Հեպարին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Հեպարին
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիությունանկանխատեսելի
Նյութափոխանակությունլյարդ
Կիսատրոհման պարբերություն1.5 ժամ
Դուրսբերումմեզ
Նույնացուցիչներ
CAS համար9041-08-1&rn=1 9005-49-6, 9041-08-1
PubChem CID22833565
DrugBank01109
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.029.698 Խմբագրել Վիքիդատայում

Հեպարին հայտնի է որպես ոչ ֆրակցիոն հեպարին, հակամակարդիչների դասի դեղամիջոց է, կիրառվում է արյան մակարդելիությունը նվազեցնելու նպատակով[1]։ Մասնավոր դեպքերում այն կիրառվում է խորանիստ երակների թրոմբոզը, թոքային էմբոլիան և թոքային զարկերակի թրոմբոէմբոլիզմը կանխարգելելու և բուժելու նպատակով[1]։ Այն նաև կիրառվում է անկայուն ստենոկարդիայի բուժման նպատակով[1]։ Հեպարինը տրվում է ներերակային կամ ենթամաշկային ներարկման ձևով[1]։ Հեպարինը կիրառվում է նաև դիալիզի մեքենաների մեջ[2][3]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում արյունահոսությունը, ցավը ներարկման հատվածում, թրոմբոցիտոպենիան։ Վերջինս համարվում է վտանգավոր կողմնակի ազդեցություն։ Հատկապես պետք է զգույշ լինել երիկամային անբավարարությամբ հիվանդների շրջանում։ Համարվում է, որ հեպարինը համեմատաբար անվտանգ է հղիության և կրծքով կերակրման ժամանակ կիրառելու դեպքում[4]։ Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկան է[2]։

Հեպարինը հայտնաբերվել է 1976 թվականին[5]։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության Համաշխարհային կազմակերպության էսենցիալ դեղերի շարքում[6]։ Միջինում ամսական արժեքը կազմում է 9.63-37.95 ԱՄՆ դոլար[7]։ Հեպարինի ֆրակցիոն տարբերակը` ցածր մոլեկուլյար քաշով հեպարինը նույնպես հասանելի է[8]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ներարկման համար նախատեսված հեպարին

Հեպարինը արտադրվում է բազոֆիլների և մաստոցիտների կողմից[9]։ Թերապևտիկ դեղաչափերով այն գործում է որպես հակամակարդիչ, արգելակելով թրոմբների ձևավորումը և առկա թրոմբների մեծացումը։ Ի տարբերություն հյուսվածքային պլազմինոգենի ակտիվատորների, հեպարինը չի քայքայում արդեն առկա թրոմբները։ Հեպարինը կիրառվում է ներքոնշյալ իրավիճակներում.

Հեպարինը և ցածր-մոլեկուլյար տարբերակներ էնոքսապարինը, դալտեպարինը, տինզապարինը արդյունավետ են խորանիստ երակների թրոմբոզը և թոքային զարկերակի էմբոլիզմը կանխարգելելու հարցում, սակայն մահացության մակարդակի իջեցումից բացի այլ ազդեցությունների մասին ապացույցներ չկան[10][11][12]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարին խթանված թրոմբոցիտոպենիան առաջանում է թրոմբոցիտների նկատմամբ իմունոլոգիական պատասխանի արդյունքում, բերելով վերջինների քայքայման։ Այս կողմնակի ազդեցությունը սովորաբար վերանում է դեղի դադարեցման հետ։ Դրանից կարելի է խուսափել սինթետիկ հեպարիններ կիրառելու միջոցով։

Հայտնի են հեպարինի երկու ոչ հեմոռագիկ կողմնակի ազդեցություններ։ Դրանցից առաջինը պլազմայի ամինոտրանսֆերազայի մակարդակի բարձրացումն է, որը դիտվում է հեպարին ստացող հիվանդների 80% -ի շրջանում։ Սա կապված չէ լյարդային դիսֆունկցիայի հետ և անցնում է դեղի դադարեցման ժամանակ։ Մյուս կողմնակի ազդեցությունը հիպերկալեմիան է, որը հանդիպում է հեպարին ստացողների 5-10% -ի շրջանում, և արդյունք է հեպարին մակացված ալդոստերոնի ընկճման։ Հիպերկալեմիան առաջանում է հեպարինային թերապիան սկսելուց մի քանի օրվա ընթացքում։ Քրոնիկ կիրառումը հազվադեպ բերում է մազաթափության և օստեոպորոզի։

Հեպարինի գերդոզավորումը կարող է մահացու լինել։ 2006 թվականի սեպտեմբերին Ինդիանապոլիսի հիվանդանոցում վաղաժամ ծնված նորածինները մահացան հեպարինի գերդոզավորման հետևանքով[13]։

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինը հակացուցված է արյունահոսության բարձր ռիսկ, ծանր լյարդային հիվանդություն կամ ծանր գերճնշում ունեցող անձանց[14]։

Հեպարինի հակաթույն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պրոտամինի սուլֆատը հակազդում է հեպարինի հակամակարդիչ ազդեցությունին (1 մգ վերջին 4 ժամում տրված ամեն 100 Մ հեպարինի համար)[15]։ Այն կիրառվում է հեպարինի գերդոզավորման ժամանակ և դրա ազդեցությունը դադարեցնելու նպատակով[16]։

Ֆիզիոլոգիական ֆունկցիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինի ֆիզիոլոգիական ազդեցությունն օրգանիզմում անհայտ է։ Հեպարինը սովորաբար կուտակվում է մաստոցիտների սեկրետոր հատիկներում և արտազատվում է արյան մեջ միայն հյուսվածքի վնասման դեպքում։ Ենթադրվում է, որ հեպարինը մասնակցում է նաև բակտերիաների և օտար նյութերի դեմ պայքարին[17]։

Էվոլյուցիոն կոնսերվացիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինը ստացվում է կովերի և խոզերի հյուսվածքներից, ինչպես նաև ներքոնշյալ կենդանիներից`

