Գեմցիտաբին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Գեմցիտաբին
Քիմիական բանաձևC₉H₁₁F₂N₃O₄
Մոլային զանգված263,072 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար95058-81-4
PubChem60750
EINECS համար619-100-6
SMILESC1=CN(C(=O)N=C1N)C2C(C(C(O2)CO)O)(F)F
ЕС619-100-6
ChEBI54753
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Գեմցիտաբին, վաճառքային անվանումներից ամենահայտնին ՝ Գեմզար (Gemzar),[2] քիմիոթերապևտիկ դեղորայք, կիրառվող մի շարք քաղցկեղների բուժման նպատակով[3]։ Դրանցից են՝ կրծքագեղձի քաղցկեղը, ձվարանի քաղցկեղը, թոքերի ոչ մանրբջջային քաղցկեղը, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը և միզապարկի քաղցկեղը[4]։ Տրվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով[3]։

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝ ոսկրածուծի ընկճումը, երիկամների և լյարդի ախտահարումը, սրտխառնոցը, տենդը, ցանավորումը, հևոցը, լուծը, նեյրոպաթիաները և մազաթափությունը[3]։ Հղիության ընթացքում կիրառումը ամենայն հավանականությամբ վնասելու է պտղին[3]։ Գեմցիտաբինը նուկլեոզիդների անալոգների ընտանիքին պատկանող պրեպարատ է, որն արգելակում է նոր ԴՆԹ-ի ձևավորումը, ինչի արդյունքում բջիջը մահանում է[3]։

Գեմցիտաբինը ստեղծվել է 1983 թվականին և հաստատվել է 1995 թվականին[5]։ Գեներիկ տարբերակները Եվրոպայում հայտնվել են 2009 թվականից, իսկ ԱՄՆ-ում 2010 թվականից[6][7]։ Այն մտնում է ԱՀԿ-ի կենսական կարևոր դեղերի ցակում, որոնք համարվում են առողջության պահպանման ամենաէֆեկտիվ և անվտանգ դեղերը[8]։ Զարգացող երկրներում 1գրամ դեղի մեծածախ վաճառքի գինը 24.41 -316.99 ԱՄՆ դոլար է[9], իսկ Միացյալ Թագավորությունում £155[10]։

Կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գեմցիտաբինը կիրառվում է տարբեր կարցինոմաների բուժման նպատակով։ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի համար գեմցիտաբինի ինքնուրույն կիրառումը համարվում է առաջին ընտրության միջոց, իսկ ցիսպլատինի բուժումը ընտրության միջոց է բարդացած և մետաստատիկ միզապարկի կամ ոչ մանրաբջջային թոքի քաղցկեղի համար։ Որպես երկրորդ ընտրության միջոց, այն կիրառվում է կարբոպլատինի հետ զուգակցված ձվարանի քաղցկեղի և պակլիտաքսելի հետ զուգակցված կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում, որը մետաստազավորված է կամ անվիրահատելի[11][12][13]։

Այն բացի գրանցված կիրառումից (off-label), օգտագործվում է նաև խոլանգիոկարցինոմայի և լեղուղիների քաղցկեղի բուժման մեջ[14][15]։

Տրվում է ներերկային՝ մասնագիտակցված քիմիոթերապևտիկ կլինիկայում[3]։

Հակացուցումներ և դեղորայքային փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գեմցիտաբինի կիրառումը կարող է բացասաբար անդրադառնալ կանանց և տղամարդկանց սեռական կյանքին, պտղաբերությանը և կանանց դաշտանային ֆունկցիային։ Գեմցիտաբին ընդունող կանայք պետք է խուսափեն հղիությունից, իսկ հղիներին և կերակրող մայրերին չի թույլատրվում այն կիրառե.[16]։

2014թ վականի տվյալներով, դեղորայքային փոխազդեցություններ չեն ուսումնասիրվել[11][12]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գեմցիտաբինը քիմիոթերապևտիկ ագենտ է, որը ոչնչացնում է բաժանվող բջիջներին[11]։ Քաղցկեղային բջիջները շատ արագ են բաժանվում այդ պատճառով թիրախ են գեմցիտաբինի համար, սակայն օրգանիզմի շատ բջիջներ ևս, ինչպես օրինակ մաշկի, ստամոքսի լորձաթաղանթի, ոսկրածուծի բջիջները արագ բաժանվող են, ինչով էլ բացատրվում են գեմցիտանինի կողմնակի ազդեցությունները։

