Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ
A1AT.png
Տեսակհիվանդություն[1]
Ենթադասplasma protein metabolism disease?[1], լյարդի հազվագյուտ նյութափոխանակային հիվանդություն[2], թոքերի հիվանդություն[2], շնչառական համակարգի հազվադեպ հանդիպող գենետիկ հիվանդություն[2], կուտակային կամ նյութափոխանակային հիվանդությունների արդյունքում առաջացած երկրորդային նեֆրոպաթիա[2] և other inborn metabolic disease?[2]
Բուն պատճառSERPINA1 գենի մուտացիա
Հիվանդության ախտանշաններհևոց, սուլող շնչառություն
Վնասում էթոքերը, լյարդը
Բժշկական մասնագիտությունԹոքաբանություն, բժշկական գենետիկա
ՀՄԴ-10E88.01
Ռիսկի գործոններծխել
Ախտորոշումգենետիկական
Բարդություններթոքերի էմֆիզեմա, լյարդի ցիռոզ, լյարդային անբավարարություն
Հաճախություն1:2500
Alpha 1-antitrypsin deficiency Վիքիպահեստում

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ (Ա1ՀԴ), ժառանգական խանգարում, որը կարող է հանգեցնել թոքերի կամ լյարդի հիվանդության[3]: Թոքերի ախտահարումը հիմնականում սկսվում է 20-50 տարեկանից[3] ու դրսևորվում է սուլող շնչառությամբ, հևոցով, շունչը չհերիքելու զգացումով և թոքային վարակների նկատմամբ բարձր հակումով[3][4]: Բարդույթներից կարող են լինել թոքերի խրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդությունները, լյարդի ցիռոզը, նորածնային դեղնուկը և պաննիկուլիտը[3]։

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը SERPINA1 գենի մուտացիայի արդյունք է, ինչի հետևանքով ալֆա-1 հակատրիպսինը չի սինթեզվում բավարար քանակով։ Ռիսկի գործոններից են ծխելը և շրջակա միջավայրի վնասակար գործոնները[3]։ Հիմքում ընկած է նեյտրոֆիլային էլաստազի ձերբազատումը և լյարդում ոչ նորմալ Ա1ՀՏ սպիտակուցի առաջացումը[3]։ Ժառանգվում է կոդոմինանտության սկզբունքով, այսինքն, եթե կա մեկ արատավոր ալել, հիվանդությունը ավելի թեթև է ընթանում, քան եթե ախտահարված լինեն երկու ալելները[3]։ Հավանական ախտորոշումը դրվում է ախտանիշների հիման վրա և հաստատվում է արյան հետազոտմամբ և գենետիկ թեստավորմամբ[4]։

Թոքերի հիվանդությունների բուժումը ներառում է բրոնխալայնիչներ, ինհալյացիոն ստերոիդներ և վարակի առկայության դեպքում նաև հակաբիոտիկներ[4]։ Ծանր դեպքերում խորհուրդ է տրվում ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցի ներերակային ներարկումները կամ թոքերի փոխպատվաստումը[4][5]։ Շատ կարևոր է նաև ծխելը դադարեցնելը[4]։ Հեմոֆիլիայի, պնևմոկոկի և հեպատիտի դեմ պատվաստումը ևս խորհուրդ է տրվում իրականցնել[4]։ Կյանքի սպասվելիք միջին տևողությունը ծխողների մոտ 50 տարի է, իսկ չծխողների մոտ գրեթե հավասար է պոպուլյացիայի միջին ցուցանիշին[6]։

Այս հիվանդությունը Եվրոպայում հանդիպում է 2500-ից մեկի մոտ[3]։ Ծանր ախտահարում դիտվում է 5000-ից մեկի մոտ[7]։ Ասիացիների շրջանում ավելի հազվադեպ է հանդիպում[3]։ Թոքերի խրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություններ ունեցողների մոտ 3%-ի մոտ համարում են, որ կա ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ[7]։ Առաջին անգամ այս հիվանդությունը նկարագրվել է 1960ական թվականներին[8]։

Նշաններ և ախտանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի դեպքում դիտվող ախտանշաններից են հևոցը, սուլող շնչառությունը և խզզոցները։ Կլինիկաան պատկերում կարող են դիտվել նաև կրկնվող շնչառական վարակներ և ասթմա, որոնք կայուն են ավանդական բուժման հանդեպ: Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ ունեցող անձանց մոտ էմֆիզեման զարգանում է 30-40 տարեկանում, անգամ եթե ծխող չեն, իսկ ծխելու դեպքում էլ ավելի շուտ կզարգանա[9]։ Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը առաջացնում է լյարդի ֆունկցիայի խանգարում և կարող է հանգեցնել ցիռոզի ու լյարդային անբավարարության 15% դեպքերում։ Այս խնդրով ծնված նորածինների մոտ նորածնային դեղնուկը ավելի երկար է տևում։ Նորածինների լյարդի փոխպատվաստման ամենահաճախ հանդիպող ցուցումն է։

