Մասնակից:Eema97/Ավազարկղ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search

Տրամադոլ վաճառվում է Ուլտրամ և այլ վաճառքային անվանումներով,[1] ափիոնային ցավազրկող դեղամիջոց, որը կիրառվում է չափավոր և աստիճանի ցավի դեպքում:[2] Բերանացի կիրառման դեպքում ցավի զգացումը սովորաբար մեղմվում է մեկ ժամվա ընթացքում:[2] Այն կիրառվում է նաև ներարկման ձևով:[3] Կարող է վաճառվել պարացետամոլի (ացետամինոֆեն) հետ համակցված կամ ավելի երկարատև ազդող պրեպարատի տեսքով:[2][3]

Օփիոիդներին բնորոշ ընդհանուր կողմնակի բարդությունները ներառում են փորկապությունը, քորի առաջացումն և սրտխառնոցը:[2] Լուրջ կողմնակի բարդությունները կարող են ներառել ցնցումները, սերոտոնինային համախտանիշի զարգացմա ռիսկը, զգոնության նվազումն և թմրամոլությունը:[2] Դեղաչափի փոփոխություն կարող է առաջարկվել երիկամների կամ լյարդի հետ կապված խնդիրներ ունեցող անձանց մոտ:[2]Այն խորհուրդ չի տրվում կիրառել հղիներին և այն անձանց, ովքեր ինքնասպանության հակում ունեն:[2][3] Չնայած դեղամիջոցը խորհուրդ չի տրվում կրծքով կերակրող կանաց, սակայն նրանք, ովքեր միանգամյա դեղաչափով են ընդունել այն, չպետք է դադարեցնեն կրծքով կերակրումը:[4] Տրամադոլը լյարդում փոխակերպվում է O-դեսմեթիլտրամադոլի, որը առավել ուժգին է կավում μ-օփիոիդային ընկալիչներին:[2][5] [4] Տրամադոլը նաև հանդիսանում է սերոտոնինի և նորէպինեֆրինի հետզավթման ինհիբիտոր:[2][6]

Տրամադոլն արտոնագրվել է 1963-ին և 1977-ին արևմտյան գերմանական Grünenthal GmbH դեղագործական ընկերության կողմից թողարկվել է «Տրամադոլ» անվամբ:[6][7] 1990-ականների կեսերին այն հաստատվեց Միացյալ Թագավորությունում և Միացյալ Նահանգներում:[6]Այն մատչելի է որպես ընդհանուր դեղամիջոց և վաճառվում է աշխարհում շատ ապրանքանիշերի տակ:[2][1] Միացյալ Նահանգներում մեծածախ վաճառքի գինը 2018 թվականի դրությամբ ցածր է 0,05 ԱՄՆ դոլարից:[8] 2016-ին դա Միացյալ Նահանգներում 39-րդ ամենաշատը նշանակված դեղամիջոցն էր ՝ ավելի քան 19 միլիոն դեղատոմսով:[9]

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Generic tramadol HCl tablets marketed by Amneal Pharmaceuticals
ներարկման համար Տրամադոլ HCl

Տրամադոլը հիմնականում օգտագործվում է, և՛ սուր, և՛ քրոնիկ մեղմից մինչև ուժգին ցավի դեպքում:[10] Կան համոզիչ ապացույցներ Ֆիբրոմիալգիայի դեպքում որպես երկրորդ շարքի պրեպարատ կիրառելու վերաբերյալ, բայց սՍննդի և դեղերի վարչություընչի հաստատելծէ այս կիրառումը:[11]

Դրա ցավազրկող ազդեցությունը ի հայտ է գալիս է մոտ մեկ ժամվա ընթացքում և հասնում է գագաթնակետին բերանացի ընդունումից 2-ից 4 ժամ անց:[12][10] On a dose-by-dose basis, tramadol has about one-tenth the potency of morphine and is practically equally potent when compared with pethidine and codeine.[13] For pain moderate in severity, its effectiveness is equivalent to that of morphine; for severe pain it is less effective than morphine.[10] These painkilling effects last about 6 h.[12] The potency of analgesia varies considerably as it depends on an individual's genetics. People with specific variants of CYP2D6 enzymes may not produce adequate amounts of the active metabolite (desmetramadol) for effective pain control.[14][10]

Contraindications[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol may not provide adequate pain control for individuals with certain genetic variants of CYP2D6 enzymes as they metabolize tramadol to the active molecule.[10] [14] These genetic polymorphisms are not currently routinely tested for in clinical practice.[15]

Pregnancy and lactation[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol's use in pregnancy is generally avoided, as it may cause some reversible withdrawal effects in the newborn.[16] A small prospective study in France found, while an increased risk of miscarriages existed, no major malformations were reported in the newborn.[16] Its use during lactation is also generally advised against, but a small trial found that infants breastfed by mothers taking tramadol were exposed to about 2.88% of the dose the mothers were taking. No evidence of this dose having a harmful effect on the newborn was seen.[16]

Labor and delivery[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Its use as an analgesic during labor is not advised due to its long onset of action (1 hour).[16] The ratio of the mean concentration of the drug in the fetus compared to that of the mother when it is given intramuscularly for labor pains has been estimated to be 1:94.[16]

Children[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Its use in children is generally advised against, although it may be done under the supervision of a specialist.[10] On September 21, 2015, the FDA started investigating the safety of tramadol in use in persons under the age of 17. The investigation was initiated because some of these people have experienced slowed or difficult breathing.[17] The FDA lists age under 12 years old as a contraindication.[18][19]

Elderly[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The risk of opioid-related adverse effects such as respiratory depression, falls, cognitive impairment and sedation is increased.[10] Tramadol may interact with other medications and increase the risk for adverse events.[15]

Liver and kidney failure[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The drug should be used with caution in those with liver or kidney failure, due to metabolism in the liver (to the active molecule desmetramadol) and elimination by the kidneys.[10]

Side effects[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The most common adverse effects of tramadol include nausea, dizziness, dry mouth, indigestion, abdominal pain, vertigo, vomiting, constipation, drowsiness, and headache.[20][21] Other side effects may result from interactions with other medications. Tramadol has the same dose-dependent adverse effects as morphine including respiratory depression.[22]

Main side effects of tramadol: Red color denotes more serious effects, requiring immediate contact with health provider.[23]

Dependence and withdrawal[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Long-term use of high doses of tramadol causes physical dependence and withdrawal syndrome.[24] These include both symptoms typical of opioid withdrawal and those associated with serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) withdrawal; symptoms include numbness, tingling, paresthesia, and tinnitus.[25] Psychiatric symptoms may include hallucinations, paranoia, extreme anxiety, panic attacks, and confusion.[26] In most cases, tramadol withdrawal will set in 12–20 hours after the last dose, but this can vary.[25] Tramadol withdrawal typically lasts longer than that of other opioids. Seven days or more of acute withdrawal symptoms can occur as opposed to typically 3 or 4 days for other codeine analogues.[25]

Overdose[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Recognised risk factors for tramadol overdose include depression, addiction, and seizures.[27] Naloxone only partially reverses the toxic effects of tramadol overdose and may increase the risk of seizures.[10]

Deaths with tramadol overdose have been reported and are increasing in frequency in Northern Ireland; the majority of these overdoses involves other drugs including alcohol.[27] There were 254 tramadol-related deaths in England and Wales in 2013, and 379 in Florida in 2011.[28][29] In 2011, 21,649 emergency room visits in the United States were related to tramadol.[30]

Interactions[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol can interact with other medications with similar mechanisms of action. Tramadol acts as a serotonin-norephinephrine reuptake inhibitor and can interact with other serotonergic medications (selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants, triptans, cough and cold medications containing dextromethorphan, herbal products containing St. John’s wort, and medications that inhibit the metabolism of serotonin, such as monoamine oxidase inhibitors) and in combination may lead to serotonin syndrome. It may also make some serotonergic antagonist anti-emetic medications (ondansetron) less effective.[31] Tramadol also acts as an opioid agonist and can increase the risk for side effects when used with other opioid analgesics (such as morphine, pethidine, tapentadol, oxycodone, and fentanyl).

Tramadol is metabolized by CYP2D6 enzymes which contribute to the metabolism of approximately 25% of all medications. Any medications with the ability to inhibit or induce these enzymes may interact with tramadol.[32]

Tramadol increases the risk for seizures by lowering the seizure threshold. Using other medications that lower seizure threshold (such as antipsychotic medications or amphetamines), further increases this risk.[33]

Pharmacology[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Mechanism of action[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol induces analgesic effects through a variety of different targets on the noradrenergic system, serotoninergic system and opioid receptors system.[34] Tramadol exists as a racemic mixture, the positive enantiomer inhibits serotonin reuptake while the negative enantiomer inhibits noradrenaline re-uptake, by binding to and blocking the transporters.[35][36] Tramadol has also been shown to act as a serotonin releasing agent. Both enantiomers of tramadol are agonists of the μ-opioid receptor and its M1 metabolite, O-demethylate, is also a μ-opioid receptor agonist but is 6 times more potent than tramadol itself.[37] All these effects work synergistically to induce analgesia.

Tramadol (and metabolite)[38][39][40]
Site Tramadol Կաղապար:Abbrlink Species Ref
Կաղապար:Abbrlink 1,600–12,486
2,120–8,300
≥1,000 (EC50)
5.4–18.6
17 ((+))
≥240 (EC50)
Human
Rat
Human
[41][42][43]
[44][45]
[46][5]
Կաղապար:Abbrlink >10,000
57,600–100,000
≥2,900
690 (+))
Human
Rat
[41][42][47]
[45][44]
Կաղապար:Abbrlink >10,000
42,700–81,000
≥450
1,800 (+))
Human
Rat
[41][42][47]
[45][44]
Կաղապար:Abbrlink ~900 (IC50)
992–1,190
>20,000 (IC50)
2,980 ((−)) (IC50)
Human
Rat
[48]
[45][5]
Կաղապար:Abbrlink 14,600
785
1,080 (−) (IC50)
>860 (IC50)
Human
Rat
[5]
[45][5]
Կաղապար:Abbrlink >100,000 >20,000 Rat [49][47]
5-HT1A >20,000 >20,000 Rat [47]
5-HT2A >20,000 >20,000 Rat [47]
5-HT2C 1,000 (IC50) 1,300 (IC50) Rat [50][51]
5-HT3 >20,000 >20,000 Rat [47]
NK1 IA ? Rat [52][53]
M1 >20,000
3,400 (IC50)
>20,000
2,000 (IC50)
Rat
Multiple
[47]
[54][55]
M2 ND ND ND ND
M3 1,000 (IC50) IA Human [55][56]
M4 ND ND ND ND
M5 ND ND ND ND
α7 7,400 ND Chicken [57]
σ1 >10,000 ND Rat [38][58]
σ2 >10,000 ND Rat [38]
NMDAR 16,400 (IC50) 16,500 (IC50) Human [59]
NMDAR
(MK-801)
>20,000 >20,000 Rat [47]
Կաղապար:Abbrlink >100,000 (IC50) >100,000 (IC50) Human [59]
Կաղապար:Abbrlink >100,000 (IC50) >100,000 (IC50) Human [59]
TRPA1 100–
10,000 (SI)
1,000–
10,000 (SI)
Human [60]
TRPV1 >10,000 (IC50) >10,000 (IC50) Human [60][61]
Values are Ki (nM), unless otherwise noted. The smaller the value, the more strongly the drug binds to the site.

Tramadol and mono-
amine reuptake/release[62]
Action Value
5-HT reuptake 1,820
5-HT release >10,000
NE reuptake 2,770
NE release >10,000
DA reuptake >10,000
DA release >10,000
Values for reuptake inhibition are Ki (nM) and for release induction are EC50 (nM).

