Ֆլուկոնազոլ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Ֆլուկոնազոլ
Fluconazole ball-and-stick model.png
Քիմիական բանաձևC₁₃H₁₂F₂N₆O
Մոլային զանգված306,104 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար86386-73-4
PubChem3365
EINECS համար627-806-0
SMILESC1=CC(=C(C=C1F)F)C(CN2C=NC=N2)(CN3C=NC=N3)O
ЕС627-806-0
ChEBI3248
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Ֆլուկոնազոլ՝ հակասնկային դեղորայք, կիրառվում է տարբեր սնկային վարակների ժամանակ[2]: Դրանք են՝ կանդիդաները, բլաստոմիկոզները, կոկցիդոմիկոզները, կրիպտոկոկերը, հիստոպլազմոզը, դերմատոֆիտոզը և գունափոխող որքինը[2]: Բարձր ռիսկ ունեցողների մոտ այն կիրառվում է նաև կանդիդոզը կանխելու նպատակով: Այդ խմբում ներառված են ցածր քաշով ծնված նորածինները, նեյտրոֆիլների քիչ քանակով և օրգանի փոխպատվաստումով հիվանդները[2]: Ֆլուկոնազոլը տրվում է և՛ բերանացի, և՛ ներերակային եղանակով[2]։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են փսխումը, փորլուծությունը, ցանավորումը և լյարդի ֆերմենտների քանակի բարձրացումը արյան մեջ[2]։ Ծանր կողմնակի ազդեցություններից է QT երկարումը, ցնցումները և լյարդի ախտահարումը[2]: Հղիության ժամանակ բարձրացնում է վիժումների ռիսկը, իսկ բարձր դեղաչափերի դեպքում կարող է առաջացնել բնածին արատներ[3][2]։ Ֆլուկոնազոլը պատկանում է հակասնկային դեղերի ազոլների ընտանիքին[2]։ Համարվում է, որ այն ազդում է սնկի բջջային թաղանթի վրա[2]։

Ֆլուկոնազոլը հայտնաբերվել է 1981 թվականին և վաճառքի է հանվել 1988 թվականից[4]: Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում[5]: Ֆլուկոնազոլը առկա է նաև ջեներիկ տարբերակով[2]։ Զարգացող երկրներում արժեքը կազմում է օրական մոտ 0.05–0.10 ԱՄՆ դոլլար[6]։ Ամերիկայի Միացյալ Նահանգներում 2016 թվականին կազմել է օրական 1,14-1,75 ԱՄՆ դոլլար[7]:

Բժշկական կիրառություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆլուկոնազոլը առաջին սերնդի հակասնկային տրիազոլների խմբին է պատկանում: Այն ազոլային (օրինակ`կետոկոնազոլ) հակասնկային դեղերից տարբերվում է իր կառուցվածքով`իմիդազոլային օղակի փոխարեն պարունակում է տրիազոլային օղակ: Իմիդազոլային հակասնկային դեղերը կիրառվում են տեղային, իսկ ֆլուկոնազոլը և մի քանի տրիազոլային հակասնկային դեղեր ունեն համակարգային ազդեցություն, քանի որ բավականին անվտանգ են և լավ են ներծծվում բերանացի կիրառման ժամանակ[8]:

Ֆլուկոնազոլի ազդեցության ոլորտում ներառված են Կանդիդաների մեծ մասը (բացի Candida krusei -ն և Candida glabrata-ն), Cryptococcus neoformans-ը, որոշ երկմորֆ սնկերը, դերմատոֆիտները և այլ սնկեր: Հիմնականում կիրառվում է՝[8][9][10][11][12]

Կայունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազոլային հակասնկային դեղերի նկատմամբ կայունությունը առաջանում է աստիճանաբար, երկարատև բուժման կուրսից հետո և բերում է կլինիկական նշանների վատացման իմուն համակարգի հետ կապված խնդիրներ ունեցող հիվանդների մոտ, օրինակ է՝ ՄԻԱՎ վարակ ունեցողների մոտ բերանի խոռոչի կամ կերակրափողի կանդիդոզի բուժման ժամանակ[13]: C. albicans-ի բուժման ժամանակ կայունությունը առաջանում է ERG11 գենի մուտացիայի պատճառով, որը կոդավորում է 14-ալֆա-դեմեթիլազա ֆերմենտը: Այս մուտացիաները կանխում են ազոլային խմբի կապումը, բայց դեռևս թույլ են տալիս ֆերմենտի բնական նյութին`լանոստերոլին կապումը: Այս պատճառով մեկ ազոլային խմբի նկատմամբ կայունության դեպքում առկա է նաև մյուս ազոլների նկատմամբ կայունություն: Կայունության մեկ այլ մեխանիզմ առաջանում է C. albicans -ի և C. glabrata-ի միջոցով ազոլային դեղին բջջից դուրս հանելը: Այլ գենային մուտացիաներ ևս կան կայունության առաջացման համար[13]: C. glabrata-ը կայունություն ձեռք է բերում CDR գեների վեր կարգավորման միջոցով, իսկ C. krusei -ի կայունությունը առաջանում է թիրախ ֆերմենտի զգայունության նվազումով[14]:

ԱՄՆ-ի Հիվանդությունների վերահսկման կենտրոնում ֆլուկոնազոլի կայունությունը կանդիդաների նկատմամբ կազմում է մոտ 7%[15][16]:

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆլուկոնազոլը հակացուցված է հետևյալ դեպքերում՝[12]

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կողմնակի ազդեցություններն են[12]՝

Հղիության ժամանակ դեղի կիրառումը կարող է վտանգավոր լինել[18][19]: Այնուամենայնիվ այս վտանգը առկա է հղիության առաջին եռամսյակում բարձր դեղաչափերի և երկարատև կիրառման ժամանակ[18]: Այս ազդեցությունը լինում է տրիազոլների խմբին պատկանող դեղերից:

Ֆլուկոնազոլը արտազատվում է կրծքի կաթով պլազմայում առկա հավասար խտությամբ: Ուստի կերակրող մայրերին խորհուրդ չի տրվում կիրառել[20]:

Ֆլուկոնազոլով բուժումը առաջացնում է QT ինտերվալի երկարում, որը կարող է բերել լուրջ սրտային առիթմիաների: Այս պատճառով այն կիրառվում է զգուշորեն առիթմիաների ռիսկ ունեցող հիվադների մոտ, մասնավորապես, էլեկտրոլիտային դիսբալանս ունեցողների կամ QT ինտերվալի երկարում առաջացնեղ դեղեր ընդունող հիվանդների մոտ`մասնակիորեն ցիսապրիդ և պիմազիդ:

Ֆլուկոնազոլը հազվադեպ կարող է բերել լյարդի ծանր կամ մահացու տոքսիկ ախտահարման, դրա համար երկարատև կիրառման դեպքում անհրաժեշտ է պարբերաբար ստուգել լյարդի ֆերմենտներրը: Այս է պատճառը, որ լյարդի ախտահարում ունեցող հիվանդների մոտ այն կիրառվում է զգուշորեն[21]:

Որոշ մարդիկ ունենում են ալերգիկ դրսևորումներ ազոլների նկատմամբ, հետևաբար ալերգիան կարող է դրսևորվել նաև ֆլուկոնազոլի նկատմամբ[22]: Ազոլների խմբին պատկանող որոշ դեղեր խաթարում են էստրոգենների սինթեզը հղիության ժամանակ և բերում խնդիրների[23]:

Ֆլուկոնազոլը ցածր դեղաչափերով ներառված է Սննդի և Դեղերի վարչակազմի հղիության C խմբում: Այնուամենայնիվ, բարձր դեղաչափերով հազվադեպ առաջացնում է բնածին արատներ: Այս դեղաչափերով կիրառելու դեպքում այն տեղափոխվում է հղիության D խումբ: Հղիության D խումբը նշանակում է, որ այս դեղերի ֆետալ ռիսկը բարձր է: Կյանքին սպառնացող իրավիճակներում այս դեղերը հնարավոր է կիրառել հղիության ժամանակ անկախ ռիսկերից: Ֆլուկոնազոլը չպետք է կիրառվի հղիության ժամանակ[24]: Բերանացի ֆլուկոնազոլը սրտի արատների առաջացման բարձր ռիսկի հետ կապված չէ, բացարձակ ռիսկը ցածր է[25]: Հղիության ընթացքում ֆլուկոնազոլի կիրառումը 50% բարձրացնում է ինքնաբուխ վիժման ռիսկը[26]:

Ֆլուկոնազոլը չպետք է կիրառվի ցիսապրիդի՝ (Պրոպոիլսիդ) հետ, քանի որ կարող է առաջացնել լուրջ, նույնիսկ մահացու սրտային խնդիրներ: Հազվադեպ հնարավոր է ծանր ալերգիկ ռեակցիաներ, ընդհուպ մինչև անաֆիլաքսիա:

Բերանացի սուսպենզիայի փոշին պարունակում է սուկրոզա և ժառանգական ֆրուկտոզայի, գլյուկոզայի/գալակտոզայի թերներծծմամբ և սուկրոզա-իզոմերազա ֆերմենտի անբավարարություն ունեցող հիվադներին խորհուրդ չի տրվում կիրառել: Պարկուճները պարունակում են լակտոզա և չպետք է տրվեն գալակտոզի անտանեիություն, լակտազայի անբավարարություն կամ գլյուկոզ-գալակտոզ թերներծծում ունեցող հիվանդներին[27]:

Դեղերի փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆլուկոնազոլը ցիտոքրոմ P450 համակարգի ընկճող է, մասնավորապես CYP2C19 ֆերմենտի (CYP3A4 ևCYP2C9 ավելի քիչ) [28]: Տեսականորեն այն նվազեցնում է այն դեղերի նյութափոխանակությունը, որոնք փոխանակվում են այս ֆերմենտներով և բերում է նրանց խտության բարձրացմանը արյան մեջ: Բացի այդ QT ինտերվալի երկարում առաջացնող դեղերի հետ կիրառելիս մեծացնում է սրտային ռիթմաշեղումների առաջացման ռիսկը: Բերբերինը և ֆլուկոնազոլը համարվում են սիներգիստներ[29]: Ֆլուկոնազոլը կարող է մեծացնել էրիթրոմիցինի մակարդակը արյան մեջ, դրա համար պետք է խուսափել համակցումից[28]:


Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես իմիդազոլային և տրիազոլային հակասնկային դեղերը, ֆլուկոնազոլը նույնպես ընկճում է ցիտոքրոմ P450 համակարգի 14 ալֆա-դեմեթիլազա ֆերմենտը: Կաթնասունների դեմեթիլազան ավելի քիչ զգայուն է ֆլուկոնազոլի նկատմամբ, քան սնկային դեմեթիլազան: Այս ընկճումը կանխում է լանոստերոլի փոխակերպումը էրգոստերոլի, որը համարվում է սնկային ցիտոպլազմատիկ թաղանթի բաղադրամաս, ինչպես նաև բերում է 14-ալֆա-մեթիլ ստերոլի կուտակման: Ֆլուկոնազոլը ի սզբանե ֆունգիստատիկ է, այնուամենայնիվ, կարող է լինել նաև սնկասպան որոշ սնկերի նկատմամբ, հատկապես կրիպտոկոկերի նկատմամբ[30]:

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բերանացի կիրառման դեպքում ֆլուկոնազոլը գրեթե ամբողջությամբ ներծծվում է երկու ժամվա ընթացքում: Ստամոքսի թթվայնությունը նշանակալի ազդեցություն չունի կենսամատչելիության վրա: Մեզում, արցունքում և մաշկում դեղի խտությունը 10 անգամ ավելի քիչ է պլազմայի խտությունից, մինչդեռ թքում, խորխում և հեշտոցային արտադրության մեջ գրեթե հավասար է պլազմայի խտությանը օրական 100-400 մգ կիրառման դեպքում: Ֆլուկոնազոլի կիսադուրսբերման ժամանակը ենթարկվում է զրոյական կարգի կինետիկայի օրենքներին միայն 10%-ն է հեռացվում մետաբոլիզմի արդյունքում, մնացածը սեկրեցիայի է ենթարկվում մեզով և քրտնագեղձերով: Երիկամների ախտահարում ունեցող հիվանդները գերդոզավորման վտանգ ունեն։

Ֆլուկոնազոլի փոշին սպիտակ բյուրեղների տեսք ունի և շատ դժվար է լուծվում ջրում, բայց լավ է լուծվում ալկոհոլի մեջ[31]:

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆլուկոնազոլը հայտնաբերվել է Պֆայզերի( Pfizer) 1981 թվականին Մեծ Բրիտանիայում և վաճառքի է հանվել 1988 թվականին[4]։

