Մետոտրեքսատ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Մետոտրեքսատ
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն60% փոքր դեղաչափի դեպքում և ավելի քիչ մեծ դեղաչափերի ժամանակ[1]
Սպիտակուցով կապում35-50% (մետոտրեքսատ), 91-93% (7-հիդրօքսիմետոտրեքսատ)
ՆյութափոխանակությունԼյարդային և ներբջջային
Կիսատրոհման պարբերություն3-10 ժամ փոքր դեղաչափերի և 8-15 ժամ մեծ դեղաչափերի ժամանակ
ԴուրսբերումՄեզի (80-100%) և արտաթորանքի (աննշան քանակ) օգնությամբ
Նույնացուցիչներ
CAS համար59-05-2
PubChem CID126941
DrugBank00563
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.376 Խմբագրել Վիքիդատայում

Մետոտրեքսատ, հայտնի նաև որպես ամետոպտերին, քիմիոթերապիայի բաղկացուցիչ մաս և իմունային համակարգը ճնշող դեղամիջոց[2]։ Այն օգտագործվում է քաղցկեղի, աուտոիմուն հիվանդությունների, արտարգանդային հղիության և հղիության ընդհատման համար[2]։ Կիրառվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի, լեյկոզների, թոքի քաղցկեղի, լիմֆոմանների, օստեոսարկոմաների[2], իսկ աուտոիմուն հիվանդություններից՝ պսորիազի, ռևմատոիդ արթրիտի և Կրոնի հիվանդության բուժման ժամանակ[2]։ Կարող է տրվել օրալ կամ ներերակային ճանապարհով[2]։

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, հոգնածությունը, ջերմությունը, վարակների նկատմամբ բարձր ընկալունակությունը, լեյկոպենիան և բերանի լորձաթաղանթի վնասումը[2]։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից հանդիպում են լյարդի և թոքերի հիվանդությունները, լիմֆոման և մաշկի ցանավորումը[2]։ Կողմնակի բարդությունների ժամանակին հայտանաբերման համար, երկարաժամկետ բուժման ժամանակ, հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ[2]։ Ապահով չէ կիրառել կրծքով կերակրման ժամանակ[2]։ Այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամների հետ կապված խնդիրներ, պետք է վերանայել պրեպարատի դեղաչափը և անհրաժեշտության դեպքում իջեցնել քանակը[2]։

Մետոտրեքսատն առաջին անգամ սինթեզվել է 1947 թվականին, օգտագործվել է քաղցկեղի բուժման նպատակով, քանի որ եղել է քիչ տոքսիկ[3]։ 1956-ից կիրառվել է մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման մեջ[4]։ Գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության WHO Model List of Essential Medicines-ում (Հիմնական դեղամիջոցների ցուցակ), որպես բժշկության մեջ ամենաարդյունավետ, անվտանգ դեղամիջոց[5]։ Հանդիսանում է մատչելի դեղորայք[2]։ 2014 թվականի դրությամբ զարգացող երկրներում նրա մեկ օրվա դեղաչափի արժեքը տատանվում է 0,06-ից 0,36 ԱՄՆ դոլլար միջակայքում[6]։ ԱՄՆ-ում բուժման մեկ ամսվա արժեքը կազմում է 25-ից 50 ԱՄՆ դոլլար[7]։

Կիրառման ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քիմիոթերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը, առանձին կամ համակցված այլ դեղամիջոցների հետ, շարունակվում է օգտագործվել քիմիոթերապիայի մեջ։ Արդյունավետ է կրծքագեղձի, թոքի, գլխի և պարանոցի, միզապարկի քաղցկեղների, լեյկեմիաների, լիմֆոմաների, օստեոսարկոմաների, տրոֆոբլաստիկ նեոպլազմաների բուժման ժամանակ[2]։

