Էկզոսոմ (համալիր)

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Մարդու էկզոսոմի տարածական կառուցվածքը։ Սպիտակուցային համալիրի կենտրոնում երևում է անցք, որի միջոցով դեգրադացիայի ժամանակ անցնում է ՌՆԹ։

Էկզոսոմ կամ PM/Scl-համալիր, բազմասպիտակուցային համալիր, որը կարող է քանդել տարբեր տեսակի ՌՆԹ-ներ։ Էկզոսոմներ ունեն էուկարիոտները և արքեաները, մինչ բակտերիաների մոտ նույն ֆունկցիան կատարում է նման կառուցվածք ունեցող դեգրադոսոմը։

Էկզոսոմի կեղևային (կենտրոնական) մասը կազմում է վեցանկյուն օղակը, որին միանում են այլ սպիտակուցներ։ Էուկարիոտների մոտ էկզոսոմներ առկա են ցիտոպլազմայում, կորիզում և հատկապես կորիզակում, թեպետ այդ կառույցներում առկա են սպիտակուցներ, որոնք փոխազդում են էկզոսոմների հետ և կարգավորում են նրանց ակտիվությունը ՌՆԹ-սուբստրատի դեգրադացիայի մեջ, որոնք սպեցիֆիկ են այդ կառույցների համար։ Էկզոսոմային համակարգի սուբստրատների թվին դասվում են ի-ՌՆԹ-ն, ռ-ՌՆԹ-ն և փոքր ՌՆԹ-ների այլ տեսակներ։ Էկզոսոմը օժտված է էկզոռիբոնուկլոլիտիկ ակտիվությամբ, այսինքն քանդում է ՌՆԹ-ի մոլեկուլները՝ սկսած նրանց ծայրից (3′-ծայր), իսկ էուկարիոտների մոտ նրանց հատկանշական է նաև էնդոռիբոնուկլեոլիտիկ ակտիվությունը, այսինքն այն կարող է ՌՆԹ-ն կտրել մոլեկուլի ներսի հատվածի մասերում (սայթեր

Որոշ էկզոսոմային սպիտակուցներ համարվում են ավտոհակածիններ այն հիվանդների մոտ, որոնք տառապում են սպեցիֆիկ ավտոիմունային հիվանդություններով, հատկապես սկլերոմիոզիտով, Բացի այդ, էկզոսոմների ֆունկցիաները արգելափակվում են որոշ հակաքաղցկեղային անտիմետաբոլիկ քիմիաբուժության միջոցով։ Վերջապես, էկզոսոմային համակարգ 3-ի մուտացիան առաջ է բերում կամրջային հիպոպլազմա և երկարավուն ուղեղի շարժական նեյրոնների նիրհում։

Հայտնաբերման պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Էկզոսոման առաջին անգամ նկարագրվել է 1997 թվականին Saccharomyces cerevisiae խմորասնկերի մոտ որպես ՌՆԹազա փաթեթավորող[1]։ Հետագայում, 1999 թվականին, հաստատվել է, որ խմորասնկերի էկզոսոման էկվիվալենտ է այն ժամանակ հայտնաբերված մարդու PM/Scl համալիրներին, որոնք մի քանի տարի առաջ որոշ ավտոիմունային հիվանդների մոտ նկարագրվել էին որպես ավտոհակածին[2]։ Մարդու այդպիսի PM/Scl-համալիրների առանձնացումը հնարավորություն տվեց նաև հայտնաբերել այլ էկզոսոմային սպիտակուցներ, թեպետ առաջին էկզոսոմային համալիրը նկարագրվեց արքեաների մոտ՝ 2 տարի անց[3][4].[5][6]։

Կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կեղևային սպիտակուցներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Էկզոսոմի բյուրեղային կառուցվածքը․ տեսքը վերևից և կողքից