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բնության մեջ հեպարինը պոլիմեր է, որ տարբերվում է շղթայի չափսերով։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինը ունի բարձր մոլեկուլյար զանգված։ Ի տարբերություն դրա` ֆրակցիոն տարբերակը ցածր մոլեկուլյար զանգված ունի և ավելի կանխատեսելի ազդեցություն։ Որոշ իրավիճակներում նախընտրելի է առաջին տարբերակը, որոշներում` երկրորդը[31]։

Գործողության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբին III-ին, բերելով կառուցվածքային փոփոխությունների և ակտիվացնելով այն ռեակտիվ մասի կանթի ճկունությունը[32]։ Ակտիվացված անտիթրոմբինը ինակտիվացնում է թրոմբինը, Xa գործոնը և այլ պրոտեազներ։ Այս պրոտեազների ինակտիվացումը հեպարինի շնորհիվ կարող է 1000 անգամ արագանալ[33]։ Հեպարինը կապվում է անտիթրոմբինին հատուկ պենտասախարիդի սուլֆացման հատվածով`

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Անտիթրոմբինի կառուցվածքային փոփոխությունը միջնորդում է Xa գործոնի արգելակմանը. թրոմբինի արգելակման համար թրոմբինը նույնպես պետք է կապվի հեպարինի պոլիմերին։ Հեպարինի բացասական լիցքը բերում է շատ ուժեղ էլեկտրոստատիկ կապի թրոմբինի հետ[34]։ Անտիթրոմբինի, թրոմբինի և հեպարինի միջև կապի առաջացումը բերում է թրոմբինի ինակտիվացմանը։ Հեպարինի ակտիվությունը թրոմբինի նկատմամբ չափ-կախյալ է և պահանջում է 18 սախարիդային կապ էֆեկտիվ կապվելու համար[35]։

Չափսերի տարբերությունը բերել է ցածր մոլեկուլյար հեպարինների ստեղծման և ֆոնդապարինուքսի ստեղծման։ Ցածր մոլեկուլյար հեպարինները և ֆոնդապարինուքսը թիրախավորում են հակագործոն Xa ակտիվությունը, դրանով իսկ մակարդելիությունը ենթարկելով ավելի նուրբ կարգավորման և լավացնում է թերապևտիկ ինդեքսը։ Այն սինթետիկ պենտասախարիդ է, որի քիմիական կառուցվածքը նույնանման է անտիթրոմբինի պենտասախարիդային հատվածին, որը կարող է հայտնաբերվել պոլիմերային հեպարինի և հեպարան սուլֆատի հետ։

Ցածր մոլեկուլյար հեպարինների և ֆոնդապարինուքսի կիրառման ժամանակ օստեոպորոզի և հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայի ռիսկը իջնում է։ Ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասնակի ժամանակի մոնիտորինգը կարևոր չէ և չի արտացոլում հակամակարդիչ ազդեցությունը։

Դանապարոիդը հեպարան սուլֆատի, դերմատան սուլֆատի և խոնդրոիտին սուլֆատի խառնուրդ է, որը կիրառվում է հեպարին-խթանված թրոմբոցիտոպենիայով հիվանդների մոտ որպես հակակոագուլյանտ։ Դանապարոիդը չի պարունակում հեպարին, իսկ դանապարոիդի և հեպարին-խթանված հակամարմինների խաչաձև ռեակտիվության դեպքերը չեն գերազանցում 10%-ը[36]։

Հեպարինի ազդեցությունները չափվում են մասնակի թրոմբոպլաստինային ժամանակի միջոցով, որը չափում է թրոմբի ձևավորման համար անհրաժեշտ ժամանակը։ Այն չի կարելի շփոթել պրոթրոմբինային ժամանակի հետ, որը մակարդման կասկադի այլ ուղի է նկարագրում։

Կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինը տրվում է պարենտերալ կերպով, քանի որ շնորհիվ բացասական լիցքավորման և մեծ չափսերի չի ներծծվում աղիներից։ Այն ներարկվում է ներերակային և ենթամաշկային ձևով, միջմկանային ներարկումներից պետք է խուսափել, հեմատոմաների զարգացման պատճառով։ Քանի որ հեպարինը կարճ կիսատրոհման ժամանակ ունի` մոտավորապես 1 ժամ, ապա այն պետք է տրվի հաճախակի ներարկումների կամ ինֆուզիայի ձևով։ Ոչ ֆրակցիոն հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը 1-2 ժամ է[37], իսկ ցածր մոլեկուլյար հեպարինի կիսատրոհման ժամանակը` 4-5 ժամ[38]։ Այդ իսկ պատճառով վերջինները կարելի է նշանակել օրական մեկ անգամ։ Եթե անհրաժեշտ է երկարաժամկետ հակամակարդում, ապա հեպարինը հաճախ կիրառվում է նախքան վարֆարինը կսկսի ազդել։

Կրծքային բժշկության ամերիկյան քոլեջը հրատարակել է հեպարինի դեղաչափավորման կլինիկական ուղեցույցները[39]։

Բնական քայքայումը և հեռացումն օրգանիզմից[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մակրոֆագերի հետ կապված հեպարինը դեպոլիմերիզացվում է մակրոֆագների կողմից։ Այն նաև կապվում է էնդոթելիալ բջիջներին, ինչը ներառում է կապվելը անտիթրոմբինին։ Հեպարինի բարձր դեղաչափերի դեպքում էնդոթելիալ բջիջների կապումը կհագենա, իսկ երիկամներով հեպարինի հեռացումը կդանդաղի[40]։

Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինի կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինի մոդել

Բնական հեպարինը պոլիմեր է, որի մոլեկուլյար զանգվածը 3-30 կԴա է, իսկ վաճառքային հեպարինի մոլեկուլյար քաշը 12 - 15 կԴա է[41]։ Հեպարինը գլիկոզամինոգլիկանների ընտանիքի կարբոհիդրատ է և կազմված է սուլֆացված տարբեր դիսախարիդային միավորներից[42]։ Հիմնական դիսախարիդային միավորը ներկայացված է նկարում։ Այն կազմված է 2-O-սուլֆացված իդուրոնաթթվից և 6-O-սուլֆացված, N-սուլֆացված գլյուկոզամինից, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Օրինակ կովի թոքից ստացվող հեպարինի դեպքում սրանք կազմում են 85%, իսկ խոզի աղիքային լորձաթաղանթից ստացվածի դեպքում 75%[43]։