Tramadol has been found to possess these actions:[39][40][63]

Tramadol acts on the opioid receptors through its major active metabolite desmetramadol, which has as much as 700-fold higher affinity for the MOR relative to tramadol.[5] Moreover, tramadol itself has been found to possess no efficacy in activating the MOR in functional activity assays, whereas desmetramadol activates the receptor with high intrinsic activity (Emax equal to that of morphine).[46][5][64] As such, desmetramadol is exclusively responsible for the opioid effects of tramadol.[65] Both tramadol and desmetramadol have pronounced selectivity for the MOR over the DOR and KOR in terms of binding affinity.[47][42][44]

Tramadol is well-established as an SRI.[39][40] In addition, a few studies have found that it also acts as a serotonin releasing agent (1–10 μM), similar in effect to fenfluramine.[66][67][68][69] The serotonin releasing effects of tramadol could be blocked by sufficiently high concentrations of the serotonin reuptake inhibitor 6-nitroquipazine, which is in accordance with other serotonin releasing agents such as fenfluramine and MDMA.[66][68][69] However, two more recent studies failed to find a releasing effect of tramadol at respective concentrations up to 10 and 30 μM.[70][69][62] In addition to serotonergic activity, tramadol is also a norepinephrine reuptake inhibitor.[39][40] It is not a norepinephrine releasing agent.[71][72][73][62] Tramadol does not inhibit the reuptake or induce the release of dopamine.[71][62]

A positron emission tomography imaging study found that single oral 50-mg and 100-mg doses of tramadol to human volunteers resulted in 34.7% and 50.2% respective mean occupation of the serotonin transporter (SERT) in the thalamus.[74] The estimated median effective dose (ED50) for SERT occupancy hence was 98.1 mg, which was associated with a plasma tramadol level of about 330 ng/ml (1,300 nM).[74] The estimated maximum daily dosage of tramadol of 400 mg (100 mg q.i.d.) would result in as much as 78.7% occupancy of the SERT (in association with a plasma concentration of 1,220 ng/ml or 4,632 nM).[74] This is close to that of SSRIs, which occupy the SERT by 80% or more.[74]

Peak plasma concentrations during treatment with clinical dosages of tramadol have generally been found to be in the range of 70 to 592 ng/ml (266–2,250 nM) for tramadol and 55 to 143 ng/ml (221–573 nM) for desmetramadol.[75] The highest levels of tramadol were observed with the maximum oral daily dosage of 400 mg per day divided into one 100-mg dose every 6 hours (i.e., four 100-mg doses evenly spaced out per day).[75][76] Some accumulation of tramadol occurs with chronic administration; peak plasma levels with the maximum oral daily dosage (100 mg q.i.d.) are about 16% higher and the area-under-the-curve levels 36% higher than following a single oral 100-mg dose.[75] Positron emission tomography imaging studies have reportedly found that tramadol levels are at least four-fold higher in the brain than in plasma.[71][77] Conversely, brain levels of desmetramadol "only slowly approach those in plasma".[71] The plasma protein binding of tramadol is only 4 to 20%; hence, almost all tramadol in circulation is free, thus bioactive.[78][79][80]

Correspondence to effects[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Co-administration of quinidine, a potent CYP2D6 enzyme inhibitor, with tramadol, a combination which results in markedly reduced levels of desmetramadol, was found not to significantly affect the analgesic effects of tramadol in human volunteers.[5][79] However, other studies have found that the analgesic effects of tramadol are significantly decreased or even absent in CYP2D6 poor metabolizers.[5][65] The analgesic effects of tramadol are only partially reversed by naloxone in human volunteers,[5] hence indicating that its opioid action is unlikely the sole factor; tramadol's analgesic effects are also partially reversed by α2-adrenergic receptor antagonists such as yohimbine, the 5-HT3 receptor antagonist ondansetron, and the 5-HT7 receptor antagonists SB-269970 and SB-258719.[12][81] Pharmacologically, tramadol is similar to tapentadol and methadone in that it not only binds to the MOR, but also inhibits the reuptake of serotonin and norepinephrine[82] due to its action on the noradrenergic and serotonergic systems, such as its "atypical" opioid activity.[83]

Tramadol has inhibitory actions on the 5-HT2C receptor. Antagonism of 5-HT2C could be partially responsible for tramadol's reducing effect on depressive and obsessive–compulsive symptoms in patients with pain and co-morbid neurological illnesses.[50] 5-HT2C blockade may also account for its lowering of the seizure threshold, as 5-HT2C knockout mice display significantly increased vulnerability to epileptic seizures, sometimes resulting in spontaneous death. However, the reduction of seizure threshold could be attributed to tramadol's putative inhibition of GABAA receptors at high doses (significant inhibition at 100 μM).[59][63] In addition, desmetramadol is a high-affinity ligand of the DOR, and activation of this receptor could be involved in tramadol's ability to provoke seizures in some individuals, as DOR agonists are well known for inducing seizures.[44]

Nausea and vomiting caused by tramadol are thought to be due to activation of the 5-HT3 receptor via increased serotonin levels.[48] In accordance, the 5-HT3 receptor antagonist metoclopramide can be used to treat tramadol-associated nausea and vomiting.[48] Tramadol and desmetramadol themselves do not bind to the 5-HT3 receptor.[48][40]

Pharmacokinetics[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol undergoes hepatic metabolism via the cytochrome P450 isozyme CYP2B6, CYP2D6, and CYP3A4, being O- and N-demethylated to five different metabolites. Of these, desmetramadol (O-desmethyltramadol) is the most significant, since it has 200 times the μ-affinity of (+)-tramadol, and furthermore has an elimination half-life of 9 hours, compared with 6 hours for tramadol itself. As with codeine, in the 6% of the population who have reduced CYP2D6 activity (hence reducing metabolism), a reduced analgesic effect is seen. Those with decreased CYP2D6 activity require a dose increase of 30% to achieve the same degree of pain relief as those with a normal level of CYP2D6 activity.[84][85]

Phase II hepatic metabolism renders the metabolites water-soluble, which are excreted by the kidneys. Thus, reduced doses may be used in renal and hepatic impairment.[12]

Its volume of distribution is around 306 l after oral administration and 203 l after parenteral administration.[12]

Chemistry[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol is marketed as a racemic mixture of both R- and S-stereoisomers,[82] because the two isomers complement each other's analgesic activities.[82] The (+)-isomer is predominantly active as an opiate with a higher affinity for the µ-opiate receptor (20 times higher affinity than the (-)-isomer).[86]

Synthesis and stereoisomerism[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

(1R,2R)-Tramadol.svg (1S,2S)-Tramadol gespiegelt.svg
(1R,2R)-tramadol (1S,2S)-tramadol
(1R,2S)-Tramadol.svg (1S,2R)-Tramadol gespiegelt.svg
(1R,2S)-tramadol (1S,2R)-tramadol

The chemical synthesis of tramadol is described in the literature.[87] Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol] has two stereogenic centers at the cyclohexane ring. Thus, 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol may exist in four different configurational forms:

  • (1R,2R)-isomer
  • (1S,2S)-isomer
  • (1R,2S)-isomer
  • (1S,2R)-isomer

The synthetic pathway leads to the racemate (1:1 mixture) of (1R,2R)-isomer and the (1S,2S)-isomer as the main products. Minor amounts of the racemic mixture of the (1R,2S)-isomer and the (1S,2R)-isomer are formed as well. The isolation of the (1R,2R)-isomer and the (1S,2S)-isomer from the diastereomeric minor racemate [(1R,2S)-isomer and (1S,2R)-isomer] is realized by the recrystallization of the hydrochlorides. The drug tramadol is a racemate of the hydrochlorides of the (1R,2R)-(+)- and the (1S,2S)-(−)-enantiomers. The resolution of the racemate [(1R,2R)-(+)-isomer / (1S,2S)-(−)-isomer] was described[88] employing (R)-(−)- or (S)-(+)-mandelic acid. This process does not find industrial application, since tramadol is used as a racemate, despite known different physiological effects[89] of the (1R,2R)- and (1S,2S)-isomers, because the racemate showed higher analgesic activity than either enantiomer in animals[90] and in humans.[91]

Detection in biological fluids[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol and desmetramadol may be quantified in blood, plasma or serum to monitor for abuse, confirm a diagnosis of poisoning or assist in the forensic investigation of a sudden death. Most commercial opiate immunoassay screening tests do not cross-react significantly with tramadol or its major metabolites, so chromatographic techniques must be used to detect and quantitate these substances. The concentration of desmetramadol in the blood or plasma of a person who has taken tramadol is generally 10–20% those of the parent drug.[92][93][94]

Society and culture[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Formulations[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Available dosage forms include liquids, syrups, drops, elixirs, effervescent tablets and powders for mixing with water, capsules, tablets including extended-release formulations, suppositories, compounding powder, and injections.[10]

Patent history[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved tramadol in March 1995 and an extended-release (ER) formulation in September 2005.[95] ER Tramadol was protected by US patents nos. 6,254,887[96] and 7,074,430.[97][98] The FDA listed the patents' expiration as 10 May 2014.[97] However, in August 2009, US District Court for the District of Delaware ruled the patents invalid, a decision upheld the following year by the Court of Appeals for the Federal Circuit. Manufacture and distribution of generic equivalents of Ultram ER in the United States was therefore permitted prior to the expiration of the patents.[99]

Legal status[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Effective August 18, 2014, tramadol has been placed into Schedule IV of the federal Controlled Substances Act in the United States.[100][101] Before that, some US states had already classified tramadol as a Schedule IV controlled substance under their respective state laws.[102][103][104]

Tramadol is classified in Schedule 4 (prescription only) in Australia, rather than as a Schedule 8 Controlled Drug (Possession without authority illegal) like most other opioids.[10]

Effective May 2008, Sweden classified tramadol as a controlled substance in the same category as codeine and dextropropoxyphene, but allows a normal prescription to be used.[105]

The UK classified tramadol as a Class C, Schedule 3 controlled drug on 10 June 2014, but exempted it from the safe custody requirement.[106]

Misuse[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Illicit use of the drug is thought to be a major factor in the success of the Boko Haram terrorist organization.[107][108][109] When used at higher doses, the drug "can produce similar effects to heroin."[107] Said one former member, “whenever we took tramadol, nothing mattered to us anymore except what we were sent to do because it made us very high and very bold, it was impossible to go on a mission without taking it.”[107] Tramadol misuse is also found as a coping mechanism in the Gaza Strip.[110]

Research[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Investigational uses[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

False findings about sources in nature[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

In 2013, researchers reported that tramadol was found in relatively high concentrations (1%+) in the roots of the African pin cushion tree (Nauclea latifolia).[119] In 2014, however, it was reported that the presence of tramadol in the tree roots was the result of tramadol having been administered to cattle by farmers in the region:[120] tramadol and its metabolites were present in the animals' excreta, which contaminated the soil around the trees. Therefore, tramadol and its mammalian metabolites were found in tree roots in the far north of Cameroon, but not in the south where it is not administered to farm animals.[120]

A 2014 editorial in Lab Times online contested the notion that tramadol in tree roots was the result of anthropogenic contamination, stating that samples were taken from trees which grew in national parks, where livestock were forbidden; it also quoted researcher Michel de Waard, who stated that "thousands and thousands of tramadol-treated cattle sitting around a single tree and urinating there" would be required to produce the concentrations discovered.[121]

In 2015, radiocarbon analysis confirmed that the tramadol found in N.latifolia roots could not be plant-derived and was of synthetic origin.[122]

Veterinary medicine[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Tramadol may be used to treat post-operative, injury-related, and chronic (e.g., cancer-related) pain in dogs and cats as well as rabbits, coatis, many small mammals including rats and flying squirrels, guinea pigs, ferrets, and raccoons.[123]

Pharmacokinetics of tramadol across the species[123]
Species Half-life (h) for parent drug Half-life (h) for desmetramadol Maximum plasma concentration (ng/mL) for parent drug Maximum plasma concentration (ng/mL) for desmetramadol
Camel 3.2 (IM), 1.3 (IV) 0.44 (IV)
Cat 3.40 (oral), 2.23 (IV) 4.82 (oral), 4.35 (IV) 914 (oral), 1323 (IV) 655 (oral), 366 (IV)
Dog 1.71 (oral), 1.80 (IV), 2.24 (rectal) 2.18 (oral), 90-5000 (IV) 1402.75 (oral) 449.13 (oral), 90–350 (IV)
Donkey 4.2 (oral), 1.5 (IV) 2817 (oral)
Goat 2.67 (oral), 0.94 (IV) 542.9 (oral)
Horses 1.29–1.53 (IV), 10.1 (oral) 4 (oral) 637 (IV), 256 (oral) 47 (oral)
Llama 2.54 (IM), 2.12 (IV) 7.73 (IM), 10.4 (IV) 4036 (IV), 1360 (IM) 158 (IV), 158 (IM)