Տես նաև[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 fluconazole
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 «Fluconazole»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 20 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  3. «Fluconazole (Diflucan): Drug Safety Communication - FDA Evaluating Study Examining Use of Oral Fluconazole (Diflucan) in Pregnancy»։ FDA։ 2016-04-26։ Վերցված է 29 April 2016 
  4. 4,0 4,1 Fischer Janos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 503։ ISBN 9783527607495։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-09-10-ին 
  5. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. «Fluconazole»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 8 December 2016 
  7. «NADAC as of 2016-12-07 | Data.Medicaid.gov»։ Centers for Medicare and Medicaid Services։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 11 December 2016 
  8. 8,0 8,1 «US Pharmacist»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-02-10-ին։ Վերցված է 2015-01-28 
  9. «US Prescribing Information»։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-01-18-ին։ Վերցված է 2015-01-28 
  10. «IDSA Guidelines: Candida Infections»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-02-03-ին։ Վերցված է 2015-01-28 
  11. «IDSA Guidelines: Cryptococcal Infections»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-02-03-ին։ Վերցված է 2015-01-28 
  12. 12,0 12,1 12,2 Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. 0-9757919-2-3
  13. 13,0 13,1 Bennett J. E. (2011)։ «57. Antifungal Agents»։ in L.L. Brunton, B.A. Chabner, B.C. Knollmann։ Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e։ Վերցված է May 22, 2012 
  14. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-03-04-ին։ Վերցված է 2016-03-22 
  15. Spectrum of fungal susptibility and resistance to fluconazole Archived 2016-03-14 at the Wayback Machine.
  16. «Antifungal Resistance | Fungal Disease | CDC»։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-05-19-ին 
  17. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-09-28-ին։ Վերցված է 2011-08-04 
  18. 18,0 18,1 «Fluconazole»։ Monograph։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-09-27-ին։ Վերցված է 2014-09-27 
  19. «Prescribing medicines in pregnancy database»։ Australian Government։ 3 March 2014։ Արխիվացված օրիգինալից 8 April 2014-ին։ Վերցված է 22 April 2014 
  20. Product information from Pfizer Inc Archived 2010-01-17 at the Wayback Machine.
  21. Pfizer Australia Pty Ltd. Diflucan (Australian Approved Product Information). West Ryde (NSW): Pfizer Australia; 2004.
  22. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2011-06-11-ին։ Վերցված է 2009-10-20 
  23. Kragie Laura, Turner Stephanie D., Patten Christopher J., Crespi Charles L., Stresser David M. (2002)։ «Assessing Pregnancy Risks of Azole Antifungals Using a High Throughput Aromatase Inhibition Assay»։ Endocrine Research 28 (3): 129–40։ PMID 12489563։ doi:10.1081/ERC-120015045 
  24. Fluconazole Archived 2012-12-05 at the Wayback Machine., PubMed Health
  25. Mølgaard-Nielsen D., Pasternak B. R., Hviid A. (2013)։ «Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defects»։ New England Journal of Medicine 369 (9): 830–839։ PMID 23984730։ doi:10.1056/NEJMoa1301066 
  26. «Association between use of oral fluconazole during pregnancy and risk of spontaneous abortion and stillbirth.»։ JAMA (անգլերեն) 315 (1): 58–67։ 2016-01-05։ ISSN 1538-3598։ PMID 26746458։ doi:10.1001/jama.2015.17844 
  27. http://reference.medscape.com/drug/diflucan-fluconazole-342587#5 Archived 2014-04-23 at the Wayback Machine.
  28. 28,0 28,1 «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-12-21-ին։ Վերցված է 2016-12-21 
  29. Xu Yi, Wang Yan, Yan Lan, Liang Rong-Mei, Dai Bao-Di, Tang Ren-Jie, Gao Ping-Hui, Jiang Yuan-Ying (2009)։ «Proteomic Analysis Reveals a Synergistic Mechanism of Fluconazole and Berberine against Fluconazole-ResistantCandida albicans: Endogenous ROS Augmentation»։ Journal of Proteome Research 8 (11): 5296–5304։ ISSN 1535-3893։ PMID 19754040։ doi:10.1021/pr9005074 
  30. Longley Nicky, Muzoora Conrad, Taseera Kabanda, Mwesigye James, Rwebembera Joselyne, Chakera Ali, Wall Emma, Andia Irene, Jaffar Shabbar, Harrison Thomas S. (2008)։ «Dose Response Effect of High‐Dose Fluconazole for HIV‐Associated Cryptococcal Meningitis in Southwestern Uganda»։ Clinical Infectious Diseases 47 (12): 1556–1561։ ISSN 1058-4838։ PMID 18990067։ doi:10.1086/593194 
  31. MP Biomedicals Archived 2009-01-16 at the Wayback Machine.