Բրիտանական Ասոցիացիայի կողմից[48]։

1973 թվականին Ջանսենը սկսեց լոպերամիդը առաջ տանել Իմոդիում վաճառքային անունով։ 1976 թվականի դեկտեմբերին Իմոդիումը ընդունվեց US FDA approval-ի կողմից[49]։

1980-ական թվականներին Իմոդիումը դարձավ Միացյալ Նահանգներում ամենաշատ վաճառված հակալուծային դեղերից մեկը[50]։

1988 թվականի մարտից McNeil Pharmaceutical ընկերությունը սկսեց առանց դեղատոմսի վաճառել լոպերամիդը Իմոդիում A-D անվան տակ[51]։

1980-ականներին լոպերամիդը հասանելի դարձավ նաև կաթիլների և օշարակների ձևով։ Սկզբնական շրջանում, այն նախատեսված էր միայն երեխաների մոտ կիրառման համար, բայց 1990 թվականին Johnson & Johnson ընկերությունը կամավոր կերպով այն դուրս բերեց շրջանառությունից, քանի որ Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպությանը տեղեկացրել էին Պակիստանում դիտված պարալիտիկ աղիքի 18 դեպքերի մասին[52]։ Հետագա տարիներին (1990-1991) լոպերամիդ պարունակող դեղերը երեխաների մոտ(2-5 տարեկան) մի շարք երկրներում սահմանափակվել են[53]։

1980-ական թվականների վերջին՝ մինչև ԱՄՆ-ում պատենտի կիրառման ժամկետի լրացումը՝ 1990 թվականի հունվարի 30-ին[50] McNeil ընկերությունը սկսեց Imodium Advanced-ի արտադրությունը, որն իր մեջ միաժամանակ ներառում է լոպերամիդ և սիմետիկոն՝ փորլուծության և գազերի վերացման համար։ 1997 թվականի մարտին ընկերությունը պատենտավորեց դեղերի այդ համակցությունը[54]։ Դեղը ընդունվեց 1997 թվականի հունիսին FDA-ի կողմից՝ Imodium Multi-Symptom Relief անվամբ՝ ծամովի դեղահաբերի տեսքով[55]:

1993 թվականի նոյեմբերին Zydis տեխնոլոգիայի հիման վրա ստեղծվեց օրալ բաժանվող դեղահաբեր[56][57]։ Imodium Instant Melt-ը Johnson & Johnson ընկերության միակ լոպերամիդն է, որը հասանելի է օրալ բաժանվող դեղահաբերի տեսքով[58][59]։

2013 թվականին լոպերամիդը ներառվեց WHO Model List of Essential Medicines-ի ցանկում[60]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արժեք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ջեներիկ տարբերակները վաճառվում են ոչ այնքան թանկ գներով[3][9]։ Զարգացող երկրներում գինը տատանվում է 0,004-0,40 ԱՄՆ$-ի սահմաններում[10]։ 2016-ի օգոստոսին ԱՄՆ-ում մանրածախ գինը մեկ դեղաչափի համար կազմում էր 0,31$: 2016-ին Իմոդիումը Մեծ Բրիտանիայում եղել է ամենաշատ վաճառված դեղերից մեկը՝ վաճառվելով 32,7 միլիոն ֆունտի սահմաններում[61]։

Բրենդային անուններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լոպերամիդը վաճառվում է Իմոդիում անվամբ։ Կան նաև այլ վաճառքային անուններով դեղամիջոցներ[2]։

Վերաստեղծման կիրառություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Համարվում է, որ լոպերամիդը ունի սխալ կիրառման համեմատաբար ցածր ռիսկ[62]։ 2012 թվականին լոպերամիդի չարաշահման դեպքեր չեն հայտնաբերվել[63]։