Կապակցված վիճակներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վիճակներ, որոնք կապված են Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտի հետ

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը կապված է մի շարք այլ ախտաբանական վիճակների հետ․

Ժառանգականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալֆա-1 հակատրիպսինը կոդավորվում է SERPINA1 (սերինային պեպտիդազի արգելակիչ) գենով, որը տեղակայված է 14q32 հատվածում։ Հայտնի են SERPINA1 գենի ավելի քան 75 մուտացիաներ, մեծ մասը արտահայտված կլինիկական դրսևորումներով[11]։ Ամենահայտնի ծանր կլինիկա առաջացնող մուտացիան մեկ զույգ ազոտային հիմքերի փոխարինումն է, որի արդյունքում գլուտամատը դառնում է լիզին, կամ մեկ այլ դեպքում գլուտամատը դառնում է վալին։ Նկարագրված են նաև այլ հազվադեպ հանդիպող տարբերակներ(տես OMIM

Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ա1ՀԴ ունեցող անհատի լյարդի բիոպսիայի մանրադիտակային պատկերը։ Տեսնում ենք վարդագույն դիաստազ-կայուն PAS դրական կուտակումներ, որը շատ բնութագրական է հիվանդությանը։

Ալֆա-1 հակատրիպսինը սինթեզվում է լյարդում և իր կարևորագույն գործառույթներից մեկը թոքերը նեյտրոֆիլային էլաստազայից՝ շարակցական հյուսվածքը քայքայող ֆերմենտից, պաշտպանելն է[9]։ Արյան մեջ Ա1ՀՏ-ի նորմալ մակարդակը մոտավորապես 1.0-2.7 գ/լ է[12]։ Այն անձանց մոտ, որոնք ունեն PiSS, PiMZ և PiSZ գենոտիպեր, արյան մեջ Ա1ՀՏ-ի քանակ լինում է նվազած, կազմելով նորմայի մոտավորապես 40-60%-ը։ Այս մակարդակը չծխողներին հիմնականում բավարում է թոքերը էլաստազի քայքայիչ ազդեցությունից պաշտպանելուն։ Բայց եթե ունի PiZZ գենոտիպ, երբ Ա1ՀՏ-ի մակարդակը 15%-ից ցածր է ամենայն հավանականությամբ այդ անհատի մոտ կզարգանա պանացինար էմֆիզեմա երիտասարդ տարիքում իսկ նրանցից 10-15%-ի մոտ կզարգանա լյարդի ֆիբրոզ կամ ցիռոզ, քանի որ ալֆա-1 հակատրիպսինը բնականոն սեկրեցիայի չի ենթարկվում և կուտակվում է լյարդում[13]։ Լյարդի բիոպսիայով հայտնաբերում ենք PAS-դրական, դիաստազ-կայուն գրանուլներ։ Ի տարբերություն գլիկոգեն և մուցին պարունակող գրանուլների որոնք դիաստազ զգայուն են(այսինքն՝ դիաստազով բուժում անցկացնելիս դառնում են PAS-բացասական), ալֆա-1 հակատրիպսին կուտակած հեպատոցիտները դիաստազ կայուն են ու շարունակում են մնալ PAS դրական։

Ծխախոտի օգտագործումը հատկապես վնասակար է ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ ունեցող մարդկանց համար[9]։ Բացի նրանից, որ ծխախոտը հարուցում և ակտիվացնում է շնչուղիների բորբոքումը, այն նաև անմիջականորեն ինակտիվանցում է ալֆա-1 հակատրիպսինին, օքսիդացնելով մեթիոնինի ածանցյալները, վերջինս նվազեցնում է Ա1ՀՏ-ի ակտիվությունը մոտ 2000 անգամ։

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտից առաջացած թոքերի էմֆիզեմա

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ա1ՀԴ-ի PiZZգենոտիպունեցող անհատի ՀՇ՝ թոքերի էմֆիզեմա և բուշտ ստորին բլթերում։ Կարող ենք նաև տեսնել հիպերդենս տեղամասեր բշտով ճնշված հատվածներում։