Աուտոիմուն հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օգտագործվում է, որպես Հիվանդության ընթացքը փոփոխող հակառևմատիկ դեղամիջոց (Disease-modifying antirheumatic drugs `DMARDs) աուտոիմուն հիվանդությունների՝ ռևմատոիդ արթրիտի, յուվենիլ դերմատոմիոզիտի, պսորիազի, պսորիատիկ արթրիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի, սարկոիդոզի, Կրոնի հիվանդության[8], էկզեմայի և մի շարք վասկուլիտների բուժման ժամանակ[9][10]։ Բարձր տոլերանտության պատճառով, մետոտրեքսատը հանդիսանում է առաջին ընտրության դեղամիջոց ռևմատոիդ արթրիտի համար։ Շաբաթական դեղաչափերը արդյունավետ են 12-ից 52 շաբաթ տևողությամբ թերապիայի ժամանակ։ Կողմնակի ազդեցությունների հետևանքով, բարձր են բուժման դադարեցման դեպքերը՝ մինչև 16%[11]։ Թեպետ աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման ժամանակ մետոտրեքսատն օգտագործվում է փոքր դեղաչափերով, սակայն կողմնակի ազդեցություններից մազաթափությունը, սրտխառնոցը, գլխացավերը և մաշկի պիգմենտավորումը հաճախ են հանդիպում[9][12][13]։ Բավարար հսկողության պայմաններում, ռևմատոիդ արթրիտով հիվանդների շրջանում, մետոտրեքսատի կիրառումը համակցված ՈՍՀԲԴ-ների հետ անվտանգ է[14]:Բազմաթիվ հետազոտությունները պարզել են, որ թեպետ ռևմատոիդ արթրիտով ոչ բոլոր հիվանդների մոտ է լինում բուժման դրական արդյունք, սակայն հետազոտվողների մեծամասնության մոտ, մետոտրեքսատի մեկ տարի և ավելի կիրառումից հետո դիտվել է ցավի մեղմացում, գործունակության բարձրացում, հոդերի այտուցվածության իջեցում[15]։ Ռենտգեն հետազոտությունները ցույց են տվել հիվանդության զարգացման դանդաղում իսկ 30%-ի շրջանում դիտվել է ռեմիսիա՝ կլինիկական առողջացում։ Այն անձանց շրջանում, ովքեր բուժվել են մետոտրեքսատի օգնությամբ, նկատվել է սիրտանոթայնին հիվանդությունների՝ միոկարդի ինֆարկտի զարգացման ավելի ցածր հաճախականություն[16]։

Արդյունավետ է մետոտրեքսատի կիրառումը խոցային կոլիտի ժամանակ, համակցված ՈւՆԳ ինհիբիտորների՝ ինֆլիքսիմաբի հետ[17]։

Օգտագործվում նաև ցրված սկլեռոզի բուժման ժամանակ[2]։

Հղիության ժամանակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը առաջացնում է վիժում և միզոպրոստոլի հետ համակցված կիրառվում է փոքր ժամկենտներում հղիության արհեստական ընդհատման համար։ Արդյունավետ է արտարգանդային հղիության ժամանակ և կանխում է ֆալոպյան փողի պատռվածքը[2][18]։ Դիլատացման և կյուռետաժի հետ մեկտեղ օգտագործվում է բշտիկային զանգվածի բուժման ժամանակ։

Ներմուծման եղանակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը կարող է ներմուծվել մարսողական ճանապարհով կամ ներարկման (միջմկանային, ներերակային, ինտրատեկալ կամ ենթամաշկային) օգնությամբ[2]։ Թունայնությունը լիմիտավորելու համար, դեղաչափերը սովորաբար տրվում են շաբաթը մեկ անգամ[2]։ Պարբերաբար անհրաժեշտ է կատարել արյան ընդհանուր քննություն, լյարդի ֆունկցիոնալ թեստեր և չափել կրեատինինի մակարդակը[2]։ Կրեատինինի մակարդակի որոշումը խորհուրդ է տրվում կատարել 2 ամիսը մեկ[2]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝

Մեծ դոզաներին բնորոշ է մաշկի ախտահարումը[19]։

Մետոտրեքսատն ունի տերատոգեն ազդեցություն (հղիության վրա ազդեցություն ունեցող դեղամիջոցների X կատեգորիա), հետևաբար խորհուրդ չի տրվում այն կիրառել ո՛չ հղիությունից առաջ, ո՛չ հղիության ընթացքում և ո՛չ էլ կրծքով կերակրման ժամանակ[20]։

Տվյալներ կան ինտրատեկալ (անմիջապես ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ) ներմուծման ժամանակ միելոպաթիաների և լեյկոէնցեֆալոպաթիաների զարգացման մասին։ Մետոտրեքսատը, անցնելով արյուն-ուղեղային պատնեշը և թափանցելով գլխուղեղ, նեյրոտոքսիկության շնորհիվ կարող է բերել կեղևի վնասման և հիշողության կորստի[21]։ Քաղցկեղով հիվանդները, ովքեր երկար ժամանակ ստանում են դեղամիջոցը, հաճախ անվանում են այս ազդեցությունը «քիմիական ուղեղ» կամ «քիմիական մառախուղ»[21]։

