Կլոնազեպամ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Կլոնազեպամ
Clonazepam.svg
Քիմիական բանաձևC₁₅H₁₀ClN₃O₃
Մոլային զանգված315,041 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար1622-61-3
PubChem2802
EINECS համար216-596-2
SMILESC1C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=N1)C3=CC=CC=C3Cl
ЕС216-596-2
ChEBI2700
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Կլոնազեպամ, վաճառքային անունը՝ Klonopin, դեղորայք, որն օգտագործվում է կանխարգելելու համար ցնցումները, խուճապային խանգարումները և ակաթիզիաները (շարժողական խանգարումներ)[2]։ Այն բենզոդիազեպինների շարքի տագնապամարիչ դեղորայք է[2]: Կiրառվում է ներքին ընդունման դեղաձևի տեսքով[2]։ Ազդեցությունը ի հայտ է գալիս 1 ժամ անց և պահպանվում 6-12ժամ[3]։

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են քնկոտությունը, ապակողմնորոշումը և անհանգստությունը[2]։ Երկարատև կիրառման դեպքում կարող են դիտվել տոլեռանտության, կախյալության և հանման համաշտանիշի նշաններ, եթե կտրուկ դադարեցվի դեղի կիրառումը[2]։ Կախյալությունը առաջանում է 4 շաբաթից ավել օգտագործողների 1/3-ի մոտ[4]։ Կլոնազեպամը կարող է բարձրացնել ինքնասպանության ռիսկը այն անձանց մոտ, ովքեր գտնվում են դեպրեսիայի մեջ[2][5]։ Հղիության ժամանակ կիրառումը կարող է վնասակար լինել երեխայի համար[2]։ Կլոնազեպամը կապվում է GABAA ռեցեպտորներին և ուժեղացնում հիմնական արգելակիչ նյարդամիջնորդանյութ ու այդ ռեցեպտորների բնական լիգանդ՝ գամմաամինակարագաթթվի(ԳԱԿԹ) ազդեցությունը[4]։

Կլոնազեպամը հայտնագործվել է 1960 թվականին և վաճառքի է հանվել 1975 թվականին ԱՄՆ-ում Roche ընկերության կողմից[6][7]։ Կան նաև գեներիկ տարբերակները[2]։ Զարգացող երկրներում մեծածախ վաճառքի գինը մեկ դեղահաբի համար 0.01-0.07 ԱՄՆ դոլար է[8]։ ԱՄՆ-ում մեկ դեղահաբի արժեքը մոտավորապես 0.40 ԱՄՆ դոլար է[2]։ 2016 թվականի տվյալներով այն ԱՄՆ-ում ամենաշատ դուրս գրվող դեղերի ցուցակում 42-րդն էր՝ ավելի քան 18 միլիոն նշանակում[9]։ Աշխարհի շատ երկրներում կլոնազեպամը օգտագործվում է ոչ բժշկական նպատակներով՝ հաճույքի համար, իր էյֆորիկ ազդեցության շնորհիվ[10][11]։

Նշանակման ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը ցուցված է կիրառել էպիլեպսիայի և խուճապային խանգարման(ագորաֆոբիայով կամ առանց) կարճատև բուժման ժամանակ[12][13]։

Ցնցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը, ինչպես և մյուս բենզոդիազեպինները, առաջին ընտրության դեղորայք են ցնցումային նոպաների ժամանակ և չեն կիրառվում երկարատև բուժման նպատակով, քանի որ նրանց հակացնցումային ազդեցության նկատմամբ առաջանում է տոլեռանտություն և կախյալություն։

Կլոնազեպամը հատկապես արդյունավետ է երեխաների մոտ էպիլեպտիկ նոպաների վերացման ժամանակ և նաև իջեցնում է ցնցումային ակտիվությունը ցածր կոնցենտրացիայի պարագայում[14]։ Այդ պատճառով, երբեմն կլոնազեպամը օգտագործվում է երեխաների մոտ դիտվող էպիլեպսիայի հազվադեպ տեսակները բուժելու համար, չնայած անարդյունավետ է Վեսթի համախտանիշի(էպիլեպսիայի հատուկ տեսակ) բուժման հարցում[15]։ Համարվում է, որ կլոնազեպամը չնայած արդյունավետ է ոչ կոմպուլսիվ էպիլեպտիկ ստատուսի սուր դեպքերի բուժման գործում, բայց երկարատև բուժման համար բավարար չէ, քանի որ արդյունքները անցողիկ են և հետագա հսկման համար անհրաժեշտ է զուգակցել ֆենիտոինի հետ[16]։

Այն հաստատված է նաև որպես՝ տիպիկ և ատիպիկ աբսանսների, Վեսթի համախտանիշի, միոկլոնիկ և ակինետիկ ցնցումների բուժման միջոց[17]։ Ավանդական բուժման նկատմամբ կայուն էպիլեպսիա ունեցող անձանց մոտ ևս կիրառում են կլոնազեպամ։ Այլընտրանք է բենզոդիազեպինների շարքի մեկ այլ դեղամիջոց՝ կլորազեպատը, որի նկատմամբ ավելի ուշ է զարգանում տոլեռանտություն[4]։

Տագնապային խանգարումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Խուճապային խանգարում ագորաֆոգիայով կամ առանց[18]
  • Կլոնազեպամը գտնում են, որ արդյունավետ է նաև որպես այլ տագնապայն խանգարումների բուժման միջոց, ինչպես օրինակ սոցիոֆոբիան, բայց դա նշանակման հաստատված ցուցում չէ[19]

Կլոնազեպամի կարճաժամկետ կիրառման արդյունավետությունը խուճապային խանգարման բուժման նպատակով ապացուցվել է վերահսկվող կլինիկական հետազոտություններում։ Որոշ երկարաժամկետ հետազոտություններ ևս դրական արդյունքների մասին են խոսել կլոնազեպամի երեք տարուց ավել կիրառման և տոլեռանտության չզարգացման մասին, բայց այդ հետազոտությունները պլացեբոյով հսկվող չեն եղել։ Սուր մանիակալ վիճակների դեպքում ևս կլոնազեպամը ցուցաբերում է դրական արդյունավետություն[20]։

Մկանային խանգարումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իկտորիվիլ բրենդային անվամբ կլոնազեպամի 0,5մգ դեղաչափով հաբերի շիշը

Կլոնազեպամը համարվում է երրորդ ընտրության դեղորայք անհանգիստ ոտքերի համախտանիշի բուժման համար, բայց կիրառումը դեռ փորձարարական է[21][22]։ Կլոնազեպամով կարճաժամկետ կուրսը արդյունավետ է նաև բրուքսիզմի բուժման մեջ[23]։ Քնի արագ փուլի վարքային խանգարումը ևս արձագանքում է կլոնազեպամի ցածր դեղաչափերով բուժմանը[24]։

Այլ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Բենզոդիազեպինները, ինչպես օրինակ՝ կլոնազեպամը, կիրառվում են մանիակալ վիճակների կամ փսիխոզով հարուցված ագրեսիաների բուժման նպատակով։ Կիրառվում են կա՛մ որպես մոնոթերապիա, կա՛մ զուգակցված լիթիումի, հալոպերիդոլի, ռիսպերիդոնի հետ[29][30]։ Բենզոդիազեպինների և հակափսիխոտիկ դեղորայքի համակցված կիրառման մասին տվյալներ հասանելի չեն, չկան նաև տվյալներ հակափսիխոտիկների նկատմամբ բենզոդիազեպինների առավելության մասին՝ անհապաղ սեդացիա պահանջող դեպքերում կիրառելիս[30]։
  • Հիպերէկպլեքսիա (գերարտահայտված զարմանքով ուղեկցվող նյարդաբանական համախտանիշ)[31]
  • Պարասոմնիաների և քնի խանգարումների տարբեր տեսակներ բուժվում են կլոնազեպամով[32]
  • Միգրենի կանխարգելման համար արդյունավետ չէ[33]

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաճախ դիտվող[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Սեդացիա[34]
  • Շարժողական խանգարումներ