2015 թվականին հրապարակվել են լոպերամիդի չափից շատ մեծ քանակությամբ կիրառման դեպքեր[64][65]։ Անվանելով նրան “աղքատ մարդու մեթադոն"՝ բժիշկները զգուշացրեցին, որ օփիոիդների կիրառման սահմանափակումը, նրանց դեղատոմսով բացթողումը, կարող է դադարեցնել օփիոդային համաճարակը այն մարդկանց մոտ, ովքեր օգտագործում են այն հաճույքի համար[66]։ FDA-ը արձագանքելով այս նախազգուշացումներին՝ դեղարտադրողներին կոչ արեց կամավոր կերպով դադարեցնել լոպերամիդի հասանելիությունը՝ ելնելով հասարակության անվտանգությունից: Նույն կերպով սահմանափակումներ դրվեցին նաև պսևդոէֆեդրինի վրա, ինչը նշանակում էր, որ դեղը պետք է վաճառվեր միայն սահմանափակ քանակությամբ[67][68]:

2015 թվականից սկսեցին հրապարակել մի շարք դեպքեր, որոնցում խոսվում էր լոպերամիդի գերդոզավորման հետևանքով առաջացած մահացու կարդիոտոքսիկության մասին[69][70]:

Տես նաև[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Նալոքսեգոլը պերիֆերիկ օփիոիդային ընկալիչների հակազդիչ է, որն ընկճում է օփիոիդների պատճառով առաջացած փորկապությունը՝ առանց անելգեզիայի վրա էական ազդեցության։ Սա կարելի է համարել պերիֆերիկ օփիոիդային ագոնիստ լոպերամիդի հակաթեզը։
  • Մեթիլնալտրեքսոնը, այլ պերիֆերիկ ազդեցության օփիոիդային հակազդիչ է, նման է Նալոքսեգոլին (ցուցված է OIC նվազեցման համար, առանց անալգեզիայի վրա ազդեցության):
  • Սիմետիկոնը լոպերամիդի հետ կիրառման դեպքում օգտագործվում է որովայնի փքվածության, դիսկոմֆորտի և չափից շատ գազերից առաջացած ցավերի ժամանակ:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 loperamide
  2. 2,0 2,1 Drugs.com International brands for loperamide Archived 23 September 2015 at the Wayback Machine. Page accessed Sept 4, 2015
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 «Loperamide Hydrochloride»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 7 September 2015-ին։ Վերցված է Aug 25, 2015 
  4. «Prescribing medicines in pregnancy database»։ Australian Government։ 3 March 2014։ Արխիվացված օրիգինալից 8 April 2014-ին։ Վերցված է 22 April 2014 
  5. «Loperamide use while Breastfeeding»։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2015-ին։ Վերցված է 26 August 2015 
  6. «loperamide hydrochloride»։ NCI Drug Dictionary։ 2011-02-02։ Արխիվացված օրիգինալից 7 September 2015-ին։ Վերցված է 26 August 2015 
  7. Patrick Graham L. (2013)։ An introduction to medicinal chemistry (Fifth ed.)։ Oxford: Oxford University Press։ էջ 644։ ISBN 9780199697397 
  8. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  9. 9,0 9,1 Hamilton Richard J. (2013)։ Tarascon pocket pharmacopoeia (14 ed.)։ [Sudbury, Mass.]: Jones & Bartlett Learning։ էջ 217։ ISBN 9781449673611։ Արխիվացված օրիգինալից 5 March 2016-ին 
  10. 10,0 10,1 «Loperamide HCL»։ International Drug Price Indicator Guide։ Արխիվացված է օրիգինալից 10 May 2017-ին։ Վերցված է 26 August 2015 
  11. «NADAC (National Average Drug Acquisition Cost) Loperamide»։ Centers for Medicare and Medicaid Services։ Արխիվացված օրիգինալից 12 August 2016-ին։ Վերցված է 16 April 2016։ «Loperamide 2mg Capsule ... 0.33803 [USD] ... 03/23/2016» 
  12. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  13. Hanauer S. B. (Winter 2008)։ «The Role of Loperamide in Gastrointestinal Disorders»։ Reviews in Gastroenterological Disorders 8 (1): 15–20։ PMID 18477966 
  14. 14,0 14,1 «Loperamide»։ Արխիվացված օրիգինալից 20 May 2016-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  15. Miftahof Roustem (2009)։ Mathematical Modeling and Simulation in Enteric Neurobiology։ World Scientific։ էջ 18։ ISBN 9789812834812։ Արխիվացված օրիգինալից 28 July 2017-ին 
