Սկլերոդերմիա

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Սկլերոդերմիա
Scleroderma - UIP - Honeycomb fibrosis Case 221 (7262028900).jpg
Տեսակհիվանդություն[1]
Ենթադասռևմատիկ հիվանդություն[1] և կոլագենային հիվանդություն[1]
Բուն պատճառC26746[1]
Բժշկական մասնագիտությունԻմունոլոգիա և մաշկաբանություն
ՀՄԴ-9701.0 և 710.1
ՀՄԴ-10L94.0, L94.1 և M34
MedlinePlus000429
Disease OntologyDOID:419
NCI ThesaurusC26746[1]
Systemic sclerosis Վիքիպահեստում

Համակարգային սկլերոդերմիա (ՀՍԴ), աուտոիմուն հիվանդություն, որը բնութագրվում է մաշկի, արյունատար անոթների, մկանների և ներքին օրգանների փոփոխություններով[2][3]։ Հիվանդությունը կարող է տեղակայվել կամ մաշկի վրա, կամ ի հավելումն մաշկի՝ այլ օրգաններ ևս ընդգրկել[2]։ Ախտանշախումբը կարող է ինչպես մաշկի հաստացած տեղամասեր, կարկամություն, հոգնածութան զգացում, այնպես էլ մատների՝ արյան թույլ մատակարարում կամ ոտքի մատերի սառած, անշարժացած դիրքը ներառել[4]։ ՀՍԴ–ի մի այլ ձևը, որը հայտնի է, որպես CREST համախտանիշ դասականորեն կալցիումի պահեստավորման, Ռեյնոյի համախտանիշի, կերակրափողային խնդիրների, ձեռքերի ու ոտքերի մատների հաստացման և արյունատար փոքր անոթների լայնացած տեղամասերի առաջացման է հանգեցնում[4]։

Պատճառն անհայտ է, սակայն կարծիք կա՝ որոշակի վերապահումներով, որ այն ոչ նորմալ իմունային պատասխանի հետևանքով կարող է առաջանալ[5]։ Ռիսկի գործոնները ընտանեկան պատմություն, որոշ ժառանգական գործոններ, սիլիցիումի երկօքսիդի վնասակար ազդեցությունն են ընդգրկում[6][7][8]։ Հիմնական մեխանիզմը ներառում է շարակցական հյուսվածքի ոչ նորմալ աճը, որը կարծիք կա, որը տեղի է ունենում օրգանիզմի իմունային համակարգի՝ առողջ հյուսվածքների վրա գրոհի արդյունքում[9]։ Ախտորոշումը սովորաբար հիվանդի ունեցած ախտանշանների վրա է հիմնվում և կարող է մաշկի բիոպսիայով կամ արյան անալիզով հաստատվել[9]։

Թեև վերջնական բուժում չկա, սակայն իրականացվող բուժումները կարող են ախտանիշները բարելավել[10]։ Կիրառվող դեղամիջոցները ներառում են կորտիկոստերոիդներ, մեթոտրեքսատ և ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներ (ՈՍՀԲԴ–ներ)։ Արդյունքները կախված են հիվանդության արտահայտվածության աստիճանից։ Տեղայնացված հիվանդություն ունեցող անձանինք նորմալ ապրելիություն ունեն[11]։ Համակարգային հիվանդության դեպքում ապրելիությունը հիվանդության սկզբից հաշված 11 տարի է[12]։ Մահը հաճախ թոքային, ստամոքսաղիքային կամ սրտային բարդությունների հետևանքով է վրա հասնում[12]։

Տարվա ընթացքում 100,000 մարդկանցից մոտավորապես 3–ի շրջանում համակարգային ձևն է զարգանում[13]։ Հիվանդությունը հաճախ միջին տարիքում է սկսվում[14]։ Կանայք ավելի հաճախ են հիվանդանում, քան տղամարդիկ[14]։ Սկլերոդերման առաջին անգամ, հավանաբար, նկարագրել է Կարլո Կրուզիոն՝ 1753 թվականին[15], իսկ հաստատվել է 1842 թվականին[16]։ Տերմինը հունարեն է՝ "sklerosis", որը թարգմանաբար «կարծրություն, պնդություն» և "derma", որը «մաշկ» է նշանակում[17]։

Սկլերոդերմիայով հիվանդի բազուկը, որտեղ մաշկի վնասումներն են երևում

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պոտենցիալ նշաններն ու ախտանիշներն ընդգրկում են[18][19][20]՝