Ոչ հաճախ դիտվող[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Շփոթվածություն[4]
  • Դյուրագրգռություն և ագրեսիա[35]
  • Փսիխոմոտոր գրգռվածություն[36]
  • Մոտիվացիայի կորուստ[37]
  • Լիբիդոյի իջեցում
  • Շարժողական գործառույթների խախտում
    • Կողմնորոշման խանգարում
    • Հավասարակշռության խախտում
    • Գլխացավ
  • Կոգնիտիվ գործառույթների խախտում[38]
    • Պատրանքներ[39]
    • Կարճաժամկետ հիշողության կորուստ[40]
    • Անտերոգրադ ամնեզիա հատկապես մեծ դեղաչափով կիրառելիս[41]
  • Որոշ օգտագործողներ նշում են հետխնջույքային ախտանիշներ՝ քնկոտություն, գլխացավ, ալարկոտություն և դյուրագրգռություն, եթե դեղը կիրառում են քնելուց առաջ։ Սա ամենայն հավանականությամբ դեղորայքի երկարատև կիսաքայքայման պարբերության պատճառով ազդեցության պահպանումն է անգամ քնից արթնանալուց հետո[42][43][44]։ Չնայած բենզոդիազեպինները քուն հարուցող ազդեցություն ունեն, նրանք վատացնում են քնի որակը, քանի որ ճնշում կամ խաթարում են քնի REM փուլը[45]։ Պարբերական կիրառելուց հետո դադարեցնելուց կարող է առաջանալ անքնություն(հակափսիխոտիկ դեղերը դադարեցնելեւց հետո զարգացող անքնություն)[46]
  • Բենզոդիազեպինները կարող են առաջացնել կամ վատթարացնել դեպրեսիան[4]

Երբեմն դիտվող[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Դիսֆորիա[47]
  • Թրոմբոցիտոպենիա[48]
  • Ցնցումների հրահրում[49][50] կամ հաճախականության մեծացում[51]
  • Անձի խանգարումներ[52]
  • Վարքային խանգարումներ[53]
  • Ատաքսիա[4]

Հազվադեպ դիտվող[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Ինքնասպանություն ապաարգելակման ֆոնին[5]
  • Փսիխոզ[54]
  • Անմիզապահություն[55][56][57]
  • Լյարդի վնասում[58]
  • Պարադոքսալ վարքային ապաարգելակվածություն[4][59] (հիմնականում դիտվում է երեխաների, ծերերի և զարգացման խնդիրներով անձանց մոտ)
    • Ցասում, զայրույթ, կատաղություն
    • Ոգևորվածություն
    • Իմպուլսիվություն

Կլոնազեպամի երկարաժամկետ ազդեցություններից են դեպրեսիան,[4] ապաարգելակումը և սեռական դիսֆունկցիան[60]։

Քնկոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը այլ բենզոդիազեպինների նման խանգարում է անհատին մեքենա վարել։ Դեղի կենտրոնական նյարդային համակարգը ճնշող ազդեցությունը կարող է պոտենցվել ալկոհոլի օգտագործմամբ և այդ պատճառով խորհուրդ է տրվում խուսափել խմիչքից դեղը կիրառելիս։ Բենզոդիազեպինները ապացուցված է, որ կարող են առաջացնել դեղորայքային կախյալություն, այդ պատճառով կլոնազեպամի օգտագործումը պետք է դադարեցնել աստիճանաբար, քիչ-քիչ նվազեցնելով դեղաչափերը մասնագետի հսկողության ներքո։

Հանման համախտանիշի հետ կապված ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Տագնապ
  • Դյուրագրգռություն
  • Անքնություն
  • Դող
  • Գլխացավ
  • Ստամոքսի ցավ
  • Սրտխառնոց
  • Պատրանքներ
  • ինքնասպանության մտքեր
  • Դեպրեսիա
  • Հոգնածություն
  • Գլխապտույտ
  • Գերքրտնարտադրություն
  • Շփոթվածություն
  • Դեղը դադարեցնելուց հետո տագնապային խանգարում զարգանալու ավելի բարձր հավանականություն
  • Ցնցումներ[61], որոնք նման են սպիտակ տենդի դրսևրմանը(ալկոհոլային դելիրիում), վերջինս դիտվում է դեղը մեծ դեղաչափով երկարատև կիրառելիս

Բենզոդիազեպինները, ինչպես օրինակ կլոնազեպամը, կարող են էպիլեպտիկ ստատուսի կարգավորման համար շատ արդյունավետ միջոցներ լինել, բայց երկարատև կիրառելիս դրսևորվում են լուրջ կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են ազդեցությունը կոգնիտիվ գործառույթների և վարքի վրա[62]։ Կլոնազեպամով երկարատև բուժում ստացող շատ անձանց մոտ զարգանում է դեղորայքային կախյալություն։ Ալկոհոլի կամ այլ կենտրոնական նյարդային համակարգը ընկճող դեղորայքի օգագործումը պոտենցում է կլոնազեպամի կողմնակի ազդեցությունները։

Հիմնական հիվանդության ախտանիշների կրկնումը չպետք է շփոթել հանման համախտանիշի նշանների հետ[63]։

Տոլեռանտություն և հանման համախտանիշ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բոլոր բենզոդիազեպիններ նման կլոնազեպամը GABA-ի դրական ալոստերիկ մոդուլյատոր է[64][65]։ Բենզոդիազեպիններով 4 շաբաթից ավել բուժում ստացողների մեկ երրորդի մոտ զարգանում է կախյալություն և դեղը հանելուց հետո զարգանում է հանման համախտանիշ։ Մեծ դեղաչափերով և երկարատև կիրառումը մեծացնում է կախյալության և հանման համախտանիշի ախտանիշների դրսևորման աստիճանը։ Հանման համախտանիշի դրսևորումներից կարող են լինել տագնապը և անքնությունը, հանման ցնցումները և փսիխոզը այս համախտանիշի ծանրագույն դրսևորումներից են։ Դեղորայքի աստիճանական իջեցումը նվազեցնում է բենզոդիազեպինների հանման համախտանիշի դրսևորումները։ Հենց հանման ցնցումների և կախյալության զարգացման ռիսկի պատճառով կլոնազեպամը խորհուրդ չի տրվում օգտագործել էպիլեպսիայի երկարաժամկետ կարգավորման համար։ Դեղաչափի բարձրացումը կարող է հաղթահարել կլոնազեպամի նկատմամբ զարգացած տոլեռանտությունը, բայց նաև կարող է նպաստել այլ կողմնակի ազդեցությունների առավել ցայտուն դրսևորմանը։ Տոլեռանտության զարգացման մեխանիզմներն են ռեցեպտորների դեսենսիտիզացիան, վար կարգավորումը (down regulation), ենթամիավորների կառուցվածքի և կոդավորող գեների տրանսկրիպցիայի փոփոխումը[4]։

Կլոնազեպամի հակացնցումային ազդեցության նկատմամբ տոլեռանտությունը զարգանում է և՛ մարդկանց, և՛ կենդանիների մոտ։ Մարդկանց մոտ դա դիտվում է ավելի հաճախ[66][67]։ Բենզոդիազեպինների քրոնիկական կիրառումը կարող է նպաստել տոլեռանտության զարգացմանը, որն ավելի արտահայտված է կլոնազեպամի, քան քլորդիազէպօքսիդի մոտ[68]։ Հիմնականում կլոնազեպամով էպիլեպսիայի բուժման կարճաժամկետ թերապիան ավելի արդյունավետ է, քան երկարաժամկետը[69][70]։

Կտրուկ կամ շատ արագ դեղի դադարեցումը կարող է հանգեցնել հանման համախտանիշի դրսևորումների, օրինակ՝ փսիխոզի զարգացմանը, վերջինս բնութագրվում է դիսֆորիայով, դյուրագրգռությամբ, ագրեսիվությամբ, տագնապով և պատրանքներով[71][72][73]։ Կտրուկ դադարեցումը կարող է նաև կյանքին անմիջական վտանգ սպառնացող այնպիսի վիճակի պատճառ դառնալ, ինչպիսին է էպիլեպտիկ ստատուսը։ Հակաէպիլեպտիկ դեղերը, հատկապես բենզոդիազեպինները պետք է նվազեցնել աստիճանաբար՝ վերոնշյալ դրսևորումներից խուսափելու համար[52]։ Բենզոդիազեպինների զրկանքի համախտանիշի բուժման համար փորձարկվել է կարբամազեպիմը, բայց էպիլեպտիկ ստատուսի կանխարգելման հարցում եղել է անարդյունավետ[74]։

Գերդեղաչափավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը հավելյալ դեղաչափով կիրառելիս կարող են դիտվել՝

  • Արթուն մնալու դժվարություն
  • Հոգեկան շփոթվածություն
  • Սրտխառնոց
  • Շարժողական գործառույթների խանգարում
    • Ռեֆլեքսների խանգարում
    • Կոորդինացիայի խանգարում
    • Հավասարակշռության խանգարում
    • Գլխացավ
  • Հիպովենտիլյացիա
  • Զարկերակային ճնշման նվազում
  • Կոմա

Կոման կարող է ցիկլիկ ընթացք ունենալ՝ գիտակցության կորստի և վերադարձի դրվագներով։ Այսպիսի դեպք նկարագրվել է կլոնազեպամով գերդոզավորված 4ամյա մի տղայի մոտ[75]։ Կլոնազեպամի և բարբիտուրատների, օրինակ՝ ամոբարբիտալի զուգակցված կիրառումը, իրենց սիներգիստ ազդեցության հաշվին առաջացնում է շնչական կենտրոնի արտահայտված ընկճում[76]։

Գերդեղաչափման նշաններից են արտահայտված քնկոտությունը, շփոթվածությունը, մկանային թուլությունը և ուշաթափությունը[77]։

Կենսաբանական հեղուկներում հայտնաբերում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամ ստացող պացիենտների մոնիտորինգի(մշտադիտարկում) համար շատ կարևոր է կլոնազեպամի և 7-ամինակլոնազեպամի մակարդակի որոշումը արյան պլազմայում և շիճուկում։ Այս հետազոտությունների տվյալները օգնում են հաստատելու հնարավոր թունավորումը և տալու փաստացի ապացույց՝ գերդեղաչափմամն մահացու քրեական դեպքերին։ Ե՛վ առաջնային ընդունած դեղը, և՛ նրա մետաբոլիզմի արգասիրք 7-ամինակլոնազեպամը անկայուն են կենսաբանական հեղուկներում, այդ պատճառով անհրաժեշտ է պահել հատուկ պայմաններում(ցածր ջերմաստիճան, NaF) և հետազոտել հնարավորինս կարճ ժամանակում, որպեսզի նվազագույնի հասցնել կորուստները[78]։

Հատուկ ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մեծահասակների մետ բենզոդիազեպինների նյութափոխանակությունը ավելի դանդաղ է, բացի դրանից նրանք ավելի զգայուն են բենզոդիազեպինների էֆֆեկտների նկատմամբ, անգամ ցածր կոնցենտրացիայի պարագայում։ Երիտասարդների հետ համեմատ մեծահասակներին պետք է երկու անգամ ցածր դեղաչափով նշանակել և կուրսը չպետք է գերազանցի երկու շաբաթը։ Երկար ազդող բենզոդիազեպինները, ինչպիսին է կլոնազեպամը, խորհուրդ չի տրվում նշանակել մեծ տարիք ունեցողներին, քանի որ կարող է դիտվել դեղի կումուլյացիա[4]։

Մեծերի մոտ հատկապես բարձր է շարժողական խնդիրների և դեղի կուտակման հետ կապված կողմնակի ազդեցությունների առաջացման հավանականությունը։ Բենզոդիազեպինները զգուշությամբ են նշանակվում նաև հղիներին, ալկոհոլային, դեղորայքային կախյալություն ունեցողներին և ուղեկցող հոգեբուժական խանգարում ունեցողներին[79]։ Կլոնազեպամ մեծահասակներին չնշանակելու ևս մեկ պատճառ է այլ բենզոդիազեպինների հետ համեմատ ավելի արտահայտված անքնության առաջացումը[80]։

Կլոնազեպամը խորհուրդ չի տրվում 18-ից ցածր տարիք ունեցողներին։ Վաղ տարիքում օգտագործումը կարող է խիստ վտանգավոր լինել։ Հակացնցումային դեղերից շարժողական խանգարումներ ամենահաճախը առաջանում են կլոնազեպամից և ֆենբարբիտալից[79][81]։

05–1 մգ-ից ավել դեղաչափով կիրառումը դրսևորում է խիստ սեդատիվ ազդեցություն[82]։

Կլոնազեպամը կարող է հարուցել լյարդային պորֆիրիա[83][84]։

Շիզոֆրենիա ունեցող անձանց խորհուրդ է տրվում խուսափել կլոնազեպամից։ 1982թվականին կատարված կրկնակի կույր, պլացեբո-հսկվող հետազոտությունը ցույց տվեց, որ կլոնազեպամը ավելի արտահայտիչ է դարձնում խրոնիկական շիզոֆրենիա դաժանան վարքային դրսևորումները[85]։

Կլոնազեպամը ունի այլ բենզոդիազեպիններին համարժեք արդյունավետություն անգամ ավելի ցածր դեղաչափերով կիրառելիս[86]։

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը նվազեցնում է կարբամեզեպինի մակարդակը[87][88], իսկ կարբամեզեպինը՝ կլոնազեպամինը։ Ազոլային հակասնկայինները, ինչպիսիք են կետոկոնազոլը, կարող են ընկճել կլոնազեպամի նյութափոխանակությունը[4]։ Կլոնազեպամը ազդում է նաև ֆենիտոինի մակարդակի վրա[87][89][90][91]։ Իր հերթին ֆենիտոինը կարող է իջեցնել կլոնազեպամի շիճուկային մակարդակը մեծացնելով նրա քլիրենսի(օրգանիզմից դուրս բերման) արագությունը մոտ 50%-ով և նվազեցնելով կիսադուրսբերման պարբերությունը 31%-ով[92]։ Կլոնազեպամը մեծացնում է պրիմիդոնի[90] և ֆենոբարբիտալի մակարդակը[93]։

Կլոնազեպամը հակադեպրեսանտների, հակաէպիլեպտիկ դեղերի՝ ֆենոբարբիտալի, ֆենիտոինի և կարբամազեպինի, սեդատիվ հակահիստամինային դեղերի, օպիատների, հակափսիխոտիկների, ոչ բենզոդիազեպինային հիպնոտիկների՝ զոլպիդեմի կամ ալկոհոլի հետ զուգակցված կիրառելիս պոտենցում է այդ դեղերի սեդատիվ ազդեցությունը[4]։

Հղիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կան որոշ տվյալներ, որոնք խոսում են հղիության վաղ շրջանում կլոնազեպամ օգտագործելուց պտղի մոտ որոշ արատների զարգացման մասին՝ սրտային կամ դիմային դեֆորմացիաներ, մալֆորմացիաներ, բայց այս տյալները ապացուցված չեն։ Չկան նաև տվյալներ այն մասին, թե արդյոք կլոնազեպամը կամ այլ բենզոդիազեպիններ հղիության ընթացքում կիրառելիս հարուցում են երեխայի զարգացման խնդիրներ կամ նվազեցնում են IQ-ն։ Կլոնազեպամի կիրառումը հղիության ուշ փուլերում և դրա դադարեցումը կարող են առաջացնել նեոնատալ հանման համախտանիշի երևույթներ՝ թերճնշում, շնչադադարներ(շունչը պահելու դրվագներ), ցիանոզ, դրանից բխող մետաբոլիկ շեղումներ[94]։