References[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 «Tramadol»։ Drugs.com (անգլերեն)։ Վերցված է 22 December 2018 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 «Tramadol Hydrochloride»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Վերցված է Dec 1, 2014 
  3. 3,0 3,1 3,2 British national formulary : BNF 74 (74 ed.)։ British Medical Association։ 2017։ էջեր 447–448։ ISBN 978-0857112989 
  4. 4,0 4,1 «Tramadol Pregnancy and Breastfeeding Warnings»։ Drugs.com։ Վերցված է 5 September 2016 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 «Mechanistic and functional differentiation of tapentadol and tramadol»։ Expert Opin Pharmacother 13 (10): 1437–49։ 2012։ PMID 22698264։ doi:10.1517/14656566.2012.696097 
  6. 6,0 6,1 6,2 «Tramadol as an analgesic for mild to moderate cancer pain.»։ Pharmacological Reports 61 (6): 978–92։ November–December 2009։ PMID 20081232։ doi:10.1016/s1734-1140(09)70159-8 
  7. Fischer Jnos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 528։ ISBN 9783527607495 
  8. «NADAC as of 2018-12-19»։ Centers for Medicare and Medicaid Services (անգլերեն)։ Վերցված է 22 December 2018 
  9. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  10. 10,00 10,01 10,02 10,03 10,04 10,05 10,06 10,07 10,08 10,09 10,10 Rossi, S, ed. (2013)։ Australian Medicines Handbook (2013 ed.)։ Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust։ ISBN 978-0-9805790-9-3 
  11. «Tramadol for the treatment of fibromyalgia»։ Expert Rev Neurother 15 (5): 469–75։ May 2015։ PMID 25896486։ doi:10.1586/14737175.2015.1034693 
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 «Clinical pharmacology of tramadol»։ Clinical Pharmacokinetics 43 (13): 879–923։ 2004։ PMID 15509185։ doi:10.2165/00003088-200443130-00004 
  13. «Tramadol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states»։ Drugs 46 (2): 313–40։ 1993։ PMID 7691519։ doi:10.2165/00003495-199346020-00008 
  14. 14,0 14,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ TGAIR անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  15. 15,0 15,1 Miotto Karen, Cho Arthur K., Khalil Mohamed A., Blanco Kirsten, Sasaki Jun D., Rawson Richard (January 2017)։ «Trends in Tramadol»։ Anesthesia & Analgesia 124 (1): 44–51։ PMID 27861439։ doi:10.1213/ANE.0000000000001683 
  16. 16,0 16,1 16,2 16,3 16,4 «Tramadol in pregnancy and lactation»։ International Journal of Obstetric Anesthesia 21 (2): 163–67։ 2012։ PMID 22317891։ doi:10.1016/j.ijoa.2011.10.008 
  17. «FDA Drug Safety Communication: FDA evaluating the risks of using the pain medicine tramadol in children aged 17 and younger»։ FDA։ FDA Drug Safety and Availability։ Վերցված է 21 September 2015 
  18. Commissioner Office of the։ «Press Announcements - FDA statement from Douglas Throckmorton, M.D., deputy center director for regulatory programs, Center for Drug Evaluation and Research, on new warnings about the use of codeine and tramadol in children & nursing mothers»։ www.fda.gov (անգլերեն)։ Վերցված է 21 April 2017 
  19. «FDA Drug Safety Communication: FDA restricts use of prescription codeine pain and cough medicines and tramadol pain medicines in children; recommends against use in breastfeeding women»։ Food and Drug Administration։ 9 February 2019 
  20. «Adverse event profile of tramadol in recent clinical studies of chronic osteoarthritis pain»։ Current Medical Research and Opinion 26 (1): 239–51։ 2010։ PMID 19929615։ doi:10.1185/03007990903426787 
  21. Keating GM (2006)։ «Tramadol sustained-release capsules»։ Drugs 66 (2): 223–30։ PMID 16451094։ doi:10.2165/00003495-200666020-00006 
  22. «"Weak" opioid analgesics. Codeine, dihydrocodeine and tramadol: no less risky than morphine»։ Prescrire International 25 (168): 45–50։ Feb 2016։ ISSN 1167-7422։ PMID 27042732 
  23. «Tramadol»։ MedlinePlus։ American Society of Health-System Pharmacists։ 1 September 2008։ Վերցված է 29 September 2009 
  24. «Withdrawal syndrome and dependence: tramadol too»։ Prescrire Int 12 (65): 99–100։ 2003։ PMID 12825576 
  25. 25,0 25,1 25,2 «Abuse liability, behavioral pharmacology, and physical-dependence potential of opioids in humans and laboratory animals: lessons from tramadol»։ Biological Psychology 73 (1): 90–99։ 2006։ PMC 2943845։ PMID 16497429։ doi:10.1016/j.biopsycho.2006.01.010 
  26. «Physical dependence on Ultram (tramadol hydrochloride): both opioid-like and atypical withdrawal symptoms occur»։ Drug Alcohol Depend 69 (3): 233–41։ April 2003։ PMID 12633909։ doi:10.1016/S0376-8716(02)00321-6 
  27. 27,0 27,1 «Tramadol deaths in Northern Ireland: a review of cases from 1996 to 2012»։ Journal of Forensic and Legal Medicine 23: 32–36։ 2014։ PMID 24661703։ doi:10.1016/j.jflm.2014.01.006 
  28. «Tramadol Deaths in the United Kingdom» (pdf_e)։ Public Health England 
  29. «Killing Pain: Tramadol the 'Safe' Drug of Abuse»։ December 22, 2013 
  30. «Tramadol: The Opioid Crisis for the rest of the World»։ The Wall Street Journal։ Dow Jones & Co։ October 19, 2016։ Վերցված է January 4, 2019 
  31. Miotto Karen, Cho Arthur K., Khalil Mohamed A., Blanco Kirsten, Sasaki Jun D., Rawson Richard (2017)։ «Trends in Tramadol»։ Anesthesia & Analgesia 124 (1): 44–51։ PMID 27861439։ doi:10.1213/ANE.0000000000001683 
  32. Miotto Karen, Cho Arthur K., Khalil Mohamed A., Blanco Kirsten, Sasaki Jun D., Rawson Richard (2017)։ «Trends in Tramadol»։ Anesthesia & Analgesia 124 (1): 44–51։ PMID 27861439։ doi:10.1213/ANE.0000000000001683 
  33. Miotto Karen, Cho Arthur K., Khalil Mohamed A., Blanco Kirsten, Sasaki Jun D., Rawson Richard (2017)։ «Trends in Tramadol»։ Anesthesia & Analgesia 124 (1): 44–51։ PMID 27861439։ doi:10.1213/ANE.0000000000001683 
  34. Hitchings Andrew, Lonsdale Dagan, Burrage Daniel, Baker Emma (2015)։ Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing։ Churchill Livingstone Elsevier։ էջեր 168–169։ ISBN 978-0-7020-5516-4 
  35. Vazzana M, Andreani T, Fangueiro J, Faggio C, Silva C, Santini A, Garcia ML, Silva AM, Souto EB (March 2015)։ «Tramadol hydrochloride: pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse side effects, co-administration of drugs and new drug delivery systems.»։ Biomedicine & Pharmacotherapy 70: 234–8։ PMID 25776506։ doi:10.1016/j.biopha.2015.01.022 
  36. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Pharmacology of tramadol անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  37. «Tramadol»։ www.drugbank.ca 
  38. 38,0 38,1 38,2 Roth, BL, Driscol, J։ «PDSP Ki Database»։ Psychoactive Drug Screening Program (PDSP)։ University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health։ Վերցված է 14 August 2017 
  39. 39,0 39,1 39,2 39,3 «Pharmacological aspects of the effects of tramadol on G-protein coupled receptors»։ J. Pharmacol. Sci. 103 (3): 253–60։ 2007։ PMID 17380034։ doi:10.1254/jphs.cr0060032 
  40. 40,0 40,1 40,2 40,3 40,4 «What is the main mechanism of tramadol?»։ Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 388 (10): 999–1007։ 2015։ PMID 26292636։ doi:10.1007/s00210-015-1167-5 
  41. 41,0 41,1 41,2 «Syntheses and opioid receptor binding properties of carboxamido-substituted opioids»։ Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (1): 203–8։ 2009։ PMID 19027293։ doi:10.1016/j.bmcl.2008.10.134 
  42. 42,0 42,1 42,2 42,3 «Discovery of Potent and Selective Agonists of δ Opioid Receptor by Revisiting the "Message-Address" Concept»։ ACS Med Chem Lett 7 (4): 391–6։ 2016։ PMC 4834657։ PMID 27096047։ doi:10.1021/acsmedchemlett.5b00423 
  43. «Uniform assessment and ranking of opioid μ receptor binding constants for selected opioid drugs»։ Regul. Toxicol. Pharmacol. 59 (3): 385–90։ 2011։ PMID 21215785։ doi:10.1016/j.yrtph.2010.12.007 
  44. 44,0 44,1 44,2 44,3 44,4 «Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy»։ Br. J. Pharmacol. 131 (2): 203–12։ September 2000։ PMC 1572317։ PMID 10991912։ doi:10.1038/sj.bjp.0703562 
  45. 45,0 45,1 45,2 45,3 45,4 «Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (3): 1263–70։ 1995։ PMID 7562497 
  46. 46,0 46,1 «Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor»։ Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 362 (2): 116–21։ 2000։ PMID 10961373։ doi:10.1007/s002100000266 
  47. 47,0 47,1 47,2 47,3 47,4 47,5 47,6 47,7 47,8 «Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain»։ Arzneimittelforschung 46 (11): 1029–36։ 1996։ PMID 8955860 
  48. 48,0 48,1 48,2 48,3 «Effects of tramadol and O-demethyl-tramadol on human 5-HT reuptake carriers and human 5-HT3A receptors: a possible mechanism for tramadol-induced early emesis»։ Eur. J. Pharmacol. 531 (1–3): 54–8։ 2006։ PMID 16427041։ doi:10.1016/j.ejphar.2005.11.054 
  49. «Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 260 (1): 275–85։ 1992։ PMID 1309873 
  50. 50,0 50,1 «The inhibitory effects of tramadol on 5-hydroxytryptamine type 2C receptors expressed in Xenopus oocytes»։ Anesth. Analg. 98 (5): 1401–6, table of contents։ 2004։ PMID 15105221։ doi:10.1213/01.ANE.0000108963.77623.A4 
  51. «The tramadol metabolite, O-desmethyl tramadol, inhibits 5-hydroxytryptamine type 2C receptors expressed in Xenopus Oocytes»։ Pharmacology 77 (2): 93–9։ 2006։ PMID 16679816։ doi:10.1159/000093179 
  52. «The inhibitory effects of ketamine and pentobarbital on substance p receptors expressed in Xenopus oocytes»։ Anesth. Analg. 97 (1): 104–10, table of contents։ 2003։ PMID 12818951։ doi:10.1213/01.ANE.0000066260.99680.11 
  53. «The tramadol metabolite O-desmethyl tramadol inhibits substance P-receptor functions expressed in Xenopus oocytes»։ J. Pharmacol. Sci. 115 (3): 421–4։ 2011։ PMID 21372504։ doi:10.1254/jphs.10313sc 
  54. «Inhibition by tramadol of muscarinic receptor-induced responses in cultured adrenal medullary cells and in Xenopus laevis oocytes expressing cloned M1 receptors»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 299 (1): 255–60։ 2001։ PMID 11561087 
  55. 55,0 55,1 «The effects of the tramadol metabolite O-desmethyl tramadol on muscarinic receptor-induced responses in Xenopus oocytes expressing cloned M1 or M3 receptors»։ Anesth. Analg. 101 (1): 180–6, table of contents։ 2005։ PMID 15976229։ doi:10.1213/01.ANE.0000154303.93909.A3 
  56. «The inhibitory effects of tramadol on muscarinic receptor-induced responses in Xenopus oocytes expressing cloned M(3) receptors»։ Anesth. Analg. 95 (5): 1269–73, table of contents։ 2002։ PMID 12401609։ doi:10.1097/00000539-200211000-00031 
  57. «Inhibitory effects of tramadol on nicotinic acetylcholine receptors in adrenal chromaffin cells and in Xenopus oocytes expressing alpha 7 receptors»։ Br. J. Pharmacol. 136 (2): 207–16։ 2002։ PMC 1573343։ PMID 12010769։ doi:10.1038/sj.bjp.0704703 
  58. «Modulation of peripheral μ-opioid analgesia by σ1 receptors»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 348 (1): 32–45։ 2014։ PMID 24155346։ doi:10.1124/jpet.113.208272 
  59. 59,0 59,1 59,2 59,3 «The effects of tramadol and its metabolite on glycine, gamma-aminobutyric acidA, and N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes»։ Anesth. Analg. 100 (5): 1400–5, table of contents։ 2005։ PMID 15845694։ doi:10.1213/01.ANE.0000150961.24747.98 