Ա1ՀՏ դեֆիցիտը մնում է չախտորոշված շատ հիվանդների մոտ։ Այդ հիվանդներին հիմնականում ախտորոշած են լինում թոքերի խրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություն անհայտ էթիոլոգիայի։ Եվ համարվում է որ ԹԽՕՀ ախտորոշում ունեցողների մոտ 1 %-ը իրականում ունի Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտ, հենց այս պատճառով էլ խորհուրդ է տրվում բոլոր ԹԽՕՀ, անդարձելի բաղադրիչի գերակշռմամբ ասթմա, անհայտ լյարդի հիվանդություն և նեկռոզացնող պանիկուլիտ ունեցող բոլոր անձանց մանրամասն հետազոտել։Առաջնային կատարվում է շիճուկում Ա1ՀՏ-ի մակարդակի որոշում, եթե նվազած է, անհրաժեշտ է այս սպիտակուցի ֆենոտիպավորում և գենոտիպավորում՝ ախտորոշումը հաստատելու համար[14]։ Ալֆա-1 հիմնադրամը հնարավորություն է տալիս այս թեստը անցկացնել անանուն և անվճար[1]։

Քանի որ էլէկտրոֆորեզի միջոցով դժվար է տարբերակել Ա1ՀՏ-ը և այլ ալֆա-1 դիրքի մինոր սպիտակուցներից, օգտվում են ավելի սպեցիֆիկ մեթոդներից՝ նեֆելոմետրիկ և իմունտուրբիդոմետրիկ։ Բայց սկրինինգային նպատակով էլեկտրաֆորեզի կիրառումը համարվում է նպատակահարմար։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտը հետազոտվում է նաև իզոէլեկտրիկ ֆոկուսավորման եղանակով(ԻԷՖ) 4,5-5,5 pH-ի պայմաններում, որտեղ հել միջավայրում սպիտակուցը շարժվում է կախված իր իզոէլեկտրիկ կետից։ Նորմալ Ա1ՀՏ անվանենք M տառով, քանի որ այն գաղթում է դեպի կենտրոն այդ հել միջավայրում։ Մյուս աբնորմալ տարբերակների ժամանակ Ա1ՀՏ-ին տալիս ենք A-L կամ N-Z տառանշանները, կախված նրանից, թե սպիտակուցը շարժվում է M-ից պրոքսիմալ, թե դիստալ։ Շեղվող տարբերակների առկայությունը իզոէլեկտրիկ ֆոկուսավորման եղանակով հետազոտելիս խոսում է ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի մասին։ Քանի որ հայտնաբերվող մուտացիաները գերազանցում են այբուբենում տառերի քանակին, ավելացվել են նաև այլ ենթանշաններ, ինչպես դա արվել է Պիտսբուրգյան մուտացիան բնութագրելու համար։ Ինչպես հայտնի է յուրաքանչյուն անհատ ունի Ա1ՀՏ սպիտակուցը կոդավորող գեն՝ երկու հոմոլոգ քրոմոսոմներում։ Հետերոզիգոտները կարող են ունենալ Ա1ՀՏ սպիտակուցի երկու տարբերակ և հետևաբար իզոէլեկտրիկ ֆոկուսավորման ժամանակ երկու տարբեր սպիտակուցները կշարժվեն տարբեր ուղղությամբ, իսկ եթե հետերոզիգոտի մոտ տեղի է ունեցել զրոյական մուտացիա՝ մեկ գենը դադարել է այդ սպիտակուցը կոդավորել, իսկ մյուս ալելը շարունակում է, ապա կունենանք մեկ սպիտակուց, որը կշարժվի մեկ ուղղությամբ։ Ախտորոշման մեջ արդյունքները նկարագրելիս կարող է գրված լինել օրինակ PiMM, որտեղ Pi-ն նշանակում է պրոտեազի ինհիբիտոր(սպիտակուց քայքայող ֆերմենտի արգելակիչ), իսկ MM-ը սպիտակուցային շղթաների շարժման նկարագիրն է հել միջավայրում, ինչպես նկարագրվեց վերը նշվածում։

Այլ ախտորոշիչ մեթոդներից են ELISA-ն(ֆերմենտասոցացված իմունսորբենտ անալիզ) և ռադիալ իմունոդիֆուզիան։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի մակարդակը արյան մեջ կախված է գենոտիպից։ Որոշ մուտանտ ձևեր բնականոն չֆոլդավորվելով ենթարկվում են քայքայման պրոտեոսոմներում մինչդեռ մյուս մասը հակում ունի դեպի պոլիմերացումը և կուտակվում է էնդոպլազմատիկ ցանցում։ Արյան շիճուկում ավելի հայտնի տեսակների մակարդակները նշված են ստորև։