Պատճառ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սկլերոդերմիան ժառանգական և միջավայրային գործոնների ազդեցությամբ է առաջանում[21][22][23][24]։ Ախտածագման մեջ HLA գեների մուտացիան որոշ (բայց ոչ բոլոր) դեպքերում վճռական դեր ունի, նմանապես՝ սիլիկահողի, արոմատիկ և քլորացված լուծիչների, կետոնների, եռքլորէթիլենի, եռակցման գոլորշիների և Ստոդարտի լուծիչի նույնիսկ փոքր քանակը հիվանդների շրջանում նպաստում է հիվանդության առաջընթացին[21][22][23][24][25]։

Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիվանդությունը բնորոշվում է կոլագենի հարաճող սինթեզով (բերում է սկլերոզի առաջացման), փոքր տրամաչափի անոթների վնասմամբ, T լիմֆոցիտների ակտիվացմամբ և վնասված շարակցական հյուսվածքի արտադրմամբ[26]։ Առաջարկվում են ախտածագման հետևյալ տարբերակները[27][28][29][30][31]՝

  • ՀՍԴ–ն սկսվում է արյան շրջանառության համակարգում՝ գործարկող որևէ իրադարձությամբ, հավանաբար էնդոթելում։ Գործարկող երևույթը դեռևս բացահայտված չէ, սակայն կարող է վիրուսային ագենտ, օքսիդատիվ սթրեսի հետևանք կամ աուտոիմունային բնույթի լինել։ Սրան հետևում է էնդոթելի բջիջների վանսումն ու ապոպտոզը, որը ինչպես հյուսվածքային այտուցը հիվանդության կլինիկական վաղ փուլերում դրսևորվող անոթային անբավարարության է բերում։ Այդ փուլում Th1 և Th17 միջնորդավորված հիվանդությունն է գերակշռում։
  • Դրանից հետո արյան շրջանառությունը փոխհատուցվում է վնասված անգիոգենեզով և վասկաուլոգենեզով (ավելի քիչ էնդոթելային պրոգենիտոր բջիջներ), որը հավանաբար պայմանավորված է հակաէնդոթելային բջիջների հակամարմինների (AECA) առկայությամբ։ Սրանից բացի՝ վնասված անգիոգենեզը, պրոանգիոգենային աճի գործոնների բարձրացած քանակը, ինչպես օրինակ՝ թրոմբոցիտների աճի գործոնը և անոթների էնդոթելային աճի գործոնը հաճախ հանդիպում է այս հիվանդությամբ տառապող անձանց շրջանում։ Հետագայում անոթալայնացման և անոթակծկանքի միջև հավասարակշռությունը չբալանսավորված է դառնում և վերջնական արդյունքը հենց վազոկոնստրիկցիան է լինում։ Վնասված էնդոթելը այնուհետ ծառայում է որպես արյան մակարդուկի առաջացման մաս՝ հետագայում նպաստելով իշեմիկ–ռեպերֆուզիոն վնասմանն ու թթվածնի ազատ ռադիկալների արտադրմանը։ Ավելի ուշ փուլերը բնորոշվում են Th2–ի բևեռացմամբ։
  • Ադհեզիայի մոլեկուլները և լեյկոցիտները գրավելու համար վնասված էնդոթելն անհրաժեշտ քեմոկիններն է ակտիվացնում, որոնք էլ իրենց հերթին ակտիվացնում են բնածին և ադապտիվ իմունային պատասխանները, որոնք օքսիդացած տարբեր հակածինների նկատմամբ հանդուրժողականության կորուստն են ընդգրկում (ներառում է տոպոիզոմերազ–1B բջիջները հասունանալով պլազմատիկ բջիջների են վերածվում, որոնք էլ իրավիճակի աուտոիմուն բաղադրիչն են զարգացնում։ T բջիջները ենթաբազմությունների են տարբերակվում, որոնք ներառում են Th2 բջիջները, որոնք առանցքային դեր ունեն հյուսվածքների ֆիբրոզի առաջացման գործում։ Հակատոպոիզոմերազ–1 հակամարմիններն իրենց հերթին խթանում են ինտերֆերոն–1–ի արտադրությունը։
  • Ֆիբրոբլաստները բազմաթիվ ցիտոկիններով ու միոֆիբրոբլաստներ առաջացնող աճի գործոններով հավաքագրվում և ակտիվանում են։ Սկլերոդերմայով ախտահարված անձանց շրջանում ֆիբրոբլաստներում ու միոֆիբրոբլաստներում աճի տրանսֆորմացնող β գործոնի (TGF-β) չկարգավորվող ազդանշանումը պահապանվում է։ Միոֆիբրոբլաստների և ֆիբրոբլաստների ակտիվացումը հանգեցնում է կոլագենի և այլ սպիտակուցների ավելորդ քանակի կուտակմանը, որը ֆիբրոզի առաջացման է բերում։ Այս փուլին մասնակցում են B բջիջները և դրանց կողմից արտադրվող ԻԼ-6–ն ու աճի տրանսֆորմացնող β գործոնը, որոնք նվազեցնում են կոլագենի դեգրադացիան, մեծացնում արտաբջջային մատրիքսի արտադրությունը։ էնդոթելինի ազդանշանումը մասնակցում է ֆիբրոզի ախտաֆիզիոլոգիային[32]։