Գեմցիտաբինի պիտակում նախազգուշացվում է, որ դեղորայքը կարող է ընկճել ոսկրածուծը, ինչի արդյունքում ճնշվելու է լեյկոցիտների, թրոմբոցիտների և էրիթրոցիտների առաջացումը, հետևաբար այն պետք է զգուշությամբ կիրառվի, այն պացիենտների մոտ, որոնք ունեն լյարդի, երիկամի կամ սիրտանոթային խնդիրներ։ Գեմցիտաբին կիրառողներին խորհուրդ չի տրվում կատարել կենդանի վակցիաներով պատվաստում։ Մեկ այլ հնարավոր կողմնակի ազդեցություն է հետին դարձելի էնցեֆալոպաթիայի համախտանիշը, մազանոթների բարձրացած թափանցելիության համախտանիշը (capillary leak syndrome), ծանր թոքային պաթոլոգիաներ, ինչպիսիք են թոքերի այտուցի, թոքաբորբը, մեծահասակների դիսթրես համախտանիշը և կարող է վնասել սպերմային[11][17]։

Շատ հաճախ դիտվող (դիտվում է կիրառողների ավելի քան 10%–ի մոտ) կողմնակի ազդեցություններից են դժվարացած շնչառությունը, արյան ձևավոր տարրերի նվազած քանակը, սրտխառնոցը, փսխումը, տրանամինազների բարձրացումը, մաշկի քորը և ցանավորումը, մազաթափությունը, մեզում արյան և սպիտակուցների հայտնվելը, գրիպանման ախտանիշները և այտուցը [11][16]։

Հաճախ դիտվող(դիտվում է կիրառողների1–10%–ի մոտ) կողմնակի ազդեցություններից են տենդը, ախորժակի բացակայությունը, գլխացավը, քնելու հետ կապված խնդիրները, հոգնածությունը, հազը, քթահոսությունը, լուծը, բերանի և շութերի վերքերը, գերքրտնարտադրությունը, մեջքի ցավը և մկանայիվ ցավերը [11]։

Թրոմբոտիկ թրոմպոցիտոպենիկ պուրպուրան հազվադեպ, բայց ուշադրության արժանի կողմակի ազդեցություն է։ Այն արյան համակարգի պաթոլոգիա է և կարող է հանգեցնել միկրոանգիոպաթիկ հեմոլիտիկ սակավարյունության, նյարդաբանական խանգաումների, տենդի և երիկամային հիվանդության[18]։

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գեմցիտաբինը հիդրոֆիլ է և բջիջ թափանցելու համար նրան անհրաժեշտ մելուկլային փոխադրիչ։ Որպես կանոն դա նուկլոզիդների համար նախատեսված փոխադրիչներն են՝ SLC29A1 SLC28A1 և SLC28A3[19][20]։ Բջիջ մուտք գործելուց հետո այն ամրացնելով ֆոսֆատային խումբ վեր է ածվում գեմվիտաբին մոնոֆոսֆատի (dFdCMP), որը կատալիզվում է դեօքսիցիտիդին կինազ ֆերմենտով(DCK)[19][20]։ Այլ ֆերմենտներով ավելանում են ևս երկու ֆոսֆատային խմբեր, որից հետո այն դառնում է ակտիվ, այսինքն դեղի ակտիվ ձևը համարվում է գեմցիտաբին եռֆոսֆատը(dFdCTP)[19]։

Երբ գեմցիտաբինը երեք անգամ ֆոսֆորիլացվում է, այն կարող է նմանակել ցիտիդինին և հայտնվել ԴՆԹ-ի կազմում, երբ բջիջը ռեպլիկացվում է[19][20]։