Ստորև ներկայացված են հազվադեպ դիսախարիդներ, որոնք պարունակում են 3-O-սուլֆացված գլյուկոզամին (GlcNS(3S,6S)) կամ ազատ ամինո խումբ (GlcNH3+): Ֆիզիոլոգիական պայմաններումէսթեր և ամիդ սուլֆատային խմբերը դեպրոտոնացվում են և ձգում են դրական լիցքավորված հակաանիոններին։ Հեպարինը սովորաբար հենց այս ձևով է օգտագործվում որպես հակամակարդիչ։

GlcA = β-D-գլյուկուրոնաթթու, IdoA = α-L-իդուրոնաթթու, IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-իդուրոնաթթու, GlcNAc = 2-deoxy-2-ացետամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ, GlcNS(6S) = 2-դեօքսի-2-սուլֆամիդո-α-D-գլյուկոպիրանոզիլ-6-O-սուլֆատ

Հեպարինի մի միավորը մոտավորապես հավասար է 0.002 մգ մաքուր հեպարինին, որը կատվի 1 մլ արյունը 24 ժամ 0 °C-ում պահելու անհրաժեշտ քանակն է[44]։

Եռաչափ կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինի եռաչափ կառուցվածքը բարդ է իդուրոնաթթվի` օլիգոսախարիդի ներսում երկու ցածր-էներգիայով կառուցվածքների առկայության պատճառով։ Կառուցվածքային հավասարակշռության վրա ազդում է գլյուկոզամինային շաքարների սուլֆացման վիճակը[45]։ Բացի այդ հեպարինի դոդեկասախարիդային լուծույթը կազմված է միայն 6 GlcNS(6S)-IdoA(2S) միավորներից, որոնք հայտնաբերվում են NMR սպեկտրոսկոպիայի և մոլեկուլյար մոդելավորման տեխնիկայով[46]։ Երկու մոդելներից մեկում բոլոր IdoA(2S) կառուցվածքներում կային 2S0 կոնֆորմացիա և դրանցից մեկում նրանք 1C4 կոնֆորմացիայի են։ Ինչևէ, չկա ապացույց որ ենթադրի, թե այս կոնֆորմացիաները պատահում են կանխորոշված տարբերակով։ Այս մոդելները վերաբերվում են 1HPN կոդի սպիտակուցներին[47]։


Հեպարինի երկու տարբեր կառուցվածքներ
Հեպարինի երկու տարբեր կառուցվածքներ


Վերևի նկարում․

  • A = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները 2S0 կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
  • B = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել A
  • C = 1HPN (բոլոր IdoA(2S) մնացորդները 1C4 կոնֆորմացիայում) Jmol viewer
  • D = van der Waals ռադիուս տարածությունը լցնող մոդել C

Այս մոդելնելում հեպարինը հելիկոիդ կոնֆորմացիա է ընդունում։

Դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինի և հեպարան սուլֆատի կառուցվածքը պարզելու համար կիրառվում են կամ քիմիական, կամ ֆերմենտային դեպոլիմերիզացիոն տեխնիկաներ։

Ֆերմենտային[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պեդոբակտեր հեպարինուսի կողմից արտադրվում են ֆերմենտներ, որոնք քայքայում են հեպարինը[48]։ Այս բակտերիան ունակ է օգտագործել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը, քանի որ դրանք ածխաթթվի և ազոտի աղբյուր են։ Այն արտադրումէ լիազներ, գլյուկուրոնիդազաներ, սուլֆոէսթերազներ, սուլֆամիդազներ[49]։ Լիազները լայնորեն կիրառվում են հեպարինի վերաբերյալ հետազոտություններում։ Բակտերիան արտադրում է երեք տեսակի լիազ` հեպարինազ I (Կաղապար:EC number), II (no EC number assigned) և III (Կաղապար:EC number) յուրաքանչյուրի առանձին հատկությունները նկարագրված են ներքևում[50][51]։

Հեպարինազ ֆերմենտ Սուբստրատի սպեցիֆիկություն
Հեպարինազ I GlcNS(±6S)-IdoA(2S)
Հեպարինազ II GlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)

GlcNS/Ac(±6S)-GlcA

Հեպարինազ III GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (with a preference for GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

Լիազները հեպարինն ու հեպարան սուլֆատը քայքայում են բետա էլիմինացման մեխանիզմով։ Առաջանում է չհագեցած կրկնակի կամ ուրոնատի մնացորդի C4 և C5 միջև[52][53]։ C4-C5 չսատուրացված ուրոնատը նշանակվում է ΔUA կամ UA: Այն ուլտրաճառագայթների նկատմամբ զգայուն քրոմոֆոր է (առավելագույն ներծծումը 232 նմ) և թույլ է տալիս, որ ֆերմենտի կողմից քայքայման արագությունը ծառայի որպես ֆրագմենտները հայտնաբերելու մեթոդ։

Քիմիական[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել հեպարինը և հեպարան սուլֆատը քիմիականորեն դեպոլիմերիզացման համար։ Ազոտական թթուն կարող է օգտագործվել pH 1.5 կամ pH of 4 սահմաններում։ Երկու դեպքում էլ դեամինացում է կատարվում[54]։

IdoA(2S)-aMan: անհիդրոմաննոզը կարող է կրճատվել անհիդրոմաննիտոլի

Երկու դեպքում էլ դեամինացումը կատարվում է GlcNS-GlcA և GlcNS-IdoA-ի միջև, սակայն բարձր pH-ի դեպքում այն ավելի դանդաղ է իրականանում։

Ցածր pH-ի դեպքում, դեամինացման արդյունքում անօրգանական SO4 է արտադրվում և GlcNS փոխակերպվում է անհիդրոմաննոզի։ Ցածր-pH ազոտական թթվով փորձը գերազանց մեթոդ է հեպարինը խոնդրոիտին սուլֆատից և դերմատան սուլֆատից տարբերակելու համար։