Վիտամին D–ն մասնակցում է հիվանդության ախտաֆիզիոլոգիային։ Պլազմայում վիտամին D–ի քանակի ու սկլերոդերմիայի ծանրության միջև հակադարձ համեմատական կապ է նշվում և հայտնի է, որ վիտամին D–ն վճռորոշ դերակատարում ունի (սովորաբար ճնշող) իմունային համակարգի գործողությունների կանոնակարգման մեջ[33]։

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տիպիկ սկլերոդերմիան դասականորեն սահմանվում է, որպես մաշկի զուգաչափ հաստացում, որը դեպքերի մոտավորապես 70%–ում Ռեյնոյի համախտանիշով, եղնգադաշտերում մազանոթային փոփոխություններով և հակակորիզային հակամարմինների առկայությամբ է ուղեկցվում։ Ախտահարված անձանց շրջանում օրգանները կարող են համակարգային ձևով ընդգրկվել։ Սկլերոդերմիայի համար միշտ, բոլոր դեպքերում աշխատող ախտորոշիչ որևէ հստակ թեստ գոյություն չունի և, հետևաբար ախտորոշումը հաճախ բացառման հիման վրա է իրականցվում։ Ատիպիկ սկլերոդերմիայի դեպքում կարող է առկա փոփոխությունների ցանկացած տատանում ի ցույց դրվել՝ առանց մաշկի փոփոխությունների կամ միայն մատերի այտուցի առկայությամբ[34]։

Լաբորոատոր տվյալներով կարող են հակատոպոիզոմերազային հակամարմիններ հայտնաբերվել, ինչպես օրինակ՝ հակատոպոիզոմերազա–1 (Anti Scl-70) (տարածուն համակարգային ձև առաջացնող) կամ հակացենտրոմերային հակամարմիններ (սահմանափակ համակարգային ձև և CREST համախտանիշ՝ կրակալում, էզոֆագիտ, սկլերոդակտիլիա, տելեանգիեկտազիա առաջացնող)։ Այլ հակամարմիններ ևս կարող են հայտնաբերվել, օրինակ՝ հակա–U3 կամ հակա–ՌՆԹ պոլիմերազա[35]։ Հակակրկնապարուրված ԴՆԹ (ds ԴՆԹ) աուտոհակամարմինները հավանական է, որ շիճուկում դրական կլինեն։

Տարբերակիչ ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաճախ սկլերոդերմիան անհրաժեշտ է տարբերակել հետևյալ հիվանդություններից[36]՝

Դասակարգում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սկլերոդերմիան բնորոշվում է սահմանափակ կամ տարածուն արտաքին տեսքով, անշարժ, կոպիտ, հարթ, սադափափայլ տեղամասերով, որոնք մաշկին ռիգիդություն են տալիս, հիվանդությունը հանդիպում է և տեղայնացված և համակարգային ձևերով՝[37]

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սկլերոդերմիայի դեպքում վերջնական բուժում գոյություն չունի, չնայած ախտանշանների թեթևացում, այնուամենայնիվ լինում է։ Դրանք ներառում են[38][39]՝

Հաճախ իմունաճնշիչներով բազիսային հակաբորբոքային բուժում է կիրառվում[40][41][42][43][44][45]։ Բուժման ընթացքում կիրառվող իմունաճնշիչները ներառում են ազաթիոպրին, մեթոտրեքսատ, ցիկլոֆոսֆամիդ, միկոֆենոլատ, ներերակային իմունոգլոբուլին, ռիտուքսիմաբ, սիրոլիմուս, ալեֆացեպտ և թիրոզին կինազային ինհիբիտորներ, իմատինիբ, նիլոտինիբ և դասատինիբ[39][40][41][42][43][44][45][46]։