Կլոնազեպամի անվտանգության ինդեքսը հղիության ժամանակ կիրառելիս ավելի քիչ է ուսումնասիրված, քան այլ բենզոդիազեպինները և այդպիսով հղիության ժամանակ խորհուրդ է տրվում կիրառել քլորդիազէպոքսիդ կամ դիազեպամ, որոնք ավելի անվտանգ են։ Կլոնազեպամը պետք է կիրառել միայն այն դեպքում, եթե օգուտը, գերազանցում է ռիսկը։ Զգուշությամբ պետք է կիրառել նաև կրծքով կերակրման շրջանում։ Բենզեդիազեպինների, ինչպիսին է կլոնազեպամը հղիության ժամանակ կիրառելու հնարավոր կողմնակի ազդեցություններից են՝ վիժումը, մալֆորմացիաները, պտղի ներարգանդային աճի դանդաղումը, ֆունկցիոնալ դեֆիցիտները, ճկուն երեխայի համախտանիշը, նորագոյացությունները, մուտացիաներ։ Նեոնատալ հանման համախտանիշի նշաններն են հիպերտոնուսը, հիպերռեֆլեքսիան, անհանգստությունը, դյուրագրգռությունը, քնի խանգարումները, անբնական երկար լացը, դողը կամ վերջույթների անկանոն շարժումները, հազվասրտությունը, ցիանոզը, կրծքով սնվելու դժվարությունները, ապնոեն, սննդի ասպիրացիայի բարձր ռիսկը, փորլուծությունը և փսխումը, աճի դանդաղումը։ Այս համախտանիշի կարող է զարգանալ ծննդյան 3-րդ օրվանից մինչև 3-րդ շաբաթը և կարող են տևել ամիսներ։ Այն ուղին, որով տեղի է ունենում կլոնազեպամի նյութափոխանակությունը նորածինների մոտ դեռ անլիարժեք է գործում։ Եթե այնուամենայնիվ կլոնազեպամը օգտագործվում է հղիության կամ կրծքով կերակրման ընթացքում, անհրաժեշտ է հսկել արյան մեջ կլոնազեպամի մակարդակը և ուշադիր լինել կենտրոնական նյարդային համակարգի ընկճման և ապնոեի նշաններին։ Որոշ դեպքերում հղի կանանց տագնապային վիճակը հանելու ավելի արդյունավետ մեթոդներ կարող են լինել, ոչ դեղորայքային միջոցները՝ ռելաքսացիոն թերապիան, հոգեթերապիան, կոֆեինից խուսափումը[95]։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը մեծացնում է արգելակող նյարդամիջնորդանյութ ԳԱԿԹ-ի ազդեցությունը կենտրոնական նյարդային համակարգում այդպիսով իսկ դրսևորելով հակացնցումային, տագնապամարիչ և միոռելաքսանտ ազդեցություն[96]։ Այն կապվում է ԳԱԿԹ-ի ռեցեպտորների բենզոդիազեպինային միավորին, որը մեծացնում է նեյրոնի վրա ԳԱԿԹ-ի ազդեցությունը, ինչի արդյունքում ավելանում է քլորիդ իոնների ներհոսքը դեպի նեյրոն։ Այս ամենի արդյունքը կենտրոնական նյարդային համակարգում սինապտիկ փոխանցման արգելակումն է[97][98]։

Բենզոդիազեպինները չեն ազդում ուղեղում ԳԱԿԹ-ի մակարդակի վրա[99]։ Կլոնազեպամը ևս չի ազդում ԳԱԿԹ-ի մակարդակի, ինչպես նաև ԳԱԿԹ տրանսամինազի ակտիվության վրա, բայց ազդում է գլուտամատ դեկարբոքսիլազի ակտիվության վրա, որով տարբերվում է այլ հակացնցումային դեղերից[100]։

Կլոնազեպամի ազդեցության առաջնային մեխանիզմը ԳԱԿԹ-ի(GABA) գործառույթի մոդուլյացիան է ուղեղում, բենզոդիազեպինային ռեցեպտորներով, որոնք տեղակայված են GABAA ընկալչի վրա, որի արդյունքում ուժեղանում է ԳԱԿԹերգիկ արգելակման մեխանիզմները։ Բենզոդիազեպինները չեն փոխարինում ԳԱԿԹ-ին, բայց ուժեղացնում են ԳԱԿԹ-ի էֆֆեկտը կապվելով GABAA ընկալիչներին և բացելով քլորային անցուղիները, վերջինիս հաշվին ուժեղացած քլորի ներհոսքը բերում է ԳԱԿԹ-ի արգելակիչ ազդեցության մեծացմանը և ԿՆՀ-ի ընկճմանը[4]։ Ի հավելումս, կլոնազեպամը նվազեցնում է 5-HT (սերոտոնինի) յուրացումը նեյրոնների կողմից[101][102] և ապացուցված է, որ այն կիպ ամրանում է կենտրոնական տիպի բենզոդիազեպինային ընկալիչներին[103]։ Քանի, որ կլոնազեպամը էֆեկտիվ է ցածր դեղաչափերով(0.5 մգ կլոնազեպամ = 10 մգ դիազեպամ),[104] այն դասվում է ուժեղ ազդող բենզոդիազեպինների շարքին[105]։ Հակացնցումային ազդեցությունը զարգանում է ի հաշիվ ԳԱԿԹ պատասխանի ուժգնացման և նեյրոնալ այսպես կոչված հրդեհի (high-frequency neuronal firing)արգելակման[106]։

Բենզոդիազեպինները, օրինակ՝ կլոնազեպամը, մեծ աֆինիտետով ամրանում է մկների գլիալ բջիջների թաղանթին[107][108]։ Կլոնազեպամը նվազեցնում է ացետիլխոլինի ձերբազատումը կատուների ուղեղում[109], իսկ պրոլակտինինը՝ առնետների[110]։ Բենզոդիազեպինները ընկճում են ցրտից դրդված թիրեոտրոպ(ԹՏՀ) հորմոնի արտազատումը[111]։ Բենզոդիազեպինները ազդում են Ca2+-անցուղիների բենզոդիազեպինային միավորին ամրանալով և արգելակում են ապաբևեռեցմանը զգայուն կալցիումի մուտքը բջիջ փորձարարական մկների ուղեղի բջիջներում։ Հետազոտությունում այս մեխանիզմով է բացատրվում ցնցումների վրա բենզոդիազեպինների բարձր դեղարչափերի ազդեցությունը [112]։

Կլոնազեպամը նիտրազեպամի քլորացված ածանցյալն է[113]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամը ճարպալույծ է, շատ արագ անցնում է ուղեղարյունային պատնեշով և նաև հաղթահարում է ընկերք։ Նյութափոխանակության արդյունքում գերազանցապես առաջանում են ինակտիվ մետաբոլիտներ և միայն 2%ն է առանց փոփոխության հեռացվում մեզի միջոցով[114]։ Կլոնազեպամի մետաբոլիզմին մասնակցում է ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտը (ներառյալ CYP3A4)։ Էրիթրոմիցինը, կլարիթրոմիցինը, ռիտոնավիրը, իտրակոնազոլը, կետոկոնազոլը, նեֆազոդոնը, ցիմետիդինը և թուրինջի հյութը արգելակում են CYP3A4-ը և այդպիսով կարող են ազդել բենզոդիազեպինների մետաբոլիզմի վրա[115]։ Կիսադուրսբերման պարբերությունը 19-60ժամ է[4]։ Արյան մեջ առավելագույն մակարդակը՝ 6.5–13.5 նանոգրամ/մլ դիտվում է 2մգ միանվագ ընդունումից 1-2ժամ հետո առողջ մեծահասակների մոտ։ Որոշ անհատների մոտ պիկային մակարդակին հասնում է 4-8ժամ հետո[116]։

Կլոնազեպամը շատ արագ հաղթահարում է արյունուղեղային պատնեշը և հասնում ԿՆՀ, որտեղ նրա մակարդակը համապատասխանում է արյան մեջ ազատ(սպիտակուցների հետ չկապված) դեղի մակարդակին[117]։ Կլոնազեպամի մակարդակի որոշումը ոչ այնքան վստահելի ու հաստատուն ցուցանիշ է և տարբեր պացիենտների մոտ կարող է մինչև 10 անգամ տարբերություն տալ[118]։

