Քլորամբուցիլ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Քլորամբուցիլ
Chlorambucil.svg
Chlorambucil ball-and-stick.png
Քիմիական բանաձևC₁₄H₁₉Cl₂NO₂
Մոլային զանգված303,079 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար305-03-3
PubChem2708
EINECS համար206-162-0
SMILESC1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl
ЕС206-162-0
ChEBI2607
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Քլորամբուցիլ, վաճառքային անունը Լեյկերան, քիմիոթերապևտիկ դեղ, որն օգտագործվում է քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի, Հոջկինի լիմֆոմայի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ժամանակ[2]։ Այն ՔԼԼ-ի բուժման նախընտրելի միջոց է[3]։ Կիրառվում է բերանացի[3]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից է ոսկրածուծի ընկճումը[3]։ Այլ, ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից է քաղցկեղի, անպտղության և ալերգիկ ռեակցիաների երկարատև բարձր ռիսկը[3]։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին[3]։ Քլորամբուցիլը պատկանում է ալկիլացնող միջոցների ընտանիքին[3]։ Այն իր ազդեցությամբ պաշարում է ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի ձևավորումը[3]։

Քլորամբուցիլը բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 1957թ-ին ԱՄՆ-ում[3]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և ամենաանվտանգ դեղերը[4]։ Զարգացող երկրներում դեղի արժեքը կազմում է ամսեկան մոտ 111․87 ԱՄՆ $։ Միացյալ թագավորությունում NHS-ի համար այն արժե ամսեկան մոտ 145․84 ֆունտ[5]։ Այն ստացվել է ազոտային իպրիտի ածանցյալներից[3]։

Բժշկական ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քլորամբուցիլը կիրառվում է հիմնականում քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի ժամանակ, քանի որ այն շատ լավ է տարվում հիվանդների կողմից։ Չնայած այս հանգամանքին, քլորամբուցիլը լայնորեն փոխարինվել է ֆլուդարաբինով, որպես երիտասարդ հիվանդների համար առաջին ընտրության դեղ[6]։ Այն կարող է կիրառվել նաև ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի որոշ տեսակների, Վալդենստրոմի մակրոգլոբուլինեմիայի, իրական պոլիցիտեմիայի, տրոֆոբլաստիկ ուռուցքների և ձվարանի կարցինոմայի բուժման համար։ Այս ամենից զատ, այն կարող է կիրառվել որպես իմունաճնշիչ դեղ աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների տարբեր տեսակների, ինչպես օրինակ՝ նեֆրոտիկ համախտանիշի ժամանակ,

Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քլորամբուցիլի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթը ոսկրածուծի ընկճումն է (սակավարյունություն, նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա)։ Այս կողմնակի երևույթը հիմնականում դարձելի է։ ԻՆչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, քլորամբուցիլը նույնպես կապվում է քաղցկեղի այլ տեսակների առաջացման հետ։

Ավելի հազվադեպ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են․

  • Ստամոքսաղիքային խնդիրներ (սրտխառնոց, փսխում, լուծ, բերանի խոցոտումներ)
  • ԿՆՀ - ցնցումներ, դող, մկանային թրթռում, խառնաշփոթ, ատաքսիա, պատրանքներ և նյարդային գրգռվածություն
  • Մաշկային ռեակցիաներ
  • Հեպատոտոքսիկություն
  • Անպտղություն
  • Մազաթափություն

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քլորամբուցիլը իր հակաքաղցկեղային ազդեցությունները թողնում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկումը խանգարելու և ԴՆԹ-ն վնասելու միջոցով։ ԴՆԹ-ի վնասումը կանգնեցնում է բջջային ցիկլը և խթանում ապոպտոզը՝ ցիտոպլազմային p53-ի կուտակման և, հետագա Bcl-2-ասոցացված X սպիտակուցի՝ ապոպտոզի թողարկչի ակտիվացման հաշվին[7][8][9]։

Քլորամբուցիլը ալկիլացնում և խաչաձև փոխազդում է ԴՆԹ-ի հետ բջջի բաժանման բոլոր փուլերի ընթացքում՝ վնասելով ԴՆԹ-ն 3 տարբեր եղանակներով կապվելով ԴՆԹ-ի երկպարույրի հետ կովալենտ կապով[10][11][12]:

  1. Ալկիլ խմբերի կապումը ԴՆԹ-ի հիմքերին, ինչը բերում է ԴՆԹ-ի հատվածավորման ռեպարատիվ ֆերմենտների կողմից, որոնք փորձում են վերականգնել ալկիլացված խմբերը, կանխելով ախտահարված ԴՆԹ-ի սինթեզը և ՌՆԹ-ի տրանսկրիպցիան։
  2. ԴՆԹ-ի վնասում խաչաձև փոխազդեցություններով, որը կանխում է ԴՆԹ-ի բաժանումը սինթեզի կամ տրասնկրիպցիայի համար։
  3. Նուկլեոտիդային զույգերի սխալների առաջացում, որը բերում է մուտացիաների

