Հղիության ընթացքում հիպերկոագուլյացիա
| Ենթակատեգորիա | hematologic pregnancy complication, Թրոմբոֆիլիա  | |
|---|---|---|
| Բժշկական մասնագիտություն | մանկաբարձություն | |
Հղիության ընթացքում հիպերկոագուլյացիա, դա հղի կանանց հակվածությունն է թրոմբոզի (արյան մակարդման) զարգացման։ Հղիությունն ինքնին հանդիսանում է հիպերկոագուլյացիայի գործոն (հղիություն ասոցացված հիպերկոագուլյացիա), որպես հետծննդյան արյունահոսության կանխարգելման ֆիզիոլոգիապես հարմարվողական մեխանիզմ[1]։ Այնուամենայնիվ, երբ զուգակցվում է հիմքում ընկած լրացուցիչ հիպերկոագուլյացիոն վիճակների հետ, թրոմբոզի կամ էմբոլիայի ռիսկը կարող է զգալի դառնալ[1]։
Պատճառները[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Հղիության հետևանքով առաջացած հիպերկոագուլյացիան, հավանաբար, ֆիզիոլոգիական հարմարվողական մեխանիզմ է՝ կանխելու հետծննդյան արյունահոսությունը[1]։ Հղիությունը փոխում է արյան մակարդման բազմաթիվ գործոնների պլազմային մակարդակները, ինչպիսիք են ֆիբրինոգենը, որը կարող է աճել մինչև երեք անգամ իր նորմալ արժեքից[2]։ Թրոմբինի մակարդակը բարձրանում է[3]։ Սպիտակուց S-ը, որը հակամակարդիչ է, նվազում է։ Այնուամենայնիվ, մյուս հիմնական հակակոագուլանտները՝ C սպիտակուցը և հակաթրոմբին III-ը, մնում են անփոփոխ[2]։ Ֆիբրինոլիզը խաթարվում է պլազմինոգենի ակտիվացնող ինհիբիտոր-1 (PAI-1 կամ PAI) և պլազմինոգենի ակտիվացնող ինհիբիտոր-2 (PAI-2) ավելացմամբ, վերջինս սինթեզվում է պլացենտայից[2]։ Հղիության առաջին եռամսյակի վերջում կարող է առաջանալ երակային կանգ ՝ պայմանավորված հորմոնալ ազդեցությամբ անոթների պատերի փոփոխությամբ[2]։
Բացի այդ, հղիությունը կարող է առաջացնել հիպերկոագուլյացիա այլ գործոններով, օրինակ՝ երկարատև անկողնային հանգիստը, որը հաճախ տեղի է ունենում ծննդաբերությունից հետո, որը տեղի է ունենում ֆորսպսով, վակուումային ասպիրացիայով կամ կեսարյան հատումով ծննդաբերելու դեպքում[2][4]։
Ավելի քան 200,000 կանանց շրջանում անցկացված հետազոտությունը եկել է այն եզրակացության, որ հղիության ընթացքում ստացիոնար բուժօգնության ընդունվելը կապված է երակային թրոմբոէմբոլիայի (ՎԹԷ) ռիսկի 18 անգամ աճի հետ՝ գտնվելու ընթացքում, և 6 անգամ ռիսկի աճի հետ դուրս գրվելուց շաբաթներ անց՝ համեմատած հղիների հետ, ովքեր հոսպիտալացում չեն պահանջում[5]։ Հետազոտությունը ներառում էր կանանց, ովքեր հիվանդանոց էին ընդունվել մեկ կամ մի քանի օրով այլ պատճառներով, քան ծննդաբերությունը կամ երակային թրոմբոէմբոլիան[5]։
35 տարեկանից հետո հղիությունը մեծացնում է երակային թրոմբոէմբոլիայի վտանգը, ինչպես նաև 4-ից ավելի հղիությունների և բազմածնության դեպքում[2]։
Հղիությունն ինքնին առաջացնում է խորանիստ երակային թրոմբոզի մոտ հինգ անգամ ավելի մեծ ռիսկ[6]։ Հղիության մի քանի բարդություններ, ինչպիսիք են նախաէկլամպսիան, առաջացնում են էական հիպերկոագուլյացիա[2]։
