Հետերոցիկլիկ միացություններ

Կենսաբանական համակարգերում նյութափոխանակությանը մասնակից միացությունների զգալի մասը ունի ունի ցիկլիկ կառուցվածք, կամ կառուցվածքային հատված։ Ցիկլերը տարբերվում են չափսերով, հետերոատոմների տեսակով և քանակով և այլն։ Հետերոցիկլիկ միացությունների դասակարգումը կատարվում է ըստ ցիկլում ատոմների և հետերոատոմների թվի, հետերոատոմների տեսակի (ազոտ, թթվածին, ծծումբ պարունակող), հետերոցիկլերի թվի (կոնդեսացված)։ Բոլոր նշված դեպքերում նաև, ըստ հագեցվածության՝ հագեցած, չհագեցած, արոմատիկ։

• 
  Էթիլենօքսիդ
• 
  էթիլենիմին
• 
  Տետրահիդրոֆուրան

Կենսաբանական համակարգերում առավել տարածված են 5 և 6 անդամանի ազոտ, թթվածին, ծծումբ ($O,S,N$) պարունակող հետերոցիկլերը։ Նշված տարրերի վալենտային անկյունները համարյա չեն տարբերվում նույն հիբրիդացման վիճակում գտնվող (sp² կամ sp³) ածխածնի վալենտային անկյուններից, տարրերի չափսերն էլ մոտ են։ Դա է պատճառը, որ «$-CH_{2}$» կամ «$-CH=$ » խմբի փոխարինումը օրգանոգեն տարրերի չի անդրադառնում ցիկլի լարվածության վրա։ Հագեցած միացությունների ռեակցիաները ընթանում են ցիկլի բացումով։

Մեծ չափերի հագեցած հետերոցիկլիկ միացությունները իրենց հատկություններով նման են համապատասխան հետերոատոմ պարունակող ացիկլիկ միացություններին։

• 
  1,4-Դիօքսեն
• 
  Պիրազոլին

Չհագեցած հետերոցիկլերը (1,4-դիօքսեն, պիրազոլին և այլն) անկայուն են, հազվադեպ են հանդիպում կենսաբանական համակարգերում, բայց լայն կիրառում են գտել դեղագործական քիմիայում։

Կենդանի օրգանիզմում գործող բնական ծագում ունեցող մեծ թվով ֆիզիոլոգիական ակտիվ միացությունների կազմում ընդգրկված են արոմատիկ հետերոցիկլեր։ Բացի այդ, բնական և սինթետիկ դեղանյութերի մեծ մասը նույնպես պարունակում են հետերոցիկլեր։

Մեկ հետերոատոմ պարունակող հինգանդամանի ցիկլեր

Այս խմբին են պատկանում 5-անդամանի արոմատիկ հետերոցիկլերի միացություններ՝ պիրոլը, թիոֆենը, ֆուրանը, որոնք գենետիկորեն կապված են միմյանց հետ և որոշակի պայմաններում փոխարկվում են մեկը մյուսի։ Յուրևի կողմից մշակված եղանակի դեպքում փոխարկումները կատարվում են 400°С կատալիզատորի ($Al_{2}O_{3}$ ալյումինի օքսիդի) առկայությամբ։ Այս միացությունների պատկանում են, այսպես կոչված, π-ավելցուկային միացությունների շարքին, քանի որ էլեկտրոնային խտությունը ցիկլում բարձր է։ Դրանով է պայմանավորված. բենզոլի համեմատ ավելի մեծ նախասիրությունը էլեկտրաֆիլ տեղակալման ռեակցիաների նկատմամբ և օքսիդանալու ավելի մեծ հնարավորությունը։

• 
  Պիրոլ
• 
  Թիոֆեն
• 
  Ֆուրան

Պիրոլը հինգանդամանի ազոտ պարունակող հետերոցիկլ է։ Անգույն, ջրում անլուծելի, օդում արագ մգանում է խեժերի առաջացման հետևանքով։ Պիրոլում և այլ հետերոցիկլերում ատոմները համարակալում են, սկսած հետերոատոմից։ Ածխածնի ատոմները ընդունված է նշել նաև $\alpha ,\beta$ տառերով։

