Մետոտրեքսատ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Մետոտրեքսատ
Methotrexate skeletal.svg
Methotrexate ball-and-stick model.png
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն60% փոքր դեղաչափի դեպքում և ավելի քիչ մեծ դեղաչափերի ժամանակ[1]
Սպիտակուցով կապում35-50% (մետոտրեքսատ), 91-93% (7-հիդրօքսիմետոտրեքսատ)
ՆյութափոխանակությունԼյարդային և ներբջջային
Կիսատրոհման պարբերություն3-10 ժամ փոքր դեղաչափերի և 8-15 ժամ մեծ դեղաչափերի ժամանակ
ԴուրսբերումՄեզի (80-100%) և արտաթորանքի (աննշան քանակ) օգնությամբ
Նույնացուցիչներ
CAS համար59-05-2
PubChem CID126941
DrugBank00563
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.376 Խմբագրել Վիքիդատայում

Մետոտրեքսատ, հայտնի նաև որպես ամետոպտերին, քիմիոթերապիայի բաղկացուցիչ մաս և իմունային համակարգը ճնշող դեղամիջոց[2]: Այն օգտագործվում է քաղցկեղի, աուտոիմուն հիվանդությունների, արտարգանդային հղիության և հղիության ընդհատման համար[2]: Կիրառվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի, լեյկոզների, թոքի քաղցկեղի, լիմֆոմանների, օստեոսարկոմաների[2], իսկ աուտոիմուն հիվանդություններից՝ պսորիազի, ռևմատոիդ արթրիտի և Կրոնի հիվանդության բուժման ժամանակ[2]: Կարող է տրվել օրալ կամ ներերակային ճանապարհով[2]:

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, հոգնածությունը, ջերմությունը, վարակների նկատմամբ բարձր ընկալունակությունը, լեյկոպենիան և բերանի լորձաթաղանթի վնասումը[2]: Այլ կողմնակի ազդեցություններից հանդիպում են լյարդի և թոքերի հիվանդությունները, լիմֆոման և մաշկի ցանավորումը[2]: Կողմնակի բարդությունների ժամանակին հայտանաբերման համար, երկարաժամկետ բուժման ժամանակ, հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ[2]: Ապահով չէ կիրառել կրծքով կերակրման ժամանակ[2]: Այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամների հետ կապված խնդիրներ, պետք է վերանայել պրեպարատի դեղաչափը և անհրաժեշտության դեպքում իջեցնել քանակը[2]:

Մետոտրեքսատն առաջին անգամ սինթեզվել է 1947 թվականին, օգտագործվել է քաղցկեղի բուժման նպատակով, քանի որ եղել է քիչ տոքսիկ[3]: 1956-ից կիրառվել է մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման մեջ[4]: Գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության WHO Model List of Essential Medicines-ում (Հիմնական դեղամիջոցների ցուցակ), որպես բժշկության մեջ ամենաարդյունավետ, անվտանգ դեղամիջոց[5]: Հանդիսանում է մատչելի դեղորայք[2]: 2014 թվականի դրությամբ զարգացող երկրներում նրա մեկ օրվա դեղաչափի արժեքը տատանվում է 0,06-ից 0,36 ԱՄՆ դոլլար միջակայքում[6]: ԱՄՆ-ում բուժման մեկ ամսվա արժեքը կազմում է 25-ից 50 ԱՄՆ դոլլար[7]:

Կիրառման ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քիմիոթերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը, առանձին կամ համակցված այլ դեղամիջոցների հետ, շարունակվում է օգտագործվել քիմիոթերապիայի մեջ: Արդյունավետ է կրծքագեղձի, թոքի, գլխի և պարանոցի, միզապարկի քաղցկեղների, լեյկեմիաների, լիմֆոմաների, օստեոսարկոմաների, տրոֆոբլաստիկ նեոպլազմաների բուժման ժամանակ[2]:

Աուտոիմուն հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օգտագործվում է, որպես Հիվանդության ընթացքը փոփոխող հակառևմատիկ դեղամիջոց (Disease-modifying antirheumatic drugs `DMARDs) աուտոիմուն հիվանդությունների՝ ռևմատոիդ արթրիտի, յուվենիլ դերմատոմիոզիտի, պսորիազի, պսորիատիկ արթրիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի, սարկոիդոզի, Կրոնի հիվանդության[8], էկզեմայի և մի շարք վասկուլիտների բուժման ժամանակ[9][10]: Բարձր տոլերանտության պատճառով, մետոտրեքսատը հանդիսանում է առաջին ընտրության դեղամիջոց ռևմատոիդ արթրիտի համար: Շաբաթական դեղաչափերը արդյունավետ են 12-ից 52 շաբաթ տևողությամբ թերապիայի ժամանակ: Կողմնակի ազդեցությունների հետևանքով, բարձր են բուժման դադարեցման դեպքերը՝ մինչև 16%[11]: Թեպետ աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման ժամանակ մետոտրեքսատն օգտագործվում է փոքր դեղաչափերով, սակայն կողմնակի ազդեցություններից մազաթափությունը, սրտխառնոցը, գլխացավերը և մաշկի պիգմենտավորումը հաճախ են հանդիպում[9][12][13]: Բավարար հսկողության պայմաններում, ռևմատոիդ արթրիտով հիվանդների շրջանում, մետոտրեքսատի կիրառումը համակցված ՈՍՀԲԴ-ների հետ անվտանգ է[14]:Բազմաթիվ հետազոտությունները պարզել են, որ թեպետ ռևմատոիդ արթրիտով ոչ բոլոր հիվանդների մոտ է լինում բուժման դրական արդյունք, սակայն հետազոտվողների մեծամասնության մոտ, մետոտրեքսատի մեկ տարի և ավելի կիրառումից հետո դիտվել է ցավի մեղմացում, գործունակության բարձրացում, հոդերի այտուցվածության իջեցում[15]: Ռենտգեն հետազոտությունները ցույց են տվել հիվանդության զարգացման դանդաղում իսկ 30%-ի շրջանում դիտվել է ռեմիսիա՝ կլինիկական առողջացում: Այն անձանց շրջանում, ովքեր բուժվել են մետոտրեքսատի օգնությամբ, նկատվել է սիրտանոթայնին հիվանդությունների՝ միոկարդի ինֆարկտի զարգացման ավելի ցածր հաճախականություն[16]:

Արդյունավետ է մետոտրեքսատի կիրառումը խոցային կոլիտի ժամանակ, համակցված ՈւՆԳ ինհիբիտորների՝ ինֆլիքսիմաբի հետ[17]:

Օգտագործվում նաև ցրված սկլեռոզի բուժման ժամանակ[2]:

Հղիության ժամանակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Methotrexate3DanBS.gif

Մետոտրեքսատը առաջացնում է վիժում և միզոպրոստոլի հետ համակցված կիրառվում է փոքր ժամկենտներում հղիության արհեստական ընդհատման համար: Արդյունավետ է արտարգանդային հղիության ժամանակ և կանխում է ֆալոպյան փողի պատռվածքը[2][18]: Դիլատացման և կյուռետաժի հետ մեկտեղ օգտագործվում է բշտիկային զանգվածի բուժման ժամանակ:

Ներմուծման եղանակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը կարող է ներմուծվել մարսողական ճանապարհով կամ ներարկման (միջմկանային, ներերակային, ինտրատեկալ կամ ենթամաշկային) օգնությամբ[2]: Թունայնությունը լիմիտավորելու համար, դեղաչափերը սովորաբար տրվում են շաբաթը մեկ անգամ[2]: Պարբերաբար անհրաժեշտ է կատարել արյան ընդհանուր քննություն, լյարդի ֆունկցիոնալ թեստեր և չափել կրեատինինի մակարդակը[2]: Կրեատինինի մակարդակի որոշումը խորհուրդ է տրվում կատարել 2 ամիսը մեկ[2]:

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝

Մեծ դոզաներին բնորոշ է մաշկի ախտահարումը[19]:

Մետոտրեքսատն ունի տերատոգեն ազդեցություն (հղիության վրա ազդեցություն ունեցող դեղամիջոցների X կատեգորիա), հետևաբար խորհուրդ չի տրվում այն կիրառել ո՛չ հղիությունից առաջ, ո՛չ հղիության ընթացքում և ո՛չ էլ կրծքով կերակրման ժամանակ[20]:

Տվյալներ կան ինտրատեկալ (անմիջապես ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ) ներմուծման ժամանակ միելոպաթիաների և լեյկոէնցեֆալոպաթիաների զարգացման մասին: Մետոտրեքսատը, անցնելով արյուն-ուղեղային պատնեշը և թափանցելով գլխուղեղ, նեյրոտոքսիկության շնորհիվ կարող է բերել կեղևի վնասման և հիշողության կորստի[21]: Քաղցկեղով հիվանդները, ովքեր երկար ժամանակ ստանում են դեղամիջոցը, հաճախ անվանում են այս ազդեցությունը «քիմիական ուղեղ» կամ «քիմիական մառախուղ»[21]:

Դեղերի զուգակցում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պենիցիլինը կարող է նվազեցնել մետոտրեքսատի էլիմինացիան, բերելով թունայնության բարձրացման[2]: Միասին օգտագործման պայմաններում հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ: Ամինոգլիկոզիդները, նեոմիցինը և պարոմոմիցինը նվազեցնում են մետոտրեքսատի ներծծումը ստամոքսաղիքային ուղուց[22]: Պրոբենեցիդներն ընկճում են արտազատումը, նույնպես բարձրացնելով թունայնությունը: Տրիմետոպրիմի և ռետինոիդների հետ զուգակցման դեպքում մեծանում է հեպատո- և հեմատոտոքսիկությունը: Այլ իմունոսուպրեսանտներից օրինակ՝ ցիկլոսպորինը, պոտենցում է մետոտրեքսատի հեմատոլոգիական ազդեցությունը[22]: Մի շարք դեպքերի ուսումնասիրության հիման վրա հաստատվել է նաև, որ ՈՍՀԲԴ-ների հետ զուգակցումը կարող է բերել մահվան[22]: Հաստատված է ազոտի ենթօքսիդի և մետոտրեքսատի պոտենցված հեմատոտոքսիկ ազդեցությունը[22]: Պրոտոնային պոմպի արգելակիչները՝ օմեպրազոլը և հակացնցումային վալպրոյաթթուն պլազմայում բարձրացնում են մետոտրեքսատի կոնցենտրացիան, բերելով նեֆրոտոքսիկության[22]:

Ազդեցության մեխանիզմը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը (կանաչ)՝ դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի (կապույտ) ակտիվ կենտրոնի հետ կապված:
The chemical structures of folic acid and methotrexate highlighting the differences between these two substances (amidation of pyrimidone and methylation of secondary amine)
Կոֆերմենտ ֆոլաթթուն (վերևում) և մետոտրեքսատը (ներքևում) կառուցվածքով շատ նման են, ինչի պատճառով վերջինս մրցակցորեն ճնշում է բոլոր այն ռեակցիաները, որոնց մասկնակցում էր ֆոլաթթուն:

Մետոտրեքսատը հակաֆոլաթթվային տիպի մետաբոլիտ է: Նա ազդում է քաղցկեղի և ռևմատոիդ արթրիտի վրա երկու տարբեր մեխանիզմների օգնությամբ:

Քաղցկեղի ժամանակ մրցակցային մեխանիզմով ճնշում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային (DHFR)՝ տետրահիդրոֆոլաթթվի սինթեզին մասնակցող ֆերմենտին[23][24]: Մետոտրեքսատի խնամակցությունը դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի նկատմամբ, ի տարբերություն ֆոլաթթվի, մոտ 1000 անգամ ավելի մեծ է: Դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազան կատալիզում է դիհիդրոֆոլաթթվի փոխակերպումը ակտիվ տետրահիդրոֆոլաթթվի[23]: Ֆոլաթթուն անհրաժեշտ է նուկլեոզիդ թիմիդինի de novo սինթեզի համար, որը մտնում է ԴՆԹ-ի կազմության մեջ[23]: Բացի դրանից, ֆոլաթթուն էսենցիալ է պուրինային, պիրիմիդինային հիմքերի սինթեզի մեջ և առանց նրա այս գործընթացը ճնշվում է: Այսպիսով մետոտրեքսատը ճնշում է ԴՆԹ-ի, ՌՆԹ-ի, թիմիդիլատների և սպիտակուցների առաջացումը[23]:

Ռևմատոիդ արթրիտի բուժման ժամանակ բացի դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային ճնշելուց, գործում են մի շարք լրացուցիչ մեխանիզմներ: Պուրինային մետաբոլիզմի ճմշման հետևանքով բարձրանում է ադենոզինի մակարդակը, T բջջիջները ճմշվում են՝ իջնում է ներբջջային ադհեզիոն մոլեկուլների (Intercellular adhesion molecule` ICAMs) էքսպրեսիան, ընտրողաբար տեղի է ունենում B բջիջների down-regulation, CD95 ընկալիչների զգայունության բարձրացում, մեթիլտրանսֆերազայի ակտիվության իջեցում և այս ամենը հանգեցնում է իմունիտետի ճնշման[25][26]:

Մետոտրեքսատի ազդման մեխանիզմներից է նաև ինտերկեյկին 1-բետայի կապումը[27]:

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1950 թվական: Մետոտրեքսատի բաց տուփը:

Ֆոլաթթվի անալոգաների զարգացումը խթանվել է բացահայտման միջոցով, որ ֆոլաթթվի նշանակումը վատթարացել է լեյկեմիայի ընթացքը, իսկ առանց ֆոլաթթվի սննդակարգը, ընդհակառակը՝ բարելավվել է հիվանդի վիճակը: Այդ ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը դեռ հայտնի չէր[28]:

1947 թվականին Սիդնեյ Ֆարբերի գլխավորությամբ հետազոտողների թիմը ցույց տվեց, որ ամետոպտերինը՝ Յելլապրագա Սուբբարաոի կողմից Լեդերլեում ստացված ֆոլաթթվի անալոգը, կարող է բերել սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով հիվանդ երեխաների կլինիկական առողջացման՝ ռեմիսիայի:

1950 թվականին ստեղծվեց ֆոլաթթվի այլ անալոգ՝ մետոտրեքատը (ամեթոպտերին)[29]: 1956-ին կենդանիների վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ մետոտրեքսատը ավելի արդյունավետ է, քան ամետոպտերինը և այսպիսով վերջինիս կլինիկական կիրառումը դադարեցվեց[30]:

1951-ին Ջեյն Ռայթը ցույց տվեց սոլիդ ուռուցքների ժամանակ մետոտրեքսատի օգտագործումը բերում է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռեմիսիայի[31][32][33]:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. ↑ «Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 8 February 2014-ին։ Վերցված է 12 April 2014 
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 2,19 «Methotrexate»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-10-08-ին։ Վերցված է 22 Aug 2016 
  3. ↑ Sneader Walter (2005)։ Drug Discovery: A History (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 251։ ISBN 9780470015520։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-02-16-ին 
  4. ↑ «Today’s anti-cancer tools are ever better wielded»։ The Economist։ 14 September 2017։ Վերցված է 16 September 2017 
  5. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. ↑ «Methotrexate Sodium»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 23 August 2016 
  7. ↑ Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 464։ ISBN 9781284057560 
  8. ↑ «Methotrexate: underused and ignored?»։ Digestive Diseases։ 30 Suppl 3: 112–8։ 2012։ PMC 4629813։ PMID 23295701։ doi:10.1159/000342735 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 Rossi, S, ed. (2013)։ Australian Medicines Handbook (2013 ed.)։ Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust։ ISBN 978-0-9805790-9-3 
  10. ↑ Joint Formulary Committee (2013)։ British National Formulary (BNF) (65 ed.)։ London, UK: Pharmaceutical Press։ ISBN 978-0-85711-084-8 
  11. ↑ Lopez-Olivo MA (2014)։ «Methotrexate for treating rheumatoid arthritis»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD000957։ PMID 24916606։ doi:10.1002/14651858.CD000957.pub2 
  12. ↑ Cronstein B. N. (2005)։ «Low-Dose Methotrexate: A Mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis»։ Pharmacological Reviews 57 (2): 163–172։ PMID 15914465։ doi:10.1124/pr.57.2.3 
  13. ↑ American Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002)։ «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update»։ Arthritis Rheum 46: 328–346։ PMID 11840435։ doi:10.1002/art.10148 
  14. ↑ Colebatch AN (2011)։ «Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD008872։ PMID 22071858։ doi:10.1002/14651858.CD008872.pub2 
  15. ↑ Weinblatt ME (2013)։ «Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development.»։ Transactions of the American Clinical and Climatological Association 124: 16–25։ PMC 3715949։ PMID 23874006 
  16. ↑ «Protective effect of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity»։ Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease 4 (3): 149–157։ 2 February 2012։ PMC 3400102։ PMID 22850632։ doi:10.1177/1759720X11436239 
  17. ↑ Herfarth Hans H. (2016-01-01)։ «Methotrexate for Inflammatory Bowel Diseases – New Developments»։ Digestive Diseases (Basel, Switzerland) 34 (1–2): 140–146։ PMC 4820247։ PMID 26981630։ doi:10.1159/000443129 
  18. ↑ Mol F., Mol B.W., Ankum W.M., Van Der Veen F., Hajenius P.J. (2008)։ «Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis»։ Human Reproduction Update 14 (4): 309–19։ PMID 18522946։ doi:10.1093/humupd/dmn012 
  19. ↑ Scheinfeld N (2006)։ «Three cases of toxic skin eruptions associated with methotrexate and a compilation of methotrexate-induced skin eruptions»։ Dermatology online journal 12 (7): 15։ PMID 17459301 
  20. ↑ Gromnica-Ihle E., Krüger K. (2010-09-01)։ «Use of methotrexate in young patients with respect to the reproductive system»։ Clinical and Experimental Rheumatology 28 (5 Suppl 61): S80–4։ PMID 21044438 
  21. ↑ 21,0 21,1 Hafner D (August 2009)։ «Lost in the Fog: Understanding 'Chemo Brain'»։ Nursing 39 (8): 42–45։ PMID 19633502։ doi:10.1097/01.nurse.0000358574.56241.2f 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 Brayfield, A, ed. (6 January 2014)։ «Methotrexate»։ Martindale: The Complete Drug Reference։ Pharmaceutical Press։ Վերցված է 12 April 2014 
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 Rajagopalan P. T. Ravi, Zhang Zhiquan, McCourt Lynn, Dwyer Mary, Benkovic Stephen J., Hammes Gordon G. (2002)։ «Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21): 13481–6։ PMC 129699։ PMID 12359872։ doi:10.1073/pnas.172501499 
  24. ↑ Goodsell DS (August 1999)։ «The Molecular Perspective: Methotrexate»։ The Oncologist 4 (4): 340–1։ PMID 10476546 
  25. ↑ Wessels JA, Huizinga, TW, Guchelaar, HJ (March 2008)։ «Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.» (PDF)։ Rheumatology 47 (3): 249–55։ PMID 18045808։ doi:10.1093/rheumatology/kem279 
  26. ↑ «Increased peripheral blood B-cells expressing the CD5 molecules in association to autoantibodies in patients with lupus erythematosus and evidence to selectively down-modulate them»։ Biomed. Pharmacother. 58 (5): 338–43։ June 2004։ PMID 15194170։ doi:10.1016/j.biopha.2004.04.010 
  27. ↑ «Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells»։ Eur J Clin Chem Clin Biochem 31 (10): 667–74։ 1993։ PMID 8292668։ doi:10.1515/cclm.1993.31.10.667 
  28. ↑ Bertino JR (2000)։ «Methotrexate: historical aspects»։ in Cronstein BN, Bertino JR։ Methotrexate։ Basel: Birkhäuser։ ISBN 978-3-7643-5959-1 
  29. ↑ Li MC, Li R, Spencer DB (1956)։ «Effect of methotrexate upon choriocarcinoma»։ Proc Soc Exp Biol Med 93 (2): 361–366։ PMID 13379512։ doi:10.3181/00379727-93-22757 
  30. ↑ Meyer Leo M., Miller Franklin R., Rowen Manuel J., Bock George, Rutzky Julius (1950)։ «Treatment of Acute Leukemia with Amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid)»։ Acta Haematologica 4 (3): 157–67։ PMID 14777272։ doi:10.1159/000203749 
  31. ↑ Wright Jane C., Prigot A., Wright B.P., Weintraub S, Wright LT (1951)։ «An evaluation of folic acid antagonists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incurable neoplasms»։ J Natl Med Assoc 43 (4): 211–240։ PMC 2616951։ PMID 14850976 
  32. ↑ Wright JC, Gumport SL, Golomb FM (1960)։ «Remissions produced with the use of methotrexate in patients with mycosis fungoides»։ Cancer Chemother Rep 9: 11–20։ PMID 13786791 
  33. ↑ Wright JC, Lyons M, Walker DG, Golomb FM, Gumport SL, Medrek TJ (1964)։ «Observations on the use of cancer chemotherapeutic agents in patients with mycosis fungoides»։ Cancer 17 (8): 1045–1062։ PMID 14202592։ doi:10.1002/1097-0142(196408)17:8<1045::AID-CNCR2820170811>3.0.CO;2-S 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դիտել այս կաղապարը
  Բառարաններ և հանրագիտարաններ
Չափորոշչային վերահսկողություն
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Մետոտրեքսատ&oldid=6184747» էջից