  16. Benson Al, Chakravarthy A., Hamilton Stanley R. և այլք:, eds. (2013)։ Cancers of the Colon and Rectum: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management։ Demos Medical Publishing։ էջ 225։ ISBN 9781936287581։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  17. Zuckerman Jane N. (2012)։ Principles and Practice of Travel Medicine։ John Wiley & Sons։ էջ 203։ ISBN 9781118392089։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  18. 18,0 18,1 18,2 «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 23 April 2014-ին։ Վերցված է 2014-04-21 
  19. «Epocrates Page Not Found»։ Վերցված է 14 May 2016 
  20. Litovitz T, Clancy, C, Korberly, B, Temple, AR, Mann, KV (1997)։ «Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports.»։ Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 35 (1): 11–9։ PMID 9022646։ doi:10.3109/15563659709001159 
  21. «Safety Alerts for Human Medical Products - Loperamide (Imodium): Drug Safety Communication - Serious Heart Problems With High Doses From Abuse and Misuse»։ www.fda.gov (անգլերեն)։ Արխիվացված օրիգինալից 11 June 2016-ին։ Վերցված է 12 June 2016 
  22. «rxlist.com»։ 2005։ Արխիվացված օրիգինալից 27 November 2012-ին 
  23. 23,0 23,1 «Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products»։ Արխիվացված օրիգինալից 6 May 2016-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  24. «Imodium (Loperamide Hydrochloride) Capsule»։ DailyMed։ NIH։ Արխիվացված օրիգինալից 13 April 2010-ին 
  25. «Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis»։ PLOS Medicine 4 (3): e98։ 2007։ PMC 1831735։ PMID 17388664։ doi:10.1371/journal.pmed.0040098 
  26. «E-DRUG: Chlormezanone»։ Essentialdrugs.org։ Արխիվացված է օրիգինալից 26 July 2011-ին 
  27. «Medicines information links - NHS Choices»։ Արխիվացված է օրիգինալից 10 January 2014-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  28. «Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products»։ Արխիվացված օրիգինալից 6 May 2016-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  29. Einarson, A. (2000)։ «Prospective, controlled, multicentre study of loperamide in pregnancy»։ Canadian Journal of Gastroenterology 14 (3): 185–187։ PMID 10758415։ doi:10.1155/2000/957649 
  30. «Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers»։ Արխիվացված օրիգինալից 10 May 2016-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  31. «Epocrates Page Not Found»։ Վերցված է 14 May 2016 
  32. «DrugBank: Loperamide»։ Արխիվացված օրիգինալից 10 May 2016-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  33. «Loperamide Hydrochloride Drug Information, Professional»։ Արխիվացված օրիգինալից 3 May 2016-ին։ Վերցված է 14 May 2016 
  34. Katzung, B. G. (2004)։ Basic and Clinical Pharmacology (9th ed.)։ ISBN 978-0-07-141092-2 [Հղում աղբյուրներին]
  35. Lemke Thomas L., Williams David A. (2008)։ Foye's Principles of Medicinal Chemistry (անգլերեն)։ Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 675։ ISBN 9780781768795։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  36. Dufek Matthew B., Knight Beverly M., Bridges Arlene S., Thakker Dhiren R. (2013-03-01)։ «P-glycoprotein increases portal bioavailability of loperamide in mouse by reducing first-pass intestinal metabolism»։ Drug Metabolism and Disposition 41 (3): 642–650։ ISSN 1521-009X։ PMID 23288866։ doi:10.1124/dmd.112.049965։ Արխիվացված օրիգինալից 10 May 2017-ին 
  37. Kalgutkar Amit S., Nguyen Hang T. (2004-09-01)։ «Identification of an N-Methyl-4-Phenylpyridinium-Like Metabolite of the Antidiarrheal Agent Loperamide in Human Liver Microsomes: Underlying Reason(s) for the Lack of Neurotoxicity Despite the Bioactivation Event»։ Drug Metabolism and Disposition (անգլերեն) 32 (9): 943–952։ ISSN 0090-9556։ PMID 15319335։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  38. Upton RN (Aug 2007)։ «Cerebral uptake of drugs in humans»։ Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 34 (8): 695–701։ PMID 17600543։ doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04649.x 