Համալիրի կեղևային (կենտրոնական) մասը ունի օղակաձև կառուցվածք և կազմված է 6 սպիտակուցներից, որոնցից յուրաքանչյուրը պատկանում է ՌՆԹազաների միևնույն կարգին, սպիտակուցներ որոնք նման են ՌՆԹազա РН-ին[7]։ Արքեաների մոտ կան երկու տարբեր սպիտակուցներ, որոնք նման են ՌՆԹազա РН-ին՝ Rrp41 և Rrp42, որոնցից յուրաքանչյուրը երեք անգամ հանդիպում է օղակում միաձուլվում է այլ տեսակի սպիտակուցի հետ[8][9]։ Էուկարիոտների մոտ օղակաձև կառույցը կազմավորված է 6 տեսակի սպիտակուցներից։ Էուկարիոտների 6 սպիտակուցներից 3-ը կառուցվածքով նման են արքեաների Rrp41-ին, իսկ մյուս երեքը՝ Rrp42[10]։

Այս օղակային սպիտակուցների վրա տեղակայված են երեք սպիտակուցներ, որոնք պարունակում են ՌՆԹ-կախյալ դոմեն S1։ Այս երեք սպիտակուցներից երկուսը, Բացի այդ, պարունակում են К-հոմոլոգ դոմեն[7]։ Էուկարիոտների մոտ բոլոր երեք S1-պարունակող սպիտակուցները տարբեր են, իսկ արքեաների մոտ նրանք ներկայացված են սպիտակուցների երկու կամ երեք տեսակներով, թեպետ բոլոր դեպքերում օղակին միանում են միայն 3 ենթամիավորներ)[11]։

Արքեաների (ձախից) և էուկարիոտների (աջից) էկզոսոմային կոմպլեքսների ենթամիավորների կառուցվածքը։ Տարբեր սպիտակուցները համարակալված են․ երևում է որ արքեաների օղակը կազմված է 4, իսկ էուկարիոտներինը 9 տարբեր սպիտակուցներից[12]

։

Էկզոսոմի օղակային կառույցը շատ նման է ՌՆԹազա РН-ի և պոլինուկլեոտիդֆոսֆորիլազի (PNPազաներ) նույնատիպ կառույցներին։ Բակտերիաների մոտ ՌՆԹազա РН-ը, որը մասնակցում է փ-ՌՆԹ-ների պրոցեսինգին, կազմավորում է վեցանկյուն օղակ, որը կազմված է վեց միանմնա ենթամիավորներից։ PNPազաների դեպքում (ՌՆԹ-դեգրադացիոն ֆոսֆորոլիտիկ ֆերմենտ, որը առկա է բակտերիաների, ինչպես նաև որոշ էուկարիոտների քլորոպլաստներում և միտոքոնդրիումներում) ՌՆԹազա РН-ի երկու դոմեններն էլ, ինչպես նաև S1- և КН-ՌՆԹ-կապվող դոմենները համարվում են մեկ ընդհանուր սպիտակուցի մասերը, որը ձևավորում է եռաչափ համալիր, որը կառուցվածքով գրեթե ամբողջությամբ համընկնում է էկզոսոմի հետ[13]։ Դոմենների և սպիտակուցների մեծ նմանության պատճառով այս համալիրները համարվում են էվոլյուցիոն բարեկամներ և ունեն ընդհանուր նախնի[14]։ Էկզոսոմային սպիտակուցները, ինչպիսիք են ՌՆԹազա РН-RNPազա և ՌՆԹազա РН-ը, մտնում են ՌՆԹազա ընտանիքի մեջ և համարվում են ֆոսֆորոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազներ, այսինքն ՌՆԹ-ի մոլեկուլի 3′-ծայրի նուկլեոտիդների հեռացման համար օգտագործում է անօրգանական ֆոսֆատ[7][15]։

Կախյալ սպիտակուցներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արքեաների երկու կեղևային սպիտակուցներ (Rrp41 и Rrp42), որոնք կապված են փոքր ՌՆԹ-ի հետ (նշված է կարմիրով)