Պիրոլի արոմատիկությունը պայմանավորված է հարթ 6-էլեկտրոնային π-համակարգով, որոնցից չորսը պատկանում են 4 sp² հիբրիդացման վիճակում գտնվող ածխածիններին, իսկ երկուսը- ազոտի p_z օրբիտալի չբաշխված էլեկտրոնային զույգն է։ Նման էլեկտրոնային վիճակում գտնվող ազոտը կոչվում է պիրոլային։ Այսպիսով, պիրոլի ազոտի էլեկտրոնները չեն կարող նախընտրություն ցուցաբերել պրոտոն միացնելու գործում, այսինքն պիրոլը չի ցուցաբերում հիմնային հատկություններ։ Ավելին, փոխազդելով ալկալիական մետաղների հետ առաջացնում են աղեր՝ ցուցաբերելով թթվային հատկություններ։ Պիրոլի աստիճանական վերականգնումը կատարվում է ուժեղ վերականգնիչների ազդեցության պայմաններում։

• 
  3-պիրոլին
• 
  Պիրոլիդին

Պիրոլի ոչ լրիվ հիդրման պրոդուկտները զգալիորեն տարբերվում են հատկություններով համապատասխան ացիկլիկ միացություններից և, սովորաբար անկայուն են։ Պիրոլիդինը ցիկլիկ երկրորդային ամին է՝ օժտված ուժեղ հիմնային հատկություններով։ Պիրոլիդինը մտնում է մի շարք կարևորագույն բնական միացությունների, դեղամիջոցների, որոշ ալկալոիդների (նիկոտին, կոկաին, ատրոպին), պրոլին և օքսիպրոլին α-ամինաթթուների և այլ միացությունների կազմի մեջ։ Պիրոլի ածանցյալներից առավել կարևոր նշանակություն ունեն, այսպես կոչված, տետրապիրոլային միացությունները, որոնց հիմքը կազմում է պորֆինի մակրոցիկլիկ օղակը։ Պորֆինը կայուն արոմատիկ համակարգ է։ Պորֆինի հարթ մակրոցիկլիկ զուգորդված համակարգի մեջ ընդգրկված է 26 էլեկտրոն։ Զուգորդման էներգիայի մեծությունը (840 կՋ) վկայում է պորֆինի բարձր կայունության մասին։ Պորֆինը հեմի կառուցվածքային հիմքն է, որը մի շարք սպիտակուցների գործունեության համար անհրաժեշտ ոչ սպիտակուցային (պրոստետիկ) հատվածն է։ Հեմ պարունակող սպիտակուցներն են թթվածին փոխադրող հեմոգլոբինները, էլեկտրոն փոխադրող ցիտոքրոմները, մի շարք ֆերմենտներ։ Տետրապիրոլների առավել կարևոր հատկությունը մետաղների հետ կոմպլեքսների առաջացումն է։ Բոլոր մետաղի իոն պարունակող զուգորդված տետրապիրոլները ուժեղ գունավորված են՝ պորֆինները-կարմիր կամ մանուշակագույն, քլորինները-շագանակագույն կամ կանաչ, կորինները-վարդագույն։

Քանի որ տետրապիրոլներն ունեն ընդարձակ π-համակարգ, նրանք զգայուն են էլեկտրաֆիլների ազդեցության նկատմամբ։

Նյութափոխանակության արդյունքում հեմի կատաբոլիզմի հետևանքով առաջանում են լեղապիգմենտներ, բիլիռուբինի ազատ և կապված ձևերը։

• 
  Պորֆին

Ինդոլ կամ բենզպիրոլը, պիրոլի ածանցյալներից է, կոնդեսացված հետերոցիկլիկ արոմատիկ միացություն է, հատկություններով հիշեցնում է պիրոլին։ Առավել ռեակցիոնունակ է պիրոլի β-դիրքը (էլեկտրաֆիլ տեղակալում)։ Ինդոլի կարևոր ածանցյալներն են ամինաթթու՝ տրիպտոֆան, նեյրամեդիատոր՝ սերոտոնինը։