Կլոնազեպամը 85%-ով կապվում է շիճուկային սպիտակուցների հետ[119][120]։ Կլոնազեպամը հեշտությամբ անցնում է ուղեղարյունային պատնեշով և այդ պատճառով համարժեք է դեղի մակարդակը ուղեղում ու արյան մեջ[121]։ Կլոնազեպամի մետաբոլիտներն են (նյութափոխանակության արգասիրք)՝ 7-ամինակլոնազեպամը, 7-ացետամինակլենազեպամը և 3-հիդրօքսիկլոնազեպամը[122][123]։ Այս արգասիրքները արտազատվում են երիկամներով[124]։

Կլոնազեպամի ազդեցությունը երեխաների մոտ պահպանվում է 6-8ժամ, իսկ մեծերի մոտ՝ 6-12ժամ[125]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաճույքի համար կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԱՄՆ-ի կառավարության 2006 թվականին կատարված հետազոտության տվյալներով շտապ օգնության բաժանմունք դիմած սեդատիվ-հիպնոտիկ վիճակում գտնվող անձանց մեծ մասը այդ վիճակում էին բենզոդիազեպիններ օգտագործելու հաշվին։ Կլոնազեպամի կիրառումը երկրորդ ամենահաճախ պատճառն էր այդ մարդկանց բաժանմունք դիմելու։ Նույն հետազոտությունը փաստում էր, որ ալկոհոլը երկու անգամ ավելի հաճախ հանդիպող պատճառ էր մարդկանց շտապ օգնության բաժանմունք դիմելուն, քան կլոնազեպամը։ Հետազոտությունը ուսումնասիրել է, թե քանի անգամ են շտապ օգնության բաժանմունք դիմած մարդիկ օգտագործել բենզոդիազեպիններ ոչ բժշկական ցոցումներով։ Վերջինիս գնահատելու չափանիշները շատ լայն սահմաններում էին տատանվում և ընդգրկում էին օրինակ՝ դեղորայքային կախյալությունը, պատահաբար կամ դիտմամբ գերդոզավորումը, օրինական կիրառումից դիտվող կողմնակի ազդեցությունները[126]։

ԴԵղաձևեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԱՄՆ-ում Կլոնազեպամը հաստատվել է, որպես գեներիկ դեղորայք 1997թվականին և այժմ արտադրում է բազմաթիվ դեղագործական ընկերությունների կողմից։

Կլոնազեպամը հասանելի է դեղահաբերի և բերանում լուծվող դեղաձերի տեսքով, կաթիլների և ներարկումների կամ ներերակային ինֆուզիայի համար նախատեսված լուծույթների տեսքով[127]։

Բրենդային անվանումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլոնազեպամ բերանում լուծվող դեղահաբ, 0,25մգ