Բացի վերոհիշյալ ինը կեղևային սպիտակուցներից, էուկարիոտների էկզոսոմների հետ կապվում են նաև ևս երկու սպիտակուցներ։ Նրանցից մեկը՝ Rrp44-ը, հիդրոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազ է (նուկլեոտիդների միջև կապերի քանդման համար օգտագործում է ջուր)։ Բացի էկզոռիբոնուկլեոտիդային ակտիվությունից, Rrp44 կարող է հանդես գալ որպես էնդոռիբոնուկլեազ, ընդ որում այդ ակտիվությունը պայմանավորված է այդ սպիտակուցի առանձին դոմենով[16][17]։ Խմորասնկերի մոտ Rrp44-ը կապված է բոլոր էկզոսոմային համալիրների հետ և անհրաժեշտ է նրանց ֆունկցիաների համար[18]։ Թեպետ մարդու մոտ առկա է Rrp44-ի հոմոլոգ-սպիտակուցը, երկար ժամանակ չկար ապացույց, որ այդ սպիտակուցը նույնպես կախված է էկզոսոմների հետ[7]։ Սակայն 2010 թվականին հաստատվել է, որ մարդու կա Rrp44-ի երեք հոմոլոգ և նրանցից երկուսը աշխատում են էկզոսոմների հետ։ Առավել հավանական է, որ այդ երկու սպիտակուցները քայքայում են տարբեր ՌՆԹ-սուբստրատներ բջջի մեջ տարբեր տեղակայում ունենալու պատճառով․ մեկը՝ Dis3L1-ը, գտնվում է ցիտոպլազմայում, իսկ մյուսը՝ Dis3-ը՝ կորիզում)[19][20] ։

Խմորասնկերի էկզոսոմայի Rrp6 ենթամիավորի մասնակի պատկերում, որտեղ α-կառուցվածքը ցույց է տրված կարմիրով, իսկ β-շերտերը՝ դեղինով

Էկզոսոմի հետ կապված այլ սպիտակուցը՝ Rrp6 (խմորասնկերի մոտ) կամ PM/Scl-100 (մարդու մոտ), ինչպես Rrp44-ն, այս սպիտակուցը համարվում է հիդրոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազ, սակայն պատկանում է ՌՆԹազա D ընտանիքին։ PM/Scl-100 սպիտակուցը առավել հաճախ կորիզում տեղակայված էկզոսոմային կոմպլեքսներում, սակայն կարող է մտնել նաև ցիտոպլազմային էկզոսոմների կազմի մեջ[21][22] ։

Կարգավորիչ սպիտակուցներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բացի վերոհիշյալ երկու սպիտակուցներից, որոնք ամուր կապված են էկզոսոմային կոմպլեքսի հետ, կորիզում և ցիտոպլազմայում մի շարք սպիտակուցներ փոխազդում են էկզոսոմային համալիրի հետ։ Այս սպիտակուցները, որոնք թույլ են կապված էկզոսոմների հետ, կարող են կարգավորել էկզոսոմային համալիրների ակտիվությունը և յուրահատկությունը։ Ցիտոպլազմում էկզոսոմը փոխազդում է սպիտակուցների հետ, որոնք կապվում են AU-առատ տարրերի հետ, այդ թվում KRSP և TTP հետ, որոնք նպաստում կամ կանխում են ՌՆԹ-ի դեգրադացիան։ Կորիզային էկզոսոմները կապվում են ՌՆԹ-կախյալ սպիտակուցների հետ (այդ թվում MPP6/Mpp6 և C1D/Rrp47 մարդ/խմորասնկերի մոտ), որոնք անհրաժեշտ են որոշ սուբստրատների պրոցեսինգի համար[7]։

Էկզոսոմների հետ փոխազդում են ոչ միայն առանձին սպիտակուցներ այլ նաև սպիտակուցային համալիրներ։ Նրանցից մեկը՝ ցիտոպլազմային Ski-համալիրը, որի մեջ մտնում են ՌՆԹ-հելիկազան (Ski2)․ այն մասնակցում է ի-ՌՆԹ-ի դեգրադացիային[23]։ Կորիզում ռ-ՌՆԹ-ի և կորիզակային փոքր ՌՆԹ-ների էկզոսեմների միջոցով պրոցեսինգը կարգավորվում է TRAMP համալիրով, որը նպաստում է ՌՆԹ-հելիակզի (Mtr4) և ՌՆԹ-պոլիադենիլիզացնողի (Trf4) ակտիվությունը[24]։

Ֆունկցիաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆերմենտային ֆունկցիաներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՌՆԹ-ի 3' - ծայրի հիդրոլիտիկ (ձախից) և ֆոսֆոլիտիկ (աջից) ճեղքում