Նատիվ, նորմալ ԴՆԹ-ի կազմում գեմցիտաբինի ներառումը չի խանգարում մյուս նորմալ նուկլեզիդներին ամրանալ։ Այն քողարկվում է հանդես գալով որպես նրանցից մեկը։ Քանի որ գեմցիտաբինը կեղծ հիմք է, այն հարուցում է այսպես կոչված «դիմակավորված շղթայի ավարտում»։ Իսկ ԴՆԹ վերականգնող համակարգերի չգործելը այս դեպքում պայմանավորված է այն փաստով․ որ հարևան նուկլոզիդները նորմալ են և նա կարծես թաքնվում է։ Այս ամենի պատճառով գեմցիտանինի ներդրումը բջջի ԴՆԹ–ի մեջ հարոցում է այնպիսի ԴՆԹ–ի կառուցվածքային փոփոխություններ, որոնք ի վերջո ավարտվում են բջջի մավամբ[3][19][20]։

Գեմցիտաբինի երկու ֆոսֆատ միացված միացությունը ևս ունի ակտիվություն։ Այն հանդիսանում է ռիբոնուկոտիդ ռեդուկտազ(RNR) ֆերմենտի արգելակիչ, իսկ վերջինս անհրաժեշտ էր նոր նուկլեոտիդներ սինթեզելու համար։ Նուկլեոտիդների անբավարար քանակը ստիպում է բջջին արտաբջջային տարածությունից ավելի շատ նյութեր ներս բերել, որպեսզի լրացնի նուկլեոտիդի պակասը ու դրա հետ մեկտեղ ներս է մտնում նաև գեմցիտաբինը[3][19][20][21]։

Քիմիական արտադրություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գեմցիտաբինը նուկլեզիդային անալոգ է՝ նախադեղ սինթետիկ պիրիմիդինային նուկլեզիդ, որտեղ դեօքսիցիտիդինի 2'ածխածնին միացած ջրածնի ատոմը փոխարինված է ֆլուորինի ատոմներով[3][22][23]։

Ստորև բերված նկարում կարող եք տեսնել սինթեզի սխեման, այնպես ինչպես դա արվել է առաջին անգամ հայտնաբերված Eli Lilly Company լաբորատորիայում։ D-մանիտոլից 2-7 քայլերից հետո ստացվում է սինթեզը նախնական պրոդուկտ D-գլիցերալդեհիդ (R)-2 էնանտիոմերը։ Ֆլուորինը ավելացվում է «կառուցման արգելափակում» (building block) կոչվող մոտեցմամբ կիրառելով էթիլ-բրոմդիֆլուրոացետատ։ Ապա իրականացվում է Ռեֆորմատսկու ռեակցիան ստանդարտ պայմաններում՝ հակա/սին դիաստերիոմեր լուծույթի կոնցենտրացիոաների 3։1հարաբերությամբ, մեկ հիմնական պրոդուկտով։ Դիաստերիոմերերի անջատումը իրականացվում է բարձրէֆեկտիվության հեղուկ քրոմատոգրաֆիայի միջոցով, որից առանձնացնում ենք հակա-3 գեմցիտանին 65%-անոց կոնցենտրացիայով լուծույթ[22][23]։ Տարբեր խմբերի կողմից առնվազն երկու այլ մեթոդներ են առաջարկվել այս դեղը ստանալու[23]։

Պատկերված է օրիգինալ սինթեզի սխեման, որը կիրառվել և տպագրվել է Հերթելի և այլոց կողմից 1988թվականին Lilly լաբորատորիաներում

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Գեմցիտաբինը առաջին անգամ սինթեզվել է 1980-ական թվականներին Eli Lilly and Company-ի Larry Hertel-ի լաբորատորիայում։ Այն նախատեսված է եղել որպես հակավիրուսային դեղորայք, բայց նախակլինիկական փորձարկումների ժամանակ in vitro տեսել են, որ սպանում է նաև լեյկոզային բջիջներին [24]։

Վաղ 1990 ականներին Գեմցիտաբինը ուսւոմնասիրվել է կլինիկական փորձարկումներում։ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ ունեցողների բուժման համար փորձարարական կիրառվող գեմցիտաբինը ապացուցվեց, որ զգալիորեն բարձրացնում է մեկամյա ապրելիությունը և արդեն 1995 թվականին այն հաստատվեց Մեծ Բրիտանիայում[11]։ Որպես ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի[4] բուժման միջոց ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի ընդունման ադմինիստրացիան(FDA)-ը այն հաստատել է 1996 թվականին, 1998թվականին նաև որպես ոչ մանրաբջջային թոքի քաղցկեղի, իսկ 2004թվականին մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման միջոց[4]։

