Պարբերական հիվանդություն

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Պարբերական հիվանդություն
Familial Mediterranean fever
Autorecessive.svg
Պարբերական հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմ ռեցեսիվ ճանապարհով
Տեսակհիվանդություն[1][2], անբուժելի/հազվագյուտ հիվանդություն[3][4] և հազվագյուտ հիվանդություն
Ենթադասաուտոիմունային հիվանդություններ[1][1], urticarial syndrome? և Ժառանգական հիվանդություններ[1]
Բուն պատճառC84707[1]
Բժշկական մասնագիտությունռեմատոլոգիա
OMIM249100, 134610 և 249100
Հիվանդությունների բազա9836
MedlinePlus000363
eMedicine330284
MeSHIDD010505
Disease OntologyDOID:2987
NCI ThesaurusC84707[1]
GeneReviewsNBK1227

Պարբերական հիվանդություն (ՊՀ) (անգլ.`Familial Mediterranean fever) կամ Ընտանեկան միջերկրածովյան տենդ կամ երևանյան հիվանդութուն ժառանգական բորբոքային հիվանդություն[5]:149: ՊՀ-ն աուտուբորբոքային հիվանդություն է, առաջանում է Միջերկրածովյան տենդի գենի (MEFV) մուտացիաների հետևանքով, որոնք կոդավորում են 781 ամինաթթուներից կազմված պիրին կոչվող սպիտակուցը[6]: Թեև բոլոր էթնիկ խմբերում հիվանդության դեպքեր լինում են, սակայն առավել հաճախ այն հանդիպում է միջերկրյածովյան ավազանում՝ հայերի, սեֆարդների, միզրահների, ադրբեջանցիների, արաբների, քրդերի, հույների, թուրքերի և իտալացիների մոտ[7][8][9][10]:

Հիվանդությունն ունի տարբեր անվանումներ՝ ընտանեկան պարոքսիզմալ պոլիսերոզիտ, պարբերական պերիտոնիտ, հետադարձ պոլիսերոզիտ, բարորակ պարոքսիզմալ պերիտոնիտ, պարբերական հիվանդություն կամ պարբերական տենդ, Ռիմանի պարբերական հիվանդություն կամ Ռիմանի համախտանիշ, Վոլֆի պարբերական հիվանդություն[11][12][13]: Ինչպես նաև, "պարբերական տենդ" տերմինը կարող է բնորոշել պարբերական տենդի համախտանիշներից յուրաքանչյուրը:

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիվանդության սրացմանը կարող են նպաստել մրսածությունը, սննդային գործոնը, սթրեսը, կլիմայի փոփոխությունը, սուր շնչառական կամ աղիքային վարակները[14]:

Նոպաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՊՀ սկսվում է հիմնականում (50%) կյանքի առաջին տասնամյակում, 30% դեպքերում` երկրորդ տասնամյակում, այսինքն, հիվանդների մեծ մասի մոտ ՊՀ սկսվում է մինչև 20 տարեկանը, իսկ 1% դեպքերում`40 տարեկանից հետո[14]:

Տարբերում են ՊՀ-ի յոթ տեսակ: Հիվանդների 90%-ի մոտ առաջին նոպան լինում է մինչև 18 տարին լրանալը: Նոպաները տևում են 2-4 ժամ և անցնում են 6 ժամից մինչև 4 օրվա ընթացքում: Հիմնականում ուղեկցվում են տենդով[15]:

  1. Որովայնային կրիզներ, բնորոշ է որովայնային ցավը՝ պերիտոնիտի բոլոր նշաններով, ապենդիցիտային ցավը (կույր աղիքի որդանման ելուն): Զարգանում է հիվանդների 95%-ի մոտ, բերելով ոչ անհրաժեշտ լապարոտոմիայի: Հնարավոր են ոչ ավարտուն նոպաներ տեղային զգայունության բարձրացմամբ և արյան թեստերի նորմալ պատասխաններով:
  2. Հոդային կրիզը զարգանում է գլխավորապես մեծ հոդերում, օրինակ՝ ոտքերում: Սովորաբար ախտահարում է մեկ հոդը: ՊՀ-ով հիվանդների 75%-ը ունենում են հոդային նոպաներ:
  3. Թորակալ կրիզ, որոնք արտահայտվում են պլևրիտով (թոքամզի բորբոքմամբ) և պերիկարդիտով (սրտապարկի բորբոքմամբ): Պլևրիտները զարգանում են հիվանդների 40%-ի մոտ և խանգարում են շնչելուն, պառկելուն: Պերիկարդիտները հազվադեպ են հանդիպում:
  4. Ամորձապարկային կրիզներ, որոնք զարգանում են հեշտոցային թաղանթի (լատ.՝ tunica vaginalis) բորբոքման հետևանքով: Հանդիպում են 5%-ի մոտ և կարող են սխալմամբ ախտորոշվել որպես ամորձու ոլորում:
  5. Միալգիա (հազվադեպ)
  6. Մաշկի «կարմիր քամու նման» էրիթեմա (հիմնականում ստորին վերջույթների շրջանում)[14]:
  7. Տենդ առանց որևէ ուղեկցող ախտանիշների (25%):

Հաճախ հանդիպող, սակայն ոչ մշտական, ախտանիշներն են կրկնվող մկանացավը, գլխացավը (միգրենանման), օրխիտը, սպլենոմեգալիան[14]:

Բարդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կարող է բերել AA-ամիլոիդոզի և երիկամային անբավարարության զարգացման: Զարգացման հիմնական ռիսկի գործոններն են համարվում`

  • ՊՀ վաղ սկիզբը,
  • հաճախակի նոպաները,
  • հոդային համախտանիշի ձգձգվող ընթացքը,
  • երկու գեների որոշակի հոմոզիգոտ գենոտիպերի զուգակցումը`MEFV (M694V/M694V) և SAA1 (α/α)[14]:

AA-ամիլոիդը, մեծ քանակությամբ սինթեզում է նոպաների ընացքում և դրանց հաճախացման ժամանակ սկսվում է կուտակվել գլխավորապես երիկամներում, ինչպես նաև սրտում, փայծաղում, ստամոքսաղիքային համակարգում և վահանաձև գեղձում[15]:

Ավելի հազվադեպ զարգանում են նաև ՊՀ-համակցված վասկուլիտներ (Շենլեյն-Հենոխի պուրպուրա, ձգձգվող ֆեբրիլ միալգիա, Բեխչետի հիվանդություն, հանգուցային պերիարտերիիտ)[14]:

ՊՀ կարող է ուղեկցվել նաև որոշ իմուն հիվանդություններով` պատանեկան (յուվենիլ) իդիոպաթիկ արթրիտ, աղիների բորբոքային հիվանդություն` խոցային կոլիտ, Կրոնի հիվանդություն, երիկամների ոչ ամիլոիդային ախտահարում և այլ[14]:

Կպումային հիվանդությունը` ըստ հաճախականության, երկրորդ ծանր, կյանքին սպառնացող ՊՀ բարդությունն է: Այն կրկնվող ասեպտիկ պերիտոնիտի հետևանք է, երբ զարգանում են պերիտոնեալ կպումներ: Կպումային հիվանդությունը նպաստում է` բարակաղիքային կպումային անանցելիության զարգացմանը (3%), անպտղությանը (ավելի բարձր տարիքում): Կպումային հիվանդության ժամանակին ախտորոշումը չափազանց կարևոր է, քանի որ նվազում է նրա առաջընթացը, ստրանգուլյացիոն կպումային անանցելիության և աղիքի պատի մեռուկացման զարգացման վտանգը[14]:

Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հիվանդության բոլոր դեպքերը կապված են 16-րդ քրոմոսոմի Միջերկրյածովյան տենդի գենի (MEFV) զանազան մուտացիաների հետ, որը կոդավորում է պիրին և մարենոստրին կոչվող սպիտակուցները: Գենի տարբեր մուտացիաներ բերում են ՊՀ-ի զարգացաման: Մուտացիաները գլխավորապես լինում են 2-րդ, 3-րդ, 5-րդ և 10-րդ էկզոնների վրա[15]:

Պիրին սպիտակուցի ֆունկցիան վերջնականորեն պարզված չէ, բայց հայտնի է, որ դա ASC ադապտոր կապող սպիտակուց է, ինֆեկցիաներին բորբոքային պատասխան տվող, մուլտիպրոտեինային կոմպլեքսի բաղադրիչ, կասպազ-1 ֆերմենտի նախնական ձև: Առողջ մարդկանց շրջանում, բակտերիալ էնդոտոքսիններին պատասխան, ակտիվանում է պիրին-միջնորդված ինֆլամոսոմային կազմավորումը՝ բորբոքային ցիտոկինների (օրինակ՝ ինտերլեյկին-18 (IL-18) և IL-1β ) պրոցեսինգն ու սեկրեցիան[16]: Ֆունկցիայի ուժեղացման մուտացիան (անգլ.՝ gain-of-function mutation) բերում է բորբոքային միջնորդանյութերի գերարտադրման, գերակտիվության և բորբոքային օճախների ձևավորման հաճախացման[17]: Նոպաների առաջացման դրդապատճառը հավաստիորեն հայտնի չէ, այնպես ինչպես հայտնի չէ, թե ինչու է ինտերլեյկին-1-ի գերարտադրությունը բերում տարբեր ախտանիշների զարգացման[15]: Սակայն, կարելի է համարել, որ խանգարվում է վտանգ կապակցյալ մոլեկուլյար պատերնների ընկալումը[18]:

Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՊՀ ժառանգումը աուտոսոմ-ռեցեսիվ տիպի է[14]: MEFV գենը տեղակայված է 16-րդ քրոմոսոմի կարճ թևում: MEFV տարբեր մուտացիաներ կարող են բերել հիվանդության զարգացման: Միայն մեկ մուտացիայի առկայության պայմաններում հիվանդության զարգացումը քիչ հավանական է: Գենետիկ անալիզում ծնողներից ժառանգված երկու նույն, կամ երկու տարբեր մուտացիաները համարվում են ՊՀ-ի գենետիկ ախտորոշման սկիզբ: Այնուամենայնիվ գենետիկորեն հաստատված ախտորոշմամբ մարդկանց մեծամասնությունն ասիմպտոմատիկ են: Կապված է դա գեն-մոդիֆիկացնող գործոնների, թե շրջակա միջավայրի պայմանների հետ, պարզ չէ[19]:

ՀՀ Բժշկական գենետիկայի և առողջության առաջնային պահպանման կենտրոնը առանձնացնել է MEFV գենի առավել տարածված 12 մուտացիաները, որոնք Հայաստանում հանդիպում են 98.65% ՊՀ հիվանդների շրջանում[14]:

ՊՀ-ի ժառանգմանը բնորոշ է

  • Երկու մուտանտ ալելների առկայություն` ենթադրվում է երկու ծնողներից ժառանգում:
  • Մուտացիաների առկայություն աուտոսոմի վրա (այլ ոչ Х կամ У քրոմոսոմների):
  • Հավասարաչափ հիվանդացություն կանանց և տղամարդկանց շրջանում:
  • Հիվանդության հավանականությունը ավելի բարձր է արյունակցական ամուսնության դեպքում կամ մեկուսացված պոպուլյացիաներում[14]:

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ախտորոշումը, մասնավորապես բնորոշ էթնիկ խմբերի ներկայացուցիչների մոտ, դրվում է, հիմնվելով տիպիկ նոպաների պատմության վրա: Սուր փուլը բնորոշվում է C-ռեակտիվ սպիտակուցի, արյան սպիտակ բջիջների և բորբոքային միջնորդանյութերի բարձր մակարդակով: Նոպաների երկարատև պատմություն ունեցող անձանց շրջանում, քրոնիկ երիկամային անբավարարությունը ժամանակին կանխելու համար, անհրաժեշտ է կատարել երիկամների ֆունկցիայի շարունակական մոնիտորինգ[15]:

ՊՀ վերջնական ախտորոշումը հիմնվում է համալիր` կլինիկական ախտորոշման և գենետիկական քննության տվյալների վրա:

  • տենդի և սերոզիտների կրկնվող 3-ից ավելի դրվագներ (նոպաներ),
  • ՊՀ ընտանեկան անամնեզ,
  • դրական պատասխանը կոլխիցինի հանդեպ
  • ամիլոիդոզի առկայությունը[14]:

MEFV գենի մուտացիաների հայտնաբերման համար կարելի է կատարել գենետիկ անալիզ: 2-րդ, 3-րդ, 5-րդ և 10-րդ էկզոններում հայտնաբերվում են հայտնի մուտացիաների 97%-ը[15]:

ՊՀ-ի նկատմամբ բարձր սենսիտիվությամբ և սպեցիֆիկությամբ է օժտված մետարամինոլ պրովոկացնող թեստը (անգլ.՝metaraminol provocative test), որը չի իդենտիֆիկացնում հիվանդության բոլոր դեպքերը, սակայն նրա դրական պատասխանը կարող է շատ օգտակար լինել ախտորոշման համար[20][21]:

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նոպաներն անցնում են ինքնուրույն, պահանջվում է միայն ցավազրկում և ՈՍՀԲԴ-ների (դիկլոֆենակի) կիրառում[15]: Կոլխիցինը, որը կիրառվում է պոդագրայի նոպաների ժամանակ, քչացնում է նաև ՊՀ-ի ժամանակ նոպաների հաճախականությունը: Կոլխիցինի նոպաները ճնշելու մեխանիզմը դեռ ամբողջությամբ հայտնի չէ: Համարվում է, որ այն ընկճում է նեյտրոֆիլների ակտիվ շարժունակությունը՝ ներբջջային կծկողական սպիտակուցների (ակտինի) վրա ազդելով: Այս պրեպարատը զերծ չէ կողմնակի էֆեկտներից՝ որովայնային ցավ, մկանային ցավեր, սակայն նկատելիորեն բարձրացնում է հիվանդնների կյանքի որակը: Դեղաչափը կազմում է 1-2 մգ/օրական: Կոլխիցինով բուժումը կանխում կամ երկարաձգում է ամիլոիդոզի զարգացումը: Ինտերֆերոնը ցուցաբերել է թերապևտիկ մոդալություն (անգլ.՝ therapeutic modality)[15]: Չկան հավաստի տվյալներ հղիության ժամանակ կոլխիցինի անվտանգության մասին[22]:

ՊՀ-ի 10-15% դեպքերը կայուն են կոլխիցինով բուժման նկատմամբ: Անակինրայի ավելացումը օրական դեղաչափին տվել է դրական արդյունք[23]: Կանակիումաբը՝ հակա ԻԼ-1 մոնոկլոնալ հակամարմին, ցուցաբերել է արդյունավետություն ՊՀ-ի կոլխիցին-ռեզիստենտ հիվանդների ստուգիչ խմբում, որտեղ դիտվել է մևոլոնատ սինթազայի դեֆիցիտ (հիպերիմունոգլոբին D համախտանիշ՝ HIDS) և ՈՒՆԳ ռեցեպտոր ասոցացված պարբերական համախտանիշ (TRAPS)[24]:

Կանխարգելիչ պատվաստումները հակացուցված չեն, կատարվում են ՊՀ միջնոպայական շրջանում, ընդունված կարգով[14]:

Տարածվածությունը Հայաստանում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՊՀ լայնորեն տարածված է Հայաստանում (2 - 100/ 10000), ուր նկատվում է MEFV գենի մուտացիաների կրելիության բարձր հաճախականություն: ՀՀ Բժշկական գենետիկայի և առողջության առաջնային պահպանման կենտրոնի (ԲԳԿ) տվյալների համաձայն, շաբաթական դիմելիությունը ՊՀ առումով գերազանցում է 60 դեպքը: 1997-2014թթ. ԲԳԿ-ում գրանցվել ավելի քան 20000 ՊՀ հիվանդ: Վերջին 10 տարիների ընթացքում (2003-2014 թ.թ.) ՊՀ ՄՀԿ նկատվում է ՊՀ դեպքերի զգալի աճ` տարեկան ընդգրկվում է 300-350 առաջնային ՊՀ հիվանդ երեխա, իսկ հիվանդների ընդհանուր քանակն աճել է 5 անգամ (500-ից մինչև 2700 հիվանդ)[14]:

Հիվանդների մեծամասնությունը, ըստ 2010 թվականի տվյալների, հանդիսանում են Երևանի (33,1%), Գեղարքունիքի (16.6%), Շիրակի (9.2%) մարզերի, իսկ փոքր մասը` Սյունիքի մարզի բնակիչներ (1.8%)[14]:

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՊՀ-ն հանդիպում է միջերկրյածովյան ավազանում բնակվող ազգերի՝ առավել հաճախ հայերի, սեֆարդների, կիպրոսցիների և արաբների մոտ[15][25]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նյու Յորքյան ալերգոլոգ Շեպարդ Սիեգալը, 1945 թ.-ին առաջին անգամ նկարագրեց պերիտոնիտի նոպաներով հիվանդներին և անվանեց հիվանդությունը "բարորակ պարոքսիզմալ պերիտոնիտ"[26]: Բժ. Հոբարտ Ռեյմանը, աշխատելով Բեյրութի ամերիկյան համալսարանում, նկարագրեց հիվանդության ավելի ամբողջական պատկերը, անվանելով այն "պարբերական հիվանդություն"[27][28]:

1972-ին հայտնաբերվել է կոլխիցինի նոպաները կանխելու ազդեցությունը[29]: 1997-ին, երկու անկախ խմբերի՝ Ֆրանսիայի ՊՀ կոնսորցիումի[30] և Միջազգային ՊՀ կոնսորցիումի կողմից հայտնաբերվել է MEFV գենը[31]:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. F Bergman, S Warmenius Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family // Am. J. Med.Elsevier, 1968. — Vol. 45, Iss. 4. — P. 601–6. — ISSN 0002-9343; 1555-7162
  3. http://www.nanbyou.or.jp/entry/4447
  4. https://ddrare.nibiohn.go.jp/
  5. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders. 0-7216-2921-0.
  6. Chae JJ, Wood G, Richard K և այլք: (September 2008)։ «The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment»։ Blood 112 (5): 1794–1803։ PMC 2518886։ PMID 18577712։ doi:10.1182/blood-2008-01-134932 
  7. Papadopoulos Vasileios, Mitroulis Ioannis, Giaglis Stavros (1 January 2010)։ «MEFV heterogeneity in Turkish Familial Mediterranean Fever patients»։ Mol. Biol. Rep. 37 (1): 355–358։ PMID 19714479։ doi:10.1007/s11033-009-9779-9 
  8. Mayo Clinic Staff։ «Familial Mediterranean fever»։ Mayo Clinic 
  9. Saeed Dastgiri, Mortaza Bonyadi, Tooba Mizani (15 December 2010)։ «The Prevalence of Genetic Disorders in East Azerbaijan Province» 21 (4) 
  10. Stoffman, N and others. (2000)։ «Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups»։ European Journal of Human Genetics (անգլերեն) 8: 307-310։ doi:10.1038/sj.ejhg.5200446։ Վերցված է 28 January 2019 
  11. Կաղապար:WhoNamedIt
  12. Dugdale III David C, Jatin Vyas (2010-09-15)։ «Familial Mediterranean fever - PubMed Health»։ PubMed Health։ National Centre for Biotechnology Information։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-09-10-ին։ Վերցված է 2011-04-24 
  13. «Familial Mediterranean fever - Genetics Home Reference»։ Genetics Home Reference։ U.S. National Library of Medicine։ 2011-04-14։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-04-24-ին։ Վերցված է 2011-04-24 
  14. 14,00 14,01 14,02 14,03 14,04 14,05 14,06 14,07 14,08 14,09 14,10 14,11 14,12 14,13 14,14 Ամարյան Գ., Սարգսյան Թ., Հայրապետյան Հ. (2015)։ Պարբերական հիվանդությունը (Ընտանեկան միջերկրյածովյան տենդ) երեխաների շրջանում։ Yerevan: ՀՀ ԱՆ «Արաբկիր» բժշկական համալիր - Երեխաների եվ դեռահասների առողջության ինստիտուտ Պարբերական հիվանդության մանկական հանրապետական կենտրոն 
  15. 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 15,7 15,8 «Diagnostic and treatment concerns in familial Mediterranean fever»։ Best Practice & Research Clinical Rheumatology 14 (3): 477–498։ 2000։ PMID 10985982։ doi:10.1053/berh.2000.0089 
  16. Alexandra A. Mushegian (2016)։ «An alternative path for pyrin»։ Science Signaling 9: ec299։ doi:10.1126/scisignal.aam6054 
  17. Dmitry Ratner։ «Activation and Inhibition of Multiple Inflammasome Pathways by the Yersinia Pestis Type Three Secretion System: A Dissertation» 
  18. Gong Tao, Liu Lei, Jiang Wei, Zhou Rongbin (2019-09-26)։ «DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases»։ Nature Reviews Immunology (անգլերեն): 1–18։ ISSN 1474-1741։ doi:10.1038/s41577-019-0215-7 
  19. Gershoni-Baruch Ruth (August 2001)։ «Familial Mediterranean fever: prevalence, penetrance and genetic drift»։ European Journal of Human Genetics 9: http://www.nature.com/ejhg/journal/v9/n8/pdf/5200672a.pdf։ PMID 11528510։ doi:10.1038/sj.ejhg.5200672 
  20. «[The metaraminol provocation test in the diagnosis of familial Mediterranean fever]»։ Monatsschr Kinderheilkd 136 (5): 243–5։ 1988։ PMID 3405225 
  21. «Metaraminol provocative test: a specific diagnostic test for familial Mediterranean fever»։ Lancet 1 (8378): 656–7։ 1984։ PMID 6142351։ doi:10.1016/s0140-6736(84)92172-x 
  22. «Safety of colchicine therapy during pregnancy»։ Can Fam Physician 49: 967–9։ August 2003։ PMC 2214270։ PMID 12943352։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-01-30-ին 
  23. «The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicine-resistant familial Mediterranean fever»։ European Journal of Pediatrics 167 (6): 695–696։ 2008։ PMC 2292480։ PMID 17588171։ doi:10.1007/s00431-007-0547-3 
  24. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1706314?query=featured_home
  25. Sinha Chandrasen K., Davenport, Mark (2010)։ Handbook of Pediatric Surgery։ New York: Springer։ էջ 192։ ISBN 9781848821323 
  26. Siegal S (1945)։ «Benign paroxysmal peritonitis»։ Ann Intern Med 23 (1): 1–21։ doi:10.7326/0003-4819-23-1-1 
  27. Reiman HA (1948)։ «Periodic disease. Probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia»։ J Am Med Assoc 136 (4): 239–44։ PMID 18920089։ doi:10.1001/jama.1948.02890210023004 
  28. Կաղապար:WhoNamedIt
  29. Goldfinger S.E. (1972-12-21)։ «Colchicine for familial Mediterranean fever»։ New England Journal of Medicine 287 (25): 1302։ PMID 4636899։ doi:10.1056/NEJM197212212872514 
  30. The French FMF Consortium (1997)։ «A candidate gene for familial Mediterranean fever»։ Nat. Genet. 17 (1): 25–31։ PMID 9288094։ doi:10.1038/ng0997-25 
  31. The International FMF Consortium (1997)։ «Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever»։ Cell 90 (4): 797–807։ PMID 9288758։ doi:10.1016/S0092-8674(00)80539-5 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]