Հայտնաբերումը հեղուկներում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վերջին կլինիկական լաբորատոր փորձերում հեպարինի ազդեցությունը անուղղակիորեն է չափվում։ Դրա համար օգտագործվում են որոշակի պարամետրեր ակտիվացված թրոմբոպլաստինային մասմակի ժամանակը և հակագործոն Xa ակտիվությունը։ Ուսումնասիրման սուբստրատը սովորաբար թարմ, չհեմոլիզված պլազման է, որին ավելացվում է ցիտրատ, ֆլուորիդ[55][56]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հեպարինը հայտնաբերվել է Ջեյ ՄքԼինի և Ուիլիամ Հենրի Հոուելի կողմից 1916 թվականին, սակայն նախքան 1935 թվականը չի փորձարկվել կլինիկական հետազոտություններում[57]։ Այն ի սկզբանե առանձնացվել է շան լյարդի բջիջներից։

ՄքԼինը Հոփքինսի համալսարանի երկրորդ տարվա ուսանող էր և աշխատում էր նախամակարդիչ պրեպարատների վրա, երբ շան լյարդի հյուսվածքից առանձնացրեց ճարպալույծ ֆոսֆատիդը, որը հակամակարդիչ ազդեցություն ուներ[58]։ 1918 թվականին, Հոուելը այդ ֆոսֆատիդը կոչեց հեպարին անունով։ Վաղ 1920-ականներին Հոուելը առանձնացրեց ջրալույծ պոլիսախարիդ հակամակարդիչը, որը տարբերվում էր նախորդ ճարպալույծ տարբերակից[59][60]։

1930 -ականներին որոշ հետազոտողներ ներմուծեցին հեպարինը։ Էրիկ Ջորպեսը Կարոլինկայի համալսարանում կատարած իր հետազոտությունների արդյունքում շվեդական Vitrum AB ընկերությունը վաճառքի հանեց առաջին հեպարինը։ 1933-1936 թվականներին, Կոննոթի բժշկական հետազոտությունների լաբորատորիաները հեպարինի արտադրման տեխնիկան։ 1935 թվականի մայիսից մինչև 1937 թվականի էքպերիմենտները մարդկանց վրա ցույց տվեցին, որ Կոննոթի հեպարինը անվտանգ է, հեշտ կիրառելի և ազդեցությունիվ հակամակարդման հարցում։ Նախքան 1933 թվականը հեպարինը հասանելի էր միայն փոքր քանակով, շատ թանկ էր և թունավոր։ Հետևաբար չուներ բժշկական արժեք[61]։

Այլ գործառույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • Կաթետերներում որպես հակամակարդիչ երբեմն կիրառվում է հեպարինի լիթիումական աղ։ Հեպարինը առավելություն ունի EDTA-ի նկատմամբ, որովհետւ չի ազդում իոնների մակարդակի վրա։ Եթե հեպարինի մակարդակը շատ բարձրանա արյան մեջ, իոնիզացված կալցիումը կքչանա[62]։ Հեպարինը կարող է համազդել որոշ իմունոռեակտիվների հետ։
  • Հեպարինով պատված արյան օքսիգենատորները կիրառվում են սիրտ-թոքային մեքենաներում։ Մասնագիտացված այս օքսիգենատորները նախատեսված են կենսահամատեղելիությունը և հոմեոստազը լավացնելու համար։
  • ՌՆԹ պոլիմերազի վրա ԴՆԹ կապող հատվածները կարող են օկուպացվել հեպարինի կողմից։
  • ԴՆԹ ՊՇՌ ամպլիֆիկացիայի համար ԴՆԹ-ն հեշտորեն ստացվում է հեպարինով մշակված արյան բջիջների կողմից։ Սա պոտենցիալ խնդիր է, եթե հեպարինը առանձնացվել է ԴՆԹ-ի հետ միասին, հետևաբար կարող է փոխազդել ՊՇՌ ռեակցիայի հետ 0.002 U հեպարին 50 μL լուծույթում[63]։
  • Հեպարինը կարող է կիրառվել որպես քրոմատոգրաֆիկ խեժ, ծառայելով և որպես կապող լիգանդ, և իոն տեղափոխող[64][65][66]։ Հեպարինի սպեցիֆիկ աֆինությունը վիրուսային գլիկոպրոտեինը VSV-G նկատմամբ[67], որը հաճախ կիրառվում է գենային թերապիայի ժամանակ ռետրովիրալ և լենտիվիրալ վեկտորներում[68][69]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը ի տարբերություն սինթետիկ տարբերակի ավելի շատ կողմնակի ազդեցություններ ունի։ Կենդանական ծագում ունեցող հեպարինը կոնտամինացվում է վիրուսների, բակտերիալ էնդոտոքսինների, լիպիդների, պրոտեինների և ԴՆԹ-ի հետ։ Այն հնարավոր է, որ շփում ունեցած լինի ծանր մետաղների և սոլվենտների հետ։

Հեպարինը աղտոտող հիմնական նյութը դերմատան սուլֆատն է, որը հայտնի է որպես խոնդրոիտին սուլֆատ B: Իդուրոնաթթվի առկայությունը տարբերակում է այն խոնդրոիտին սուլֆատ A և C -ից և նմանեցնում է նրան հեպարինին և հեպարան սուլֆատին։ Այն ավելի բացասական լիցքավորում ունի ի տարբերություն հեպարինի[70]։

2007 թվականի դեկտեմբերին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի ընդունման ընկերությունը ստիպեց հետ հավաքել հեպարինը փակ ներարկիչներում պրոդուկտի մեջ բակտերիալ աճի պատճառով[71]։

2008 թվականի մարտին Չինաստանից ներմուծված մեծաքանակ հեպարինը հետ է կանչվել[72][73]։ Ելնելով FDA հայտարարությունից, հեպարինի այդ տարբերակի պատճառով ԱՄՆ-ում 80 մարդ է մահացել[74]։ Այն բնորոշվել է որպես խոնդրոիտին սուլֆատի գերսուլֆացված ածանցյալ, որը կիրառվում է արթրիտի և հեպարինի հզորությունը ստուգող թեստերի ժամանակ[75]։