Դեղերի զուգակցում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պենիցիլինը կարող է նվազեցնել մետոտրեքսատի էլիմինացիան, բերելով թունայնության բարձրացման[2]։ Միասին օգտագործման պայմաններում հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ։ Ամինոգլիկոզիդները, նեոմիցինը և պարոմոմիցինը նվազեցնում են մետոտրեքսատի ներծծումը ստամոքսաղիքային ուղուց[22]։ Պրոբենեցիդներն ընկճում են արտազատումը, նույնպես բարձրացնելով թունայնությունը։ Տրիմետոպրիմի և ռետինոիդների հետ զուգակցման դեպքում մեծանում է հեպատո- և հեմատոտոքսիկությունը։ Այլ իմունոսուպրեսանտներից օրինակ՝ ցիկլոսպորինը, պոտենցում է մետոտրեքսատի հեմատոլոգիական ազդեցությունը[22]։ Մի շարք դեպքերի ուսումնասիրության հիման վրա հաստատվել է նաև, որ ՈՍՀԲԴ-ների հետ զուգակցումը կարող է բերել մահվան[22]։ Հաստատված է ազոտի ենթօքսիդի և մետոտրեքսատի պոտենցված հեմատոտոքսիկ ազդեցությունը[22]։ Պրոտոնային պոմպի արգելակիչները՝ օմեպրազոլը և հակացնցումային վալպրոյաթթուն պլազմայում բարձրացնում են մետոտրեքսատի կոնցենտրացիան, բերելով նեֆրոտոքսիկության[22]։

Ազդեցության մեխանիզմը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը (կանաչ)՝ դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի (կապույտ) ակտիվ կենտրոնի հետ կապված:
The chemical structures of folic acid and methotrexate highlighting the differences between these two substances (amidation of pyrimidone and methylation of secondary amine)
Կոֆերմենտ ֆոլաթթուն (վերևում) և մետոտրեքսատը (ներքևում) կառուցվածքով շատ նման են, ինչի պատճառով վերջինս մրցակցորեն ճնշում է բոլոր այն ռեակցիաները, որոնց մասկնակցում էր ֆոլաթթուն:

Մետոտրեքսատը հակաֆոլաթթվային տիպի մետաբոլիտ է։ Նա ազդում է քաղցկեղի և ռևմատոիդ արթրիտի վրա երկու տարբեր մեխանիզմների օգնությամբ։

Քաղցկեղի ժամանակ մրցակցային մեխանիզմով ճնշում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային (DHFR)՝ տետրահիդրոֆոլաթթվի սինթեզին մասնակցող ֆերմենտին[23][24]։ Մետոտրեքսատի խնամակցությունը դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի նկատմամբ, ի տարբերություն ֆոլաթթվի, մոտ 1000 անգամ ավելի մեծ է։ Դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազան կատալիզում է դիհիդրոֆոլաթթվի փոխակերպումը ակտիվ տետրահիդրոֆոլաթթվի[23]։ Ֆոլաթթուն անհրաժեշտ է նուկլեոզիդ թիմիդինի de novo սինթեզի համար, որը մտնում է ԴՆԹ-ի կազմության մեջ[23]։ Բացի դրանից, ֆոլաթթուն էսենցիալ է պուրինային, պիրիմիդինային հիմքերի սինթեզի մեջ և առանց նրա այս գործընթացը ճնշվում է։ Այսպիսով մետոտրեքսատը ճնշում է ԴՆԹ-ի, ՌՆԹ-ի, թիմիդիլատների և սպիտակուցների առաջացումը[23]։

Ռևմատոիդ արթրիտի բուժման ժամանակ բացի դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային ճնշելուց, գործում են մի շարք լրացուցիչ մեխանիզմներ։ Պուրինային մետաբոլիզմի ճմշման հետևանքով բարձրանում է ադենոզինի մակարդակը, T բջջիջները ճմշվում են՝ իջնում է ներբջջային ադհեզիոն մոլեկուլների (Intercellular adhesion molecule` ICAMs) էքսպրեսիան, ընտրողաբար տեղի է ունենում B բջիջների down-regulation, CD95 ընկալիչների զգայունության բարձրացում, մեթիլտրանսֆերազայի ակտիվության իջեցում և այս ամենը հանգեցնում է իմունիտետի ճնշման[25][26]։