  60. 60,0 60,1 «Tramadol and its metabolite m1 selectively suppress transient receptor potential ankyrin 1 activity, but not transient receptor potential vanilloid 1 activity»։ Anesth. Analg. 120 (4): 790–8։ 2015։ PMID 25642661։ doi:10.1213/ANE.0000000000000625 
  61. «The analgesic drug, tramadol, acts as an agonist of the transient receptor potential vanilloid-1»։ Anesth. Analg. 106 (6): 1890–6։ 2008։ PMID 18499628։ doi:10.1213/ane.0b013e318172fefc 
  62. 62,0 62,1 62,2 62,3 «Therapeutic potential of monoamine transporter substrates»։ Curr Top Med Chem 6 (17): 1845–59։ 2006։ PMID 17017961։ doi:10.2174/156802606778249766 
  63. 63,0 63,1 «Tramadol hydrochloride: pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse side effects, co-administration of drugs and new drug delivery systems»։ Biomed. Pharmacother. 70: 234–8։ 2015։ PMID 25776506։ doi:10.1016/j.biopha.2015.01.022 
  64. «µ-Opioid receptor activation by tramadol and O-desmethyltramadol (M1)»։ J Anesth 29 (3): 475–479։ 2015։ PMID 25394761։ doi:10.1007/s00540-014-1946-z 
  65. 65,0 65,1 «Role of active metabolites in the use of opioids»։ Eur. J. Clin. Pharmacol. 65 (2): 121–39։ 2009։ PMID 18958460։ doi:10.1007/s00228-008-0570-y 
  66. 66,0 66,1 «Interaction of the central analgesic, tramadol, with the uptake and release of 5-hydroxytryptamine in the rat brain in vitro»։ British Journal of Pharmacology 105 (1): 147–51։ January 1992։ PMC 1908625։ PMID 1596676։ doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb14226.x 
  67. «Actions of tramadol, its enantiomers and principal metabolite, O-desmethyltramadol, on serotonin (5-HT) efflux and uptake in the rat dorsal raphe nucleus»։ British Journal of Anaesthesia 79 (3): 352–56։ September 1997։ PMID 9389855։ doi:10.1093/bja/79.3.352 
  68. 68,0 68,1 «Induction of 5-hydroxytryptamine release by tramadol, fenfluramine and reserpine»։ European Journal of Pharmacology 349 (2–3): 199–203։ May 1998։ PMID 9671098։ doi:10.1016/S0014-2999(98)00195-2 
  69. 69,0 69,1 69,2 «p-Methylthioamphetamine and 1-(m-chlorophenyl)piperazine, two non-neurotoxic 5-HT releasers in vivo, differ from neurotoxic amphetamine derivatives in their mode of action at 5-HT nerve endings in vitro»։ Journal of Neurochemistry 82 (6): 1435–43։ September 2002։ PMID 12354291։ doi:10.1046/j.1471-4159.2002.01073.x 
  70. «Release studies with rat brain cortical synaptosomes indicate that tramadol is a 5-hydroxytryptamine uptake blocker and not a 5-hydroxytryptamine releaser»։ Eur. J. Pharmacol. 370 (1): 23–6։ 1999։ PMID 10323276։ doi:10.1016/s0014-2999(99)00123-5 
  71. 71,0 71,1 71,2 71,3 «Effects of the central analgesic tramadol on the uptake and release of noradrenaline and dopamine in vitro»։ Br. J. Pharmacol. 108 (3): 806–11։ 1993։ PMC 1908052։ PMID 8467366։ doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb12882.x 
  72. «Inhibition of spinal noradrenaline uptake in rats by the centrally acting analgesic tramadol»։ Biochem. Pharmacol. 47 (12): 2289–93։ 1994։ PMID 8031323։ doi:10.1016/0006-2952(94)90267-4 
  73. «Effects of tramadol stereoisomers on norepinephrine efflux and uptake in the rat locus coeruleus measured by real time voltammetry»։ Br J Anaesth 83 (6): 909–15։ 1999։ PMID 10700792։ doi:10.1093/bja/83.6.909 
  74. 74,0 74,1 74,2 74,3 «Occupancy of serotonin transporter by tramadol: a positron emission tomography study with [11C]DASB»։ Int. J. Neuropsychopharmacol. 17 (6): 845–50։ 2014։ PMID 24423243։ doi:10.1017/S1461145713001764 
  75. 75,0 75,1 75,2 «Clinical pharmacology of tramadol»։ Clin Pharmacokinet 43 (13): 879–923։ 2004։ PMID 15509185։ doi:10.2165/00003088-200443130-00004 
  76. «Tramadol Dosage Guide with Precautions» 
  77. «Differential tramadol and O-desmethyl metabolite levels in brain vs. plasma of mice and rats administered tramadol hydrochloride orally»։ J Clin Pharm Ther 27 (2): 99–106։ 2002։ PMID 11975693։ doi:10.1046/j.1365-2710.2002.00384.x 
  78. «Pharmacokinetics, efficacy, and safety of analgesia with a focus on tramadol HCl»։ Am. J. Med. 101 (1A): 47S–53S։ 1996։ PMID 8764760։ doi:10.1016/s0002-9343(96)90035-2 
  79. 79,0 79,1 «The pharmacology of tramadol»։ Drugs։ 47 Suppl 1: 3–7։ 1994։ PMID 7517823։ doi:10.2165/00003495-199400471-00003 
  80. «High-performance liquid chromatographic determination of tramadol and its O-desmethylated metabolite in blood plasma. Application to a bioequivalence study in humans»։ J Chromatogr A 949 (1–2): 11–22։ March 2002։ PMID 11999728։ doi:10.1016/S0021-9673(01)01567-9 
  81. «Spinal 5-HT7 receptors play an important role in the antinociceptive and antihyperalgesic effects of tramadol and its metabolite, O-Desmethyltramadol, via activation of descending serotonergic pathways»։ Anesthesiology 112 (3): 696–710։ 2010։ PMID 20179508։ doi:10.1097/ALN.0b013e3181cd7920 
  82. 82,0 82,1 82,2 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ MD անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  83. «Antidepressants and pain»։ Trends in Pharmacological Sciences 27 (7): 348–54։ 2006։ PMID 16762426։ doi:10.1016/j.tips.2006.05.004 
  84. Leppert W (2011)։ «CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain»։ Pharmacology 87 (5–6): 274–85։ PMID 21494059։ doi:10.1159/000326085 
  85. «Applications of CYP450 testing in the clinical setting»։ Molecular Diagnosis & Therapy 17 (3): 165–84։ 2013։ PMC 3663206։ PMID 23588782։ doi:10.1007/s40291-013-0028-5 
  86. «Tramadol Hydrochloride 50mg Capsules» (անգլերեն)։ UK Electronic Medicines Compendium։ January 2016։ Վերցված է 16 March 2017 
  87. Pharmaceutical Substances, Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher and Dieter Reichert, 4. ed. (2000) 2 volumes, Thieme-Verlag Stuttgart (Germany), p. 2085 bis 2086, 978-1-58890-031-9; since 2003 online with biannual actualizations.
  88. «A Practical Procedure for the Resolution of (+)- and (−)-Tramadol»։ Organic Process Research & Development 4 (4): 291–294։ 2000։ doi:10.1021/op000281v 
  89. «Chirality: a blueprint for the future»։ British Journal of Anaesthesia 88 (4): 563–76։ 2002։ PMID 12066734։ doi:10.1093/bja/88.4.563 
  90. «Complementary and synergistic antinociceptive interaction between the enantiomers of tramadol»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 267 (1): 331–40։ 1993։ PMID 8229760 
  91. «Analgesic efficacy and safety of tramadol enantiomers in comparison with the racemate: a randomised, double-blind study with gynaecological patients using intravenous patient-controlled analgesia»։ Pain 62 (3): 313–20։ 1995։ PMID 8657431։ doi:10.1016/0304-3959(94)00274-I 
  92. «Pharmacokinetics and dose proportionality of three Tramadol Contramid OAD tablet strengths»։ Biopharmaceutics & Drug Disposition 28 (6): 323–30։ 2007։ PMID 17575561։ doi:10.1002/bdd.561 
  93. «Fatal unintentional intoxications with tramadol during 1995–2005»։ Forensic Sci. Int. 173 (2–3): 107–11։ 2007։ PMID 17350197։ doi:10.1016/j.forsciint.2007.02.007 
  94. Baselt, R. (2017) Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 11th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, pp. 2185-2188, 978-0-692-77499-1.
  95. McCarberg B (2007)։ «Tramadol extended-release in the management of chronic pain»։ Therapeutics and Clinical Risk Management 3 (3): 401–10։ PMC 2386353։ PMID 18488071 
  96. Կաղապար:Ref patent
  97. 97,0 97,1 FDA AccessData entry for Tramadol Hydrochloride. Retrieved 17 August 2009.
  98. Կաղապար:Ref patent
  99. Կաղապար:Cite court
  100. «DEA controls tramadol as a schedule IV controlled substance effective August 18, 2014»։ FDA Law Blog։ 2 July 2014 
  101. «Federal Registrar»։ gpo.gov 
  102. "TRAMADOL (Trade Names: Ultram®, Ultracet®)". Drug Enforcement Administration (February 2011)
  103. "Tennessee News: Tramadol and Carisoprodol Now Classified Schedule IV". National Association of Boards of Pharmacy (8 June 2011). Retrieved on 2012-12-26.
  104. «State of Ohio Board of Pharmacy»։ Pharmacy.ohio.gov։ 2014-08-18։ Արխիվացված է օրիգինալից 29 December 2016-ին։ Վերցված է 2016-11-08 
  105. «Substansen tramadol nu narkotikaklassad på samma sätt som kodein och dextropropoxifen» (շվեդերեն)։ Lakemedelsverket։ 14 May 2008։ Վերցված է 2019-08-12 
  106. «Tramadol to become a Controlled Drug in the UK»։ vetdispense.co.uk։ 2 June 2014։ Վերցված է 3 June 2014 
  107. 107,0 107,1 107,2 «If you take Tramadol away, you make Boko Haram weak.»։ African Arguments (en-GB)։ 2019-03-15։ Վերցված է 2019-03-18 
  108. «Drugs for war: Opioid abuse in West Africa»։ BBC News (անգլերեն)։ Վերցված է 2019-03-18 
  109. «The Dangerous Opioid from India»։ www.csis.org։ Վերցված է 2019-03-18 
  110. Berger Miriam (2019-01-07)։ «Gaza's Opioid Problem» (en-US)։ ISSN 0027-8378։ Վերցված է 2019-03-18 
  111. «Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy»։ Neurology 50 (6): 1842–46։ 1998։ PMID 9633738։ doi:10.1212/WNL.50.6.1842 
  112. «Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy»։ Journal of Diabetes and Its Complications 14 (2): 65–70։ 2000։ PMID 10959067։ doi:10.1016/S1056-8727(00)00060-X 
  113. Barber J (2011)։ «Examining the use of tramadol hydrochloride as an antidepressant»։ Experimental and Clinical Psychopharmacology 19 (2): 123–30։ PMID 21463069։ doi:10.1037/a0022721 
  114. «[Treatment of post-herpes zoster pain with tramadol. Results of an open pilot study versus clomipramine with or without levomepromazine]»։ Drugs (French)։ 53 Suppl 2: 34–39։ 1997։ PMID 9190323։ doi:10.2165/00003495-199700532-00008 
  115. «Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial»։ Pain 104 (1–2): 323–31։ July 2003։ PMID 12855342։ doi:10.1016/S0304-3959(03)00020-4 
  116. «Efficacy and safety of tramadol for premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis»։ Urology 80 (3): 618–24։ 2012։ PMID 22840860։ doi:10.1016/j.urology.2012.05.035 
  117. «The use of tramadol "on-demand" for premature ejaculation: a systematic review»։ Urology 81 (1): 98–103։ 2013։ PMID 23102445։ doi:10.1016/j.urology.2012.08.037 
  118. Ryan T (2019)։ «Tramadol as an adjunct to intra‐articular local anaesthetic infiltration in knee arthroscopy: a systematic review and meta‐analysis»։ ANZ Journal of Surgery 89 (7–8): 827–832։ PMID 30684306 ։ doi:10.1111/ans.14920 
  119. «Occurrence of the Synthetic Analgesic Tramadol in an African Medicinal Plant»։ Angewandte Chemie International Edition 52 (45): 11780–84։ November 2013։ PMID 24014188։ doi:10.1002/anie.201305697 
  120. 120,0 120,1 «Tramadol--a true natural product?»։ Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 53 (45): 12073–6։ November 2014։ PMID 25219922։ doi:10.1002/anie.201406639 
  121. Who Really did it First? Nature or a Pharmacist?, in Lab Times online; by Nicola Hunt; published September 22, 2014; retrieved November 21, 2015
  122. «Synthetic Origin of Tramadol in the Environment»։ Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 55 (1): 240–43։ January 2016։ PMID 26473295։ doi:10.1002/anie.201508646 
  123. 123,0 123,1 «Tramadol use in zoologic medicine»։ Vet Clin North Am Exot Anim Pract 14 (1): 117–30։ 2011։ PMID 21074707։ doi:10.1016/j.cvex.2010.09.005 

