Քլորամբուցիլ
| Քլորամբուցիլ | |
|---|---|
 | |
 | |
| Քիմիական բանաձև | C₁₄H₁₉Cl₂NO₂ |
| Մոլային զանգված | 5,0E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ |
| Դասակարգում | |
| CAS համար | 305-03-3 |
| PubChem | 2708 |
| EINECS համար | 206-162-0 |
| SMILES | C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl |
| ЕС | 206-162-0 |
| ChEBI | 2607 |
| Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա) | |
Քլորամբուցիլ, վաճառքային անունը Լեյկերան, քիմիոթերապևտիկ դեղ, որն օգտագործվում է քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի, Հոջկինի լիմֆոմայի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ժամանակ[2]։ Այն ՔԼԼ-ի բուժման նախընտրելի միջոց է[3]։ Կիրառվում է բերանացի[3]։
Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից է ոսկրածուծի ընկճումը[3]։ Այլ, ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից է քաղցկեղի, անպտղության և ալերգիկ ռեակցիաների երկարատև բարձր ռիսկը[3]։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին[3]։ Քլորամբուցիլը պատկանում է ալկիլացնող միջոցների ընտանիքին[3]։ Այն իր ազդեցությամբ պաշարում է ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի ձևավորումը[3]։
Քլորամբուցիլը բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 1957թ-ին ԱՄՆ-ում[3]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և ամենաանվտանգ դեղերը[4]։ Զարգացող երկրներում դեղի արժեքը կազմում է ամսական մոտ 111․87 ԱՄՆ $։ Միացյալ թագավորությունում NHS-ի համար այն արժե ամսական մոտ 145․84 ֆունտ[5]։ Այն ստացվել է ազոտային իպրիտի ածանցյալներից[3]։
Բժշկական ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Քլորամբուցիլը կիրառվում է հիմնականում քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի ժամանակ, քանի որ այն շատ լավ է տարվում հիվանդների կողմից։ Չնայած այս հանգամանքին, քլորամբուցիլը լայնորեն փոխարինվել է ֆլուդարաբինով, որպես երիտասարդ հիվանդների համար առաջին ընտրության դեղ[6]։ Այն կարող է կիրառվել նաև ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի որոշ տեսակների, Վալդենստրոմի մակրոգլոբուլինեմիայի, իրական պոլիցիտեմիայի, տրոֆոբլաստիկ ուռուցքների և ձվարանի կարցինոմայի բուժման համար։ Այս ամենից զատ, այն կարող է կիրառվել որպես իմունաճնշիչ դեղ աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների տարբեր տեսակների, ինչպես օրինակ՝ նեֆրոտիկ համախտանիշի ժամանակ,
Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Քլորամբուցիլի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթը ոսկրածուծի ընկճումն է (սակավարյունություն, նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա)։ Այս կողմնակի երևույթը հիմնականում դարձելի է։ ԻՆչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, քլորամբուցիլը նույնպես կապվում է քաղցկեղի այլ տեսակների առաջացման հետ։
Ավելի հազվադեպ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են․
- Ստամոքսաղիքային խնդիրներ (սրտխառնոց, փսխում, լուծ, բերանի խոցոտումներ)
- ԿՆՀ - ցնցումներ, դող, մկանային թրթռում, խառնաշփոթ, ատաքսիա, պատրանքներ և նյարդային գրգռվածություն
- Մաշկային ռեակցիաներ
- Հեպատոտոքսիկություն
- Անպտղություն
- Մազաթափություն
Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Քլորամբուցիլը իր հակաքաղցկեղային ազդեցությունները թողնում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկումը խանգարելու և ԴՆԹ-ն վնասելու միջոցով։ ԴՆԹ-ի վնասումը կանգնեցնում է բջջային ցիկլը և խթանում ապոպտոզը՝ ցիտոպլազմային p53-ի կուտակման և, հետագա Bcl-2-ասոցացված X սպիտակուցի՝ ապոպտոզի թողարկչի ակտիվացման հաշվին[7][8][9]։
Քլորամբուցիլը ալկիլացնում և խաչաձև փոխազդում է ԴՆԹ-ի հետ բջջի բաժանման բոլոր փուլերի ընթացքում՝ վնասելով ԴՆԹ-ն 3 տարբեր եղանակներով կապվելով ԴՆԹ-ի երկպարույրի հետ կովալենտ կապով[10][11][12]։
- Ալկիլ խմբերի կապումը ԴՆԹ-ի հիմքերին, ինչը բերում է ԴՆԹ-ի հատվածավորման ռեպարատիվ ֆերմենտների կողմից, որոնք փորձում են վերականգնել ալկիլացված խմբերը, կանխելով ախտահարված ԴՆԹ-ի սինթեզը և ՌՆԹ-ի տրանսկրիպցիան։
- ԴՆԹ-ի վնասում խաչաձև փոխազդեցություններով, որը կանխում է ԴՆԹ-ի բաժանումը սինթեզի կամ տրասնկրիպցիայի համար։
- Նուկլեոտիդային զույգերի սխալների առաջացում, որը բերում է մուտացիաների
Մեխանիզմները, որոնք ընկած են քլորամբուցիլի՝ ուռուցքային բջիջների քայքայման մեխանիզմի հիմքում, հիմնականում անհայտ են։
Կենսամատչելիության սահմանափակում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Վերջին հետազոտություններից մեկի համաձայն, քլորամբուցիլը նյութափոխանակվում է մարդու գլուտաթիոն տրանսֆերազա Pi (GST P1-1) ֆերմենտով, որը հաճախ գերէքպրեսված է քաղցկեղային հյուսվածքում[13]։