Նյու-Յորք Թայմզը նշում է, որ Հեպարինի հետ կապված կողմնակի ազդեցություններին են պատկանում դժվարաշնչությունը, սրտխառնոցը, փսխումը, քրտնարտադրությունը, արյան ճնշման իջեցումը, որը որոշ դեպքերում կարող է բերել կյանքին վտանգ սպառնացող շոկը։

2006 թվականին, չեխ բուժքույր Պետր Զելենկան դիտավորյալ կերպով սպանել է 7 հիվանդի` ներարկելով հեպարինի մեծ դեղաչափեր և փորձել է սպանել նաև այլ 10 հիվանդի[76]։

Գերդոզավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2007 թվականին, Սեդար-Սինաի բժշկական կենտրոնի բուժքույրը սխալմամբ Դենիս Քուեյդի 12 ամյա զույգ երեխաներին տվել է նորմալ դեղաչափը 1000 անգամ գերազանցող դեղաչափ[77]։ Սխալմունքը իրականացել էր այն պատճառով, որ երեխաների ու չափահասների համար նախատեսված սրվակների փաթեթավորումը նույնն էր։ Քուեյդի ընտանիքը դատական գործ հարուցեց դեղը արտադրող դեղաբանական ընկերության`Baxter Healthcare Corp. և հիվանդանոցի նկատմամբ[78][79][80]։ Այս դեպքից առաջ Ինդիանապոլիսի Մեթոդիստ հիվանդանոցում 6 նորածին երեխաներից երեքը բժշկական սխալմունքի պատճառով մահացել էին հեպարինային գերդոզավորումից[81]։

2008 թվականի հուլիսին Տեխասում նույնպես գրանցվեց նմանատիպ դեպք զույգ երեխաների հետ կապված[82][83][84] և 2 ամյա հիվանդի մոտ։ Երկու դեպքերն էլ հետաքննվում են[85]։

Ստացում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բժշկական պրակտիկայում կիրառվող հեպարինը ստացվում է խոզերի աղիքների կամ կովերի թոքերի լորձաթաղանթից[86]։ 2003 թվականից մինչև 2008 թվականը ընկած հատվածում հեպարինը սկսել է ստացվել սինթետիկ ճանապարհով[87]։ 2011 թվականին ցածր մոլեկուլյար հեպարինը ստացվել է հասարակ դիսախարիդներից[88]։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես ներկայացված է աղյուսակում, հեպարինանման նյութերը բացի հակամակարդիչ ազդեցություն ունենալուց կարող են կիրառվել բազմաթիվ հիվանդությունների դեպքում[89][90]։

Հիվանդություններ, որոնց դեպքում հեպարինը կարող է արդյունավետ լինել Հեպարինի ազդեցությունը էքսպերիմենտալ մոդելներում Կլինիկական ստատուս
ՁԻԱՀ Իջեցնում է ՄԻԱՎ 1 և 2 տիպերի կողմից կուլտուրացված T4 բջիջներ կապելու ունակությունը[91]
Շնչառական դիսթրես Իջեցնում է բջիջների ակտիվացիան և ակումուլյացիան շնչուղիներում, չեզոքացնում է միջնորդանյութերը և ցիտոտոքսիկ նյութերը, լավացնում է թոքի ֆունկցիան կենդանական մոդելներում հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
Ալերգիկ էնցեֆալոմիելիտ Ազդեցությունիվ կենդանական մոդելներ
Ալերգիկ ռինիտ Արդյունավետ է շնչական դիսթրես սինդրոմի ժամանակ, սակայն սպեցիֆիկ քթային մոդել չի փորձարկվել հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
արթրիտ Արգելակում է բջջի ակումուլյացիան, կոլագենի քայքայումը, անգիոգենեզը ոչ լուրջ հետազոտություն
Ասթմա Արդյունավետ է շնչական դիսթրես սինդրոմի ժամանակ, սակայն թոքի ֆունկցիան լավացնող մոդել չի փորձարկվել հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
Քաղցկեղ Արգելակում է ուռուցքի աճը, մետաստազավորումը, անոթագոյացումը և կենսունակությունը կենդանական մոդելներում մի քանի ոչ լուրջ զեկույցներ
ուշ տիպի ալերգիկ ռեակցիաներ Արդյունավետ է կենդանական մոդելներում
Աղիքների բորբոքային հիվանդություն Արգելակում է բորբոքային բջիջների տրանսպորտը հսկվող կլինիկական փորձարկումներ
Ինտերստիցիալ ցիստիտ Արդյունավետ է մարդու ինտերստիցիալ ցիստիտի փորձարարկան մոդելում կլինիկորեն կիրառելի է այժմ
Տրանսպլանտատի մերժում Երկարացնում է ալոգրաֆթի կյանքը կենդանական մոդելներում

Ելնելով հեպարինի` այսպիսի բազմազան հիվանդությունների վրա ունեցած ազդեցություններից սկսել են մշակվել դեղեր, որոնց մոլեկուլյար կառուցվածքը նման է կամ կրկնում է հեպարինի պոլիմերային շղթայի որոշ մասերի կառուցվածքը[89]։

Դեղի մոլեկուլը Նոր դեղի ազդեցության համեմատումը հեպարինի հետ կենսաբանական ակտիվություն
Հեպարին տետրասախարիդ ոչհակամակարդիչ, ոչիմունոգեն, օրալ ակտիվ հակաալերգիկ
Պենտոսան պոլիսուլֆատ բույսերից ստացված, հակամակարդիչ թույլ ակտիվություն, հակաբորբոքային ակտիվություն, օրալ ակտիվ հակաբորբոքային, հակաադհեզիվ, հակամետաստատիկ
Ֆոսֆոմաննոպենտանոզ սուլֆատ հեպարանազի ակտիվության հզոր արգելակիչ հակամետաստատիկ, հակաանգիոգենիկ, հակաբորբոքային
Ընտրաբար քիմիական O-դեսուլֆացված հեպարին հակամակարդիչ ազդեցությունը շատ թույլ է հակաբորբոքային, հակաալերգիկ, հակաադհեզիվ