• 
  Տրիպտոֆան
• 
  Տրիպտամին
• 
  Սերոտոնին

Հինգանդամանի մեկ թթվածնի ատոմ պարունակող արոմատիկ ցիկլը՝ ֆուրանը, հանդիպում է ֆուրացիլին, ֆուրազոլիդոն էֆեկտիվ հակաբորբոքային դեղանյութերի կազմում։ Հինգանդամանի մեկ ծծմբի ատոմ պարունակող արոմատիկ հետերոցիկլիկ միացությունը՝ թիոֆենը, իր հատկություններով մոտ է բենզոլին և առաջին անգամ անջատվել է քարածխային խեժից։ Թիոֆենի վերականգնման արդյունքում (պալադիումի ներկայությամբ) առաջանում է տետրահիդրոթիոֆեն։

Թիոֆենի ածանցյալները մտնում են իխթիոլ քսուկի կազմի մեջ, ունեն հակաբորբոքային, անտիսպետիկ և տեղային անզգայացնող ազդեցություն: Տետրահիդրոթիոֆենի օղակը մտնում է վիտամին H-ի (բիոտինի) կառուցվածքի մեջ։

Երկու և ավելի հետերոատոմ պարունակող հինգանդամանի հետերոցիկլեր

Այս ցիկլերը ավելի կայուն են, ավելի ցածր ակտիվություն են ցուցաբերում էլեկտրաֆիլ տեղակալման ռեակցիաներում։ Հակված են տաուտոմեր (հավասարակշռային դինամիկ իզոմերիա) փոխարկերպումների և միջմոլեկուլային ջրածնական կապերի առաջացմանը։ Ազոտի երկու ատոմ պարունակող և կենսաբանական կարևոր դեր ունեցող ներկայացուցիչներից են իմիդազոլը և պիրազոլը։

• 
  Իմիդազոլ
• 
  Վիտամին H (բիոտին)

Իմիդազոլի կազմի մեջ մտնող ատոները տարբերվում են իրենց հատկություններով։ Արոմատիկ համակարգին իր չբաշխված էլեկտրոնային զույգը տրամադրող ազոտը կոչվում է պիրոլային ազոտ և ցուցաբերում է թույլ թթվային հատկություն, իսկ համակարգին մեկ էլեկտրոն տրամադրող ազոտը անվանվում է պիրիդինային ազոտ և դրսևորում է թույլ հիմնային հատկություն։ Հանդիսանալով միաժամանակ պրոտոնների և դոնոր և ակցեպտոր, իմիդազոլի մոլեկուլները փոխազդում են միմյանց հետ։

Առավել կարևոր է իմիդազոլի ունիկալ հատկությունը, փոխազդելով ջրի մոլեկուլների հետ, առաջացնելով ջրածնական կապեր, բարձրացնելով նրա նուկլեաֆիլ ակտիվությունը։

Այս և այլ մեխանիզմները կարևոր են ակտիվ կենտրոնում հիստիդին պարունակող հիդրոլիտիկ ֆերմենտների գործունեության համար։

Պիրազոլ-իմիդազոլի իզոմերն է։ Բնության մեջ ածանցյալները չեն հայտնաբերվել։ Առավել կարևոր է նրա ածանցյալ՝ պիրազոլոն-5, որի հիման վրա ստեղծվել են անտիպիրին, ամիդոպիրին, անալգին դեղամիջոցները։

• 
  Անտիպիրին
• 
  Ամիդոպիրին
• 
  Անալգին

Երկու տարբեր հետերոատոմով հինգանդամանի հետերոցիկլերի խմբին են պատկանում օքսազոլը, թիազոլը, թիազոլիդինը և այլն։

