Մետոտրեքսատ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Մետոտրեքսատ
Methotrexate skeletal.svg
Methotrexate ball-and-stick model.png
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություն60% փոքր դեղաչափի դեպքում և ավելի քիչ մեծ դեղաչափերի ժամանակ[1]
Սպիտակուցով կապում35-50% (մետոտրեքսատ), 91-93% (7-հիդրօքսիմետոտրեքսատ)
ՆյութափոխանակությունԼյարդային և ներբջջային
Կիսատրոհման պարբերություն3-10 ժամ փոքր դեղաչափերի և 8-15 ժամ մեծ դեղաչափերի ժամանակ
ԴուրսբերումՄեզի (80-100%) և արտաթորանքի (աննշան քանակ) օգնությամբ
Նույնացուցիչներ
CAS համար59-05-2
PubChem CID126941
DrugBank00563
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.376 Խմբագրել Վիքիդատայում

Մետոտրեքսատ, հայտնի նաև որպես ամետոպտերին, քիմիոթերապիայի բաղկացուցիչ մաս և իմունային համակարգը ճնշող դեղամիջոց[2]: Այն օգտագործվում է քաղցկեղի, աուտոիմուն հիվանդությունների, արտարգանդային հղիության և հղիության ընդհատման համար[2]: Կիրառվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի, լեյկոզների, թոքի քաղցկեղի, լիմֆոմանների, օստեոսարկոմաների[2], իսկ աուտոիմուն հիվանդություններից՝ պսորիազի, ռևմատոիդ արթրիտի և Կրոնի հիվանդության բուժման ժամանակ[2]: Կարող է տրվել օրալ կամ ներերակային ճանապարհով[2]:

Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություններից են սրտխառնոցը, հոգնածությունը, ջերմությունը, վարակների նկատմամբ բարձր ընկալունակությունը, լեյկոպենիան և բերանի լորձաթաղանթի վնասումը[2]: Այլ կողմնակի ազդեցություններից հանդիպում են լյարդի և թոքերի հիվանդությունները, լիմֆոման և մաշկի ցանավորումը[2]: Կողմնակի բարդությունների ժամանակին հայտանաբերման համար, երկարաժամկետ բուժման ժամանակ, հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ[2]: Ապահով չէ կիրառել կրծքով կերակրման ժամանակ[2]: Այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամների հետ կապված խնդիրներ, պետք է վերանայել պրեպարատի դեղաչափը և անհրաժեշտության դեպքում իջեցնել քանակը[2]:

Մետոտրեքսատն առաջին անգամ սինթեզվել է 1947 թվականին, օգտագործվել է քաղցկեղի բուժման նպատակով, քանի որ եղել է քիչ տոքսիկ[3]: 1956-ից կիրառվել է մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման մեջ[4]: Գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության WHO Model List of Essential Medicines-ում (Հիմնական դեղամիջոցների ցուցակ), որպես բժշկության մեջ ամենաարդյունավետ, անվտանգ դեղամիջոց[5]: Հանդիսանում է մատչելի դեղորայք[2]: 2014 թվականի դրությամբ զարգացող երկրներում նրա մեկ օրվա դեղաչափի արժեքը տատանվում է 0,06-ից 0,36 ԱՄՆ դոլլար միջակայքում[6]: ԱՄՆ-ում բուժման մեկ ամսվա արժեքը կազմում է 25-ից 50 ԱՄՆ դոլլար[7]:

Կիրառման ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քիմիոթերապիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը, առանձին կամ համակցված այլ դեղամիջոցների հետ, շարունակվում է օգտագործվել քիմիոթերապիայի մեջ: Արդյունավետ է կրծքագեղձի, թոքի, գլխի և պարանոցի, միզապարկի քաղցկեղների, լեյկեմիաների, լիմֆոմաների, օստեոսարկոմաների, տրոֆոբլաստիկ նեոպլազմաների բուժման ժամանակ[2]:

Աուտոիմուն հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օգտագործվում է, որպես Հիվանդության ընթացքը փոփոխող հակառևմատիկ դեղամիջոց (Disease-modifying antirheumatic drugs `DMARDs) աուտոիմուն հիվանդությունների՝ ռևմատոիդ արթրիտի, յուվենիլ դերմատոմիոզիտի, պսորիազի, պսորիատիկ արթրիտի, համակարգային կարմիր գայլախտի, սարկոիդոզի, Կրոնի հիվանդության[8], էկզեմայի և մի շարք վասկուլիտների բուժման ժամանակ[9][10]: Բարձր տոլերանտության պատճառով, մետոտրեքսատը հանդիսանում է առաջին ընտրության դեղամիջոց ռևմատոիդ արթրիտի համար: Շաբաթական դեղաչափերը արդյունավետ են 12-ից 52 շաբաթ տևողությամբ թերապիայի ժամանակ: Կողմնակի ազդեցությունների հետևանքով, բարձր են բուժման դադարեցման դեպքերը՝ մինչև 16%[11]: Թեպետ աուտոիմուն հիվանդությունների բուժման ժամանակ մետոտրեքսատն օգտագործվում է փոքր դեղաչափերով, սակայն կողմնակի ազդեցություններից մազաթափությունը, սրտխառնոցը, գլխացավերը և մաշկի պիգմենտավորումը հաճախ են հանդիպում[9][12][13]: Բավարար հսկողության պայմաններում, ռևմատոիդ արթրիտով հիվանդների շրջանում, մետոտրեքսատի կիրառումը համակցված ՈՍՀԲԴ-ների հետ անվտանգ է[14]:Բազմաթիվ հետազոտությունները պարզել են, որ թեպետ ռևմատոիդ արթրիտով ոչ բոլոր հիվանդների մոտ է լինում բուժման դրական արդյունք, սակայն հետազոտվողների մեծամասնության մոտ, մետոտրեքսատի մեկ տարի և ավելի կիրառումից հետո դիտվել է ցավի մեղմացում, գործունակության բարձրացում, հոդերի այտուցվածության իջեցում[15]: Ռենտգեն հետազոտությունները ցույց են տվել հիվանդության զարգացման դանդաղում իսկ 30%-ի շրջանում դիտվել է ռեմիսիա՝ կլինիկական առողջացում: Այն անձանց շրջանում, ովքեր բուժվել են մետոտրեքսատի օգնությամբ, նկատվել է սիրտանոթայնին հիվանդությունների՝ միոկարդի ինֆարկտի զարգացման ավելի ցածր հաճախականություն[16]:

Արդյունավետ է մետոտրեքսատի կիրառումը խոցային կոլիտի ժամանակ, համակցված ՈւՆԳ ինհիբիտորների՝ ինֆլիքսիմաբի հետ[17]:

Օգտագործվում նաև ցրված սկլեռոզի բուժման ժամանակ[2]:

Հղիության ժամանակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Methotrexate3DanBS.gif

Մետոտրեքսատը առաջացնում է վիժում և միզոպրոստոլի հետ համակցված կիրառվում է փոքր ժամկենտներում հղիության արհեստական ընդհատման համար: Արդյունավետ է արտարգանդային հղիության ժամանակ և կանխում է ֆալոպյան փողի պատռվածքը[2][18]: Դիլատացման և կյուռետաժի հետ մեկտեղ օգտագործվում է բշտիկային զանգվածի բուժման ժամանակ:

Ներմուծման եղանակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը կարող է ներմուծվել մարսողական ճանապարհով կամ ներարկման (միջմկանային, ներերակային, ինտրատեկալ կամ ենթամաշկային) օգնությամբ[2]: Թունայնությունը լիմիտավորելու համար, դեղաչափերը սովորաբար տրվում են շաբաթը մեկ անգամ[2]: Պարբերաբար անհրաժեշտ է կատարել արյան ընդհանուր քննություն, լյարդի ֆունկցիոնալ թեստեր և չափել կրեատինինի մակարդակը[2]: Կրեատինինի մակարդակի որոշումը խորհուրդ է տրվում կատարել 2 ամիսը մեկ[2]:

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝

Մեծ դոզաներին բնորոշ է մաշկի ախտահարումը[19]:

Մետոտրեքսատն ունի տերատոգեն ազդեցություն (հղիության վրա ազդեցություն ունեցող դեղամիջոցների X կատեգորիա), հետևաբար խորհուրդ չի տրվում այն կիրառել ո՛չ հղիությունից առաջ, ո՛չ հղիության ընթացքում և ո՛չ էլ կրծքով կերակրման ժամանակ[20]:

Տվյալներ կան ինտրատեկալ (անմիջապես ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ) ներմուծման ժամանակ միելոպաթիաների և լեյկոէնցեֆալոպաթիաների զարգացման մասին: Մետոտրեքսատը, անցնելով արյուն-ուղեղային պատնեշը և թափանցելով գլխուղեղ, նեյրոտոքսիկության շնորհիվ կարող է բերել կեղևի վնասման և հիշողության կորստի[21]: Քաղցկեղով հիվանդները, ովքեր երկար ժամանակ ստանում են դեղամիջոցը, հաճախ անվանում են այս ազդեցությունը «քիմիական ուղեղ» կամ «քիմիական մառախուղ»[21]:

Դեղերի զուգակցում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պենիցիլինը կարող է նվազեցնել մետոտրեքսատի էլիմինացիան, բերելով թունայնության բարձրացման[2]: Միասին օգտագործման պայմաններում հիվանդը պետք է գտնվի բժշկի հսկողության տակ: Ամինոգլիկոզիդները, նեոմիցինը և պարոմոմիցինը նվազեցնում են մետոտրեքսատի ներծծումը ստամոքսաղիքային ուղուց[22]: Պրոբենեցիդներն ընկճում են արտազատումը, նույնպես բարձրացնելով թունայնությունը: Տրիմետոպրիմի և ռետինոիդների հետ զուգակցման դեպքում մեծանում է հեպատո- և հեմատոտոքսիկությունը: Այլ իմունոսուպրեսանտներից օրինակ՝ ցիկլոսպորինը, պոտենցում է մետոտրեքսատի հեմատոլոգիական ազդեցությունը[22]: Մի շարք դեպքերի ուսումնասիրության հիման վրա հաստատվել է նաև, որ ՈՍՀԲԴ-ների հետ զուգակցումը կարող է բերել մահվան[22]: Հաստատված է ազոտի ենթօքսիդի և մետոտրեքսատի պոտենցված հեմատոտոքսիկ ազդեցությունը[22]: Պրոտոնային պոմպի արգելակիչները՝ օմեպրազոլը և հակացնցումային վալպրոյաթթուն պլազմայում բարձրացնում են մետոտրեքսատի կոնցենտրացիան, բերելով նեֆրոտոքսիկության[22]:

Ազդեցության մեխանիզմը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոտրեքսատը (կանաչ)՝ դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի (կապույտ) ակտիվ կենտրոնի հետ կապված:
The chemical structures of folic acid and methotrexate highlighting the differences between these two substances (amidation of pyrimidone and methylation of secondary amine)
Կոֆերմենտ ֆոլաթթուն (վերևում) և մետոտրեքսատը (ներքևում) կառուցվածքով շատ նման են, ինչի պատճառով վերջինս մրցակցորեն ճնշում է բոլոր այն ռեակցիաները, որոնց մասկնակցում էր ֆոլաթթուն:

Մետոտրեքսատը հակաֆոլաթթվային տիպի մետաբոլիտ է: Նա ազդում է քաղցկեղի և ռևմատոիդ արթրիտի վրա երկու տարբեր մեխանիզմների օգնությամբ:

Քաղցկեղի ժամանակ մրցակցային մեխանիզմով ճնշում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային (DHFR)՝ տետրահիդրոֆոլաթթվի սինթեզին մասնակցող ֆերմենտին[23][24]: Մետոտրեքսատի խնամակցությունը դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազայի նկատմամբ, ի տարբերություն ֆոլաթթվի, մոտ 1000 անգամ ավելի մեծ է: Դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազան կատալիզում է դիհիդրոֆոլաթթվի փոխակերպումը ակտիվ տետրահիդրոֆոլաթթվի[23]: Ֆոլաթթուն անհրաժեշտ է նուկլեոզիդ թիմիդինի de novo սինթեզի համար, որը մտնում է ԴՆԹ-ի կազմության մեջ[23]: Բացի դրանից, ֆոլաթթուն էսենցիալ է պուրինային, պիրիմիդինային հիմքերի սինթեզի մեջ և առանց նրա այս գործընթացը ճնշվում է: Այսպիսով մետոտրեքսատը ճնշում է ԴՆԹ-ի, ՌՆԹ-ի, թիմիդիլատների և սպիտակուցների առաջացումը[23]:

Ռևմատոիդ արթրիտի բուժման ժամանակ բացի դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազային ճնշելուց, գործում են մի շարք լրացուցիչ մեխանիզմներ: Պուրինային մետաբոլիզմի ճմշման հետևանքով բարձրանում է ադենոզինի մակարդակը, T բջջիջները ճմշվում են՝ իջնում է ներբջջային ադհեզիոն մոլեկուլների (Intercellular adhesion molecule` ICAMs) էքսպրեսիան, ընտրողաբար տեղի է ունենում B բջիջների down-regulation, CD95 ընկալիչների զգայունության բարձրացում, մեթիլտրանսֆերազայի ակտիվության իջեցում և այս ամենը հանգեցնում է իմունիտետի ճնշման[25][26]:

Մետոտրեքսատի ազդման մեխանիզմներից է նաև ինտերկեյկին 1-բետայի կապումը[27]:

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1950 թվական: Մետոտրեքսատի բաց տուփը:

Ֆոլաթթվի անալոգաների զարգացումը խթանվել է բացահայտման միջոցով, որ ֆոլաթթվի նշանակումը վատթարացել է լեյկեմիայի ընթացքը, իսկ առանց ֆոլաթթվի սննդակարգը, ընդհակառակը՝ բարելավվել է հիվանդի վիճակը: Այդ ժամանակ ազդեցության մեխանիզմը դեռ հայտնի չէր[28]:

1947 թվականին Սիդնեյ Ֆարբերի գլխավորությամբ հետազոտողների թիմը ցույց տվեց, որ ամետոպտերինը՝ Յելլապրագա Սուբբարաոի կողմից Լեդերլեում ստացված ֆոլաթթվի անալոգը, կարող է բերել սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով հիվանդ երեխաների կլինիկական առողջացման՝ ռեմիսիայի:

1950 թվականին ստեղծվեց ֆոլաթթվի այլ անալոգ՝ մետոտրեքատը (ամեթոպտերին)[29]: 1956-ին կենդանիների վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ մետոտրեքսատը ավելի արդյունավետ է, քան ամետոպտերինը և այսպիսով վերջինիս կլինիկական կիրառումը դադարեցվեց[30]:

1951-ին Ջեյն Ռայթը ցույց տվեց սոլիդ ուռուցքների ժամանակ մետոտրեքսատի օգտագործումը բերում է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռեմիսիայի[31][32][33]:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. «Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված օրիգինալից 8 February 2014-ին։ Վերցված է 12 April 2014 
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 2,19 «Methotrexate»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-10-08-ին։ Վերցված է 22 Aug 2016 
  3. Sneader Walter (2005)։ Drug Discovery: A History (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 251։ ISBN 9780470015520։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-02-16-ին 
  4. «Today’s anti-cancer tools are ever better wielded»։ The Economist։ 14 September 2017։ Վերցված է 16 September 2017 
  5. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. «Methotrexate Sodium»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 23 August 2016 
  7. Hamilton Richart (2015)։ Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition։ Jones & Bartlett Learning։ էջ 464։ ISBN 9781284057560 
  8. «Methotrexate: underused and ignored?»։ Digestive Diseases։ 30 Suppl 3: 112–8։ 2012։ PMC 4629813։ PMID 23295701։ doi:10.1159/000342735 
  9. 9,0 9,1 9,2 Rossi, S, ed. (2013)։ Australian Medicines Handbook (2013 ed.)։ Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust։ ISBN 978-0-9805790-9-3 
  10. Joint Formulary Committee (2013)։ British National Formulary (BNF) (65 ed.)։ London, UK: Pharmaceutical Press։ ISBN 978-0-85711-084-8 
  11. Lopez-Olivo MA (2014)։ «Methotrexate for treating rheumatoid arthritis»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (6): CD000957։ PMID 24916606։ doi:10.1002/14651858.CD000957.pub2 
  12. Cronstein B. N. (2005)։ «Low-Dose Methotrexate: A Mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis»։ Pharmacological Reviews 57 (2): 163–172։ PMID 15914465։ doi:10.1124/pr.57.2.3 
  13. American Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002)։ «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update»։ Arthritis Rheum 46: 328–346։ PMID 11840435։ doi:10.1002/art.10148 
  14. Colebatch AN (2011)։ «Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)»։ Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD008872։ PMID 22071858։ doi:10.1002/14651858.CD008872.pub2 
  15. Weinblatt ME (2013)։ «Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development.»։ Transactions of the American Clinical and Climatological Association 124: 16–25։ PMC 3715949։ PMID 23874006 
  16. «Protective effect of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity»։ Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease 4 (3): 149–157։ 2 February 2012։ PMC 3400102։ PMID 22850632։ doi:10.1177/1759720X11436239 
  17. Herfarth Hans H. (2016-01-01)։ «Methotrexate for Inflammatory Bowel Diseases – New Developments»։ Digestive Diseases (Basel, Switzerland) 34 (1–2): 140–146։ PMC 4820247։ PMID 26981630։ doi:10.1159/000443129 
  18. Mol F., Mol B.W., Ankum W.M., Van Der Veen F., Hajenius P.J. (2008)։ «Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis»։ Human Reproduction Update 14 (4): 309–19։ PMID 18522946։ doi:10.1093/humupd/dmn012 
  19. Scheinfeld N (2006)։ «Three cases of toxic skin eruptions associated with methotrexate and a compilation of methotrexate-induced skin eruptions»։ Dermatology online journal 12 (7): 15։ PMID 17459301 
  20. Gromnica-Ihle E., Krüger K. (2010-09-01)։ «Use of methotrexate in young patients with respect to the reproductive system»։ Clinical and Experimental Rheumatology 28 (5 Suppl 61): S80–4։ PMID 21044438 
  21. 21,0 21,1 Hafner D (August 2009)։ «Lost in the Fog: Understanding 'Chemo Brain'»։ Nursing 39 (8): 42–45։ PMID 19633502։ doi:10.1097/01.nurse.0000358574.56241.2f 
  22. 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 Brayfield, A, ed. (6 January 2014)։ «Methotrexate»։ Martindale: The Complete Drug Reference։ Pharmaceutical Press։ Վերցված է 12 April 2014 
  23. 23,0 23,1 23,2 23,3 Rajagopalan P. T. Ravi, Zhang Zhiquan, McCourt Lynn, Dwyer Mary, Benkovic Stephen J., Hammes Gordon G. (2002)։ «Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21): 13481–6։ PMC 129699։ PMID 12359872։ doi:10.1073/pnas.172501499 
  24. Goodsell DS (August 1999)։ «The Molecular Perspective: Methotrexate»։ The Oncologist 4 (4): 340–1։ PMID 10476546 
  25. Wessels JA, Huizinga, TW, Guchelaar, HJ (March 2008)։ «Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.» (PDF)։ Rheumatology 47 (3): 249–55։ PMID 18045808։ doi:10.1093/rheumatology/kem279 
  26. «Increased peripheral blood B-cells expressing the CD5 molecules in association to autoantibodies in patients with lupus erythematosus and evidence to selectively down-modulate them»։ Biomed. Pharmacother. 58 (5): 338–43։ June 2004։ PMID 15194170։ doi:10.1016/j.biopha.2004.04.010 
  27. «Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells»։ Eur J Clin Chem Clin Biochem 31 (10): 667–74։ 1993։ PMID 8292668։ doi:10.1515/cclm.1993.31.10.667 
  28. Bertino JR (2000)։ «Methotrexate: historical aspects»։ in Cronstein BN, Bertino JR։ Methotrexate։ Basel: Birkhäuser։ ISBN 978-3-7643-5959-1 
  29. Li MC, Li R, Spencer DB (1956)։ «Effect of methotrexate upon choriocarcinoma»։ Proc Soc Exp Biol Med 93 (2): 361–366։ PMID 13379512։ doi:10.3181/00379727-93-22757 
  30. Meyer Leo M., Miller Franklin R., Rowen Manuel J., Bock George, Rutzky Julius (1950)։ «Treatment of Acute Leukemia with Amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid)»։ Acta Haematologica 4 (3): 157–67։ PMID 14777272։ doi:10.1159/000203749 
  31. Wright Jane C., Prigot A., Wright B.P., Weintraub S, Wright LT (1951)։ «An evaluation of folic acid antagonists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incurable neoplasms»։ J Natl Med Assoc 43 (4): 211–240։ PMC 2616951։ PMID 14850976 
  32. Wright JC, Gumport SL, Golomb FM (1960)։ «Remissions produced with the use of methotrexate in patients with mycosis fungoides»։ Cancer Chemother Rep 9: 11–20։ PMID 13786791 
  33. Wright JC, Lyons M, Walker DG, Golomb FM, Gumport SL, Medrek TJ (1964)։ «Observations on the use of cancer chemotherapeutic agents in patients with mycosis fungoides»։ Cancer 17 (8): 1045–1062։ PMID 14202592։ doi:10.1002/1097-0142(196408)17:8<1045::AID-CNCR2820170811>3.0.CO;2-S 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]