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 «Heparin Sodium». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հունվարի 27-ին. Վերցված է 2016 թ․ հունվարի 1-ին.
  2. 2,0 2,1 «Heparin (Mucous ) Injection BP – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)». www.medicines.org.uk. September 2016. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 20-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 15-ին.
  3. McClatchey, Kenneth D. (2002). Clinical Laboratory Medicine (անգլերեն). Lippincott Williams & Wilkins. էջ 662. ISBN 9780683307511. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 10-ին.
  4. «Heparin Pregnancy and Breastfeeding Warnings». drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հունվարի 27-ին. Վերցված է 2016 թ․ հունվարի 15-ին.
  5. Li, Jie Jack; Corey, E. J. (2013). Drug Discovery: Practices, Processes, and Perspectives (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 189. ISBN 9781118354469. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 10-ին.
  6. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  7. «Heparin». International Drug Price Indicator Guide. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  8. Rietschel, Robert L.; Fowler, Joseph F.; Fisher, Alexander A. (2008). Fisher's Contact Dermatitis (անգլերեն). PMPH-USA. էջ 142. ISBN 9781550093780. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 10-ին.
  9. Guyton, A. C.; Hall, J. E. (2006). Textbook of Medical Physiology. Elsevier Saunders. էջ 464. ISBN 978-0-7216-0240-0.
  10. Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, և այլք: (1998). «Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery». N Engl J Med. 339 (2): 80–85. doi:10.1056/NEJM199807093390204. PMID 9654538.
  11. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, և այլք: (2002). «Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer». N Engl J Med. 346 (13): 975–980. doi:10.1056/NEJMoa012385. PMID 11919306.
  12. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ (2002). «Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures». Cochrane Database Syst Rev (4): CD000305. doi:10.1002/14651858.CD000305. PMID 12519540.
  13. Kusmer, Ken (2006 թ․ սեպտեմբերի 20). «3rd Ind. preemie infant dies of overdose». Fox News. Associated Press. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ հոկտեմբերի 18-ին. Վերցված է 2007 թ․ հունվարի 8-ին.
  14. Australian Medicines Handbook 2019 (online). Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd; 2019 January. Available from: https://amhonline.amh.net.au/
  15. Internal medicine, Jay H. Stein, p. 635
  16. «Protamine Sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ նոյեմբերի 6-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
  17. Nader, H.B.; Chavante, S.F.; Dos-Santos, E.A.; Oliveira, F.W.; De-Paiva, J.F.; Jerônimo, S.M.B.; Medeiros, G.F.; De-Abreu, L.R.D.; և այլք: (1999). «Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?». Braz. J. Med. Biol. Res. 32 (5): 529–538. doi:10.1590/S0100-879X1999000500005. PMID 10412563.
  18. Warda M., Mao W., և այլք: (2003). «Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans». Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 134 (1): 189–197. doi:10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID 12524047.
  19. Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z (1981). «Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin». J. Biochem. 90 (1): 241–6. doi:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456. PMID 7287679.
  20. Warda M, Gouda EM., և այլք: (2003). «Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin». Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 136 (4): 357–365. doi:10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID 15012907.
  21. Bland CE, Ginsburg H., և այլք: (1982). «Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation». J. Biol. Chem. 257 (15): 8661–8666. PMID 6807978.
  22. Linhardt RJ, Ampofo SA., և այլք: (1992). «Isolation and characterization of human heparin». Biochemistry. 31 (49): 12441–12445. doi:10.1021/bi00164a020. PMID 1463730.
  23. Hovingh P, Linker A (1982). «An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus)». J. Biol. Chem. 257 (16): 9840–9844. PMID 6213614.
  24. Hovingh P, Linker A (1993). «Glycosaminoglycans in Anodonta californiensis, a freshwater mussel». Biol. Bull. 185 (2): 263–276. doi:10.2307/1542006. JSTOR 1542006. PMID 27768418. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ սեպտեմբերի 27-ին. Վերցված է 2019 թ․ մարտի 8-ին.
  25. Pejler G, Danielsson A., և այլք: (1987). «Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides». J. Biol. Chem. 262 (24): 11413–11421. PMID 3624220.
  26. Dietrich CP, Paiva JF., և այլք: (1999). «Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis». Biochim. Biophys. Acta. 1428 (2–3): 273–283. doi:10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID 10434045.
  27. 27,0 27,1 Medeiros GF, Mendes, A., և այլք: (2000). «Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates». Biochim. Biophys. Acta. 1475 (3): 287–294. doi:10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID 10913828.
  28. Flengsrud, Ragnar; Larsen, Mette Lie; Ødegaard, Ole Rasmus (2010). «Purification, characterization and in vivo studies of salmon heparin». Thrombosis Research. 126 (6): e409–e417. doi:10.1016/j.thromres.2010.07.004. ISSN 0049-3848. PMID 20937523.
  29. Flengsrud R (2016). «Disaccharide analysis of chondroitin and heparin from farmed Atlantic salmon». Glycoconjugate Journal. 33 (2): 121–123. doi:10.1007/s10719-016-9652-8. hdl:11250/2388232. PMID 26993287.
  30. Zhang, Fuming; Zhang, Zhenqing; Thistle, Robert; McKeen, Lindsey; Hosoyama, Saori; Toida, Toshihiko; Linhardt, Robert J.; Page-McCaw, Patrick (2008). «Structural characterization of glycosaminoglycans from zebrafish in different ages». Glycoconjugate Journal. 26 (2): 211–218. doi:10.1007/s10719-008-9177-x. ISSN 0282-0080. PMC 2643322. PMID 18777207.