  39. «Archived copy»։ Արխիվացված է օրիգինալից 7 March 2018-ին։ Վերցված է 23 September 2017 
  40. Sadeque, A. J., Wandel, C., He, H., Shah, S., Wood, A. J. (September 2000)։ «Increased Drug Delivery to the Brain by P-glycoprotein Inhibition»։ Clinical Pharmacology and Therapeutics 68 (3): 231–237։ PMID 11014404։ doi:10.1067/mcp.2000.109156 
  41. Yanagita, T., Miyasato, K., Sato, J. (1979)։ «Dependence Potential of Loperamide Studied in Rhesus Monkeys»։ NIDA Research Monograph 27: 106–113։ PMID 121326 
  42. Nakamura, H., Ishii, K., Yokoyama, Y. (November 1982)։ «[Physical Dependence on Loperamide Hydrochloride in Mice and Rats]»։ Yakugaku Zasshi (Japanese) 102 (11): 1074–1085։ PMID 6892112։ doi:10.1248/yakushi1947.102.11_1074 
  43. «DEA "Orange Book" Lists of Scheduling Actions»։ DEA Office of Diversion Control։ U.S. Department of Justice։ February 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 17 April 2016-ին։ Վերցված է April 17, 2016 
  44. Florey Klaus (1991)։ Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19։ Academic Press։ էջ 342։ ISBN 9780080861142 
  45. «Synthetic Antidiarrheal Agents. 2,2-Diphenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidino)butyramides»։ Journal of Medicinal Chemistry 16 (7): 782–786։ 1973։ PMID 4725924։ doi:10.1021/jm00265a009 
  46. Schuermans V, Van Lommel R, Dom J, Brugmans J (1974)։ «Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 6: Clinical pharmacology. Placebo-controlled comparison of the constipating activity and safety of loperamide, diphenoxylate and codeine in normal volunteers»։ Arzneimittelforschung 24 (10): 1653–7։ PMID 4611432 
  47. «Compound Report Card»։ Արխիվացված օրիգինալից 11 August 2016-ին։ Վերցված է 2016-06-23 
  48. P. Mainguet, R. Fiasse (1977)։ «Double-blind placebo-controlled study of loperamide (Imodium) in chronic diarrhoea caused by ileocolic disease or resection»։ Gut 18 (18): 575–579։ doi:10.1136/gut.18.7.575։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05 
  49. «IMODIUM FDA Application No.(NDA) 017694»։ Food and Drug Administration։ 1976։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05 
  50. 50,0 50,1 Կաղապար:Cite court
  51. «IMODIUM A-D FDA Application No.(NDA) 019487»։ Food and Drug Administration։ 1988։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05 
  52. «Loperamide: voluntary withdrawal of infant fomulations»։ WHO Drug Information Vol. 4, No. 2, 1990։ 1990։ էջեր 73–74։ Արխիվացված է օրիգինալից 6 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-06։ «The leading international supplier of this preparation, Johnson and Johnson, has since informed WHO that having regard to the dangers inherent in improper use and overdosing, this formulation (Imodium Drops®), was voluntarily withdrawn from Pakistan in March 1990. The company has since decided not only to withdraw this preparation worldwide but also to remove all syrup formulations from countries where WHO has a programme for control of diarrhoeal diseases.» 
  53. Consolidated List of Products Whose Consumption And/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted Or Not Approved by Governments, 8th Issue։ United Nations։ 2003։ էջեր 130–131։ ISBN 978-92-1-130230-1։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  54. «Treatment of diarrhea and flatulence in gastrointestinal disorders US 5612054 A»։ 1997։ Արխիվացված օրիգինալից 14 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05 