Կլոնազեպամը վաճառվում է Ռիվոտրիլ բրենդային անվամբ Roche դեղարտադրող ընկերության կողմից Արգենտինայում, Ավստրալիայում, Ավստրիայում, Բելգիայում, Բուլղարիայում, Կանադայում, Կոլումբիայում, Կոստա Ռիկայում, Խորվաթիայում, Չեխիայում, Դանիայում, Էստոնիայում[128], Գերմանիայում, Հունգարիայում, Իռլանդիայում, Իտալիայում, Չինաստանում, Մեքսիկայում, Նիդեռլանդներում, Նորվեգիայում, Պորտուգալիայում, Պերուում, Ռումինիայում, Սերբիայում, Հարավաֆրիկյան հանրապետությունում, Հարավային Կորեայում, Իսպանիայում, Թուրքիայում և ԱՄՆ-ում։ Էմկլոզ, Լինոտրիլ և Կլոնոտրիլ անուններով վաճառվում է Հնդկաստանում և Եվրոպայի այլ հատվածներում, Ռիկլոնա անվամբ՝ Ինդոնեզիայում և Մալայզայում, Կլոնոպին(Roche դեղարտադրող ընկերության) անվամբ՝ ԱՄՆ-ում։ Աշխարհի տարբեր անկյուններում կարող եք հանդիպել նաև կլոնազեպամի այլ վաճառքային անուններ, օրինակ՝Clonoten, Ravotril, Rivatril, Rivotril, Iktorivil, Clonex, Paxam, Petril, Naze and Kriadex[127]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 clonazepam
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 «Clonazepam»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-09-05-ին։ Վերցված է Aug 15, 2015 
  3. Cooper edited by Grant (2007)։ Therapeutic uses of botulinum toxin։ Totowa, N.J.: Humana Press։ էջ 214։ ISBN 9781597452472։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-08-19-ին 
  4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 4,13 Riss J., Cloyd J., Gates J., Collins S. (Aug 2008)։ «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics» (PDF)։ Acta Neurol Scand 118 (2): 69–86։ PMID 18384456։ doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x (չաշխատող հղում)
  5. 5,0 5,1 Dodds Tyler J. (2017-03-02)։ «Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature»։ The Primary Care Companion for CNS Disorders 19 (2)։ ISSN 2155-7780։ PMID 28257172։ doi:10.4088/PCC.16r02037 
  6. Fischer Jnos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 535։ ISBN 9783527607495 
  7. Shorter Edward (2005)։ «B»։ A Historical Dictionary of Psychiatry։ Oxford University Press։ ISBN 9780190292010։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-10-02-ին 
  8. «Clonazepam»։ International Drug Price Indicator Guide։ Արխիվացված է օրիգինալից 22 January 2018-ին։ Վերցված է 15 August 2015 
  9. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  10. Martino edited by Davide, Cavanna Andrea E. (2013)։ Advances in the neurochemistry and neuropharmacology of Tourette Syndrome։ Burlington: Elsevier Science։ էջ 357։ ISBN 9780124115613։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-10-02-ին։ «In several countries, prescription and use is now severely limited due to abusive recreational use of clonazepam.» 
  11. Fisher Gary L. (2009)։ Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery։ Los Angeles: SAGE։ էջ 100։ ISBN 9781412950848։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-08-12-ին։ «frequently abused» 
  12. Rossetti AO, Reichhart MD, Schaller MD, Despland PA, Bogousslavsky J (July 2004)։ «Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes»։ Epilepsia 45 (7): 757–63։ PMID 15230698։ doi:10.1111/j.0013-9580.2004.01904.x 
  13. «Kinetics of clonazepam in relation to electroencephalographic and clinical effects»։ Epilepsia 24 (2): 225–31։ April 1983։ PMID 6403345։ doi:10.1111/j.1528-1157.1983.tb04883.x 
  14. «Reduction of seizures with low-dose clonazepam in children with epilepsy»։ Pediatr. Neurol. 28 (1): 48–52։ January 2003։ PMID 12657420։ doi:10.1016/S0887-8994(02)00468-X 
  15. «Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms»։ J Pediatr 103 (4): 641–5։ October 1983։ PMID 6312008։ doi:10.1016/S0022-3476(83)80606-4 
  16. Tomson T, Svanborg E, Wedlund JE (May–Jun 1986)։ «Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status»։ Epilepsia 27 (3): 276–85։ PMID 3698940։ doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x 
  17. Browne TR (May 1976)։ «Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug»։ Arch Neurol 33 (5): 326–32։ PMID 817697։ doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003 
  18. Cloos Jean-Marc (2005)։ «The Treatment of Panic Disorder»։ Curr Opin Psychiatry 18 (1): 45–50։ PMID 16639183։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-04-04-ին։ Վերցված է 2007-09-25 
  19. Davidson, Jonathan (1993)։ «Treatment of Social Phobia With Clonazepam and Placebo»։ Journal of Clinical Psychopharmacology 13 (6): 423–428։ doi:10.1097/00004714-199312000-00008։ Արխիվացված օրիգինալից 2013-09-21-ին 
  20. Nardi AE., Perna G. (May 2006)։ «Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update»։ Int Clin Psychopharmacol 21 (3): 131–42։ PMID 16528135։ doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 
  21. «[Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts]»։ Arq Neuropsiquiatr 65 (3A): 721–7։ Sep 2007։ PMID 17876423։ doi:10.1590/S0004-282X2007000400035 
  22. Trenkwalder C., Hening WA., Montagna P., Oertel WH., Allen RP., Walters AS., Costa J., Stiasny-Kolster K., Sampaio C. (Dec 2008)։ «Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice» (PDF)։ Mov Disord 23 (16): 2267–302։ PMID 18925578։ doi:10.1002/mds.22254։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-12-29-ին։ Վերցված է 2010-01-19 
  23. Huynh NT., Rompré PH., Montplaisir JY., Manzini C., Okura K., Lavigne GJ. (2006)։ «Comparison of various treatments for sleep bruxism using determinants of number needed to treat and effect size»։ Int J Prosthodont 19 (5): 435–41։ PMID 17323720 
  24. Ferini-Strambi L., Zucconi M. (Sep 2000)։ «REM sleep behavior disorder»։ Clin Neurophysiol։ 111 Suppl 2: S136–40։ PMID 10996567։ doi:10.1016/S1388-2457(00)00414-4 
  25. Nelson DE (October 2001)։ «"Akathisia - a brief review." Scottish Medical Journal. Archived copy»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-03-23-ին։ Վերցված է 2009-03-01 
  26. Horiguchi J, Nishimatsu O, Inami Y (1989)։ «Successful treatment with clonazepam for neuroleptic-induced akathisia»։ Acta Psychiatrica Scandinavica 80: 106–107։ doi:10.1111/j.1600-0447.1989.tb01308.x։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-01-05-ին 
  27. Lipton S.A., Rosenberg P.A., Rosenberg Paul A. (1994)։ «Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders»։ N. Engl. J. Med. 330 (9): 613–22։ PMID 7905600։ doi:10.1056/NEJM199403033300907 
  28. Bird RD, Makela, EH (January 1994)։ «Alcohol withdrawal: what is the benzodiazepine of choice?»։ The Annals of Pharmacotherapy 28 (1): 67–71։ PMID 8123967։ doi:10.1177/106002809402800114 
  29. Curtin F, Schulz P, Schulz (2004)։ «Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis»։ J Affect Disord 78 (3): 201–8։ PMID 15013244։ doi:10.1016/S0165-0327(02)00317-8 
  30. 30,0 30,1 Gillies Donna, Sampson Stephanie, Beck Alison, Rathbone John (2013-04-30)։ «Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 4 (4): CD003079։ ISSN 1469-493X։ PMID 23633309։ doi:10.1002/14651858.CD003079.pub3 
  31. Zhou L., Chillag KL., Nigro MA. (Oct 2002)։ «Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease»։ Brain Dev 24 (7): 669–74։ PMID 12427512։ doi:10.1016/S0387-7604(02)00095-5 
  32. Schenck CH., Arnulf I., Mahowald MW. (Jun 2007)։ «Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences»։ Sleep 30 (6): 683–702։ PMC 1978350։ PMID 17580590 
  33. Mulleners WM, Chronicle EP (June 2008)։ «Anticonvulsants in migraine prophylaxis: a Cochrane review»։ Cephalalgia : An International Journal of Headache 28 (6): 585–97։ PMID 18454787։ doi:10.1111/j.1468-2982.2008.01571.x 
  34. Stacy M. (2002)։ «Sleep disorders in Parkinson's disease: epidemiology and management»։ Drugs Aging 19 (10): 733–9։ PMID 12390050։ doi:10.2165/00002512-200219100-00002 
  35. Lander CM, Donnan GA, Bladin PF, Vajda FJ (1979)։ «Some aspects of the clinical use of clonazepam in refractory epilepsy»։ Clin Exp Neurol 16: 325–32։ PMID 121707 
  36. Sorel L, Mechler L, Harmant J (1981)։ «Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus»։ Clin Ther 4 (4): 326–36։ PMID 6120763 
  37. Wollman M, Lavie P, Peled R (1985)։ «A hypernychthemeral sleep-wake syndrome: a treatment attempt»։ Chronobiol Int 2 (4): 277–80։ PMID 3870855։ doi:10.3109/07420528509055890 
  38. Aronson Jeffrey Kenneth (20 Nov 2008)։ Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects)։ Elsevier Science։ էջ 403։ ISBN 978-0-444-53266-4 