Հետոզոտվող փորձնական ուսումնասիրություններն էնդոթելինի ընկալիչների ներհակորդներ, թիրոզին կինազի ինհիբիտորներ, բետա–գլիկան պեպտիդներ, հալոֆուգինոն, բազիլիքսիմաբ, ալեմտուզումաբ, աբատցեպտ և հեմատոպետիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստում են ընդգրկում[47][48]։

Սկլերոդերմիայի դեպքում կիրառվող իմունախթանիչ ագենտները
Միջազգային չպատենտավորված անվանում Ազդեցության մեխանիզմ[49][50] Ընդունման եղանակ[49] Հղիության կատեգորիա[49][51] Գլխավոր թունավոր ազդեցություններ[49]
Ալեֆացեպտ Մոնոկլոնալ հակամարմնինները կապվելով HLA հակածնի CD2–ին արգելակում են T լիմֆոցիտների ակտիվացումը։ մ/մ B (US) Չարորակ նորագոյացություններ, ռեակցիաներ ներարկման տեղում, թրոմբներ, լիմֆոպենիա, հեպատոտոքսիկություն և ինֆեկցիաներ։
Ազաթիոպրին Պուրինի անալոգներ, որը փոխակերպվելով մերկապտոպուրինի

արգելակում են լիմֆոցտնեերի պրոլիֆերացիան։

per os

ն/ե

D (Au) Միելոտոքսիկություն և հազվադեպ՝ չարորակ նորագոյացություններ, հեպատիտ, ինֆեկցիա, և լյարդային վենոօկլյուզիվ օբստրուկցիայի համախտանիշ, գերզգայունության ռեակցիաներ։
Ցիկլոֆոսֆամիդ Ազոտային մանանեխ, որը ԴՆԹ-ի հիմնական շղթաներից կրկնապարույր է առաջացնում, որն էլ խանգարումների և արյունաստեղծ բջիջների ապոպտոզի է բերում։ per os

ն/ե

D (Au) Փսխում, միելոտոքսիություն, հեմոռագիկ ցիստիտ և հազվադեպ սրտային անաբավարարություն, թոքերի ֆիբրոզ, լյարդային վենոօկլյուզիվ օբստրուկցիայի համախտանիշ, չարորակ նորագոյացություններ ևհակամիզամուղ հորմոնի անադեկվատ արտազատման համախտանիշ։
Դասատինիբ Տարբեր պրոանգիոգեն աճի գործոնների դեմ թիրոզին կինազայի արգելակիչներ

(ներառյալ թրոմբոցիտար աճի գործոն և անոթների էնդոթելի աճի գործոն)։

per os D (Au) Հեղուկի պահում, միելոտոքսիկություն, արյունահոսություն, ինֆեկցիաներ, թոքային գերճնշում, էլեկտրոլիտների ոչ նորմալ բալանս և հազվադեպ հեպատոտոքսիկություն, սրտի դիսֆունկցիա/անբավարարություն, միոկարդի ինֆարկտ, QT ինտերվալի երկարաձգում, երիկամային անբավարարություն և գերզգայունություն։
Իմատինիբ Ինչպես վերևում։ per os

ն/ե

D (Au) Ինչպես վերևում։ Հազվադեպ ստամոքսաղիքային թափածակում, ավասկուլյար նեկրոզ և ռաբդոմիոլիզ։
Իմունոգլոբուլին Իմունոգլոբուլին, խթանում է իմուն համակարգը։ ն/ե N/A Փոփոխվում է։
Մեթոտրեքսատ Անտիֆոլատ՝ արգելակում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազը։ per os

ն/ե

մ/մ

ե/մ

ի/տ

D (Au) Միելոտոքսիկություն, թոքերի վրա թունավոր ազդեցություն, հեպատոտոքսիկություն, նեյրոտոքսիկություն, և հազվադեպ երիկամային անբավարարություն, գերզգայունության ռեակցիաներ, մաշկի և ոսկրերի մեռուկ, օստեոպորոզ։
Միկոֆենոլատ Ինոզին մոնոֆոֆոսֆատ դեհիդրոգենազի ինհիբիտոր, որը բերում է լիմֆոցիտներում պուրինի կենասասինթեզի նվազման։ per os