  55. «IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF FDA Application No.(NDA) 020606»։ Food and Drug Administration։ 1997։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05 
  56. «Scherer announces launch of another product utilizing its Zydis technology»։ PR Newswire Association LLC։ 1993-11-09։ Վերցված է 2014-08-30 (չաշխատող հղում)
  57. Rathbone Michael J., Hadgraft Jonathan, Roberts Michael S. (2002)։ «The Zydis Oral Fast-Dissolving Dosage Form»։ Modified-Release Drug Delivery Technology։ CRC Press։ էջ 200։ ISBN 9780824708696։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին։ Վերցված է 2014-08-26 
  58. Rajendra Awasthi (2013)։ «Fast Disintegrating Drug Delivery Systems: A Review with Special Emphasis on Fast Disintegrating Tablets»։ Journal of Chronotherapy and Drug Delivery։ Արխիվացված օրիգինալից 30 August 2014-ին։ Վերցված է 2014-08-30 
  59. Nayak Amit Kumar, Manna Kaushik (2011)։ «Current developments in orally disintegrating tablet technology»։ Journal of Pharmaceutical Education and Research, Vol 2, Issue No. 1, June 2011։ Արխիվացված է օրիգինալից 6 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05 
  60. «The Selection and Use of Essential Medicines: Report of the WHO Expert Committee, 2013 (including the 18th WHO Model List of Essential Medicines and the 4th WHO Model List of Essential Medicines for Children)»։ World Health Organization։ 2013։ Արխիվացված է օրիգինալից 5 September 2014-ին։ Վերցված է 2014-09-05։ «Other medicines added were: loperamide» 
  61. «A breakdown of the over-the-counter medicines market in Britain in 2016»։ Pharmaceutical Journal։ 28 April 2017։ Վերցված է 29 May 2017 
  62. Baker DE (2007)։ «Loperamide: a pharmacological review»։ Reviews in Gastroenterological Disorders։ 7 Suppl 3: S11–8։ PMID 18192961 
  63. Mediators and Drugs in Gastrointestinal Motility II: Endogenous and Exogenous Agents։ Springer Science & Business Media։ 6 December 2012։ էջեր 290–։ ISBN 978-3-642-68474-6 
  64. MacDonald R, Heiner J, Villarreal J, Strote J (2 May 2015)։ «Loperamide dependence and abuse»։ BMJ Case Reports 2015: bcr2015209705։ PMC 4434293։ PMID 25935922։ doi:10.1136/bcr-2015-209705 
  65. Dierksen Jennifer, Gonsoulin Morna, Walterscheid Jeffrey P. (2015)։ «Poor Manʼs Methadone»։ The American Journal of Forensic Medicine and Pathology 36 (4): 268–270։ ISSN 0195-7910։ PMID 26355852։ doi:10.1097/PAF.0000000000000201 
  66. Guarino Ben (2016-05-04)։ «Abuse of diarrhea medicine you know well is alarming physicians»։ Washington Post (en-US)։ Վերցված է 2016-05-06 
  67. McGinley Laurie (2018-01-30)։ «FDA wants to curb abuse of Imodium, 'the poor man's methadone'»։ Washington Post (en-US)։ ISSN 0190-8286։ Վերցված է 2018-01-30 
  68. Commissioner Office of the։ «Safety Alerts for Human Medical Products - Imodium (loperamide) for Over-the-Counter Use: Drug Safety Communication - FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use»։ www.fda.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 2 February 2018 
  69. Eggleston William, Clark Kenneth H., Marraffa Jeanna M. (2016)։ «Loperamide Abuse Associated With Cardiac Dysrhythmia and Death»։ Annals of Emergency Medicine 69 (1): 83–86։ ISSN 0196-0644։ PMID 27140747։ doi:10.1016/j.annemergmed.2016.03.047 
  70. Mukarram O., Hindi Y., Catalasan G., Ward J. (2016)։ «Loperamide Induced Torsades de Pointes: A Case Report and Review of the Literature»։ Case Reports in Medicine 2016: 1–3։ ISSN 1687-9627։ PMC 4775784։ PMID 26989420։ doi:10.1155/2016/4061980 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]