Further reading[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

External links[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  • «Tramadol»։ Drug Information Portal։ U.S. National Library of Medicine 

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինը կիրառվում է մի շարք դեպքերում ներառյալ հիմնական դեպրեսիվ խանգարումը:[1][2][3] Որոշ տվյալներ վկայում են, որ ամիտրիպտիլինը կարող է առավել արդյունավետ լինել, քան մյուս հակադեպրեսանտները,[4][5] ներառյալ սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական ինհիբիտորները,[6]չնայած որ այն հազվադեպ է օգտագործվում որպես առաջին շարքի հակադեպրեսանտ կախված գերդոզավորման դեպքում նրա տոքսիկության հետ և ավելի վատ տանելիության պատճառով:[2] Այս պատճառով կիրառվում է որպես երկրորդ շարք պրեպարատ, երբ ՍՀԸԻ չեն գործում:[7]Այն օգտագործվում է որպես հավելյալ պրեպարատ ցավի ժամանակ:[8] 2001 թ.-ին այն համարվեց «ոսկե ստանդարտի հակադեպրեսանտ»:[4]

Ավստրալիայում այն պիտակավորված է որպես ԵՑՀ միգրենի կանխարգելման[2] ֆիբրոմիալգիայի[9] և գիշերային էնուրեզի համար:[2][10]Ամիտրիպտիլինը հայտնի կիրառում ունի գրգռված աղիքի համախտանիշի ժամանակ [11] չնայած այն ավելի հաճախ կիրառվում է ԳԱՀ-ի որովայնային ցավերի դեպքում, քանի որ այն պետք է կիրառել պարբերաբար և այն մեծամասամբ ունի վատ տանելիություն[11] Ամիտրիպտիլինը կարող է նաև օգտագործվել որպես հակախոլիներգիկ դեղամիջոց Պարկինսոնի հիվանդության վաղ փուլում, երբ դեպրեսիան նույնպես բուժման կարիք ունի:[12]Ամիտրիպտիլինը համարվում է հաճախակի լարվածության գլխացավերն կանխարգելման համար ամենակայն կիրառվող պրեպարատը :[13]

Հակացուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինի հայտնի հակացուցումներն են[14]

  • Գերզգայունությունը ԵՑՀ-ի հանդեպ
  • սրտամկանի ինֆարկտ
  • առիթմիաներ, ցանկացած աստիճանի սրտային պաշարումներ
  • Կանգային սրտային անբավարարություն
  • կորոնար զարկերակի անբավարություն
  • մանիա
  • լյարդի ծանր հիվանդություններ
  • յոթ տարեկանից ցածր տարիք
  • կրծքով կերակրում
  • Այն հիվանդները, ովքեր ընդունում են ՄԱՕ ինհիբիտորներ կամ վերջին 14 օրվա ընթացքում դրանք կիրառել են

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինն առաջացնում է մի շարք անբարենպաստ ազդեցություններ:[7] Հիմնական կողմնակի ազդեցություններն, որոնք առաջանում են օգտագործողների ավելի քան 1% -ի մոտ, ներառում են գլխապտույտ, գլխացավ և քաշի ավելացում:Հակախոլիներգիկ պրեպարատների համար ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ավելի հաճախ են հանդիպում քան այլ ԵՑՀ դեպքում ինչպիսին է իմիպրամինը: Ճանաչողական ոլորտի կողմնակի էֆեկտները ներառում են զառանցանքն և գիտակցության խանգարումը, ինչպես նաև տրամադրության խանգարումներ, ինչպիսիք են անհանգստությունն ու գրգռվածությունը: Սիրտ-անոթային կողմնակի ազդեցությունները կարող են ներառել օրթոստատիկ հիպոտենզիան, սինուսային հաճախասրտությունը և QT- ինտերվալի երկարացում:[15] Սեռական ոլորտի կողմնակի բարդությունները ներառում են լիբիդոյի կորուստը և իմպոտենցիան, իսկ քնի խանգարումը կարող է ներառել քնկոտություն, անքնություն և մղձավանջներ:.[1][2][3][14][16][17]ԵՑՀ-երից Ամիտրիպտիլինն ունի առավելագույն հակախոլիներգիկ կողմնակի բարդություններ և առավել հաճախ է դելիրիում առաջացնում:[18]

Գերդոզավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գերդոզավորման ախտանշանները և բուժումը հիմնականում նույնն են, ինչ մյուս TԵՑՀ-ների համար, ներառյալ `սերոտոնինի համախտանիշի զարգացումը և սրտային անբարենպաստ ազդեցությունները:Մեծ Բրիտանիայի ազգային դեղաբանական տեղեկատուն նշում է, որ ամիտրիպտիլինը հատկապես վտանգավոր է գերդոզավորման դեպքում,[3] ուստի այն և այլ ԵՑՀ- ները այլևս չեն կիրառվում դեպրեսիայի դեպքում որպես առաջին գծի թերապիա: Այլընտրանքային պրեպարատներ ՝ ՍՀԸԻ- ները և ՍՀՈԸԻ- ները, գերդոզավորման դեպքում ավելի անվտանգ են, չնայած դրանք պակաս արդյունավետ են, քան ԵՑՀ- ները:Անգլիական ժողովրդական երգիչ Նիկ Դրեյքը 1974 թ.-ին մահացավ տրիպտիզոլի գերդոզավորումից:[19]

Ամիտրիպտիլինի գերդոզավորման հնարավոր ախտանշանները ներառում են[17]

  • Քնկոտություն
  • Հիպոթերմիա (մարմնի ցածր ջերմաստիճան)
  • Տախիկարդիա (հաճախասրտություն)
  • Այլ ռիթմի խանգարումներ ինչպիսիք են Հիսի խրձի ոտիկների պաշարումը
  • անացանելիության խանգարման մասին վկայող ԷՍԳ տվյալներ
  • կանգային սրտային անբավարարություն
  • ցնցումներ միոկլոնուս
  • ծանր հիպոտենզիա
  • ստուպոր
  • կոմա
  • մահ
  • պոլիռադիկուլոնեյրոպատիա
  • էլեկտրասրտագրի փոփոխություններ մասնավորապես QT- ինտերվալի երկարացում[15] և QRS առանցքի կամ լայնության փոփոխություն
  • ակտիվություն
  • հիպերռեֆլեքսիա
  • մկանային կարկամություն
  • փսխում

Գերոզոզավորման բուժումը հիմնականում աջակցող է, քանի որ ամիտրիպտիլինի յուրահատուկ հակաթույն չկա:.[17] Ակտիվացրած ածուխը կարող է նվազեցնել կլանումը, եթե տրվում է 1-2 ժամվա ընթացքում:[17] Եթե տուժած անձը անգիտակից վիճակում է կամ ունի խանգարված փսխման ռեֆլեքս, ապա ակտիվացրած ածուխը ստամոքս փոխադրելու համար կարելի է կիրառել նազոգաստրալ խողովակ:[17] Անհրաժեշտ է կատարել ԷՍԳ մոնիտորինգ սրտային անցանելիության խանգարման դեպքում:[17] Անհրաժեշտության դեպքում մարմնի ջերմաստիճանը պետք է կարգավորվի այնպիսի միջոցներով, ինչպիսիք են ջեռուցվող վերմակները :[17] Սրտի մոնիտորինգը խորհուրդ է տրվում գերդոզավորումից հետո առնվազն հինգ օր:[17] Բենզոդիազեպինները խորհուրդ են տրվում ցնցումների դեպքում.[17] Դիալիզը անօգուտ է ամիտրիպտիլինի սպիտակուցի հետ կապի բարձր աստիճանի պատճառով:[17]

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինը փոխազդում է[17]

  • Մոնոամին օքսիդազայի ինհիբիտորներ, կարող է առաջացնել սերոտոնինային համախտանիշ
  • CYP2D6 ինհիբիտորն և այնպիսի սուբստրատներ ինչպիսին է ֆլուօքսետինը: Բարձրացնում են պրեպարատի կոնցենտրացիան արյան պլազմայում
  • Գուանիդին, քանի որ այն կարող է նվազեցնել այս դեղամիջոցի հակահիպերտոնիկ ազդեցությունը
  • Հակախոլիներգիկ պրեպարատներ, ինչպիսիք են բենզտրոպինը, հիոսցինը (սկոպոլամին) և ատրոպինը, քանի որ կարող են սրացնել միմյանց հակախոլիներգիկ ազդեցությունները, ներառյալ պարալիտիկ իլեուսը և հաճախասրտությունը:
  • Հակափսիխոտիկներ պրեպարատներ պայմանավորված սեդատիվ, հակախոլիներգիկ, էպիլեպտոգեն և պիրեքսիկ (տենդ խթանող) ազդեցությունները խթանելու կարողությամբ: Բացի այդ բարձրացնում են չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշի զարգացման ռիսկը:
  • Ցիմիտիդին կարող է խաթարել Ամիտրիպտիլինի լյարդային նյութափոխանակությանը՝ մեծացնելով դեղամիջոցի կայուն մակարդակը:
  • Դիսուլֆիրամ զառանցանքի զարգացման հավանականության պատճառով
  • ԵՑՀ կարող են մեշացնել բուժման հետ կապված ռիսկերը
  • Հակաթիրեոիդ դեղամիջոցները կարող են մեծացնել ագրանուլոցիտոզի ռիսկը
  • Թիերոիդ հորմոններն ունեն անբարենպաստ ազդեցությունների ավելացման պոտենցիալ, ինչպիսիք են ԿՆՀ-ի խթանումը և առիթմիան
  • Անալգետիկ դեղամիջոցներ, ինչպիսիք են տրամադոլը և պեթիդինը, ցնցումների ռիսկի և սերոտոնինային համախտանիշի զարգացման պատճառով
  • Լևոդոպա:Ամիտրիպտիլինը ունակ է երկարաձգել ստամոքսի դատարկումն ու ազդել աղիքների մոտորիկայի վրա
  • Դեղանյութեր որոնք ավելի երկար են ենթարկվում աբսորբցիայի բարակ աղիքում ( հակակոագուլյանտ)
  • Սերոտոնիներգիկ պրեպարատները, ինչպիսիք են ՍՀԸԻ-երը և տրիպտանսը, սերոտոնինային համախտանիշի զարգացման հավանականության պատճառով:

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլին (և մետաբոլիտներ)[20]
Կայք AMI Կաղապար:Abbrlink Տեսակներ Հղում
Կաղապար:Abbrlink 2.8–4.3 15–18 մարդ [21][22]
Կաղապար:Abbrlink 19–35 1.8–4.4 մարդ [21][22]
Կաղապար:Abbrlink 3,250 1,140 մարդ [21]
5-HT1A 450–1,800 294 մարդ [23][24]
5-HT1B 840 ND առնետ [25]
5-HT2A 18–23 5.0–41 մարդ/առնետ [23][24]
5-HT2B 174
13.4 (KB)
ND մարդ [26]
5-HT2C 4.0 8.5 մարդ/առնետ [27][28]
5-HT3 430 1,400 առնետ [29]
5-HT6 65–141 148 մարդ/առնետ [30][31][32]
5-HT7 92.8–123 ND առնետ [33]
α1 4.4–24 55 մարդ [22][23]
α2 114–690 2,030 մարդ [22][23]
β >10,000 >10,000 առնետ [34][35]
D1 89 ND մարդ [36]
D2 196–1,460 2,570 մարդ [23][36]
D3 206 ND մարդ [36]
D4 ND ND ND ND
D5 170 ND մարդ [36]
H1 0.5–1.1 3.0–15 մարդ [36][37][38]
H2 66 646 մարդ [37]
H3 75,900 45,700 մարդ [36][37]
H4 26,300 6,920 մարդ [37][39]
Կաղապար:Abbrlink 9.6 37 մարդ [23]
  M1 11.0–14.7 40 մարդ [40][41]
  M2 11.8 110 մարդ [40]
  M3 12.8–39 50 մարդ [40][41]
  M4 7.2 84 մարդ [40]
  M5 15.7–24 97 մարդ [40][41]
σ1 300 2,000 Գվինեա խոզ [42]
σ2 ND ND ND ND
Կաղապար:Abbrlink >3,000 ND մարդ [43]
Ki (nM) նշանակությունը: Որքան փոքր է արժեքը, այնքան ավելի ուժեղ է պրեպարատի կապը կայքին:

Ամիտրիպտիլինը դասակարգվում է որպես եռցիկլիկ հակադեպրեսանտ (ԵՑՀ), ունի ուժեղ ազդեցություն սերոտոնինի փոխադրիչի վրա և չափավոր ազդեցություն նորէպինեֆրինի փոխադրիչի վրա:[21][44] Այն աննշան ազդեցություն է թողնում դոֆամինի փոխադրիչի վրա, հետևաբաչ չի ազդում դոֆամինի հետզավթման վրա, մոտ 1000 անգամ ավելի թույլ է ազդում տվյալ նեյրոտրանսմիտերի հետզամթման վրա քան սերոտոնինի:[21] Այն մետաբոլիզմվում է նորտրիպտիլինի, նորէպինեֆրինի հետզավթման առավել ընտրողական և հզոր ինհիբիտորի և սա կարող է ծառայել որպես հավելյալ մեխանիզմ նորէպինեֆրինի հետզավթման համար:[17]

Ամիտրիպտիլինը լրացուցիչ հանդես է գալիս որպես սերոտոնինային 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 և 5-HT7 ընկալիչների, α1-ադրեներգիկ ընկալիչի, հիստամինային H1 և H2 ընկալիչների[45] և մուսկարինային ընկալիչների անտագոնիստ կամ հակադարձ ագոնիստ նաև սիգմա σ1 ընկալիչների ագոնիստ:[22][46][47][48] Այն նաև հանդիսանում է NMDA ընկալիչի համեմատաբար թույլ անտագոնիստ `դիզոկիլպին (MK-801) / ֆենկլիցիդին (PCP) կայքի միջոցով:[49] Ամիտրիպտիլինը պաշարում է նատրիումական անցուղիները, L տիպի կալցիումական անցուղիները և Kv1.1, Kv7.2 և Kv7.3 լարում կախյալ կալիումական անցուղիները, հետևաբար, գործում է որպես նատրիումական, կալցիումական և կալիումական անցուղիների պաշարիչ:[50][51]

Ապացուցված է, որ Ամիտրիպտիլինը հանդես է գալիս որպես ՏՐԿԱ (Տրոպոմիոզինային թիրոզին կինազի ընկալիչ Ա ) և ՏՐԿԲ ընկալիչների ագոնիստ:.[52] Այն խթանում է այս սպիտակուցների հետերոդիմերիզացիան ՆԱԳ բացակայության պայմաններում և օժտված է in vivo և in vitro պայմաններում նեյրոտրոֆիկ ակտվիությունը պոտենցելու ունակությամբ: [52][53]Սրանք նույն ընկալիչներն են, որոնք ակտիվացունում են հզոր հակադեպրեսանտ ազդեցություն ունեցող էնդոգեն նեյրոտրոֆինը և այդ հատկությունը կարող է էապես նպաստել դեպրեսիայի դեմ նրա բուժական արդյունավետության վրա:Ամիտրիպտիլինը նաև հանդես է գալիս որպես թթվային սպինգոմիելինազի ֆունկցիոնալ ինհիբիտոր [54] և որպես PARP1 ինհիբիտոր:[55]

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կենտրոնական նյարդային համակարգում ամիտրիպտիլինը պաշարում է սինապսում սերոտոնինի և նորադրենալինի նեյրոնային հետզամթումը: Մեծացնում է դրանց հասանելիությունը սինապսում ` բերելով հետինսինապտիկ նեյրոնում նեյրոտրանսմիսիայի:[56] Ամիտրիպտիլինը մետաբոլիզմի է ենթարկվում լյարդում ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտով, որի հետևանքով փոխակերպվում է նորտրպտիլինի, որը նույնպես ազդում է նորադրենալինի հետզավթման վրա այսպիսով պոտենցելով ամիտրիպտիլինի հակադեպրեսիվ ազդեցությունը:[57]

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինը բարձրամոլեկուլյար լիպոֆիլ մոլեկուլ է:[58] while the log P of the free base was reported as 4.92.[59] Ջրում լուծելիությունը 9.71 մգ / լ է 24 ° C ջերմաստիճանում.[60]

Ամիտրիպտիլինը հեշտությամբ ներծծվում է ստամոքս-աղիքային տրակտից և մեծապես նյութափոխանակության է ենթարկվում լյարդում առաջին անցման ժամանակ:[17]Այն հիմնականում նյութափոխանակության է ենթարկվում CYP2D6- ի, CYP3A4- ի և CYP2C19- ի միջնորդությամբ N- դեմեթիլացման միջոցով նորտրպտիլինի վերածվելով,որը նույնպես համարվում է ԵՑՀ:[61] Այն 96% -ով կապվում է պլազմայի սպիտակուցների հետ, իսկ նորտրպտիլինի 93-95% -ն է կապվում պլազմային սպիտակուցների հետ:[17][62] Այն հիմնականում արտազատվում է մեզի միջոցով (մոտ 30-50%) 24 ժամվա ընթացքում, որպես ազատ մետաբոլիտներ կամ կամ որպես գլյուկուրոնիդի և սուլֆատի կոնյուգատներ: [17] դեղի 2%-ը հեռանում է մեզով անփոփոխ վիճակում:[56] Փոքր քանակներ արտազատվում են կղանքով:[16] Ամիտրիպտիլինի կիսադուրսբերման պարբերուոթյունը 25 ժամ է, տեղաբաշխման ծավալը 10–50լ/կգ.[57]

Ամիտրիպտիլինի թերապևտիկ մակարդակները տատանվում են 75-ից 175 նգ / մլ (270–631 նմ),[63]կամ 80–250 նգ / մլ սահմաններում (ինչպես Ամիտրիպտիլինի, այնպես էլ նրա մետաբոլիտ նորտրիպտիլինի համար ):[64]

Ֆարմակոգենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քանի որ Ամիտրիպտիլինը հիմնականում նյութափոխանակվում է CYP2D6 և CYP2C19- ով, այդ ֆերմենտները կոդավորող գեների գենետիկական փոփոխությունները կարող են ազդել դրա նյութափոխանակության վրա, ինչը հանգեցնում է օրգանիզմում դեղի կոնցենտրացիաների փոփոխության:[65] Ամիտրիպտիլինի կոնցենտրացիաների մեծացումը կարող է բարձրացնել կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը, ներառյալ հակախոլիներգիկ և նյարդային համակարգի անբարենպաստ հետևանքները, մինչդեռ կոնցենտրացիայի իջեցումը կարող է նվազեցնել դեղամիջոցի արդյունավետությունը:[66][67][68][69]

Անհատները կարող են դասակարգվել CYP2D6 կամ CYP2C19 նյութափոխանակիչների տարբեր տեսակների ՝ կախված նրանից, թե որ գենետիկական վարիացիաներ են կրում:Այս նյութափոխանակիչների տիպերը ներառում են աղքատ, միջանկյալ, լայն և գերարագ նյութափոխանակչներ:Շատ անհատներ (մոտ 77–92%) հանդիսանում են լայն նյութափոխանակիչներ են [68] և ունեն Ամիտրիպտիլինի «նորմալ» նյութափոխանակություն:Աղքատ և միջանկյալ նյութափոխանակիչները նվազեցրել են դեղամիջոցի նյութափոխանակությունը ` համեմատած լայն նյութափոխանակիչների հետ: Այդ տիպը կրող հիվանդների մոտ մեծանում են կողմնակի բարդություններ զարգանալու հավանականությունը: Գերարագ նյութափոխանակիչները օգտագործում են ամիտրիպտիլինը շատ ավելի արագ, քան լայն նյութափոխանակիչներ: Այս նյութափոխանակիչի տիպով հիվանդների մոտ մեծանում է դեղաբանական ձախողման հավանականություն:[66][67][68][69]

Կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի իմպլեմենտացիոն կոնսորցիումը խորհուրդ է տալիս խուսափել ապիտրիպտիլինից այն հիվանդներին, ովքեր CYP2D6 գերարագ կամ աղքատ նյութափոխանակիչներ են, համապատասխանաբար արդյունավետության բացակայության և կողմնակի ազդեցությունների զարգացման ռիսկի պատճառով: Կոնսորցիումը նաև խորհուրդ է տալիս դիտարկել CYP2C19- ով չնյութափոխանակվող այլընտրանքային դեղամիջոցները այն հիվանդների մոտ, ովքեր CYP2C19 գերարագ նյութափոխանակիչներ են: Մեկնարկային դեղաչափի նվազեցումը առաջարկվում է այն հիվանդներին, ովքեր CYP2D6 միջանկյալ նյութափոխանակիչներ և CYP2C19 աղքատ նյութափոխանակիչներ են: Եթե ամիտրիպտիլինի օգտագործումը ցուցված է, ապա  բուժական դեղամիջոցի մոնիտորինգը խորհուրդ է տրվում իրականացնել դեզաչափի ճշգրտումներ կատարելու համար:[68] Նիդեռլանդների ֆարմակոգենետիկայի աշխատանքային խումբը նաև առաջարկում է ընտրել այլընտրանքային դեղամիջոց կամ դիտարկել ամիտրիպտիլինի պլազմային կոնցենտրացիաները այն հիվանդների մոտ, ովքեր CYP2D6 աղքատ կամ գերարագ նյութափոխանակիչներ են և ընտրել այլընտրանքային դեղամիջոց կամ նվազեցնել նախնական դոզան այն հիվանդների մոտ, ովքեր CYP2D6 միջանկյալ նյութափոխանակիչներ են:[70]


Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինն եռցիկլիկ միացություն է, մասնավորապես դիբենզոցիկլոհեպտադիեն և ունի է երեք օղակներ, որոնք միաձուլված են միմյանց կողային շղթայով:[71]Այլ դիբենզոցիկլոհեպտադիենային ԵՑՀ-ից են նորտրիպտիլինը (նորամիտրիպտիլին, N-դեզմեթիլամիտրիպտիլին), պրոտրիպտիլինն և բուտրիպտիլինը:[71]Ամիտրիպտիլինը երրորդային ամինային ԵՑՀ է, իսկ նրա կողմնային շղթա դեմեթիլացված մետաբոլիտ նորտրպտիլինը երկրորդային ամին է:[72][73]Այլ երրորդային ամին ԵՑՀ են իմիպրամինը, քլոմիպրամինը, դոսուլեպինը (դոտիեպին), դօքսեպինը և տրիիմիպրամինը:[74][75] Ամիտրիպտիլինի քիմիական անվանումն է 3-(10,11-դիհիդրո-5H-դիբենզո[a,d]ցիկլոհեպտեն-5-իլիդեն)-N,N-դիմեթիլպրոպան-1-ամին և նրա ազատ բազային ձևի քիմիակն բանաձևն է C20H23N 277.403 գ/մոլ մոլեկուլյար զանգվածով:[76] Դեղը օգտագործվում է հիմնականում որպես հիդրոքլորիդային աղ, ազատ բազային ձևը օգտագործվում է հազվադեպ, իսկ էմբոնատ (պամոատ) աղը օգտագործվում է ներմկանային ներմուծման համար:[76][77]