  31. Hetzel, GR; և այլք: (2005), «The heparins: all a nephrologist should know», Nephrol Dial Transplant, 20 (10): 2036–2042, doi:10.1093/ndt/gfi004, PMID 16030035.
  32. Chuang YJ, Swanson R., և այլք: (2001). «Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin». J. Biol. Chem. 276 (18): 14961–14971. doi:10.1074/jbc.M011550200. PMID 11278930.
  33. Bjork I, Lindahl U.; Lindahl (1982). «Mechanism of the anticoagulant action of heparin». Mol. Cell. Biochem. 48 (3): 161–182. doi:10.1007/BF00421226. PMID 6757715.
  34. Cox, M.; Nelson D. (2004). Lehninger, Principles of Biochemistry. Freeman. էջ 254. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  35. Herbert, Jean-Marc; Petitou, Maurice; Hérault, Jean-Pascal; Bernat, André; և այլք: (1999). «Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects». Nature. 398 (6726): 417–422. Bibcode:1999Natur.398..417P. doi:10.1038/18877. ISSN 0028-0836. PMID 10201371.
  36. Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Արխիվացված 2007-09-28 Wayback Machine Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved on 8 January 2007.
  37. Eikelboom JW, Hankey GJ; Hankey (2002). «Low molecular weight heparins and heparinoids». The Medical Journal of Australia. 177 (7): 379–383. PMID 12358583. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ սեպտեմբերի 9-ին.
  38. Weitz JI (2004). «New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism». Circulation. 110 (9 Suppl 1): I19–26. doi:10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae. PMID 15339877.
  39. Hirsh, Jack; Raschke, Robert (September 2004). «Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy». Chest. 126 (3): 188S–203S. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.188S. PMID 15383472.
  40. Weitz DS, Weitz JI; Weitz (2010). «Update on heparin: what do we need to know?». Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 29 (2): 199–207. doi:10.1007/s11239-009-0411-6. PMID 19882363.
  41. Francis CW, Kaplan KL (2006). «Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy». In Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, և այլք: (eds.). Williams Hematology (7th ed.). ISBN 978-0-07-143591-8. Արխիվացված է օրիգինալից 2011 թ․ հուլիսի 7-ին.
  42. Bentolila, A.; և այլք: (2000). «Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers». Polymers for Advanced Technologies. 11 (8–12): 377–387. doi:10.1002/1099-1581(200008/12)11:8/12<377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D. Արխիվացված է <377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D/abstract օրիգինալից 2010 թ․ դեկտեմբերի 8-ին. Վերցված է 2008 թ․ մարտի 10-ին. {{cite journal}}: Invalid |url-access=yes (օգնություն)
  43. Gatti, G.; Casu, B.; Hamer, G. K.; Perlin, A. S. (1979). «Studies on the Conformation of Heparin by1H and13C NMR Spectroscopy». Macromolecules. 12 (5): 1001–1007. Bibcode:1979MaMol..12.1001G. doi:10.1021/ma60071a044. ISSN 0024-9297.
  44. «Online Medical Dictionary». Centre for Cancer Education. 2000. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ օգոստոսի 13-ին. Վերցված է 2008 թ․ հուլիսի 11-ին.
  45. Ferro D, Provasoli A, և այլք: (1990). «Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences». Carbohydr. Res. 195 (2): 157–167. doi:10.1016/0008-6215(90)84164-P. PMID 2331699.
  46. Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB (1993 թ․ հունվարի 1). «N.M.R. and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin». Biochem. J. 293 (Pt 3): 849–858. doi:10.1042/bj2930849. PMC 1134446. PMID 8352752.
  47. B. Mulloy, M.J. Forster. «N.M.R. and molecular-modeling studies of the solution conformation of heparin».
  48. Shaya D, Tocilj A., և այլք: (2006). «Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product». J. Biol. Chem. 281 (22): 15525–15535. doi:10.1074/jbc.M512055200. PMID 16565082.
  49. Galliher PM, Cooney CL., և այլք: (1981). «Heparinase production by Flavobacterium heparinum». Appl. Environ. Microbiol. 41 (2): 360–365. PMC 243699. PMID 7235692.
  50. Linhardt RJ, Turnbull JE., և այլք: (1990). «Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases». Biochemistry. 29 (10): 2611–2617. doi:10.1021/bi00462a026. PMID 2334685.
  51. Desai UR; Wang HM.; Linhardt RJ. (1993). «Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum». Biochemistry. 32 (32): 8140–8145. doi:10.1021/bi00083a012. PMID 8347612.
  52. Linker A, Hovingh P.; Hovingh (1972). «Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase». Biochemistry. 11 (4): 563–568. doi:10.1021/bi00754a013. PMID 5062409.
  53. Linhardt RJ, Rice KG., և այլք: (1988). «Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin». Biochem. J. 254 (3): 781–787. doi:10.1042/bj2540781. PMC 1135151. PMID 3196292.
  54. Shively JE, Conrad HE.; Conrad (1976). «Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin». Biochemistry. 15 (18): 3932–3942. doi:10.1021/bi00663a005. PMID 9127.
  55. Hansen R, Koster A, Kukucka M, Mertzlufft F, Kuppe H (2000). «A quick anti-Xa-activity-based whole blood coagulation assay for monitoring unfractionated heparin during cardiopulmonary bypass: a pilot investigation». Anesth. Analg. 91 (3): 533–538. doi:10.1213/00000539-200009000-00006. PMID 10960371.
  56. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 728–729.
  57. «Heparin used as an anticoagulant». AnimalResearch.info. Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ հոկտեմբերի 23-ին.
  58. MCLEAN, J. (1959 թ․ հունվարի 1). «The Discovery of Heparin». Circulation. 19 (1): 75–78. doi:10.1161/01.CIR.19.1.75. PMID 13619023.
  59. Howell, W H. (1922). «Heparin, an anticoagulant». Am. J. Physiol. 63: 434–435.
  60. Mueller RL, Scheidt S (1994). «History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future». Circulation. 89 (1): 432–449. doi:10.1161/01.cir.89.1.432. PMID 8281678.