  • PiMM: 100% (նորմալ)
  • PiMS: 80% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
  • PiSS: 60% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
  • PiMZ: 60% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
  • PiSZ: 40% ալֆա-1 հակատրիպսինի նորմալ քանակի
  • PiZZ: 10-15% (ալֆա-1 հակատրիպսինի ծանր անբավարարություն)

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտի բուժման համար կիրառում են բրոնխալայնիչներ, ինհալյացիոն ստերոիդներ և վարակի առկայության դեպքում հակաբիոտիկներ[4]։ Ծանր դեպքերում խորհուրդ է տրվում ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցի ներերակային ներարկումները կամ թոքերի փոխպատվաստումը[4]։ Լյարդի ծանր ախտահարումների դեպքում խորհուրդ է տրվում նաև լյարդի փոխպատվաստում[4]։ Ծխելը դադարեցնելը, հեմոֆիլիայի, պնևմոկոկի և հեպատիտի դեմ պատվաստվելը ևս համարվում են կարևոր միջոցառումներ[4]։

Ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուց[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այն անձինք, որենք ունեն ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտ ստանում են ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցը, որը անջատվել է մարդու արյան պլազմայից։ Այս բուժումը համարվում է, որ կարող է կանգնեցնել հիվանդության հետագա վնասող ազդեցությունը թոքերի վրա։ Ա1ՀՏ սպիտակուցով փոխարինիչ բուժման արդյունավետությունը ապացուցող երկարաժամկետ հետազոտությունների տվյալներ դեռ չկան [15]։ Այժմ ընդունված է այն մոտեցումը, որ Ա1ՀՏ սպիտակուցով բուժումը պետք է սկսել միայն էմֆիզեմայի ախտանիշների ի հայտ գալուց հետո[14]։

2015 թվականի տվյալներով միայն չորս դեղագործական կազմակերպություններ ԱՄՆ-ում, Կանադայում և որոշ եվրոպական երկներում արտադրում են Ա1ՀՏ՝ աուգմենտացիոն թերապիայի նպատակով։ Աուգմենտացիոն թերապիան, որպես օրենք իրականցվում է Ա1ՀՏ-ի ներերակային ներմուծմամբ։ Գիտնականները փորձում են գտնել բերանացի ներմուծման տարբերակներ։ Տարբեր դեղագործական ընկերությունների արտադրանքը ապացուցված է, որ ունի միանման արդյունավետություն։

Աուգմենտացիոն թերապիան իմաստ չունի կիրառել լյարդի ախտահարման դեպքում։ Եթե արդեն կա լյարդի հիվանդություն՝ բուժումը կազմակերպվում է ախտանշանային։Ծանր դեպքերում կարող է անհրաժեշտ լինել լյարդի փոխպատվաստում։

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ա1ՀԴ-ի PiZZ գենոտիպի տարածվածությունը Եվրոպայում

Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի ամենաբարձր ռիսկի խմբում են Եվրոպայի հյուսիսում և Պիրենեյան թերակղզում ապրող մարդիկ, վերջիններիս 4%-ը հանդիսանում են PiZ ալելի կրող։ Յուրաքանչյուր 625-ից մեկը կամ 2000-ից մեկը հոմոզիգոտ են։

Մեկ այլ հետազոտություն հայտնաբերել է հիվանդության 1:1550 հանդիպման հաճախականություն, իսկ գենի հանդիպման հաճախականությունը պոպուլյացիայում 0.026 է։ Ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտի PiZZ գենոտիպի ամենաշատ դեպքեր նկարագրվել են Եվրոպայի հյուսիսային և արևմտյան հատվածներում, որտեղ գենի հանդիպման միջին ցուցանիշը 0.0140 է[16]։

Պատմական ակնարկ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ալֆա-1-հակատրիպսինի դեֆիցիտը հայտնաբերվել է 1963թվականին Կարլ-Բերտիլ Լաուրելի(1919-2001) կողմից Շվեդիայում՝ Լունդի համալսարանում[17]։ Լաուրելը իր օգնական Սթեն Էրիքսոնի հետ նկատեց, որ 1500 նմուշների էլեկտրաֆորեզի ժամանակ 5 նմուշում բացակայում է ալֆա-1 հակատրիպսին սպիտակուցը, իսկ այդ հինգից երեքի մոտ զարգացել է թոքերի էմֆիզեմա վաղ տարիքումում։