Ինչպես ցույց տրվեց վերևում, էկզոսոմային համալիրի մեջ մտնում են մի շարք սպիտակուցներ՝ ռիբոնուկլեազային դոմեններով։ Այս դոմենների բնույթը էվոլյուցիայի ընթացքում փոխվել է բակտերիաների համալիրներից մինչև խմորասնկերի և էուկարիոտների համալիրներ, և տարբեր ֆերմենտային ակտիվությունները հետ են զարգացել կամ նոր են առաջացել։ Էկզոսոման գործում է գլխավորապես որպես 3′→5′-էկզոռիբոնուկլեազ, այսինքն ՌՆԹ-ի մոլեկուլները քանդում է 3′-ծայրից սկսած։ Էկզոսոմի կազմի մեջ մտնող էկզոռիբոնուկլեազները կարող են լինել ինչպես ֆոսֆորոլիտիկ (ինչպես ՌՆԹազա РН-ի նման սպիտակուցները), կամ էուկարիոտների մոտ, հիդրոլիտիկ (սպիտակուցներ որոնք պարունակում են ՌՆԹազա R և D դոմեններ)։ Ֆոսֆորոլիտիկ ֆերմենտները ֆոսֆոդիեթերային կապերի քանդման համար օգտագործում են անօրգանական ֆոսֆատ և ազատում են նուկլեոտիդդիֆոսֆատ։ Հիդրոլիտիկ ֆերմենտները այդ կապերի հիդրոլիզի համար օգտագործում են ջուրը՝ արտազատելով նուկլեոտիդմոնոֆոսֆատ։

Արքեաների մոտ էկզոսոմային համակարգի Rrp41 սպիտակուցը համարվում է ֆոսֆորոլիտիկ էկզոռիբոնուկլեազ։ Օղակում առկա են այդ սպիտակուցի երեք պատճեն, որոնք պատասխանատու են համալիրի ակտիվության համար, այսինքն մարդու էկզոսոմի կեղևային օղակը չի պարունակում ակտիվ ֆերմենտ[9][25]։ Չնայած կատալիտիկ ակտիվության կորստին, էկզոսոմի կեղևի կառուցվախխքը՝ արքեաներից մինչև մարդ բարձրակոնսերվատիվ է, ինչը հաստատում է, որ այդ համակարգը կենսականորեն անհրաժեշտ է բջջի համար։ Էուկարիոտների մոտ ֆոսֆորոլիտիկ ակտիվության կորուստը փոխհատուցվում է հիդրոլիտիկ ֆերմենտների միջոցով, որոնք այդ օրգանիզմների մոտ ապահովում են էկզոսոմի ռիբոնուկլեազային ակտիվությունը[26][27][28]։

Ինչպես նշվեց վերևում, հիդրոլիտիկ Rrp6 և Rrp44 ֆերմենտները կապված են խմորասնկերի և մարդկանց էկզոսոմների հետ, Բացի այդ, Rrp6 և ևս երկու՝ Dis3 և Dis3L1 սպիտակուցներ կարող են խմորասնկերի մոտ Rrp44-ի փոխարեն կապվել[19][20]։ Թեպետ սկզբում կարծում էին, որ սպիտակուցները, որոնք պարունակում են S1-դոմեն, դրսևորում են 3′→5′-էկզոռիբոնուկլեազային ակտիվություն, վերջերս այդ ակտիվության մասին փաստերը հարցականի տակ ընկան, և այդ սպիտակուցները կարող են միայն կարևոր դեր խաղալ դեգրադացիայից առաջ սուբստրատի կապման մեջ[26] ։

Սուբստրատներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արքեաների (ձախից) և էուկարիոտներ (աջից) սուբստրատների սխեմատիկ պատկերը՝ նրանց հետ առավել հաճախ կապվող սպիտակուցների հետ