  61. Rutty, CJ. «Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937». Health Heritage Research Services. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ օգոստոսի 23-ին. Վերցված է 2007 թ․ մայիսի 21-ին.
  62. Higgins, C. (October 2007). «The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis» (PDF). Medical Laboratory Observer. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2016 թ․ սեպտեմբերի 10-ին. Վերցված է 2019 թ․ մարտի 9-ին.
  63. Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I (1999). «Effects of heparin on polymerase chain reaction for blood white cells». J. Clin. Lab. Anal. 13 (3): 133–40. doi:10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0. PMID 10323479.
  64. Xiong S, Zhang L, He QY (2008). Fractionation of proteins by heparin chromatography. Methods in Molecular Biology™. Vol. 424. էջեր 213–21. doi:10.1007/978-1-60327-064-9_18. ISBN 978-1-58829-722-8. PMID 18369865. {{cite book}}: |journal= ignored (օգնություն)
  65. «Affinity Chromatography». Sigma-Aldrich. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ մայիսի 7-ին.
  66. «HiTrap Heparin HP». GE Healthcare Life Sciences. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ օգոստոսի 1-ին.
  67. Guibinga GH, Miyanohara A, Esko JD, Friedmann T (May 2002). «Cell surface heparin sulfate is a receptor for attachment of envelope protein-free retrovirus-like particles and VSV-G pseudotyped MLV-derived retrovirus vectors to target cells». Mol Ther. 1 (5): 538–546. doi:10.1006/mthe.2002.0578. PMID 11991744.
  68. Segura MM, Kamen A, Garnier A (2008). Purification of retrovirus particles using heparin affinity chromatography. Vol. 434. էջեր 1–11. doi:10.1007/978-1-60327-248-3_1. ISBN 978-1-60327-247-6. PMID 18470635. {{cite book}}: |journal= ignored (օգնություն)
  69. Segura MM, Kamen A, trudel P, Garnier A (2005 թ․ մայիսի 20). «A novel purification strategy for tetrovirus gene therapy vectors using heparin affinity chromatography». Biotechnol Bioeng. 4 (90): 391–404. doi:10.1002/bit.20301. PMID 15812800.
  70. Beni S, Limtiaco JF, Larive CK (September 2011). «Analysis and characterization of heparin impurities». Analytical and Bioanalytical Chemistry. 399 (2): 527–539. doi:10.1007/s00216-010-4121-x. PMC 3015169. PMID 20814668.
  71. AM2 PAT, Inc. Issues Nationwide Recall of Pre-Filled Heparin Lock Flush Solution USP (5 mL in 12 mL Syringes) Արխիվացված 2007-12-23 Wayback Machine, Am2pat, Inc. Press release, December 20, 2007Կաղապար:Failed verification
  72. CBS News, Blood-thinning drug under suspicion Արխիվացված 2012-10-23 Wayback Machine
  73. FDA informational page Արխիվացված 2012-04-15 Wayback Machine with information and links about FDA investigation.
  74. Darby, Nigel (2018 թ․ սեպտեմբերի 18). «The Past And Future Of Managing Raw Material And Process Risks In Biomanufacturing». Drug Discovery Online. VertMarkets. A Supply Chain Under Scrutiny. Վերցված է 2018 թ․ նոյեմբերի 1-ին.
  75. Zawisza, Julie (2008 թ․ մարտի 29). «FDA Media Briefing on Heparin» (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2010 թ․ մարտի 6-ին. Վերցված է 2008 թ․ ապրիլի 23-ին.
  76. Nurse committed murders to "test" doctors Արխիվացված 2009-09-24 Wayback Machine, Radio Praha, May 12, 2006
  77. Ornstein, Charles; Gorman, Anna. (November 21, 2007) Los Angeles Times Report: Dennis Quaid's twins get accidental overdose. Արխիվացված Մարտ 7, 2008 Wayback Machine
  78. Dennis Quaid and wife sue drug maker Արխիվացված 2010-06-28 Wayback Machine, USA Today, December 4, 2007
  79. Dennis Quaid files suit over drug mishap Արխիվացված 2008-07-04 Wayback Machine, Los Angeles Times, December 5, 2007
  80. Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence Արխիվացված 2009-04-15 Wayback Machine, SFGate.com, December 16, 2008
  81. WTHR story Արխիվացված 2011-06-29 Wayback Machine about Methodist Hospital overdose
  82. Statement by Dr. Richard Davis, Chief Medical Officer, CHRISTUS Spohn Health System(չաշխատող հղում), July 10, 2008
  83. At a Glance Heparin Overdose at Hospital Արխիվացված 2008-10-25 Wayback Machine, Dallas Morning News, July 11. 2008
  84. "Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital Արխիվացված 2008-07-11 Wayback Machine." ABC News. July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008.
  85. "Heparin Overdose Kills Toddler At Hospital, Staff Investigated Արխիվացված 2012-03-20 Wayback Machine." "KETV Omaha." March 31, 2010.
  86. Linhardt RJ, Gunay NS.; Gunay (1999). «Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins». Sem. Thromb. Hem. 3: 5–16. PMID 10549711.
  87. Bhattacharya, Ananyo (August 2008). «Flask synthesis promises untainted heparin». Chemistry World. Royal Society of Chemistry. Արխիվացված օրիգինալից 2012 թ․ հոկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2011 թ․ փետրվարի 6-ին.
  88. Xu, Y.; Masuko, S.; Takieddin, M.; Xu, H.; Liu, R.; Jing, J.; Mousa, S. A.; Linhardt, R. J.; Liu, J. (2011). «Chemoenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins». Science. 334 (6055): 498–501. Bibcode:2011Sci...334..498X. doi:10.1126/science.1207478. PMC 3425363. PMID 22034431.
  89. 89,0 89,1 Lever R.; Page C.P. (2002). «Novel drug opportunities for heparin». Nature Reviews Drug Discovery. 1 (2): 140–148. doi:10.1038/nrd724. PMID 12120095.
  90. Coombe D.R.; Kett W.C. (2005). «Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights». Cell. Mol. Life Sci. 62 (4): 410–424. doi:10.1007/s00018-004-4293-7. PMID 15719168.
  91. Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Arnout J, Desmyter J, De Clercq E (1988). «Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (16): 6132–6. Bibcode:1988PNAS...85.6132B. doi:10.1073/pnas.85.16.6132. PMC 281919. PMID 2457906.

Գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս հոդվածի կամ նրա բաժնի որոշակի հատվածի սկզբնական կամ ներկայիս տարբերակը վերցված է Քրիեյթիվ Քոմմոնս Նշում–Համանման տարածում 3.0 (Creative Commons BY-SA 3.0) ազատ թույլատրագրով թողարկված Հայկական սովետական հանրագիտարանից  (հ․ 6, էջ 355