  39. «Clonazepam Side Effects»։ Drugs.com։ 2010։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-04-28-ին 
  40. The interface of neurology internal medicine։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Wiliams Wilkins։ 1 September 2007։ էջ 963։ ISBN 978-0-7817-7906-7 
  41. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg, American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology)։ USA: American Psychiatric Publishing, Inc.։ 31 July 2009։ էջ 471։ ISBN 978-1-58562-309-9 
  42. «Get Some Sleep: Beware the sleeping pill hangover»։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-07-21-ին։ Վերցված է 2017-06-21 
  43. Goswami Meeta, R. Pandi-Perumal S., Thorpy Michael J. (24 Mar 2010)։ Narcolepsy:: A Clinical Guide։ Springer։ էջ 73։ ISBN 978-1-4419-0853-7 
  44. Kelsey Jeffrey E., Newport D. Jeffrey, Nemeroff Charles B. (2006)։ Principles of psychopharmacology for mental health professionals։ Hoboken, N.J.: Wiley-Liss։ էջ 269։ ISBN 978-0-471-25401-0 
  45. Lee-chiong Teofilo (24 April 2008)։ Sleep Medicine: Essentials and Review։ Oxford University Press, USA։ էջեր 463–465։ ISBN 978-0-19-530659-0 
  46. Trevor Anthony J., Katzung Bertram G., Masters Susan B. (1 January 2008)։ Katzung Trevor's pharmacology: examination board review։ New York: McGraw Hill Medical։ էջ 191։ ISBN 978-0-07-148869-3 
  47. Sjö O, Hvidberg EF, Naestoft J, Lund M (4 April 1975)։ «Pharmacokinetics and side-effects of clonazepam and its 7-amino-metabolite in man»։ Eur J Clin Pharmacol 8 (3–4): 249–54։ PMID 1233220։ doi:10.1007/BF00567123 
  48. Veall RM, Hogarth HC (22 November 1975)։ «Letter: Thrombocytopenia during treatment with clonazepam»։ Br Med J 4 (5994): 462։ PMC 1675341։ PMID 1192127։ doi:10.1136/bmj.4.5994.462 
  49. Alvarez N, Hartford E, Doubt C (April 1981)։ «Epileptic seizures induced by clonazepam»։ Clin Electroencephalogr 12 (2): 57–65։ PMID 7237847 
  50. «[Multiple types of seizure induced by clonazepam in an epileptic patient]»։ No to Hattatsu (Japanese) 20 (4): 337–9։ July 1988։ PMID 3214607 
  51. Bang F, Birket-Smith E, Mikkelsen B (September 1976)։ «Clonazepam in the treatment of epilepsy. A clinical long-term follow-up study»։ Epilepsia 17 (3): 321–4։ PMID 824124։ doi:10.1111/j.1528-1157.1976.tb03410.x 
  52. 52,0 52,1 Bruni J (7 April 1979)։ «Recent advances in drug therapy for epilepsy»։ Can Med Assoc J (PDF) 120 (7): 817–24։ PMC 1818965։ PMID 371777 
  53. «Adverse behavioral response to clonazepam as a function of Verbal IQ-Performance IQ discrepancy»։ Epilepsy Res. 1 (6): 347–56։ 1987։ PMID 3504409։ doi:10.1016/0920-1211(87)90059-3 
  54. White MC, Silverman JJ, Harbison JW (February 1982)։ «Psychosis associated with clonazepam therapy for blepharospasm»։ J Nerv Ment Dis 170 (2): 117–9։ PMID 7057171։ doi:10.1097/00005053-198202000-00010 
  55. Williams A, Gillespie M (July 1979)։ «Clonazepam-induced incontinence»։ Ann Neurol 6 (1): 86։ PMID 507767։ doi:10.1002/ana.410060127 
  56. Sandyk R (August 13, 1983)։ «Urinary incontinence associated with clonazepam therapy»։ S Afr Med J 64 (7): 230։ PMID 6879368 
  57. Anders RJ, Wang E, Radhakrishnan J, Sharifi R, Lee M (October 1985)։ «Overflow urinary incontinence due to carbamazepine»։ J Urol 134 (4): 758–9։ PMID 4032590 
  58. Olsson R, Zettergren L, Zettergren (May 1988)։ «Anticonvulsant-induced liver damage»։ Am. J. Gastroenterol. 83 (5): 576–7։ PMID 3364416 
  59. van der Bijl P, Roelofse JA, Roelofse (1991)։ «Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review»։ J. Oral Maxillofac. Surg. 49 (5): 519–23։ PMID 2019899։ doi:10.1016/0278-2391(91)90180-T 
  60. Cohen LS, Rosenbaum JF, Rosenbaum (October 1987)։ «Clonazepam: new uses and potential problems»։ J Clin Psychiatry։ 48 Suppl: 50–6։ PMID 2889724 
  61. Lockard JS, Levy RH, Congdon WC, DuCharme LL, Salonen LD (December 1979)։ «Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management»։ Epilepsia 20 (6): 683–95։ PMID 115680։ doi:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04852.x 
  62. Vining EP (August 1986)։ «Use of barbiturates and benzodiazepines in treatment of epilepsy»։ Neurol Clin 4 (3): 617–32։ PMID 3528811 
  63. Stahl Stephen M. (2014)։ Stahl's Essential Psychopharmacology: Prescriber's Guide (5th ed.)։ San Diego, CA: Cambridge University Press։ էջ 139։ ISBN 978-1-107-67502-5 
  64. Adjeroud, S, Tonon, Mc, Leneveu, E, Lamacz, M, Danger, Jm, Gouteux, L, Cazin, L, Vaudry, H (May 1987)։ «The benzodiazepine agonist clonazepam potentiates the effects of gamma-aminobutyric acid on alpha-MSH release from neurointermediate lobes in vitro»։ Life Sciences 40 (19): 1881–7։ PMID 3033417։ doi:10.1016/0024-3205(87)90046-4 
  65. Yokota, K, Tatebayashi, H, Matsuo, T, Shoge, T, Motomura, H, Matsuno, T, Fukuda, A, Tashiro, N (March 2002)։ «The effects of neuroleptics on the GABA-induced Cl− current in rat dorsal root ganglion neurons: differences between some neuroleptics» (PDF)։ British Journal of Pharmacology 135 (6): 1547–55։ PMC 1573270։ PMID 11906969։ doi:10.1038/sj.bjp.0704608 
  66. Loiseau P (1983)։ «[Benzodiazepines in the treatment of epilepsy]»։ Encephale 9 (4 Suppl 2): 287B–292B։ PMID 6373234 
  67. «Anticonvulsant effect of clonazepam in the dog: development of tolerance and physical dependence»։ Arch Int Pharmacodyn Ther 278 (2): 249–60։ December 1985։ PMID 4096613 
  68. Crawley JN, Marangos PJ, Stivers J, Goodwin FK (January 1982)։ «Chronic clonazepam administration induces benzodiazepine receptor subsensitivity»։ Neuropharmacology 21 (1): 85–9։ PMID 6278355։ doi:10.1016/0028-3908(82)90216-7 
  69. Bacia T, Purska-Rowińska E, Okuszko S (1980)։ «Clonazepam in the treatment of drug-resistant epilepsy: a clinical short- and long-term follow-up study»։ Monogr Neural Sci 5: 153–9։ PMID 7033770 
  70. Browne TR (May 1976)։ «Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug»։ Arch Neurol 33 (5): 326–32։ PMID 817697։ doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003 
  71. Sironi VA, Miserocchi G, De Riu PL (April 1984)։ «Clonazepam withdrawal syndrome»։ Acta Neurol (Napoli) 6 (2): 134–9։ PMID 6741654 
  72. Sironi VA, Franzini A, Ravagnati L, Marossero F (August 1979)։ «Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy»։ J Neurol Neurosurg Psychiatry 42 (8): 724–30։ PMC 490305։ PMID 490178։ doi:10.1136/jnnp.42.8.724 
  73. Jaffe R, Gibson E (June 1986)։ «Clonazepam withdrawal psychosis»։ J Clin Psychopharmacol 6 (3): 193։ PMID 3711371։ doi:10.1097/00004714-198606000-00021 
  74. Sechi GP, Zoroddu G, Rosati G (September 1984)։ «Failure of carbamazepine to prevent clonazepam withdrawal statusepilepticus»։ Ital J Neurol Sci 5 (3): 285–7։ PMID 6500901։ doi:10.1007/BF02043959 
  75. Welch TR, Rumack BH, Hammond K (1977)։ «Clonazepam overdose resulting in cyclic coma»։ Clin Toxicol 10 (4): 433–6։ PMID 862377։ doi:10.3109/15563657709046280 
  76. Honer WG, Rosenberg RG, Turey M, Fisher WA (November 1986)։ «Respiratory failure after clonazepam and amobarbital»։ Am J Psychiatry 143 (11): 1495։ PMID 3777263։ doi:10.1176/ajp.143.11.1495b 
  77. «Clonazepam, Prescription Marketed Drugs»։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-04-25-ին 
  78. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 335-337.
  79. 79,0 79,1 Authier N., Balayssac D., Sautereau M., Zangarelli A., Courty P., Somogyi AA., Vennat B., Llorca PM., Eschalier A. (November 2009)։ «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome»։ Ann Pharm Fr 67 (6): 408–13։ PMID 19900604։ doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001 
  80. Wolkove N., Elkholy O., Baltzan M., Palayew M. (May 2007)։ «Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people»։ CMAJ 176 (10): 1449–54։ PMC 1863539։ PMID 17485699։ doi:10.1503/cmaj.070335 
  81. Trimble MR, Cull C (1988)։ «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect»։ Epilepsia։ 29 Suppl 3: S15–9։ PMID 3066616։ doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x 
  82. Hollister LE (1975)։ «Dose-ranging studies of clonazepam in man»։ Psychopharmacol Commun 1 (1): 89–92։ PMID 1223993 
  83. Bonkowsky HL, Sinclair PR, Emery S, Sinclair JF (June 1980)։ «Seizure management in acute hepatic porphyria: risks of valproate and clonazepam»։ Neurology 30 (6): 588–92։ PMID 6770287։ doi:10.1212/WNL.30.6.588 