2008 թվականի դրությամբ արտադրողը վաճառել էր ավելի քան 1,7 տրիլիոն ԱՄՆ դոլարի դեղորայք։ Վաճառքի մենաշնորհը ԱՄՆ-ում ավարտվել է 2013 թվականին, իսկ Եվրոպայում 2009 թվականին[25]։ Առաջին գեներիկը հայտնվել է Եվրոպայում 2009 թվականին[6]։ and patent challenges were mounted in the US which led to invalidation of a key Lilly patent on its method to make the drug.[26][27] Generic companies started selling the drug in the US in 2010 when the patent on the chemical itself expired.[7][27] Patent litigation in China made headlines there and was resolved in 2010.[28]

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2017 թվականի դրությամբ Գեմցիտաբինը աշխարհում վաճառվում է տարբեր անունների տակ՝ Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem, Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid, Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen, Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei, and Zefei[2]։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քանի որ, գեմցիտաբինը կլինիկական նշանակության ունի միայն եթե կիրառվում է ներերակային՝ հետազոտողների թիրախը այժմ նոր այնպիսի մեթոդների հայտնաբերումն է, որոնց պարագայում ներքին ընդունման(per oral) ճանապարհով ևս այն արդյունավետ լլինի[29][30][31]։

Հետազոտություններ են կատարվում տեսնելու այս դեղորայքի արդյունավետությունը ՄԻԱՎ վարակակիրների մոտ հայտնաբերվող Կապոշիի սարկոմայի պարագայում, վերջինս բավական հաճախ հանդիպում է զարգացող և ավելի հազվադեպ զարգացած երկրներում[32]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 gemcitabine
  2. 2,0 2,1 «Gemcitabine International Brands»։ Drugs.com։ Արխիվացված է օրիգինալից մայիսի 25, 2014-ին։ Վերցված է մայիսի 6, 2017 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 «Gemcitabine Hydrochloride»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից փետրվարի 2, 2017-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  4. 4,0 4,1 4,2 National Cancer Institute (2006-10-05)։ «FDA Approval for Gemcitabine Hydrochloride»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված է օրիգինալից ապրիլի 5, 2017-ին։ Վերցված է ապրիլի 22, 2017 
  5. Fischer J, Ganellin CR (2006)։ Analogue-based Drug Discovery։ John Wiley & Sons։ էջ 511։ ISBN 9783527607495 
  6. 6,0 6,1 Myers Calisha (մարտի 13, 2009)։ «Gemcitabine from Actavis launched on patent expiry in EU markets»։ FierceBiotech (անգլերեն)։ Արխիվացված է օրիգինալից սեպտեմբերի 11, 2017-ին 
  7. 7,0 7,1 «Press release: Hospira launches two-gram vial of gemcitabine hydrochloride for injection» (անգլերեն)։ Hospira via News-Medical.Net։ նոյեմբերի 16, 2010։ Արխիվացված է օրիգինալից հոկտեմբերի 2, 2015-ին 
  8. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված է օրիգինալից դեկտեմբերի 13, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  9. «Gemcitabine»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016 
  10. British national formulary: BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 590։ ISBN 9780857111562 
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 11,6 «UK label» (անգլերեն)։ UK Electronic Medicines Compendium։ հունիսի 5, 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից հուլիսի 10, 2017-ին։ Վերցված է մայիսի 6, 2017 
  12. 12,0 12,1 «US Label»։ FDA։ June 2014։ Արխիվացված է օրիգինալից փետրվարի 16, 2017-ին։ Վերցված է մայիսի 6, 2017  For label updates see FDA index page for NDA 020509 Archived 2017-04-29 at the Wayback Machine.
  13. «Gemcitabine in Combination with a Second Cytotoxic Agent in the First-Line Treatment of Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis»։ Targeted Oncology 12 (3): 309–321։ June 2017։ PMID 28353074։ doi:10.1007/s11523-017-0486-5 