Հիպերկոագուլյացիայի վիճակները, որպես հղիության նախապես գոյություն ունեցող պայման, ներառում են և՛ ձեռքբերովի պատճառներ, ինչպիսիք են հակաֆոսֆոլիպիդային հակամարմինները, և՛ բնածին պատճառները, ներառյալ գործոն V Լեյդենը, պրոտոմբինի մուտացիան, C և S սպիտակուցների և հակաթրոմբինի III-ի պակասը ։
Բարդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Հղիության ընթացքում հիպերկոագուլյացիան, հատկապես ժառանգական թրոմբոֆիլիայի պատճառով, կարող է հանգեցնել պլացենտայի անոթների թրոմբոզի[7]։ Սա իր հերթին կարող է հանգեցնել այնպիսի բարդությունների, ինչպիսիք են հղիության վաղ սկիզբի հիպերտոնիկ խանգարումները, նախաէկլամպսիան և վաղաժամ ծծնդաբերության[7]։ Հիպերկոագուլյացիայի այլ պատճառների թվում հակաֆոսֆոլիպիդային համախտանիշը կապված է հղիության անբարենպաստ ելքերի հետ, ներառյալ կրկնվող վիժումը[8]։ Խորանիստ երակային թրոմբոզը ԱՄՆ-ում 1000-ից 2000 հղիությունից մեկն է[2], և զարգացած երկրներում մայրական մահացության երկրորդ ամենատարածված պատճառն է արյունահոսությունից հետո[9]։
Կանխարգելում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Չֆրակցիոն հեպարինը, ցածր մոլեկուլային հեպարինը, վարֆարինը (չպետք է օգտագործել հղիության ընթացքում) և ասպիրինը մնում են հակաթրոմբոտիկ բուժման հիմքը ինչպես հղիությունից առաջ, այնպես էլ հղիության ընթացքում[10]։
Թեև բժիշկների միջև կոնսենսուսն այն է, որ մոր անվտանգությունը փոխարինում է զարգացող պտղի անվտանգությունը, հղիության ընթացքում հակակոագուլյացիոն ռեժիմի փոփոխությունները կարող են իրականացվել զարգացող պտղի համար ռիսկերը նվազագույնի հասցնելու համար՝ միաժամանակ պահպանելով մոր մոտ հակակոագուլանտների թերապևտիկ մակարդակը։
Հղիության ընթացքում հակակոագուլյացիայի հիմնական խնդիրն այն է, որ վարֆարինը` քրոնիկական ընդունման ժամանակ,որը ամենից հաճախ օգտագործվող հակակոագուլանտը, հայտնի է, որ ունի տերատոգեն ազդեցություն պտղի վրա, եթե այն կիրառվում է հղիության սկզբում[11][12]։ Այնուամենայնիվ, թվում է, թե մինչև հղիության վեց շաբաթը վարֆարինի տերատոգեն ազդեցություն չկա[13]։ Այնուամենայնիվ, չֆրակցիոն հեպարինը և ցածր մոլեկուլային հեպարինը չեն անցնում պլացենտայի միջով[13]։
Ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ընդհանուր առմամբ, հղիության ընթացքում հակակոագուլյացիայի ցուցումները նույնն են, ինչ ընդհանուր բնակչությանը։ Սա ներառում է (բայց չի սահմանափակվում դրանով) խորը երակային թրոմբոզի կամ թոքային էմբոլիայի, մետաղական արհեստական սրտի փականի և նախասրտերի ֆիբրիլյացիայի վերջին պատմություն՝ սրտի կառուցվածքային փոփոխություների պայմաններում։
Ի հավելումն այս ցուցումների, հակակոագուլյացիան կարող է օգտակար լինել համակարգային կարմիր գայլախտով հիվանդների, այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն խորանիստ երակային թրոմբոզի պատմություն՝ կապված նախորդ հղիության հետ, և նույնիսկ այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն կոագուլյացիայի գործոնի անբավարարության պատմություն և խորանիստ երակային թրոմբոզ, որոնք կապված չեն նախորդ հղիության հետ[14]։