• 
  Օքսազոլ
• 
  Թիազոլ
• 
  Թիազոլիդին

Թիազոլը վիտամին B₁-ի կառուցվածքային միավորն է։

• 
  Վիտամին B₁

Թիազոլիդինը մտնում է անտիբիոտիկ՝ պենիցիլինի կազմի մեջ։

• 
  Պենիցիլինների ընդհանուր կառուցվածքը

Տետրազոլը ազոտի չորս ատոմ պարունակող միացություն է, մտնում է դեղանյութերի կառուցվածքի մեջ, օրինակ, սրտի հիվանդությունների ժամանակ կիրառվող 1,5-պենտամեթիլեն-տետրազոլի-կորազոլի կազմի մեջ։

• 
  Տետրազոլ
• 
  Կորազոլ

Մեկ հետերոատոմ պարունակող վեցանդամանի հետերոցիկլեր

Վեց անդամանի ազոտի մեկ ատոմ պարունակող ցիկլը կոչվում է պիրդին։

• 
  Պիրիդին
• 
  Խինոլին
• 
  Նիկոտինամիդ
• 
  Նիկոտինաթթու

Պիրիդինը յուրահատուկ տհաճ հոտով, թունավոր, անգույն հեղուկ է, եռման ջերմաստիճանը 115°С։ Գոլորշիների ներշնչումը բերում է նյարդային համակարգի ծանր ախտահարումների։

Պիրիդինը արոմատիկ հետերոցիկլիկ միացություն է, ցուցաբերում է թույլ հիմնային հատկություններ։ Պիրիդինի ազոտի չբաշխված էլեկտրոնային զույգը չի մասնակցում π-էլեկտրոնային համակարգի առաջացմանը։

Պիրիդինը բենզոլի համեմատ ավելի հեշտ է վերականգնվում, առաջացնելով հեքսահիդրոպիրիդին (պիպերիդին), որի ածանցյալներից է հզոր ցավազրկիչներից (անեսթետիկներից) մեկը, պրոմեդոլը։

• 
  Պիպերիդինի առաջացումը
• 
  Պրոմեդոլ

Պիրիդինի ածանցյալներից է պիրիդին-β-կարբոնաթթուն, որը իր ամիդի (նիկոտինամիդի) հետ միասին հանդիսանում է վիտամին PP-ն։ Վիտամին PP-ի անբավարարության դեպքում զարգանում է պելագրա հիվանդություն։ Նիկոտինամիդը մտնում է օքսիդավերականգնման ռեակցիաները կատալիզող ֆերմենտների կոնֆերմենտների, ՆԱԴ-ի և ՆԱԴՖ-ի կազմի մեջ։

Պիրդինի ցիկլը հանդիսանում է նաև վիտամին B₆-ի՝ պիրիդօքսալի և պիրիդօքսամինի, կառուցվածքային հիմքը։ Նրա ֆոսֆորական ածանցյալը՝ պիրիդօքսալֆոսֆատը, հանդես է գալիս որպես տրանսամինազների և դեկարբօքսիլազների կոնֆերմենտ։

• 
  Պիրիդօքսալ (վիտամին B₆)
• 
  Պիրիդօքսալֆոսֆատ

Պիրիդինի ցիկլը մտնում է նաև մի շարք դեղանյութերի կազմի մեջ։ Նրա ածանցյալները ցուցաբերում են հզոր ֆիզիոլոգիական ակտիվություն, օրինակ՝ կորդիամինը, որը լայն կիրառում ունի սրտաբանության մեջ։ Պիրիդինի-4-կարբօքսիածանցյալը՝ իզոնիկոտինաթթուն, նախանյութ է ծառայում հակատուբերկուլյոզային դեղանյութերի՝ տուբազիդի և ֆտիվազիդի սինթեզում։

