1439 թվականին աշխատել է Դոմենիկո Վենեցիանոյի արվեստանոցում։ Կրել է Մազաչչոյի, Ֆ․ Բրունելեսկիի, ինչպես և նիդերլանդական արվեստի ազդեցությունը։ Աշխատել է Ֆեռարայում (մոտ 1448-1450), Ռիմինիում (1451 և 1482), Հռոմում (1459), Արեցցոյում (մինչև 1466), սակայն հիմնականում՝ Սան Սեպոլկրոյում և Ուրբինոյում։ Արդեն 1450-ական թվականների աշխատանքներում ի հայտ են եկել Պիեռո դելլա Ֆրանչեսկայի արվեստի հիմնական գծերը՝ կերպարների վեհությունը, ձևերի ծավալայնությունը, գունապատկերի թափանցիկությունը, տարածությունը հեռանկարչորեն կառուցելու հետևողականությունը («Քրիստոսի մկրտությունը», 1450-1455, Ազգային պատկերասրահ, Լոնդոն, «Մադոննա դելլա Միզերիկորդիա», մոտ 1450—1462, Կոմունալ պինակոտեկա, Սան Սեպոլկրո)։ 1452-1466-ին Պիեռո դելլա Ֆրանչեսկան Արեցցոյի Սան Ֆրանչեսկոեկեղեցում ստեղծել է «կենարար խաչափայտի» լեգենդի թեմայով որմնանկարների շարք։ Այդ որմնանկարներն ունեն բաց վարդագույնի, մանուշակագույնի, կարմրի և կապույտի նրբագույն երանգներ, ընդհանրացնելով մարմինների ծավալաձևերը, պատի հարթության վրա զուգահեռաբար ծավալելով ռիթմիկ կոմպոզիցիան՝ Պիեռո դելլա Ֆրանչեսկան հասել է գործողության հանդիսավորության։ Այս հատկանիշներն առավել ցայտուն են դարձել «Քրիստոսի հարությունը» որմնանկարում (մոտ 1463, Կոմունալ պինակոտեկա, Սան Սեպոլկրո)։ Մոտ 1465 թվականին Պիեռո դելլա Ֆրանչեսկան ստեղծել է քանդակային բնութագրումներով աչքի ընկնող Ուրբինոյի դուքս Ֆեդերիգո դա Մոնտեֆելտրոյի և նրա կնոջ՝ Բատիստա Սֆորցայի դիմանկարները (Ուֆֆիցի պատկերասրահ, Ֆլորենցիա), որոնք առանձնանում են լույսով և օդով հագեցած համայնապատկերային ֆոնով։ Պիեռո դելլա Ֆրանչեսկայի ուշ շրջանի գործերում («Ծնունդ», մոտ 1475, Ազգային պատկերասրահ, Լոնդոն) լուսաստվերը ավելի մեղմ է դարձել, հորինվածքի կառուցվածքում առավել նշանակություն է ձեռք բերել ցրված արծաթագույն լույսը։ Կյանքի վերջին տարիներին գրել է գիտական երկու տրակտատ՝ «Հեռանկարը գեղանկարչությունում» և «Գրքույկ հինգ կանոնավոր մարմինների մասին»։ Պիեռո դելլա Ֆրանչեսկայի արվեստը Միջին և Հյուսիսային Իտալիայի գեղանկարչությունում արմատավորել է Վերածննդի սկզբունքները, ազդել վենետիկյան և ֆլորենցիական դպրոցների վրա։
Այս հոդվածի կամ նրա բաժնի որոշակի հատվածի սկզբնական կամ ներկայիս տարբերակը վերցված է Քրիեյթիվ Քոմմոնս Նշում–Համանման տարածում 3.0 (Creative Commons BY-SA 3.0) ազատ թույլատրագրով թողարկված Հայկական սովետական հանրագիտարանից (հ․ 9, էջ 291)։