  14. «Systemic Therapy of Cholangiocarcinoma»։ Visceral Medicine 32 (6): 427–430։ December 2016։ PMC 5290432 ։ PMID 28229078։ doi:10.1159/000453084 
  15. «Genomic Profiling of Biliary Tract Cancers and Implications for Clinical Practice»։ Current Treatment Options in Oncology 17 (11): 58։ November 2016։ PMID 27658789։ doi:10.1007/s11864-016-0432-2 
  16. 16,0 16,1 Macmillan Cancer Support։ «Gemcitabine»։ Macmillan Cancer Support։ Արխիվացված է օրիգինալից մարտի 25, 2017-ին։ Վերցված է մայիսի 6, 2017 
  17. «Capillary leak syndrome: etiologies, pathophysiology, and management»։ Kidney International 92 (1): 37–46։ July 2017։ PMID 28318633։ doi:10.1016/j.kint.2016.11.029 
  18. «Thrombotic thrombocytopenic purpura and gemcitabine»։ Case Reports in Oncology 4 (1): 143–8։ January 2011։ PMC 3114619։ PMID 21691573։ doi:10.1159/000326801 
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5 «PharmGKB summary: gemcitabine pathway»։ Pharmacogenetics and Genomics 24 (11): 564–74։ November 2014։ PMC 4189987։ PMID 25162786։ doi:10.1097/fpc.0000000000000086 
  20. 20,0 20,1 20,2 20,3 20,4 «Cellular pharmacology of gemcitabine»։ Annals of Oncology։ 17 Suppl 5: v7–12։ May 2006։ PMID 16807468։ doi:10.1093/annonc/mdj941 
  21. «Understanding ribonucleotide reductase inactivation by gemcitabine»։ Chemistry 13 (30): 8507–15։ 2007։ PMID 17636467։ doi:10.1002/chem.200700260 
  22. 22,0 22,1 «A linear synthesis of gemcitabine»։ Carbohydrate Research 406: 71–5։ April 2015։ PMID 25681996։ doi:10.1016/j.carres.2015.01.001 
  23. 23,0 23,1 23,2 «The synthesis of gemcitabine»։ Carbohydrate Research 387: 59–73։ March 2014։ PMID 24636495։ doi:10.1016/j.carres.2014.01.024 
  24. Sneader, Walter (2005)։ Drug discovery: a history։ New York: Wiley։ էջ 259։ ISBN 978-0-471-89979-2 
  25. Myers Calisha (օգոստոսի 18, 2009)։ «Patent for Lilly's cancer drug Gemzar invalidated»։ FiercePharma (անգլերեն)։ Արխիվացված է օրիգինալից սեպտեմբերի 11, 2017-ին 
  26. Holman Christopher M. (Summer 2011)։ «Unpredictability in Patent Law and Its Effect on Pharmaceutical Innovation»։ Missouri Law Review 76 (3): 645–693։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-09-11-ին 
  27. 27,0 27,1 Ravicher Daniel B. (հուլիսի 28, 2010)։ «On the Generic Gemzar Patent Fight»։ Seeking Alpha։ Արխիվացված է օրիգինալից դեկտեմբերի 9, 2012-ին 
  28. Wang MH, Alexandre D (2015)։ «Analysis of Cases on Pharmaceutical Patent Infringement in Great China»։ in Rader RR։ Law, Politics and Revenue Extraction on Intellectual Property (անգլերեն)։ Cambridge Scholars Publishing։ էջ 119։ ISBN 9781443879262։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-09-11-ին 
  29. «Lessons Learned from Gemcitabine: Impact of Therapeutic Carrier Systems and Gemcitabine's Drug Conjugates on Cancer Therapy»։ Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 34 (1): 63–96։ 2017։ PMID 28322141։ doi:10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.2017017912 
  30. «Nanotechnology for delivery of gemcitabine to treat pancreatic cancer»։ Biomedicine & Pharmacotherapy 88: 635–643։ April 2017։ PMID 28142120։ doi:10.1016/j.biopha.2017.01.071 
  31. «Recent advances in drug delivery strategies for improved therapeutic efficacy of gemcitabine»։ European Journal of Pharmaceutical Sciences 93: 147–62։ October 2016։ PMID 27531553։ doi:10.1016/j.ejps.2016.08.021 
  32. «Treatment strategies for Kaposi sarcoma in sub-Saharan Africa: challenges and opportunities»։ Current Opinion in Oncology 23 (5): 463–8։ September 2011։ PMC 3465839։ PMID 21681092։ doi:10.1097/cco.0b013e328349428d