• 
  Կորդիամին

Երկու հետերոատոմ պարունակող վեցանդամանի հետերոցիկլեր

Այս խմբին են պատկանում պիրիմիդինը (1,3-դիազին) և պիրազինը (1,4-դիազին)։

• 
  1,3-դիազին, պիրիմիդին
• 
  1,4-դիազին, պիրազին

Պիրիմիդինի կազմի մեջ մտնում են երկու պիրիդինային բնույթի ազոտի ատոմներ, որոնց շնորհիվ պիրիդինի համեմատ նա ավելի ցածր ակտիվություն է ցուցաբերում։ Բնության մեջ կենդանի օրգանիզմներում առավել տարածված են պիրիմիդինի հիդրօքսի- և ամինա- ածանցյալները՝ ուրացիլը, թիմինը, ցիտոզինը։ Նրանք հանդես են գալիս լակտիմ-լակտամ տաուտոմեր ձևով։

• 
  Ուրացիլ (2,6-դիհիդրօքսիպիրիմիդին)
• 
  Թիմին (2,6-դիհիդրօքսի-5-մեթիլպիրիմիդին)

Ցիտոզինի համար բնորոշ է նաև ամին-իմինային տաուտոմերիա։

• 
  Ցիտոզին (6-ամինա-2-հիդրօքիպիրիմիդին)
• 
  Ցիտոզին

Այս երեք միացությունները կրում են «պիրիմիդինային ազոտային հիմքեր» անվանումը և մտնում են նուկլեոզիդների, նուկլեոտիդների, նուկլեինաթթուների կազմի մեջ։ Պիրիմիդինային ազոտային հիմքերը ջրում լուծվող, հալման բարձր ջերմաստիճան ունեցող նյութեր են։ Նրանց համար բնորոշ է ամուր միջմոլեկուլային ջրածնական կապերի առաջացումը։ Նման փոխազդեցությունները կարևոր դեր ունեն նուկլեինաթթուների կառուցվածքի ձևավորման համար։

Պիրիմիդինի ածանցյալը վիտամին B₁-ի, թիամինի կառուցվածքային հատվածն է։ Պիրիմիդինի ցիկլը մտնում է նաև մեծ թվով դեղանյութերի, օրինակ՝ բարբիտուրաթթվի և նրա ածանցյալների կազմի մեջ։

Կոնդեսացված հետերոցիկլեր

Կենսաբանական համակարգերում առավել կարևոր նշանակություն ունեն բիցիկլիկ հետերոցիկլեր պուրինի և պտերիդինի ածանցյալները։ Պուրինը արոմատիկ համակարգ է, կայուն օքսիդիչների նկատմամբ, ամֆոտեր։ Կենսաբանական համակարգերի համար առավել մեծ նշանակություն ունեն պուրինի ամինա- և հիդրօքսի-ածանցյալները։

• 
  Պուրին
• 
  Ադենին
• 
  Գուանին

Մետաբոլիզմի արդյունքում պուրինային հիմքեր պարունակող միացությունները վերածվում են հիպոքսանտինի, քսանտինի և միզաթթվի։

• 
  Հիպոքսանտին (6-օքսոպուրին)
• 
  Քսանտին (2,6-դիօքսոպուրին)
• 
  Միզաթթու (2,6,8-տրիօքսոպուրին)

Հիդրօքսիպուրինների մոտ նույնպես հնարավոր է լակտիմ-լակտամային տաուտոմերիա։

• 
  Միզաթթվի կետո ձև
• 
  Միզաթթվի էնոլ ձև

Միզաթթվային աղերը կոչվում են ուրատներ։ Պուրինային աղերը վատ լուծելի են և որոշ հիվանդությունների դեպքում կուտակվում են մաշկում, հոդերում (հոդատապ (պոդագրա), երիկամներում, միզուղիներում, միզապարկում)։

• 
  Պտերիդին

Պտերիդինը, նույնպես արոմատիկ համակարգ է, կայուն օքսիդիչների հանդեպ, ցուցաբերում է հիմնային հատկություններ, մտնում է ֆոլաթթվի և վիտամին B₂-ի (ռիբոֆլավին) կազմի մեջ, որպես կառուցվածքային հատված։ Նշված վիտամինների ածանցյալները հանդիսանում են կոնֆերմենտներ և դրանով է պայմանավորված նրանց կարևոր կենսաբանական դերը։