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինն առաջին անգամ սինթեզվել է 1960 թ-ին, բժշկական օգտագործման համար 1961թ-ին ներկայացվել է Միացյալ Նահանգներում , իսկ Միացյալ Թագավորությունում ՝ 1962-ին (երկու երկրներում էլավիլ անվանումով):[78][79][80][81] Այն երկրորդ ԵՑՀ-ն էր, որը ներկայացվեց 1956 թվականին իմիպրամինի ներդրումից հետո:[79][80]

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինի երկու տուփ (EԷնդեպ) 10 և 25 մգ դեղաչափերով

Ընդհանուր անուններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտինինը դեղամիջոցի անգլիական և ֆրանսիական ընդհանուր անունն է [76][77][82][83]Դրա Իսպանական և իտալերեն լեզուների ընդհանուր անունն է ՝ amitriptilina, գերմաներենում ՝ Amitriptylin, իսկ լատիներենում ՝ amitriptylinum:[77][83]Էմբոնատի ազը հայտնի է որպես Ամիտրիպտիլին էմբոնատ, իսկ ոչ պաշտոնական անվանմամբ՝ Ամիտրիպտիլին պամոատ:[77]

Ապրանքային անվանումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2018 թվականի սեպտեմբերի դրությամբ amitriptyline- ը վաճառվում էր ամբողջ աշխարհում մի շարք ապրանքանիշային անվանումների ներքո և որպես համակցված դեղամիջոց քլորդիազեպօքսիդի, պերֆենազինի և մեդազեպամի հետ:[84]

Ապրանքանիշային անվանումներից են Ադեպրիլ, ԱԴՏ, Ամբիվալ, Ամիկոն, Ամիլավիլ, Ամիլին, Ամինեուրին, Ամիֆլին, Ամիրոլ, Ամիիտ, Ամիտին, Ամիտոն, Ամիտրակ, Ամիտրիպ, Ամիտրիպտիլինա, Ամիտրիպտիլինո, Ամիտրիպտիլինս, Ամիտրիպտին, Ամիտրիպտիլին, Ամիտրիպտիլինհիդրոքլորիդ, Ամիտրիպտիլինում, Ամիտրիպ, Ամիոտրիպ, Ամիպրես, Ամիլին, Ամիտրիլ Ամիզոլ, Արպիդօքս, Դեպրեսիլո, Ալատրոլ, Էլատրոլետ, Ալավիլ, Էնդեպ, ֆիորդա, Լարօքսիլ, Լատիլին, Լևատ, Մաքիստրիպ, Միտրիպ,Մաքսիվալետ, Մոդուպ, Մորմալն, Օդեպ, Պինսաուն, Պոլիտանոլ, Պրոտանոլ, Ռեդոմեքս, Սարոտեն, Սարոտեքս, Ստելմինալ, Սինեուդոն, Տերապին, Տերաֆիլին, Տրիամիլ, Տրիլին, Տրիպ, Տրիպտա, Տրիպտիլին, Տրիպտիզոլ, Տրիպտրիկ, Տրիպիլ, Տրինոլ, Տրիպտալգին, Տրպտանոլ, Տրիպտին, Տրպտիզոլ, Տրիպտոմեր և Վանատրիպ:[84]

Ներկայումս քլորդիազեպօքսիդի հետ համադրմամբ անվանումներն ներառում են Ամիկոն ֆորտե, Ամիտրակ-ՔԶ, Ամիպրես-Ք, Անտալին, Անտալին ֆորտե, Ատրիդօքս-ՔՊ, Աքսեպտիլ, Դիապատոլ, Դիազտրիկ-Ա, Էմոտրիպ, Կլոտրիպտիլ, Լիմբատրիոլ, Լիմբիտրիոլ, Լիմբիվալ, Մաքսիտրիպ-ՔԶ, Միտրիպ ֆորտե, Մորելին, Ռիստրիլ և Սեդանս:[84]

Պերֆենազինի հետ համադրմամբ անվանումներն ներառում են Վևազին, Մինիտրան. Մուտաբաս, Մուտաբոն, Պետրիպտիլ, տրիավիլ ր Տրիպտաֆեն:[84]

Մեդազեպամի հետ համադրմամբ անվանումն է Նոբրիտոլ [84]

Հետազոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ամիտրիպտիլինն ուսումնասիրվել է մի քանի խանգարումների ժամանակ.

  • Սննդային խանգարումներ[16] Մի քանի ռանդոմիզացված ստուգիչ հետազոտությունները հուսադրող չեն եղել:[85]
  • Անքնություն. 2004 թ. դրությամբ, ամիտրիպտլինը ԱՄՆ-ում ամենաշատ նշանակված միջոցն է քնի համար: [86]Հանդուրժողականության և անբարենպաստ հետևանքների (փորկապություն) զարգացման հետևանքով տարեց անձանց շրջանում կիրառումը հակացուցված է:[2]
  • Անմիզապահություն: Ավստրալիայում ամիտիպտիլինը կիրառվում է անիզապահության բուժման համար:[2]
  • Ցիկլիկ փսխման համախտանիշ[87][88]
  • Կանխարգելիչ բուժում լեղուղիների ռեցիդիվող դիսկինեզիայով հիվանդների մոտ: (Օդդիի սեղմանի դիսֆունկցիա )[89]
  • Ուշադրության պակասի համախտանիշ / հիպերակտիվության խանգարում (որպես լրացում ՈՒՊՀՀ խթանիչ դեղերին կամ փոխարինում)[90]
  • փսխում/չորություն, հատկապես հակառեֆլուքսային թերապիա՝ ֆունդապլիկացիայից հետո:[91]

Հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 «AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE tablet, film coated [Dispensing Solutions, Inc.]»։ DailyMed։ Dispensing Solutions, Inc.։ September 2013։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2013-ին։ Վերցված է 1 December 2013 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 Rossi, S, ed. (2013)։ Australian Medicines Handbook (2013 ed.)։ Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust։ ISBN 978-0-9805790-9-3 
  3. 3,0 3,1 3,2 Joint Formulary Committee (2013)։ British National Formulary (BNF) (65th ed.)։ London, UK: Pharmaceutical Press։ ISBN 978-0-85711-084-8 
  4. 4,0 4,1 «Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials»։ The British Journal of Psychiatry 178 (2): 129–44։ February 2001։ PMID 11157426։ doi:10.1192/bjp.178.2.129 
  5. «Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis»։ Lancet 391 (10128): 1357–1366։ April 2018։ PMC 5889788 ։ PMID 29477251։ doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7 
  6. «Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability»։ Journal of Affective Disorders 58 (1): 19–36։ April 2000։ PMID 10760555։ doi:10.1016/S0165-0327(99)00092-0 
  7. 7,0 7,1 Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015)։ Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing։ էջ 50։ ISBN 978-0-7020-5516-4 
  8. «Amitriptyline. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in chronic pain states»։ Drugs & Aging 8 (6): 459–76։ June 1996։ PMID 8736630։ doi:10.2165/00002512-199608060-00008 
  9. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Coch2015 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  10. «Drug Treatment of Nocturnal Enuresis»։ Paediatric and Perinatal Drug Therapy 4 (1): 12–18։ June 2000։ doi:10.1185/1463009001527679  (չաշխատող հղում)
  11. 11,0 11,1 «Management of irritable bowel syndrome»։ American Family Physician 66 (10): 1867–74։ November 2002։ PMID 12469960։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2013-ին 
  12. Parkinson's disease Archived 18 November 2013 at the Wayback Machine.. Merck Sharp & Dohme Corp. August 2007. Retrieved 22 December 2013.
  13. «Tension-type headache»։ American Family Physician 66 (5): 797–804։ September 2002։ PMID 12322770։ Արխիվացված է օրիգինալից 1 July 2015-ին 
  14. 14,0 14,1 «Amitriptyline Tablets BP 50mg – Summary of Product Characteristics (SPC)»։ electronic Medicines Compendium։ Actavis UK Ltd.։ 24 March 2013։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2013-ին։ Վերցված է 1 December 2013 
  15. 15,0 15,1 «Association of antipsychotic and antidepressant drugs with Q-T interval prolongation»։ American Journal of Health-System Pharmacy 65 (11): 1029–38։ June 2008։ PMID 18499875։ doi:10.2146/ajhp070279։ Արխիվացված է օրիգինալից 21 December 2016-ին 
  16. 16,0 16,1 16,2 «Levate (amitriptyline), dosing, indications, interactions, adverse effects, and more»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2013-ին։ Վերցված է 1 December 2013 
  17. 17,00 17,01 17,02 17,03 17,04 17,05 17,06 17,07 17,08 17,09 17,10 17,11 17,12 17,13 17,14 «Endep Amitriptyline hydrochloride» (PDF)։ TGA eBusiness Services։ Alphapharm Pty Limited։ 10 December 2012։ Արխիվացված է օրիգինալից 13 August 2017-ին։ Վերցված է 1 December 2013 
  18. Schatzberg AF, Nemeroff CB (2009)։ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology։ American Psychiatric Pub։ էջեր 271–։ ISBN 978-1-58562-309-9։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  19. Brown, M., "Nick Drake: the fragile genius", The Daily Telegraph, 25 November 2014.
  20. «PDSP Ki Database»։ Psychoactive Drug Screening Program (PDSP)։ University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health։ Վերցված է 14 August 2017 
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 «Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters»։ Eur. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58։ 1997։ PMID 9537821։ doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9 
  22. 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 «Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (3): 1305–22։ 1997։ PMID 9400006 
  23. 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 23,5 «Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds»։ Psychopharmacology 114 (4): 559–65։ 1994։ PMID 7855217։ doi:10.1007/bf02244985 
  24. 24,0 24,1 «Antimigraine drug interactions with serotonin receptor subtypes in human brain»։ Ann. Neurol. 23 (5): 500–4։ 1988։ PMID 2898916։ doi:10.1002/ana.410230512 
  25. «Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT1C binding sites in rat frontal cortex»։ J. Neurochem. 47 (2): 529–40։ 1986։ PMID 2942638։ doi:10.1111/j.1471-4159.1986.tb04532.x 
  26. «Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache?»։ Eur. J. Neurosci. 8 (5): 959–67։ 1996։ PMID 8743744։ doi:10.1111/j.1460-9568.1996.tb01583.x 
  27. «Screening the receptorome yields validated molecular targets for drug discovery»։ Curr. Pharm. Des. 12 (14): 1785–95։ 2006։ PMID 16712488։ doi:10.2174/138161206776873680 
  28. «Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2c receptor»։ Psychopharmacology 126 (3): 234–40։ 1996։ PMID 8876023։ doi:10.1007/bf02246453 
  29. «'[3H]quipazine' degradation products label 5-HT uptake sites»։ Eur. J. Pharmacol. 171 (1): 141–3։ 1989։ PMID 2533080։ doi:10.1016/0014-2999(89)90439-1 
  30. «Cloning, characterization, and chromosomal localization of a human 5-HT6 serotonin receptor»։ J. Neurochem. 66 (1): 47–56։ 1996։ PMID 8522988։ doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x 
  31. «Differences in the central nervous system distribution and pharmacology of the mouse 5-hydroxytryptamine-6 receptor compared with rat and human receptors investigated by radioligand binding, site-directed mutagenesis, and molecular modeling»։ Mol. Pharmacol. 64 (6): 1295–308։ 2003։ PMID 14645659։ doi:10.1124/mol.64.6.1295 
  32. «Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs»։ Mol. Pharmacol. 43 (3): 320–7։ 1993։ PMID 7680751 
  33. «Molecular cloning and expression of a 5-hydroxytryptamine7 serotonin receptor subtype»։ J. Biol. Chem. 268 (24): 18200–4։ 1993։ PMID 8394362 
  34. «Beta adrenergic receptor binding in membrane preparations from mammalian brain»։ Mol. Pharmacol. 12 (4): 568–80։ 1976։ PMID 8699 
  35. «Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding»։ Cell. Mol. Neurobiol. 19 (4): 467–89։ 1999։ PMID 10379421։ doi:10.1023/A:1006986824213 
  36. 36,0 36,1 36,2 36,3 36,4 36,5 «Potential utility of histamine H3 receptor antagonist pharmacophore in antipsychotics»։ Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2): 538–42։ 2009։ PMID 19091563։ doi:10.1016/j.bmcl.2008.09.012 
  37. 37,0 37,1 37,2 37,3 «Interactions of recombinant human histamine H₁R, H₂R, H₃R, and H₄R receptors with 34 antidepressants and antipsychotics»։ Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 385 (2): 145–70։ 2012։ PMID 22033803։ doi:10.1007/s00210-011-0704-0 
  38. «Novel ligands for the human histamine H1 receptor: synthesis, pharmacology, and comparative molecular field analysis studies of 2-dimethylamino-5-(6)-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes»։ Bioorg. Med. Chem. 14 (19): 6640–58։ 2006։ PMID 16782354։ doi:10.1016/j.bmc.2006.05.077 
  39. «Discovery of a novel member of the histamine receptor family»։ Mol. Pharmacol. 59 (3): 427–33։ 2001։ PMID 11179435։ doi:10.1124/mol.59.3.427 
  40. 40,0 40,1 40,2 40,3 40,4 «Antagonism of the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in CHO-K1 cells by antidepressants and antihistaminics»։ Biochem. Pharmacol. 45 (11): 2352–4։ 1993։ PMID 8100134։ doi:10.1016/0006-2952(93)90211-e 
  41. 41,0 41,1 41,2 «Antagonism by olanzapine of dopamine D1, serotonin2, muscarinic, histamine H1 and alpha 1-adrenergic receptors in vitro»։ Schizophr. Res. 37 (1): 107–22։ 1999։ PMID 10227113։ doi:10.1016/s0920-9964(98)00146-7 
  42. «1,3-Di(2-[5-3H]tolyl)guanidine: a selective ligand that labels sigma-type receptors for psychotomimetic opiates and antipsychotic drugs»։ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22): 8784–8։ 1986։ PMC 387016։ PMID 2877462։ doi:10.1073/pnas.83.22.8784 
  43. «Inhibition of the current of heterologously expressed HERG potassium channels by imipramine and amitriptyline»։ Br. J. Pharmacol. 128 (2): 479–85։ 1999։ PMC 1571643։ PMID 10510461։ doi:10.1038/sj.bjp.0702800 
  44. «Potency of antidepressants to block noradrenaline reuptake»։ CNS Forum։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 November 2012-ին։ Վերցված է 16 February 2013 
  45. Ellis A, Ellis GP (1 January 1987)։ Progress in Medicinal Chemistry։ Elsevier։ էջ 56։ ISBN 978-0-444-80876-9։ Արխիվացված է օրիգինալից 13 June 2013-ին։ Վերցված է 27 November 2011 
  46. Schatzberg AF, Nemeroff CB (2006)։ Essentials of clinical psychopharmacology։ American Psychiatric Pub։ էջ 7։ ISBN 978-1-58562-243-6 
  47. «Inverse agonist actions of typical and atypical antipsychotic drugs at the human 5-hydroxytryptamine(2C) receptor»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 299 (1): 83–9։ October 2001։ PMID 11561066 
  48. «A comparison of the binding profiles of dextromethorphan, memantine, fluoxetine and amitriptyline: treatment of involuntary emotional expression disorder»։ Exp. Neurol. 207 (2): 248–57։ October 2007։ PMID 17689532։ doi:10.1016/j.expneurol.2007.06.013 
  49. «Tricyclic antidepressants and dextromethorphan bind with higher affinity to the phencyclidine receptor in the absence of magnesium and L-glutamate»։ Mol. Pharmacol. 36 (1): 160–5։ July 1989։ PMID 2568580 
  50. «Inhibition of neuronal Na+ channels by antidepressant drugs»։ J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1): 208–14։ January 1998։ PMID 9435180 
  51. «Amitriptyline is a potent blocker of human Kv1.1 and Kv7.2/7.3 channels»։ Anesthesia and Analgesia 104 (5): 1256–1264։ May 2007։ PMID 17456683։ doi:10.1213/01.ane.0000260310.63117.a2 
  52. 52,0 52,1 «Amitriptyline is a TrkA and TrkB receptor agonist that promotes TrkA/TrkB heterodimerization and has potent neurotrophic activity»։ Chemistry & Biology 16 (6): 644–56։ June 2009։ PMC 2844702։ PMID 19549602։ doi:10.1016/j.chembiol.2009.05.010 
  53. «Pharmaceutical Information – AMITRIPTYLINE»։ RxMed։ Արխիվացված է օրիգինալից 27 December 2012-ին։ Վերցված է 16 February 2013 
  54. Riezman Howard, ed. (2011)։ «Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase»։ PLOS ONE 6 (8): e23852։ Bibcode:2011PLoSO...623852K։ PMC 3166082։ PMID 21909365։ doi:10.1371/journal.pone.0023852 
  55. «Crystal structure-based discovery of a novel synthesized PARP1 inhibitor (OL-1) with apoptosis-inducing mechanisms in triple-negative breast cancer»։ Scientific Reports 6 (1): 3։ December 2016։ PMC 5431371 ։ PMID 28442756։ doi:10.1038/s41598-016-0007-2 
  56. 56,0 56,1 «Amitriptyline»։ drugbank.ca։ Վերցված է 29 January 2019 
  57. 57,0 57,1 Gillman PK (July 2007)։ «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated.»։ British Journal of Pharmacology 151 (6): 737–48։ PMC 2014120։ PMID 17471183։ doi:10.1038/sj.bjp.0707253 
  58. The Pharmaceutical Codex. 1994. Principles and practice of pharmaceutics, 12th edn. Pharmaceutical press
  59. Hansch C, Leo A, Hoekman D. 1995. Exploring QSAR.Hydrophobic, electronic and steric constants. Washington, DC: American Chemical Society.
  60. Yalkowsky SH, Dannenfelser RM; The AQUASOL dATAbASE of Aqueous Solubility. Ver 5. Tucson, AZ: Univ AZ, College of Pharmacy (1992)
  61. Amitriptyline։ Martindale: The Complete Drug Reference (London, UK: Pharmaceutical Press)։ 30 January 2013։ Վերցված է 2 December 2013 
  62. «Pamelor, Aventyl (nortriptyline) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more»։ Medscape Reference։ WebMD։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2013-ին։ Վերցված է 2 December 2013 
  63. Sadock BJ, Sadock VA (2008)։ Kaplan & Sadock's Concise Textbook of Clinical Psychiatry։ Lippincott Williams & Wilkins։ էջեր 18–։ ISBN 978-0-7817-8746-8։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 July 2017-ին 
  64. Orsulak PJ (September 1989)։ «Therapeutic monitoring of antidepressant drugs: guidelines updated.»։ Therapeutic Drug Monitoring 11 (5): 497–507։ PMID 2683251։ doi:10.1097/00007691-198909000-00002 
  65. «Metabolism of tricyclic antidepressants»։ Cell Mol Neurobiol 19 (3): 373–409։ 1999։ PMID 10319193։ doi:10.1023/A:1006949816036 
  66. 66,0 66,1 «Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function»։ Mol Psychiatry 18 (3): 273–87։ 2013։ PMID 22565785։ doi:10.1038/mp.2012.42 
  67. 67,0 67,1 «Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes»։ Biochim Biophys Acta 1770 (3): 489–94։ 2007։ PMID 17113714։ doi:10.1016/j.bbagen.2006.09.019 
  68. 68,0 68,1 68,2 68,3 «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants»։ Clinical Pharmacology & Therapeutics 93 (5): 402–8։ 2013։ PMC 3689226։ PMID 23486447։ doi:10.1038/clpt.2013.2 
  69. 69,0 69,1 «Amitriptyline Therapy and CYP2D6 and CYP2C19 Genotype»։ Medical Genetics Summaries։ National Center for Biotechnology Information (NCBI)։ 2017։ PMID 28520380։ Bookshelf ID: NBK425165 
  70. «Pharmacogenetics: from bench to byte—an update of guidelines»։ Clinical Pharmacology & Therapeutics 89 (5): 662–73։ 2011։ PMID 21412232։ doi:10.1038/clpt.2011.34 
  71. 71,0 71,1 Ritsner MS (15 February 2013)։ Polypharmacy in Psychiatry Practice, Volume I: Multiple Medication Use Strategies։ Springer Science & Business Media։ էջեր 270–271։ ISBN 978-94-007-5805-6։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  72. Cutler NR, Sramek JJ, Narang PK (20 September 1994)։ Pharmacodynamics and Drug Development: Perspectives in Clinical Pharmacology։ John Wiley & Sons։ էջեր 160–։ ISBN 978-0-471-95052-3 
  73. Anzenbacher P, Zanger UM (23 February 2012)։ Metabolism of Drugs and Other Xenobiotics։ John Wiley & Sons։ էջեր 302–։ ISBN 978-3-527-64632-6։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  74. Anthony PK (2002)։ Pharmacology Secrets։ Elsevier Health Sciences։ էջեր 39–։ ISBN 978-1-56053-470-9 
  75. Cowen P, Harrison P, Burns T (9 August 2012)։ Shorter Oxford Textbook of Psychiatry։ OUP Oxford։ էջեր 532–։ ISBN 978-0-19-162675-3։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  76. 76,0 76,1 76,2 The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies։ Springer։ 14 November 2014։ էջեր 889–։ ISBN 978-1-4757-2085-3։ Արխիվացված է օրիգինալից 8 September 2017-ին 
  77. 77,0 77,1 77,2 77,3 Index Nominum 2000: International Drug Directory։ Taylor & Francis։ 2000։ էջեր 48–։ ISBN 978-3-88763-075-1 
  78. Fagan T, Warden PG (1996)։ Historical Encyclopedia of School Psychology։ Greenwood Publishing Group։ էջեր 307–։ ISBN 978-0-313-29015-2 
  79. 79,0 79,1 López-Muñoz Francisco, Srinivasan V, de Berardis D, Álamo Cecilio, Kato TA (16 November 2016)։ Melatonin, Neuroprotective Agents and Antidepressant Therapy։ Springer։ էջեր 374–։ ISBN 978-81-322-2803-5 
  80. 80,0 80,1 Martin A, Scahill L, Kratochvil C (14 December 2010)։ Pediatric Psychopharmacology։ Oxford University Press, USA։ էջեր 292–։ ISBN 978-0-19-539821-2 
  81. Sittig M (22 October 2013)։ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (3rd ed.)։ William Andrew Publishing, Elsevier։ էջեր 281–։ ISBN 978-0-8155-1856-3 
  82. Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms։ Springer Science & Business Media։ 6 December 2012։ էջեր 15–։ ISBN 978-94-011-4439-1։ Արխիվացված է օրիգինալից 15 February 2017-ին 
  83. 83,0 83,1 «Amitriptyline»։ Արխիվացված է օրիգինալից 13 August 2017-ին։ Վերցված է 13 August 2017 
  84. 84,0 84,1 84,2 84,3 84,4 «Amitriptyline International Brands»։ Drugs.com։ Վերցված է 7 September 2018 
  85. «Evidence-based pharmacotherapy of eating disorders»։ International Journal of Neuropsychopharmacology 15 (2): 189–207։ March 2012։ PMID 21414249։ doi:10.1017/S1461145711000381 
  86. «The treatment of chronic insomnia: drug indications, chronic use and abuse liability. Summary of a 2001 New Clinical Drug Evaluation Unit meeting symposium»։ Sleep Med Rev 8 (1): 7–17։ February 2004։ PMID 15062207։ doi:10.1016/s1087-0792(03)00042-x 
  87. «Clinical experience with amitriptyline for management of children with cyclic vomiting syndrome»։ Korean Journal of Pediatrics 52 (5): 538–43։ 2009։ doi:10.3345/kjp.2009.52.5.538 
  88. «Treatment of cyclic vomiting syndrome with co-enzyme Q10 and amitriptyline, a retrospective study»։ BMC Neurol 10: 10։ 2010։ PMC 2825193։ PMID 20109231։ doi:10.1186/1471-2377-10-10 
  89. Wald Arnold (2006)։ «Functional biliary type pain syndrome»։ in Pasricha Pankaj Jay, Willis William D., Gebhart G. F.։ Chronic Abdominal and Visceral Pain։ London: Informa Healthcare։ էջեր 453–62։ ISBN 978-0-8493-2897-8 
  90. «Amitriptyline Hydrochloride Monograph for Professionals»։ Արխիվացված է օրիգինալից 24 September 2014-ին։ Վերցված է 25 September 2014 
  91. «Management of Gastroparesis | American College of Gastroenterology»։ Արխիվացված է օրիգինալից 18 June 2015-ին։ Վերցված է 16 June 2015 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]