ն/ե

D (Au) Միելոտոքսիկություն, թրոմբներ, նվազ հաճախադեպ ստամոքսաղիքային թափածակում/արյունահոսություն և հազվադեպ պանկրեատիտ, հեպատիտ, ապլաստիկ անեմիա և էրիթրոբլաստոպենիա։
Նիլոտինիբ Ինչպես դասատինիբ։ per os D (Au) Ինչպես իմատինիբ։
Ռիտուքսիմաբ CD20–ի դեմ մոնոկլոնալ հակամարմիններ, որոնք էքսպրեսվում են B լիմֆոցիտների վրա։ ն/ե C (Au) Ինֆուզիա–կախյալ ռեակցիաներ, ինֆեկցիա, նեյրոպենիա, իմունոգլոբուլինի նվազած քանակներ, առիթմիաներ, նվազ հաճախադեպ սակավարյունություն, թրոմբոցիտոպենիա, անգինա, միոկարդի ինֆերկցիա, սրտային անբավարարություն և հազվադեպ հեմոլիտիկ անեմիա, ապլաստիկ անեմիա, շճային հիվանդություն, մաշկի սուր հիվանդագին վիճակներ, թոքերում ինֆիլտրատներ, թոքաբորբ, գանգային նեյրոպաթիա (տեսողության կամ լսողության կորուստ) և առաջընթաց մուլտիֆոկալ լեյկոէնցեֆալոպաթիա։
Սիրոլիմուս mTOR կինազայի ինհիբիտոր, այդպիսով նվազեցնում է լիմֆոցիտների ցիտոկին ինդուկցված պրոլիֆերացիան։ per os C (Au) Նեյտրոպենիա, հիպոկալեմիա, թոքերի ինտերստիցիալ հիվանդություն, սրտակրանքում հեղուկի կուտակում, թոքամզում հեղուկի կուտակում, նվազ հաճախադեպ թոքային արյունահոսություն, նեֆրոտիկ համախտանիշ և հազվադեպ հեպատոտոքսիկություն և լիմֆոստազ։
per os = բերանային, ն/ե = ներերակային, մ/մ = միջմկանային, ն/ե = ներմաշկային, ի/տ = ինտրաթեկալ.

Հղիության նախընտրելի վերոնշյալ կատեգորիան ավստրալական է, եթե հասանելի է։ Եթե այն հասանելի չէ, ապա ամերիկական կատեգորիան է խորհուրդ տրվում։

Կանխատեսում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

5-ամյա ապրելիության ցուցանիշը մոտավորապես 85% է կազմում, մինչդեռ 10-ամյա ապրելիությունը՝ ընդամենը մինչև 70%[52]։ Այն ենթատեսակից կախված տատանվում է․ տեղայնացված սկլերոդերմիան սովորաբար մահացու չէ, սահմանափակ համակարգային սկլերոդերմիա ունեցող անձինք ավելի բարձր ապրելիություն ունեն, քան տարածուն համակարգային սկլերոդերմիայով տառապողները։ Սկլերոդերմիա ունեցող հիվանդների մահվան գլխավոր պատճառներն են թոքային հիպերտենզիան, թոքային ֆիբրոզը և սկլերոդերմիայի դեպքում դիտվող երիկամային կրիզը[53]։ Այս հիվանդները քաղցկեղի (հատկապես լյարդի, թոքերի, արյան և միզապարկի քաղցկեղներ) ու երբեմն նաև սիրտանոթային հիվանդություների զարգացման բարձր ռիսկի խմբում են[54][55][56][57][58][59]։

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ավելի հաճախ սկլերոդերմիան առաջին անգամ 20–50 տարեկանում է դրսևորվում, թեև ցանկացած տարիքային խումբ կարող է ախտահարվել[53][60]։ Սկլերոդերմիայի զարգանալը կանանց շրջանում չորսից ինն անգամ ավելի հավանական է, քան տղամարդկանց շրջանում[53]։

Այս հիվանդությունը հայտնաբերվում է ամբողջ աշխարհում[53]։ Միացյալ Նահանգներում հիվանդության տարածվածությունը մեկ միլիոն մարդու հաշվով 240 և տարեկան հիվանդացությունը մեկ միլիոնից 19 է գնահատվում[53]։ Միացյալ Նահանգներում աֆրոամերիկացիները մի փոքր ավելի են հաճախ են հիվանդանում, քան սպիտակամորթները, ինչպես կանայք՝ տղամարդկանց համեմատությամբ։ Սկլերոդերմիայի՝ ներքին օրգանները ախտահարող տիպով ավելի հավանական է, որ չոկտո բնիկ ամերիկացիները, քան եվրոպական ծագման ամերիկացիները հիվանդանան[53]։ Գերմանիայում հիվանդության տարածվածությունը մեկ միլիոն մարդու հաշվով 10–50 է կազմում , իսկ տարեկան հիվանդացությունը մեկ միլիոն մարդու հաշվով՝ 3–28[52]։ Հարավային Ավստրալիայում տարեկան հիվանդացությունը մեկ միլիոն մարդու հաշվով 23 է, իսկ մեկ միլիոն մարդու հաշվով տարածվածությունը՝ 233[61]։ Սկլերոդերմիան նվազ տարածված է ասիական պոպուլյացիայում[62]։

Հղիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հղիության ընթացքում սկլերոդերմիան համալիր մի վիճակ է․ այն մոր և երեխայի կյանքին սպառնացող վտանգը բարձրացնում է[63]։ Ընդհանուր առմամբ սկլերոդերմիան ասոցացվում է գեստացիոն տարիքի համեմատությամբ պտղի քաշի նվազ լինելով[63]։ Սկլերոդերմիայի բուժումը հաճախ հայտնի տերատոգեններ է ներառում, ինչպես օրինակ՝ ցիկլոֆոսֆամիդ, մեթոտրեքսատ, միկոֆենոլատ և այլն, հետևաբար, հղիության ընթացքում խորհուրդ է տրվում այդ դեղորայքից խուսափել[63]։ Այդպիսի դեպքերում հիվանդության վերահսկման նպատակով հիդրօքսիքլորոխին և ցածր դեղաչափով կորտիկոստերոիդներ կարող են կիրառվել[63]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. 2,0 2,1 «Scleroderma»։ GARD (անգլերեն)։ 2017։ Արխիվացված օրիգինալից 25 January 2017-ին։ Վերցված է 14 July 2017 
  3. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ NIH20162 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  4. 4,0 4,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ NORD20072 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  5. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ GARD20173 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  6. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Har2018 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  7. «Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers»։ Current Opinion in Rheumatology 24 (2): 165–70։ March 2012։ PMID 22269658։ doi:10.1097/BOR.0b013e32834ff2e8 
  8. «The immune pathogenesis of scleroderma: context is everything»։ Current Rheumatology Reports 15 (1): 297։ January 2013։ PMC 3539168։ PMID 23288576։ doi:10.1007/s11926-012-0297-8։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  9. 9,0 9,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ NIH20163 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  10. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ GARD20174 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  11. Unsal Erbil (2006)։ Current Opinions in Pediatric Rheumatology (անգլերեն)։ Nova Publishers։ էջ 302։ ISBN 9781594548710։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-06-ին 
  12. 12,0 12,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Har20182 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  13. Jameson Larry (2018)։ Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e (20th ed.)։ McGraw Hill։ էջ Chapter 353 
  14. 14,0 14,1 «Scleroderma»։ NORD (National Organization for Rare Disorders)։ 2007։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2016-ին։ Վերցված է 14 July 2017 
  15. Mackay Ian R., Rose Noel R. (2006)։ The Autoimmune Diseases (անգլերեն)։ Academic Press։ էջ 369։ ISBN 9780080454740 
  16. Firestein Gary S., Kelley William N., Budd Ralph C. (2012)։ Kelley's Textbook of Rheumatology (անգլերեն)։ Elsevier Health Sciences։ էջ 1366։ ISBN 978-1437717389։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-08-04-ին 
  17. «Handout on Health: Scleroderma»։ NIAMS։ August 2016։ Արխիվացված օրիգինալից 4 July 2017-ին։ Վերցված է 15 July 2017 
  18. Hajj-ali, RA (June 2013)։ «Systemic Sclerosis»։ Merck Manual Professional։ Merck Sharp & Dohme Corp.։ Արխիվացված օրիգինալից 6 March 2014-ին։ Վերցված է 5 March 2014 
  19. Jimenez, SA, Cronin, PM, Koenig, AS, O'Brien, MS, Castro, SV (15 February 2012)։ Varga, J, Talavera, F, Goldberg, E, Mechaber, AJ, Diamond, HS, eds.։ «Scleroderma Clinical Presentation»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 6 March 2014-ին։ Վերցված է 5 March 2014 
  20. Longo D, Fauci, A; Kasper, D; Hauser, S; Jameson, J; Loscalzo, J (2011)։ Harrison's Principles of Internal Medicine (18 ed.)։ New York: McGraw-Hill Professional։ ISBN 978-0-07174889-6 
  21. 21,0 21,1 «Scleroderma - new aspects in pathogenesis and treatment»։ Best Practice & Research. Clinical Rheumatology 26 (1): 13–24։ February 2012։ PMID 22424190։ doi:10.1016/j.berh.2012.01.011 
  22. 22,0 22,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Gre20132 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  23. 23,0 23,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Bar20122 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  24. 24,0 24,1 «Environmental risk factors in systemic sclerosis»։ Current Opinion in Rheumatology 25 (2): 179–83։ March 2013։ PMID 23287382։ doi:10.1097/BOR.0b013e32835cfc2d 