• 
  Ֆլավին մոնոնուկլեոտիդ (FMN), ռիբոֆլավին ֆոսֆատ
• 
  Պտերոիլգլուտամինաթթու, ֆոլաթթու (վիտամին B₉)

Ալկալոիդներ։ Բուսական ծագում և հզոր ֆիզիոլոգիական ազդեցություն ունեցող ազոտ պարունակող հետերոցիկլիկ միացությունները կոչվում են ալկալոիդներ, քանի որ ջրային լուծույթներն ունեն հիմնային ռեակցիա։ Ներկայումս ուսումնասիրված է հազարավոր ալկալոիդների կառուցվածք։ Նրանց մեծամասնությունը դառնահամ է, մեծ քանակները թունավոր են (տոքսիկ) մարդու և կենդանիների համար։ Նրանցից երկուսը՝ կոֆեինը և նիկոտինը հզոր բիոստիմուլյատորներ են։

• 
  Նիկոտին
• 
  Խինին

Խինինը, որն օգտագործվում է որպես դառնության ստանդարտ, երկար տարիներ շարունակ մալարիայի բուժման միակ էֆեկտիվ դեղամիջոցն էր։ Նրա նույնիսկ 10⁻⁶M կոնցենտրացիայի դեպքում լուծույթները դառնահամ են։

Կոֆեինը պուրինային ալկալոիդ է։ Պուրինային ալկալոիդները նույնպես լայն տարածում և կիրառություն ունեն, օրինակ քսանտինի մեթիլ ածանցյալները՝

• 
  1,3,7-եռմեթիլքսանտին (կոֆեին)
• 
  1,3-երկմեթիլքսանտին (թեոֆիլին)
• 
  3,7-երկմեթիլքսանտին (թեոբրոմին)

Մի շարք ալկալոիդներ հայտնի են ոչ միայն իրենց տոքսիկ ազդեցությամբ, այլ նաև հզոր ցավազրկիչ (անալգետիկ) հատկություններով։ Ափիոնը (մորֆինը (Papaver somniferum)) օգտագործվում է այդ նպատակներով դեռևս 17-դարից։ Մորֆինը առաջին մաքուր միացությունն է, որն անջատվել է ափիոնային կակաչից։ Հետագայում նրանից անջատվել է նաև կոդեինը։

• 
  Մորֆին
• 
  Կոդեին
• 
  Հերոին

Հերոինը, որը մոտ է իր ազդեցությամբ մորֆինին, ստացվում է սինթետիկ ճանապարհով և օրգանիզմում, կորցնելով CH₃C=O խմբերը, վերածվում է մորֆինի։ Հզոր տեղային անզգայացման հատկություն է ցուցաբերում կոկաինը, որը նույնպես բնական ծագում ունեցող ալկալոիդ է, ներծծվելով լորձաթաղանթներով առաջացնում է էյֆորիա։

• 
  Կոկաին

Գրականություն

• Бендер М., Бергерон Р., Комияма М. Биоорганическая химия ферментативного катализа. Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. — 352 с.
• Дюга Г., Пенни К. Биоорганическая химия. — М.։ Мир, 1983.
• Тюкавкина Н. А., Бауков Ю. И. Биоорганическая химия. — М.: Медицина, 1991.
• Revision of the extended Hantzsch-Widman system of nomenclature for heteromonocycles (Recommendations 1982) // IUPAC

Տես նաև

• Օրգանական քիմիա

Այս հոդվածի կամ նրա բաժնի որոշակի հատվածի սկզբնական կամ ներկայիս տարբերակը վերցված է Քրիեյթիվ Քոմմոնս Նշում–Համանման տարածում 3.0 (Creative Commons BY-SA 3.0) ազատ թույլատրագրով թողարկված Հայկական սովետական հանրագիտարանից  (հ․ 6, էջ 373)։