Մեխանիզմները, որոնք ընկած են քլորամբուցիլի՝ ուռուցքային բջիջների քայքայման մեխանիզմի հիմքում, հիմնականում անհայտ են։

Կենսամատչելիության սահմանափակում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վերջին հետազոտություններից մեկի համաձայն, քլորամբուցիլը նյութափոխանակվում է մարդու գլուտաթիոն տրանսֆերազա Pi (GST P1-1) ֆերմենտով, որը հաճախ գերէքպրեսված է քաղցկեղային հյուսվածքում[13]։

Սա կարևոր է քլորամբուցիլի համար, որպես էլեկտրոֆիլ նյութ․ այն գլուտաթիոնի հետ փոխազդեցությունից հետո վերածվում է քիչ ակտիվ ձևի, վերածելով դեղն ավելի քիչ տոքսիկ ձևի։

REACTION.PNG

Վերը ներկայացված է քլորամբուցիլի փոխազդեցությունը գլուտաթիոնի հետ, որը կատալիզվում է hGSTA 1-1 ֆերմենտով, բերելով քլորամբուցիլի մոնոգլուտաթիոնիլ ածանցյալի առաջացման։

Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քլորամբուցիլը սպիտակից մինչև գունատ մարմնագույն երանգների բյուրեղ է կամ հատիկավոր փոշի թույլ հոտով։ Մինչև քայքայվելը եռացնելու դեպքում, անջատվում են շատ տոքսիկ ջրածնի քլորիդի և ազոտի օքսիդների գոլորշիներ[14]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազոտային իպրիտի ածանցյալները, որոնք առաջին անգամ կիրառվել են Առաջին համաշխարհային պատերազմի ժամանակ և առաջացել են ծծմբային իպրիտ գազի դերիվատիզացիայից, նվազեցնում են արյան սպիտակ բջիջների քանակը[15]։ Քանի որ ծծմբային իպրիտը շատ թունավոր գազ է մարդկանց համար, Գիլմանը տեսականորեն փորձեց նվազեցնել դեղի էլեկտրոֆիլությունը, դարձնելով այն շատ ակտիվ մոլեկուլ, որը փոխազդում է էլեկտրոններով հարուստ խմբերի հետ։ Վերջում, նա ստեղծեց նվազ էլեկտրոֆիլ ածանցյալներ՝ փոխարինելով ծծումբը ազոտով[16]։

Որպես մարդկանց կողմից ընդունելի թերապևտիկ ինդեքս, ազոտային իպրիտի ածանցյալները առաջին անգամ կլինիկայում կիրառվել են 1946թ․։ Առաջինը անջատեցին ալիֆատիկ իպրիտները, ինչպես օրինակ՝ մեքլորէթամին հիդրոքլորիդը (մուստինի հիդրոքլորիդ), որը մինչ այժմ էլ կիրառվում է կլինիկայում։

1950-ականներին արոմատիկ իպրիտներից քլորամբուցիլը ներկայացվեց, որպես նվազ տոքսիկ ալկիլացնող միջոց, ի համեմատ ալիֆատիկ ազոտային իպրիտների, հաստատելով վերջինիս նվազ էլեկտրոֆիլությունը և ԴՆԹ-ի հետ ավելի դանդաղ փոխազդեցությունը։ Որպես լրացում, այս դեղի բերանացի կիրառումը զգալի առավելություն է։

Քլորամբուցիլը առաջին անգամ սինթեզվել է Էվերետտի կողմից[7]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 chlorambucil
  2. «Chlorambucil»։ National Cancer Institute։ 17 September 2014։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 19 December 2016 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 «Chlorambucil»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  5. British national formulary : BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 580։ ISBN 9780857111562 
  6. «Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.»։ N Engl J Med 343 (24): 1750–7։ 2000։ PMID 11114313։ doi:10.1056/NEJM200012143432402 
  7. 7,0 7,1 «Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList»։ RxList։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21 
  8. «chlorambucil – CancerConnect News»։ CancerConnect News (en-US)։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21 
  9. «Leukeran»։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին 
  10. «Chlorambucil»։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-01-03-ին 
  11. Di Antonio Marco, McLuckie Keith I. E., Balasubramanian Shankar (2014)։ «Chlorambucil»։ Journal of the American Chemical Society 136 (16): 5860–5863։ PMC 4132976։ PMID 24697838։ doi:10.1021/ja5014344 
  12. «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem»։ pubchem.ncbi.nlm.nih.gov։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21 
  13. Parker Lorien J., Ciccone Sarah, Italiano Louis C., Primavera Alessandra, Oakley Aaron J., Morton Craig J., Hancock Nancy C., Bello Mario Lo, Parker Michael W. (2008-06-27)։ «The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants»։ Journal of Molecular Biology 380 (1): 131–144։ ISSN 1089-8638։ PMID 18511072։ doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066 
  14. «chlorambucil | C14H19Cl2NO2 – PubChem»։ pubchem.ncbi.nlm.nih.gov։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-12-22-ին։ Վերցված է 2015-12-21 
  15. «Archived copy»։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-06-23-ին։ Վերցված է 2016-11-24 
  16. Gilman A.G., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P. (1990)։ Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics։ New York: Pergamon 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]