Կրկնվող վիժումների պատմություն ունեցող հղի կանանց մոտ հակակոագուլյացիան մեծացնում է կենդանածնության մակարդակը հակաֆոսֆոլիպիդային համախտանիշով և, հնարավոր է, բնածին թրոմբոֆիլիա ունեցողների մոտ, բայց ոչ անբացատրելի կրկնվող վիժում ունեցողների մոտ[15]։
Ռազմավարություններ
Հղիության ընթացքում հիպերկոագուլյացիայի բուժման համար չկա հստակ։ Բուժումը հարմարեցված է կոնկրետ անձին՝ հիմնվելով նրա բարդությունների ռիսկի վրա։ Վարֆարինը և վիտամին K-ին արգելակող այլ միջոցները հակացուցված են հղիության առաջին եռամսյակում տերատոգեն ազդեցության պատճառով[16] և չպետք է կիրառվեն հղիության հաստատման ժամանակ[13]։ Ավելի շուտ, քրոնիկական հիպերկոագուլյացիա ունեցող կանանց կարող է տրվել դեղի փոխարինման հնարավորություն կամ ոչ ֆրակցիոն հեպարինի կամ ցածր մոլեկուլային հեպարինի (LMWH), ինչպիսին է թինզապարինին[13], նախքան պլանավորված բեղմնավորումը[17]: Ցածր մոլեկուլային հեպարինը նույնքան անվտանգ և արդյունավետ է, որքան ոչ ֆրակցիոն հեպարինը[13]։ Հղիության ընթացքում հակակոագուլանտային սխեմաների կիրառումից առաջ պետք է կատարվի արյան քննություն, ներառյալ թրոմբոցիտները և մակարդման գործոնը[13]:
Ենթամաշկային թինզապարինը կարող է տրվել 175 միավոր հակագործոն Xa ակտիվության մեկ կգ-ի չափաբաժիններով[13], հիմնվելով նախահղիության կամ գրանցված քաշի վրա մոտավորապես 16 շաբաթվա ընթացքում, և ոչ թե ներկայիս քաշի վրա[13]։ Թեև ոչ ֆրակցիոն հեպարինն այլ կերպ սովորաբար տրվում է ներերակային ձևով, սա անհարմար է հղիության ընթացքում պահանջվող երկարատև ընդունման համար։
Հնարավո՞ր է արդյոք վարֆարինը նորից սկսել հղիության 12-րդ շաբաթից հետո, պարզ չէ։ Վերջին հետահայաց վերլուծության մեջ առաջին եռամսյակի ավարտից հետո վարֆարինի վերսկսումը կապված է պտղի կորստի մեծ ռիսկի հետ[18]։ Այնուամենայնիվ, այս վերլուծությունը ներառում էր միայն այն անհատներին, ովքեր բուժվել են հակակոագուլանտներով սրտի մեխանիկական փականների համար, որոնք հիմնականում պահանջում են հակակոագուլյացիայի բարձր մակարդակ։
Սրտի մեխանիկական փականներով հղի կանանց մոտ հակակոագուլյացիայի օպտիմալ ռեժիմը հատկապես անհասկանալի է։ Այս պայմաններում ենթամաշկային հեպարինով հակակոագուլյացիան կապված է փականի թրոմբոզի և մահվան բարձր հաճախականության հետ[19][20]: Նմանատիպ խնդիրներ, հավանաբար, կապված են էնոքսապարինի օգտագործման հետ այս բարձր ռիսկային անձանց մոտ[21]։
Ռիսկի միավորներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Խորանիստ երակների և երակային թրոմբոզի այլ տեսակների կանխարգելումը կարող է պահանջվել, եթե առկա են որոշակի նախատրամադրող ռիսկի գործոններ։ Շվեդիայի օրինակներից մեկը հիմնված է ստորև բերված միավորային համակարգի վրա, որտեղ միավորներն ամփոփվում են համապատասխան պրոֆիլակտիկայի ռեժիմը տալու համար[9]։
| Միավորներ | Ռիսկի գործոններ |
|---|---|
| 1 միավոր
Փոքր գործոններ |
|
| 2 միավոր
Միջանկյալ ռիսկի գործոններ |
|
| 3 միավոր
Միջանկյալ ռիսկի գործոններ |
|
| 4 միավոր
Ծանր ռիսկի գործոններ |
|
| Շատ բարձր ռիսկ |
|