  25. «Prospective study to evaluate the association between systemic sclerosis and occupational exposure and review of the literature»։ Autoimmunity Reviews 13 (2): 151–6։ February 2014։ PMID 24129037։ doi:10.1016/j.autrev.2013.10.002 
  26. «Pathogenesis and treatment modalities of localized scleroderma»։ Medicina 46 (10): 649–56։ 2010։ PMID 21393982։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-03-06-ին 
  27. «The pathogenesis of systemic sclerosis»։ Annual Review of Pathology 6: 509–37։ 2011։ PMID 21090968։ doi:10.1146/annurev-pathol-011110-130312 
  28. «Angiogenic cytokines and growth factors in systemic sclerosis»։ Autoimmunity Reviews 10 (10): 590–4։ August 2011։ PMID 21549861։ doi:10.1016/j.autrev.2011.04.019 
  29. «Cellular players in angiogenesis during the course of systemic sclerosis»։ Autoimmunity Reviews 10 (10): 641–6։ August 2011։ PMID 21549220։ doi:10.1016/j.autrev.2011.04.016 
  30. «B cells in systemic sclerosis: a possible target for therapy»։ Autoimmunity Reviews 10 (10): 624–30։ August 2011։ PMID 21545850։ doi:10.1016/j.autrev.2011.04.013 
  31. «Scleroderma: from pathophysiology to novel therapeutic approaches»։ Experimental Dermatology 19 (5): 393–400։ May 2010։ PMID 20507361։ doi:10.1111/j.1600-0625.2010.01082.x 
  32. «The role of endothelin-1 signaling in the fibrosis observed in systemic sclerosis»։ Pharmacological Research 63 (6): 502–3։ June 2011։ PMID 21315153։ doi:10.1016/j.phrs.2011.01.011 
  33. «Serum 25-OH vitamin D concentrations are linked with various clinical aspects in patients with systemic sclerosis: a retrospective cohort study and review of the literature»։ Autoimmunity Reviews 10 (8): 490–4։ June 2011։ PMID 21320645։ doi:10.1016/j.autrev.2011.02.002 
  34. Jimenez, SA, Cronin, PM, Koenig, AS, O'Brien, MS, Castro, SV (15 February 2012)։ Varga, J, Talavera, F, Goldberg, E, Mechaber, AJ, Diamond, HS, eds.։ «Scleroderma Workup»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 6 March 2014-ին։ Վերցված է 6 March 2014 
  35. Jimenez, SA, Cronin, PM, Koenig, AS, O'Brien, MS, Castro, SV (15 February 2012)։ Varga, J, Talavera, F, Goldberg, E, Mechaber, AJ, Diamond, HS, eds.։ «Scleroderma»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 6 March 2014-ին։ Վերցված է 5 March 2014 
  36. Jimenez, SA, Cronin, PM, Koenig, AS, O'Brien, MS, Castro, SV (15 February 2012)։ Varga, J, Talavera, F, Goldberg, E, Mechaber, AJ, Diamond, HS, eds.։ «Scleroderma Differential Diagnoses»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 6 March 2014-ին։ Վերցված է 6 March 2014 
  37. Elston William D. James, Timothy G. Berger, Dirk M. (2006)։ Andrew's diseases of the skin: clinical dermatology (10 ed.)։ Philadelphia, PA: Saunders Elsevier։ էջեր 169–172։ ISBN 978-0808923510 
  38. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ MM3 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  39. 39,0 39,1 «Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails--a consensus of systemic sclerosis experts»։ Seminars in Arthritis and Rheumatism 42 (1): 42–55։ August 2012։ PMID 22464314։ doi:10.1016/j.semarthrit.2012.01.003 
  40. 40,0 40,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ path122 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  41. 41,0 41,1 «Scleroderma: nomenclature, etiology, pathogenesis, prognosis, and treatments: facts and controversies»։ Clinics in Dermatology 31 (4): 432–437։ July–August 2013։ PMID 23806160։ doi:10.1016/j.clindermatol.2013.01.010 
  42. 42,0 42,1 «My approach to the treatment of scleroderma»։ Mayo Clinic Proceedings 88 (4): 377–93։ April 2013։ PMC 3666163։ PMID 23541012։ doi:10.1016/j.mayocp.2013.01.018 
  43. 43,0 43,1 «Recent advances in the diagnosis and treatment of systemic sclerosis»։ Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej 123 (1–2): 51–8։ 2013։ PMID 23344666։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-03-06-ին 