Մետոտրեքսատի ազդման մեխանիզմներից է նաև ինտերկեյկին 1-բետայի կապումը[27]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1950 թվական: Մետոտրեքսատի բաց տուփը:

Ֆոլաթթվի անալոգաների զարգացումը խթանվել է բացահայտման միջոցով, որ ֆոլաթթվի նշանակումը վատթարացել է լեյկեմիայի ընթացքը, իսկ առանց ֆոլաթթվի սննդակարգը, ընդհակառակը՝ բարելավվել է հիվանդի վիճակը։ Այդ ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը դեռ հայտնի չէր[28]։

1947 թվականին Սիդնեյ Ֆարբերի գլխավորությամբ հետազոտողների թիմը ցույց տվեց, որ ամետոպտերինը՝ Յելլապրագա Սուբբարաոի կողմից Լեդերլեում ստացված ֆոլաթթվի անալոգը, կարող է բերել սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով հիվանդ երեխաների կլինիկական առողջացման՝ ռեմիսիայի։

1950 թվականին ստեղծվեց ֆոլաթթվի այլ անալոգ՝ մետոտրեքատը (ամեթոպտերին)[29]։ 1956-ին կենդանիների վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ մետոտրեքսատը ավելի արդյունավետ է, քան ամետոպտերինը և այսպիսով վերջինիս կլինիկական կիրառումը դադարեցվեց[30]։