  84. Reynolds NC Jr, Miska RM (April 1981)։ «Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias»։ Neurology 31 (4): 480–4։ PMID 7194443։ doi:10.1212/wnl.31.4.480 
  85. Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, Wyatt RJ (December 1982)։ «Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial»։ Am J Psychiatry 139 (12): 1627–8։ PMID 6756174։ doi:10.1176/ajp.139.12.1627 
  86. «Benzodiazepine Equivalency Table: Benzodiazepine Equivalency»։ 28 April 2017։ Վերցված է 19 February 2018 
  87. 87,0 87,1 Lander CM, Eadie MJ, Tyrer JH (1975)։ «Interactions between anticonvulsants»։ Proc Aust Assoc Neurol 12: 111–6։ PMID 2912 
  88. Pippenger CE (1987)։ «Clinically significant carbamazepine drug interactions: an overview»։ Epilepsia 28 (Suppl 3): S71–6։ PMID 3319544։ doi:10.1111/j.1528-1157.1987.tb05781.x 
  89. Saavedra IN, Aguilera LI, Faure E, Galdames DG (August 1985)։ «Phenytoin/clonazepam interaction»։ Ther Drug Monit 7 (4): 481–4։ PMID 4082246։ doi:10.1097/00007691-198512000-00022 
  90. 90,0 90,1 Windorfer A Jr, Sauer W (1977)։ «Drug interactions during anticonvulsant therapy in childhood: diphenylhydantoin, primidone, phenobarbitone, clonazepam, nitrazepam, carbamazepin and dipropylacetate»։ Neuropadiatrie 8 (1): 29–41։ PMID 321985։ doi:10.1055/s-0028-1091502 
  91. Windorfer A, Weinmann HM, Stünkel S (March 1977)։ «[Laboratory controls in long-term treatment with anticonvulsive drugs (author's transl)]»։ Monatsschr Kinderheilkd 125 (3): 122–8։ PMID 323695 
  92. Khoo KC, Mendels J, Rothbart M, Garland WA, Colburn WA, Min BH, Lucek R, Carbone JJ, Boxenbaum HG, Kaplan SA (September 1980)։ «Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam»։ Clin Pharmacol Ther 28 (3): 368–75։ PMID 7408397։ doi:10.1038/clpt.1980.175 
  93. Bendarzewska-Nawrocka B, Pietruszewska E, Stepień L, Bidziński J, Bacia T (1980)։ «[Relationship between blood serum luminal and diphenylhydantoin level and the results of treatment and other clinical data in drug-resistant epilepsy]»։ Neurol Neurochir Pol 14 (1): 39–45։ PMID 7374896 
  94. McElhatton PR (1994)։ «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation»։ Reprod Toxicol 8 (6): 461–75։ PMID 7881198։ doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9 
  95. Iqbal MM., Sobhan T., Ryals T. (Jan 2002)։ «Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant»։ Psychiatr Serv 53 (1): 39–49։ PMID 11773648։ doi:10.1176/appi.ps.53.1.39։ Արխիվացված է օրիգինալից 2003-07-11-ին 
  96. «FDA clonazepam»։ Վերցված է 24 January 2019 
  97. Skerritt JH, Johnston GA (May 6, 1983)։ «Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics»։ Eur J Pharmacol 89 (3–4): 193–8։ PMID 6135616։ doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6 
  98. Lehoullier PF, Ticku MK, Ticku (March 1987)։ «Benzodiazepine and beta-carboline modulation of GABA-stimulated 36Cl-influx in cultured spinal cord neurons»։ Eur. J. Pharmacol. 135 (2): 235–8։ PMID 3034628։ doi:10.1016/0014-2999(87)90617-0 
  99. Varotto M, Roman G, Battistin L (30 April 1981)։ «[Pharmacological influences on the brain level and transport of GABA. I) Effect of various antiepileptic drugs on brain levels of GABA]»։ Boll Soc Ital Biol Sper 57 (8): 904–8։ PMID 7272065 
  100. «Effects of some anticonvulsant drugs on brain GABA level and GAD and GABA-T activities»։ Neurochem. Res. 9 (2): 225–31։ 1984։ PMID 6429560։ doi:10.1007/BF00964170 
  101. Meldrum BS (1986)։ «Drugs acting on amino acid neurotransmitters»։ Adv Neurol 43: 687–706։ PMID 2868623 
  102. Jenner P, Pratt JA, Marsden CD (1986)։ «Mechanism of action of clonazepam in myoclonus in relation to effects on GABA and 5-HT»։ Adv Neurol 43: 629–43։ PMID 2418652 
  103. Gavish M, Fares F (November 1985)։ «Solubilization of peripheral benzodiazepine-binding sites from rat kidney» (PDF)։ J Neurosci 5 (11): 2889–93։ PMID 2997409 
  104. "Benzodiazepine Equivalency Table" based on NRHA Drug Newsletter, April 1985 and Benzodiazepines: How they Work & How to Withdraw (The Ashton Manual), 2002.[1]
  105. Chouinard G (2004)։ «Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound»։ J Clin Psychiatry։ 65 Suppl 5: 7–12։ PMID 15078112 
  106. Macdonald RL, McLean MJ (1986)։ «Anticonvulsant drugs: mechanisms of action»։ Adv Neurol 44: 713–36։ PMID 2871724 
  107. Tardy M, Costa MF, Rolland B, Fages C, Gonnard P. (April 1981)։ «Benzodiazepine receptors on primary cultures of mouse astrocytes»։ J Neurochem 36 (4): 1587–9։ PMID 6267195։ doi:10.1111/j.1471-4159.1981.tb00603.x 
  108. Gallager DW, Mallorga P, Oertel W, Henneberry R, Tallman J (February 1981)։ «{3H}Diazepam binding in mammalian central nervous system: a pharmacological characterization»։ J Neurosci (PDF) 1 (2): 218–25։ PMID 6267221։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-01-02-ին 
  109. Petkov V, Georgiev VP, Getova D, Petkov VV (1982)։ «Effects of some benzodiazepines on the acetylcholine release in the anterior horn of the lateral cerebral ventricle of the cat»։ Acta Physiol Pharmacol Bulg 8 (3): 59–66։ PMID 6133407 
  110. Grandison L (1982)։ «Suppression of prolactin secretion by benzodiazepines in vivo»։ Neuroendocrinology 34 (5): 369–73։ PMID 6979001։ doi:10.1159/000123330 
  111. Camoratto AM, Grandison L (18 April 1983)։ «Inhibition of cold-induced TSH release by benzodiazepines»։ Brain Res 265 (2): 339–43։ PMID 6405978։ doi:10.1016/0006-8993(83)90353-0 
  112. Taft WC, DeLorenzo RJ (May 1984)։ «Micromolar-affinity benzodiazepine receptors regulate voltage-sensitive calcium channels in nerve terminal preparations» (PDF)։ Proc Natl Acad Sci USA (PDF) 81 (10): 3118–22։ Bibcode:1984PNAS...81.3118T։ PMC 345232։ PMID 6328498։ doi:10.1073/pnas.81.10.3118։ Արխիվացված օրիգինալից 2008-06-25-ին 
  113. Shorvon Simon, Perucca Emilio, Fish David, Dodson W. E. (2008)։ The Treatment of Epilepsy (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 366։ ISBN 9780470752456 
  114. «Clonazepam»։ www.drugbank.ca։ Վերցված է 24 January 2019 
  115. Dresser G.K., Spence J.D., Bailey D.G. (2000)։ «Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition»։ Clin. Pharmacokinet. 38 (1): 41–57։ PMID 10668858։ doi:10.2165/00003088-200038010-00003 
  116. «Monograph - Clonazepam -- Pharmacokinetics»։ Medscape։ January 2006։ Վերցված է 2007-12-30 
  117. Parry GJ (1976)։ «An animal model for the study of drugs in the central nervous system»։ Proc Aust Assoc Neurol 13: 83–8։ PMID 1029011 
  118. Gerna M, Morselli PL (January 21, 1976)։ «A simple and sensitive gas chromatographic method for the determination of clonazepam in human plasma»։ J Chromatogr 116 (2): 445–50։ PMID 1245581։ doi:10.1016/S0021-9673(00)89915-X 
  119. Tokola RA, Neuvonen PJ (1983)։ «Pharmacokinetics of antiepileptic drugs»։ Acta Neurologica Scandinavica Supplementum 97: 17–27։ PMID 6143468։ doi:10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x 
  120. «Clonazepam»։ www.drugbank.ca։ Վերցված է 24 January 2019 
  121. «Clonazepam pharmacokinetics, brain uptake, and receptor interactions»։ J Clin Psychiatry։ 48 Suppl: 4–11։ October 1987։ PMID 2822672 
  122. Ebel S, Schütz H (February 27, 1977)։ «[Studies on the detection of clonazepam and its main metabolites considering in particular thin-layer chromatography discrimination of nitrazepam and its major metabolic products (author's transl)]»։ Arzneimittelforschung 27 (2): 325–37։ PMID 577149 
  123. Edelbroek PM, De Wolff FA (October 1978)։ «Improved micromethod for determination of underivatized clonazepam in serum by gas chromatography» (PDF)։ Clinical Chemistry (PDF) 24 (10): 1774–7։ PMID 699288։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-06-07-ին 
  124. «Clonazepam»։ www.drugbank.ca։ Վերցված է 24 January 2019 
  125. Cooper Grant (2007-10-05)։ Therapeutic Uses of Botulinum Toxin։ ISBN 9781597452472 
  126. «Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits»։ Substance Abuse and Mental Health Services Administration։ 2006։ Արխիվացված օրիգինալից 16 March 2014-ին։ Վերցված է 9 February 2009 
  127. 127,0 127,1 "Clonazepam." In Buckingham R (ed), Martindale: The Complete Drug Reference. [online] London: Pharmaceutical Press http://www.medicinescomplete.com (accessed on 18 January 2019).
  128. «Register of Medicinal Products»։ ravimiregister.ravimiamet.ee։ Վերցված է 2019-01-18 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]