  44. 44,0 44,1 «Morphogen pathways as molecular targets for the treatment of fibrosis in systemic sclerosis»։ Archives of Dermatological Research 305 (1): 1–8։ January 2013։ PMID 23208311։ doi:10.1007/s00403-012-1304-7 
  45. 45,0 45,1 «Emerging targets for the treatment of scleroderma»։ Expert Opinion on Emerging Drugs 17 (2): 173–9։ June 2012։ PMID 22533795։ doi:10.1517/14728214.2012.678833 
  46. «Immunotherapy of systemic sclerosis»։ Immunotherapy 2 (6): 863–78։ November 2010։ PMC 3059511։ PMID 21091117։ doi:10.2217/imt.10.69։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  47. «Pharmacotherapy of systemic sclerosis»։ Expert Opinion on Pharmacotherapy 11 (5): 789–806։ April 2010։ PMC 2837533։ PMID 20210685։ doi:10.1517/14656561003592177։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  48. «Innovative therapies for systemic sclerosis»։ Current Opinion in Rheumatology 22 (3): 264–72։ May 2010։ PMID 20190640։ doi:10.1097/BOR.0b013e328337c3d6 
  49. 49,0 49,1 49,2 49,3 Rossi, S, ed. (2013)։ Australian Medicines Handbook (2013 ed.)։ Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust։ ISBN 978-0-9805790-9-3 
  50. Brunton, L, Chabner, B, Knollman, B (2010)։ Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.)։ New York: McGraw-Hill Professional։ ISBN 978-0-07-162442-8 
  51. «Medscape Multispecialty [[:Կաղապար:Ndash]] Home page»։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 13 November 2013-ին։ Վերցված է 27 November 2013  Կաղապար:Full citation needed
  52. 52,0 52,1 «Systemic sclerosis-dermatological aspects. Part 1: Pathogenesis, epidemiology, clinical findings»։ Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology 10 (10): 705–18; quiz 716։ October 2012։ PMID 22913330։ doi:10.1111/j.1610-0387.2012.07999.x 
  53. 53,0 53,1 53,2 53,3 53,4 53,5 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ MSR2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  54. «The Prevalence of Atherosclerosis in Those with Inflammatory Connective Tissue Disease by Race, Age, and Traditional Risk Factors»։ Scientific Reports 6: 20303։ February 2016։ PMC 4740809։ PMID 26842423։ doi:10.1038/srep20303 
  55. «Cardiovascular disease in systemic sclerosis--an emerging association?»։ Arthritis Research & Therapy 13 (4): 237։ August 2011։ PMC 3239376։ PMID 21888685։ doi:10.1186/ar3445։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  56. «Malignancies associated with systemic sclerosis»։ Autoimmunity Reviews 11 (12): 852–5։ October 2012։ PMID 22410174։ doi:10.1016/j.autrev.2012.02.021 
  57. «Cancer and systemic sclerosis: novel insights into pathogenesis and clinical implications»։ Current Opinion in Rheumatology 23 (6): 530–5։ November 2011։ PMC 3373179։ PMID 21825998։ doi:10.1097/BOR.0b013e32834a5081։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-08-ին 
  58. «Cancer incidence in systemic sclerosis: meta-analysis of population-based cohort studies»։ Arthritis and Rheumatism 65 (7): 1913–21։ July 2013։ PMID 23576072։ doi:10.1002/art.37969 
  59. «Systemic sclerosis (scleroderma) and cancer risk: systematic review and meta-analysis of observational studies»։ Rheumatology 52 (1): 143–54։ January 2013։ PMID 23175568։ doi:10.1093/rheumatology/kes303։ Արխիվացված օրիգինալից 23 September 2016-ին 
  60. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ MM2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  61. «Epidemiology of systemic sclerosis»։ Best Practice & Research. Clinical Rheumatology 24 (6): 857–69։ December 2010։ PMID 21665131։ doi:10.1016/j.berh.2010.10.007 
  62. «Race and association with disease manifestations and mortality in scleroderma: a 20-year experience at the Johns Hopkins Scleroderma Center and review of the literature»։ Medicine 92 (4): 191–205։ July 2013։ PMC 4553970։ PMID 23793108։ doi:10.1097/MD.0b013e31829be125 
  63. 63,0 63,1 63,2 63,3 «Pregnancy issues in scleroderma»։ Autoimmunity Reviews 11 (6–7): A515–9։ May 2012։ PMID 22155199։ doi:10.1016/j.autrev.2011.11.021 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]