1951-ին Ջեյն Ռայթը ցույց տվեց սոլիդ ուռուցքների ժամանակ մետոտրեքսատի օգտագործումը բերում է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռեմիսիայի[31][32][33]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. ↑ «Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Medscape Reference. WebMD. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 8-ին. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 12-ին.
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 2,19 «Methotrexate». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հոկտեմբերի 8-ին. Վերցված է 2016 թ․ օգոստոսի 22-ին.
  3. ↑ Sneader, Walter (2005). Drug Discovery: A History (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 251. ISBN 9780470015520. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ փետրվարի 16-ին.
  4. ↑ «Today's anti-cancer tools are ever better wielded». The Economist. 2017 թ․ սեպտեմբերի 14. Վերցված է 2017 թ․ սեպտեմբերի 16-ին.
  5. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  6. ↑ «Methotrexate Sodium». International Drug Price Indicator Guide. Վերցված է 2016 թ․ օգոստոսի 23-ին.
  7. ↑ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. էջ 464. ISBN 9781284057560.
  8. ↑ Herfarth HH, Long MD, Isaacs KL (2012). «Methotrexate: underused and ignored?». Digestive Diseases. 30 Suppl 3: 112–8. doi:10.1159/000342735. PMC 4629813. PMID 23295701.
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 Rossi, S, ed. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  10. ↑ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 ed.). London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8.
  11. ↑ Lopez-Olivo, MA (2014). «Methotrexate for treating rheumatoid arthritis». Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD000957. doi:10.1002/14651858.CD000957.pub2. PMID 24916606.
  12. ↑ Cronstein, B. N. (2005). «Low-Dose Methotrexate: A Mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis». Pharmacological Reviews. 57 (2): 163–172. doi:10.1124/pr.57.2.3. PMID 15914465.
  13. ↑ American Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002). «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update». Arthritis Rheum. 46: 328–346. doi:10.1002/art.10148. PMID 11840435.
  14. ↑ Colebatch, AN (2011). «Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)». Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD008872. doi:10.1002/14651858.CD008872.pub2. PMID 22071858.
  15. ↑ Weinblatt, ME (2013). «Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development». Transactions of the American Clinical and Climatological Association. 124: 16–25. PMC 3715949. PMID 23874006.
  16. ↑ Marks JL, Edwards CJ (2012 թ․ փետրվարի 2). «Protective effect of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity». Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. 4 (3): 149–157. doi:10.1177/1759720X11436239. PMC 3400102. PMID 22850632.
  17. ↑ Herfarth, Hans H. (2016 թ․ հունվարի 1). «Methotrexate for Inflammatory Bowel Diseases – New Developments». Digestive Diseases (Basel, Switzerland). 34 (1–2): 140–146. doi:10.1159/000443129. PMC 4820247. PMID 26981630.
  18. ↑ Mol, F.; Mol, B.W.; Ankum, W.M.; Van Der Veen, F.; Hajenius, P.J. (2008). «Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis». Human Reproduction Update. 14 (4): 309–19. doi:10.1093/humupd/dmn012. PMID 18522946.
  19. ↑ Scheinfeld, N (2006). «Three cases of toxic skin eruptions associated with methotrexate and a compilation of methotrexate-induced skin eruptions». Dermatology online journal. 12 (7): 15. PMID 17459301.
  20. ↑ Gromnica-Ihle, E.; Krüger, K. (2010 թ․ սեպտեմբերի 1). «Use of methotrexate in young patients with respect to the reproductive system». Clinical and Experimental Rheumatology. 28 (5 Suppl 61): S80–4. PMID 21044438.
  21. ↑ 21,0 21,1 Hafner, D (August 2009). «Lost in the Fog: Understanding 'Chemo Brain'». Nursing. 39 (8): 42–45. doi:10.1097/01.nurse.0000358574.56241.2f. PMID 19633502.
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 Brayfield, A, ed. (2014 թ․ հունվարի 6). «Methotrexate». Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 12-ին.
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 Rajagopalan, P. T. Ravi; Zhang, Zhiquan; McCourt, Lynn; Dwyer, Mary; Benkovic, Stephen J.; Hammes, Gordon G. (2002). «Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21): 13481–6. doi:10.1073/pnas.172501499. PMC 129699. PMID 12359872.
  24. ↑ Goodsell DS (August 1999). «The Molecular Perspective: Methotrexate». The Oncologist. 4 (4): 340–1. PMID 10476546.
  25. ↑ Wessels, JA; Huizinga, TW; Guchelaar, HJ (March 2008). «Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis» (PDF). Rheumatology. 47 (3): 249–55. doi:10.1093/rheumatology/kem279. PMID 18045808.
  26. ↑ Böhm I (June 2004). «Increased peripheral blood B-cells expressing the CD5 molecules in association to autoantibodies in patients with lupus erythematosus and evidence to selectively down-modulate them». Biomed. Pharmacother. 58 (5): 338–43. doi:10.1016/j.biopha.2004.04.010. PMID 15194170.
  27. ↑ Brody M, Böhm I, Bauer R (1993). «Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells». Eur J Clin Chem Clin Biochem. 31 (10): 667–74. doi:10.1515/cclm.1993.31.10.667. PMID 8292668.
  28. ↑ Bertino JR (2000). «Methotrexate: historical aspects». In Cronstein BN, Bertino JR (ed.). Methotrexate. Basel: Birkhäuser. ISBN 978-3-7643-5959-1.
  29. ↑ Li, MC; Li, R; Spencer, DB (1956). «Effect of methotrexate upon choriocarcinoma». Proc Soc Exp Biol Med. 93 (2): 361–366. doi:10.3181/00379727-93-22757. PMID 13379512.
  30. ↑ Meyer, Leo M.; Miller, Franklin R.; Rowen, Manuel J.; Bock, George; Rutzky, Julius (1950). «Treatment of Acute Leukemia with Amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid)». Acta Haematologica. 4 (3): 157–67. doi:10.1159/000203749. PMID 14777272.
  31. ↑ Wright, Jane C.; Prigot, A.; Wright, B.P.; Weintraub, S; Wright, LT (1951). «An evaluation of folic acid antagonists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incurable neoplasms». J Natl Med Assoc. 43 (4): 211–240. PMC 2616951. PMID 14850976.
  32. ↑ Wright, JC; Gumport, SL; Golomb, FM (1960). «Remissions produced with the use of methotrexate in patients with mycosis fungoides». Cancer Chemother Rep. 9: 11–20. PMID 13786791.
  33. ↑ Wright, JC; Lyons, M; Walker, DG; Golomb, FM; Gumport, SL; Medrek, TJ (1964). «Observations on the use of cancer chemotherapeutic agents in patients with mycosis fungoides». Cancer. 17 (8): 1045–1062. doi:10.1002/1097-0142(196408)17:8<1045::AID-CNCR2820170811>3.0.CO;2-S. PMID 14202592.

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Մետոտրեքսատ» հոդվածին։
 ⛭ 
  Թեմատիկ կայքեր
ChEMBL · Drugbank · IUPHAR · IUPHAR · KEGG · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · PDB · UNII
Բառարաններ և հանրագիտարաններ
Չափորոշչային վերահսկողություն
GND: 4038985-6 · LCCN: sh85084418 · Microsoft: 2781059491, 2908869771
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Մետոտրեքսատ&oldid=9449981» էջից