Սա կարևոր է քլորամբուցիլի համար, որպես էլեկտրոֆիլ նյութ․ այն գլուտաթիոնի հետ փոխազդեցությունից հետո վերածվում է քիչ ակտիվ ձևի, վերածելով դեղն ավելի քիչ տոքսիկ ձևի։
Վերը ներկայացված է քլորամբուցիլի փոխազդեցությունը գլուտաթիոնի հետ, որը կատալիզվում է hGSTA 1-1 ֆերմենտով, բերելով քլորամբուցիլի մոնոգլուտաթիոնիլ ածանցյալի առաջացման։
Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Քլորամբուցիլը սպիտակից մինչև գունատ մարմնագույն երանգների բյուրեղ է կամ հատիկավոր փոշի թույլ հոտով։ Մինչև քայքայվելը եռացնելու դեպքում, անջատվում են շատ տոքսիկ ջրածնի քլորիդի և ազոտի օքսիդների գոլորշիներ[14]։
Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ազոտային իպրիտի ածանցյալները, որոնք առաջին անգամ կիրառվել են Առաջին համաշխարհային պատերազմի ժամանակ և առաջացել են ծծմբային իպրիտ գազի դերիվատիզացիայից, նվազեցնում են արյան սպիտակ բջիջների քանակը[15]։ Քանի որ ծծմբային իպրիտը շատ թունավոր գազ է մարդկանց համար, Գիլմանը տեսականորեն փորձեց նվազեցնել դեղի էլեկտրոֆիլությունը, դարձնելով այն շատ ակտիվ մոլեկուլ, որը փոխազդում է էլեկտրոններով հարուստ խմբերի հետ։ Վերջում, նա ստեղծեց նվազ էլեկտրոֆիլ ածանցյալներ՝ փոխարինելով ծծումբը ազոտով[16]։
Որպես մարդկանց կողմից ընդունելի թերապևտիկ ինդեքս, ազոտային իպրիտի ածանցյալները առաջին անգամ կլինիկայում կիրառվել են 1946թ․։ Առաջինը անջատեցին ալիֆատիկ իպրիտները, ինչպես օրինակ՝ մեքլորէթամին հիդրոքլորիդը (մուստինի հիդրոքլորիդ), որը մինչ այժմ էլ կիրառվում է կլինիկայում։
1950-ականներին արոմատիկ իպրիտներից քլորամբուցիլը ներկայացվեց, որպես նվազ տոքսիկ ալկիլացնող միջոց, ի համեմատ ալիֆատիկ ազոտային իպրիտների, հաստատելով վերջինիս նվազ էլեկտրոֆիլությունը և ԴՆԹ-ի հետ ավելի դանդաղ փոխազդեցությունը։ Որպես լրացում, այս դեղի բերանացի կիրառումը զգալի առավելություն է։
Քլորամբուցիլը առաջին անգամ սինթեզվել է Էվերետտի կողմից[7]։
Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
- ↑ 1,0 1,1 chlorambucil
- ↑ «Chlorambucil»։ National Cancer Institute։ սեպտեմբերի 17, 2014։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 21, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 19, 2016
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 «Chlorambucil»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 21, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016
- ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից դեկտեմբերի 13, 2016-ին։ Վերցված է դեկտեմբերի 8, 2016
- ↑ British national formulary : BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 580։ ISBN 9780857111562
- ↑ «Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.»։ N Engl J Med 343 (24): 1750–7։ 2000։ PMID 11114313։ doi:10.1056/NEJM200012143432402
- ↑ 7,0 7,1 «Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList»։ RxList։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21
- ↑ «chlorambucil – CancerConnect News»։ CancerConnect News (en-US)։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21
- ↑ «Leukeran»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին
- ↑ «Chlorambucil»։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-01-03-ին
- ↑ Di Antonio Marco, McLuckie Keith I. E., Balasubramanian Shankar (2014)։ «Chlorambucil»։ Journal of the American Chemical Society 136 (16): 5860–5863։ PMC 4132976։ PMID 24697838։ doi:10.1021/ja5014344
- ↑ «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem»։ pubchem.ncbi.nlm.nih.gov։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21
- ↑ Parker Lorien J., Ciccone Sarah, Italiano Louis C., Primavera Alessandra, Oakley Aaron J., Morton Craig J., Hancock Nancy C., Bello Mario Lo, Parker Michael W. (2008-06-27)։ «The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants»։ Journal of Molecular Biology 380 (1): 131–144։ ISSN 1089-8638։ PMID 18511072։ doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066
- ↑ «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem»։ pubchem.ncbi.nlm.nih.gov։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21
- ↑ «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-06-23-ին։ Վերցված է 2016-11-24
- ↑ Gilman A.G., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P. (1990)։ Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics։ New York: Pergamon
Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
- Լեյկերան (Արտադրողի կայք)
- ՄեդլայնՊլյուսի դեղի տեղեկատվություն
| ||||||||||