Ռիսկի բոլոր գործոնները միասին գումարելուց հետո մեկ կամ պակաս միավորը ցույց է տալիս, որ կանխարգելիչ գործողությունների կարիք չկա[9]։ Ընդհանուր երկու միավորը ցույց է տալիս կարճաժամկետ պրոֆիլակտիկա, օրինակ՝ ցածր մոլեկուլային հեպարինով, կարող է օգտագործվել ժամանակավոր ռիսկի գործոնների դեպքում, ինչպես նաև պրոֆիլակտիկ բուժում իրականացնել ծննդաբերությունից յոթ օր հետո ՝ սկսած ծննդից մի քանի ժամ հետո[9]։ Ընդհանուր 3 միավորը մեծացնում է հետծննդաբերական պրոֆիլակտիկայի անհրաժեշտ տևողությունը մինչև վեց շաբաթ[9]։
Չորս միավոր կամ ավելի բարձր ռիսկի գնահատականը նշանակում է, որ անհրաժեշտ է կանխարգելում նախածննդյան շրջանում, ինչպես նաև ծննդաբերությունից առնվազն վեց շաբաթ անց[9]։ Նախկին խորանիստ երակների թրոմբոզը ցույց է տալիս թերապևտիկ հակակոագուլյացիոն թերապիայի առնվազն 12 շաբաթ (երեք ամիս)[13]։ Նախկին պրոքսիմալ խորանիստ երակների թրոմբոզը կամ թոքային էմբոլիան պահանջում է նվազագույնը 26 շաբաթ (6,5 ամիս) թերապիա[13] Եթե թերապիայի տևողությունը հասնում է ծննդաբերության ժամանակին, մնացած տեւողությունը կարող է տրվել ծննդաբերությունից հետո՝ հնարավոր է երկարացնելով հետծննդաբերական թերապիայի նվազագույնը վեց շաբաթը[13]։ Շատ բարձր ռիսկի դեպքում բարձր չափաբաժիններով նախածննդյան պրոֆիլակտիկան պետք է շարունակվի ծննդաբերությունից առնվազն 12 շաբաթ անց[9]։
Հակաֆոսֆոլիպիդային համախտանիշ ունեցող կանայք պետք է ասպիրինի լրացուցիչ ցածր չափաբաժիններով պրոֆիլակտիկ բուժում անցնեն[9]։
Զգուշացումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Բոլոր հակակոագուլանտները պետք է զգուշությամբ օգտագործվեն կոագուլոպաթիայի, թրոմբոցիտոպենիայի, լյարդի հիվանդությունների և նեֆրոպաթիայի կասկածով կանանց մոտ[13]։
Թինզապարինի հիմնական կողմնակի ազդեցություններն են օստեոպորոզը (առաջանում է մինչև 1% դեպքերում), թրոմբոցիտոպենիան ( հեպարինով պայմանավորված թրոմբոցիտոպենիա ), արյունահոսություն, մազաթափություն և դեղորայքային ալերգիա[13]։ Այնուամենայնիվ, ցածր մոլեկուլային հեպարինները շատ ավելի քիչ հավանական են առաջացնել հեպարինով պայմանավորված թրոմբոցիտոպենիա, քան ոչ ֆրակցիոն հեպարինը[13]։
Տեղային անզգայացումը հակացուցված է թերապևտիկ հակակոագուլյացիա ունեցող կանանց մոտ և չպետք է օգտագործվի թինզապարինի վերջին դեղաչափից հետո 24 ժամվա ընթացքում[13]։
Մոնիտորինգ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ցածր մոլեկուլային հեպարիններով հակակոագուլանտային թերապիան սովորաբար չի վերահսկվում[13]։ Ցածր մոլեկուլային հեպարիններ թերապիան չի ազդում պրոտոմբինային ժամանակի (PT) կամ INR-ի վրա, և հակա-Xa մակարդակները հուսալի չեն[13]։ Այն կարող է երկարացնել մասնակի թրոմբոպլաստինի ժամանակը (APTT) որոշ կանանց մոտ, բայց այնուամենայնիվ, APTT-ն օգտակար չէ մոնիտորինգի համար[13]։
Ցանկացած թրոմբոցիտոպենիայի առկայությունը ստուգելու համար թրոմբոցիտների քանակը պետք է ստուգվի նախքան հակակոագուլանտային թերապիան սկսելը, այնուհետև սկսելուց յոթից տաս օր հետո, իսկ դրանից հետո՝ ամսական[13]։ Թրոմբոցիտների քանակը նույնպես պետք է ստուգվի, եթե անսպասելի կապտուկներ կամ արյունահոսություն են առաջանում[13]։
Հակադարձություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Պրոտամինը հակադարձում է չֆրակցիոն հեպարինի ազդեցությունը, բայց միայն մասամբ է կապվում և հակադարձում ցածր մոլեկուլային հեպարինին։ 1 մգ դոզան պրոտամին / 100 միավոր ցածր մոլեկուլային հեպարին հակադարձում է իր հակա-IIa-ի 90%-ը և հակա-Xa-ի 60%-ը, սակայն մնացորդային հակա-Xa ակտիվության կլինիկական ազդեցությունը հայտնի չէ[13]։ Ե՛վ հակա-IIa, և՛ հակա-Xa ակտիվությունը կարող է վերականգնվել պրոտամինի հետադարձումից մինչև երեք ժամ հետո՝ հնարավոր է դեպոյի հյուսվածքներից լրացուցիչ ցածր մոլեկուլային հեպարինինի արտազատման պատճառով[13]։
Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Page 264 in: Gresele, Paolo (2008). Platelets in hematologic and cardiovascular disorders: a clinical handbook. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-88115-9.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 Hypercoagulability during Pregnancy Lab Lines. A publication of the Department of Pathology and Laboratory Medicine at the University of Cincinnati. September/October 2002 Volume 8, Issue 5
- ↑ de Boer K, ten Cate JW, Sturk A, Borm JJ, Treffers PE (1989). «Enhanced thrombin generation in normal and hypertensive pregnancy». Am J Obstet Gynecol. 160 (1): 95–100. doi:10.1016/0002-9378(89)90096-3. PMID 2521425.
- ↑ «Venous Thromboembolism (Blood Clots) and Pregnancy». Centers for Disease Control and Prevention. 2020 թ․ օգոստոսի 20. Վերցված է 2020 թ․ հոկտեմբերի 24-ին.
- ↑ 5,0 5,1 Abdul Sultan, A.; West, J.; Tata, L. J.; Fleming, K. M.; Nelson-Piercy, C.; Grainge, M. J. (2013). «Risk of first venous thromboembolism in pregnant women in hospital: Population based cohort study from England». BMJ. 347: f6099. doi:10.1136/bmj.f6099. PMC 3898207. PMID 24201164.
- ↑ Eichinger, S.; Evers, J. L. H.; Glasier, A.; La Vecchia, C.; Martinelli, I.; Skouby, S.; Somigliana, E.; Baird, D. T.; Benagiano, G.; Crosignani, P. G.; Gianaroli, L.; Negri, E.; Volpe, A.; Glasier, A.; Crosignani, P. G. (2013). «Venous thromboembolism in women: A specific reproductive health risk». Human Reproduction Update. 19 (5): 471–482. doi:10.1093/humupd/dmt028. PMID 23825156.
- ↑ 7,0 7,1 de Vries JI, van Pampus MG, Hague WM, Bezemer PD, Joosten JH, FRUIT Investigators (2012). «Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT». J. Thromb. Haemost. 10 (1): 64–72. doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x. PMID 22118560.
- ↑ McNamee, Kelly; Dawood, Feroza; Farquharson, Roy (2012 թ․ օգոստոսի 1). «Recurrent miscarriage and thrombophilia». Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 24 (4): 229–234. doi:10.1097/GCO.0b013e32835585dc. PMID 22729089.
- ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 9,7 9,8 "Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi" (Disorders of hemostasis in obstetrics and gynecology), from ARG (work and reference group) from SFOG (Swedish association of obstetrics and gynecology). Intro available at . Updated 2012.
- ↑ Giannubilo, SR; Tranquilli, AL (2012). «Anticoagulant therapy during pregnancy for maternal and fetal acquired and inherited thrombophilia». Current Medicinal Chemistry. 19 (27): 4562–71. doi:10.2174/092986712803306466. PMID 22876895.
- ↑ Sathienkijkanchai A, Wasant P (2005). «Fetal warfarin syndrome». J Med Assoc Thai. 88 (Suppl 8): S246–50. PMID 16856447.
- ↑ Schaefer C, Hannemann D, Meister R, Eléfant E, Paulus W, Vial T, Reuvers M, Robert-Gnansia E, Arnon J, De Santis M, Clementi M, Rodriguez-Pinilla E, Dolivo A, Merlob P (2006). «Vitamin K antagonists and pregnancy outcome. A multi-centre prospective study». Thromb Haemost. 95 (6): 949–57. doi:10.1160/TH06-02-0108. PMID 16732373. S2CID 33278534.
- ↑ 13,00 13,01 13,02 13,03 13,04 13,05 13,06 13,07 13,08 13,09 13,10 13,11 13,12 13,13 13,14 13,15 13,16 13,17 13,18 13,19 13,20 13,21 13,22 [1] Արխիվացված 12 Հունիս 2010 Wayback Machine Therapeutic anticoagulation in pregnancy. Norfolk and Norwich University Hospital (NHS Trust). Reference number CA3017. 9 June 2006 [review June 2009]
- ↑ Couto E, Nomura ML, Barini R, Pinto e Silva JL (2005). «Pregnancy-associated venous thromboembolism in combined heterozygous factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations». Sao Paulo Med J. 123 (6): 286–8. doi:10.1590/S1516-31802005000600007. PMID 16444389.
- ↑ De Jong, P. G.; Goddijn, M.; Middeldorp, S. (2013). «Antithrombotic therapy for pregnancy loss». Human Reproduction Update. 19 (6): 656–673. doi:10.1093/humupd/dmt019. PMID 23766357.
- ↑ Shaul WL, Emery H, Hall JG (1975). «Chondrodysplasia punctata and maternal warfarin use during pregnancy». Am J Dis Child. 129 (3): 360–2. doi:10.1001/archpedi.1975.02120400060014. PMID 1121966.
- ↑ James AH, Grotegut CA, Brancazio LR, Brown H (2007). «Thromboembolism in pregnancy: recurrence and its prevention». Semin Perinatol. 31 (3): 167–75. doi:10.1053/j.semperi.2007.03.002. PMID 17531898.
- ↑ Kim BJ, An SJ, Shim SS, Jun JK, Yoon BH, Syn HC, Park JS (2006). «Pregnancy outcomes in women with mechanical heart valves». J Reprod Med. 51 (8): 649–54. PMID 16967636.
- ↑ Iturbe-Alessio I, Fonseca MC, Mutchinik O, Santos MA, Zajarías A, Salazar E (1986). «Risks of anticoagulant therapy in pregnant women with artificial heart valves». N Engl J Med. 315 (22): 1390–3. doi:10.1056/NEJM198611273152205. PMID 3773964.
- ↑ Salazar E, Izaguirre R, Verdejo J, Mutchinick O (1996). «Failure of adjusted doses of subcutaneous heparin to prevent thromboembolic phenomena in pregnant patients with mechanical cardiac valve prostheses». J Am Coll Cardiol. 27 (7): 1698–703. doi:10.1016/0735-1097(96)00072-1. PMID 8636556.
- ↑ Ginsberg JS, Chan WS, Bates SM, Kaatz S (2003). «Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves» (PDF). Arch Intern Med. 163 (6): 694–8. doi:10.1001/archinte.163.6.694. PMID 12639202.