Լյարդի հիվանդության հետ կապը հայտնաբերվել է 6 տարի ավելի ուշ, երբ Հարվի Շարփը նկարագրեց ալֆա-1 հակատրիպսինի դեֆիցիտը լյարդային հիվանդության կոնտեքստում[18]։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ռեկոմբինանտ ալֆա-1 հակատրիպսինի տեսակներն են հետազոտվում։ Այլ փորձարարական բուժումների նպատակն է լյարդում պոլիմերների առաջացման կանխարգելումը[19]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 «alpha-1 antitrypsin deficiency»։ Genetics Home Reference (անգլերեն)։ January 2013։ Վերցված է 12 December 2017 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 «Alpha-1 antitrypsin deficiency»։ GARD (անգլերեն)։ 2016։ Վերցված է 12 December 2017 
  5. Clark VC (May 2017)։ «Liver Transplantation in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency»։ Clinics in Liver Disease 21 (2): 355–365։ PMID 28364818։ doi:10.1016/j.cld.2016.12.008 
  6. Stradling John, Stanton Andrew, Rahman Najib M., Nickol Annabel H., Davies Helen E. (2010)։ Oxford Case Histories in Respiratory Medicine (անգլերեն)։ OUP Oxford։ էջ 129։ ISBN 9780199556373 
  7. 7,0 7,1 Marciniuk DD, Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Chapman KR, Ford GT, Lauzon JL, Maltais F, O'Donnell DE, Goodridge D, Strange C, Cave AJ, Curren K, Muthuri S, Canadian Thoracic Society COPD Clinical Assembly Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Expert Working Group (2012)։ «Alpha-1 antitrypsin deficiency targeted testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline»։ Canadian Respiratory Journal 19 (2): 109–16։ PMC 3373286։ PMID 22536580։ doi:10.1155/2012/920918 
  8. Köhnlein Thomas, Welte T. (2007)։ Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Clinical Aspects and Management (անգլերեն)։ UNI-MED Verlag AG։ էջ 16։ ISBN 9781848151154 
  9. 9,0 9,1 9,2 Robbins and Cotran Pathological Basis of Disease (7th ed.)։ Elsevier/Saunders։ 2005։ էջեր 911–2։ ISBN 978-0-7216-0187-8 
  10. «Elastolytic activity in women with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse»։ Neurourol. Urodyn. 23 (2): 119–26։ 2004։ PMID 14983422։ doi:10.1002/nau.20012 
  11. Silverman Edwin K., Sandhaus Robert A. (2009-06-25)։ «Alpha1-Antitrypsin Deficiency»։ New England Journal of Medicine 360 (26): 2749–2757։ ISSN 0028-4793։ PMID 19553648։ doi:10.1056/NEJMcp0900449 
  12. Donato Leslie, Jenkins (2012)։ «Reference and Interpretive Ranges for α1-Antitrypsin Quantitation by Phenotype in Adult and Pediatric Populations»։ American Journal of Clinical Pathology 138 (3): 398–405։ PMID 22912357։ doi:10.1309/AJCPMEEJK32ACYFP։ Վերցված է 17 January 2014 
  13. Townsend S.A, Edgar R.G, Ellis P.R, Kantas D, Newsome P.N, Turner A.M (2018)։ «Systematic review: the natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency, and associated liver disease»։ Alimentary Pharmacology & Therapeutics 47 (7): 877–885։ PMID 29446109։ doi:10.1111/apt.14537 
  14. 14,0 14,1 «Alpha1-Antitrypsin Deficiency»։ New England Journal of Medicine 360 (26): 2749–2757։ 2009։ PMID 19553648։ doi:10.1056/NEJMcp0900449 
  15. Gøtzsche Peter C., Johansen Helle Krogh (2016-09-20)։ «Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 9: CD007851։ ISSN 1469-493X։ PMID 27644166։ doi:10.1002/14651858.CD007851.pub3 
  16. Luisetti M, Seersholm N (February 2004)։ «Alpha1-antitrypsin deficiency. 1: epidemiology of alpha1-antitrypsin deficiency»։ Thorax 59 (2): 164–9։ PMC 1746939։ PMID 14760160։ doi:10.1136/thorax.2003.006494 
  17. «The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency»։ Scand J Clin Lab Invest 15 (2): 132–140։ 1963։ doi:10.1080/00365516309051324 
  18. «Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder»։ J Lab Clin Med 73 (6): 934–9։ 1969։ PMID 4182334 
  19. «A review of augmentation therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency»։ Expert Opin Biol Ther 12 (6): 685–700։ June 2012։ PMID 22500781։ doi:10.1517/14712598.2012.676638 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]