Էկզոսոմները ներգրավված էն մի շարք ՌՆԹ-ների պրոցեսինգի և դեգրադացիայի մեջ, բջջի ցիտոպլազմայում մասնակցում են ի-ՌՆԹ-ի շրջանառությանը։ Էկզոսոմները կարող են քանդել ՌՆԹ-ներ, որոնք դեգրադացիայի համար նշվել էին սեփական սխալի պատճառով, սպիտակուցների հետ փոխազդեցության հետևանքով․ վերջիններս ապահովում են նոնսենս և նոն-ստոպ տրոհումները։ Մյուս կողմից, քանդումը անպայման փուլ է ի-ՌՆԹ-ի կենսացիկլում։ Որոշ սպիտակուցներ, որոնք ի-ՌՆԹ-ն կայունացնում կամ ապակայունացնում են AU-առատ տարրերի միջոցով, գտնվում են ՌՆԹ-ի 3′-տեղամասում, փոխազդում են էկզոսոմային համալիրի հետ[29][30][31]։ Կորիզում էկզոսոմները անհրաժեշտ են կորիզային փոքր ՌՆԹ-ների պրոցեսինգի համար։ Էկզոսոմների մեծամասնությունը գտնվում է կորիզակում[32]։ Այստեղ նրանք մասնակցում են 5,8S ռ-ՌՆԹ-ի (էկզոսոմների առաջին հայտնաբերված ֆունկցիան) և փոքր ՌՆԹ-ների պրոցեսինգին]][1][32][33]։

Թեպետ բջիջների մեծամասնությունը պարունակում են նաև այլ ֆերմենտներ, որոնք քանդում են ՌՆԹ-ն 3′- կամ 5′- ծայրից, էկզոսոմները պարտադիր են բջիջների գոյության համար։ Եթե էկզոսոմային գեների էքսպրեսիան արհեստականորեն նվազեցվում կամ դադարեցվում է, օրինակ ՌՆԹ-ինտերֆերենցիայի ուղղով, ապա բջջի աճը կանգնում է և այն մահանում է։ Էկզոսոմի աշխատանքի համար անհրաժեշտ են 9 կեղևային և երկու գլխավոր կախյալ սպիտակուցների առկայությունը[34]։ Բակտերիաների մոտ էկզոսոմ չկա, սակայն նմանատիպ ֆունկցիա կատարում են ավելի պարզ համալիր՝ դեգրադոսոմ, որը պարունակում է RNPազա[35]։

Էկզոսոման համարվում է գլխավոր համալիրը, որը ապահովում է բջջային ՌՆԹ-ի որակի կարգավորումը։ Ի տարբերություն պրոկարիոտների, էուկարիոտները ունեն ակտիվ համակարգեր, որոնք կարգավորում են բջջային ՌՆԹ-ները և տարբերակում են պրոցեսինգի չենթարկված կամ սխալ սինթեզված ՌՆԹ-սպիտակուցային համալիրներ (օրինակ ռիբոսոմներ) մինչ այն, երբ նրանք կլքեն կորիզը։ Համարվում է, որ այդ համակարգերը կանխում են անպետք կոմպլեքսների մասնակցությունը այնպիսի կենսական կարևոր պրոցեսներում, ինչպիսիք են սպիտակուցների սինթեզը]][36]։

Հայտնաբերվել է, որ էպիդերմիսում էկզոսոմները ընտրողաբար քանդում են ի-ՌՆԹ-ներ, որոնք գաղտնագրում են տրանսկրիպցիոն գործոններ, առաջ բերելով դիֆերենցացիա (մասնավորապես GRHL3-ի տրանսկրիպցիայի գործոններ)[37][38]։ Շնորհիվ դրա թույլ տալով էպիդերմիսի պրոգենիտորայի բջիջների մնալ չդիֆերենցեցված վիճակում, ինչը անհրաժեշտ է նրանց պրոլիֆերացիայի հատկության պահպանման համար[39]։

Բացի պրոցեսինգի, շրջապտույտի և որակի կարգավորման մասնակցությանը, էկզոսոմները կարևոր դեր են խաղում այսպես կոչված կրիպտիկապես անկայուն տրանսկրիպտների (CUT) դեգրադացիայի մեջ, որոնք խմորասնկերի մոտ հաշվվում են հազարերորդ լոկուսից։ Այդ անկայուն ՌՆԹ-ների կարևորությունը և նրանց դեգրադացիան մնում են չուսումնասիրված, սակայն նմանատիպ ՌՆԹ-ներ առանձնացվել են նաև մարդկային բջիջներում։

Կլինիկական նշանակությունը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ավտոիմունային հիվանդություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Էկզոսոմային համալիրները ավտոիմունային հիվանդություններ ունեցող մարդկանց մոտ համարվում են հակամարմինների թիրախներ։ Այդպիսի ավտոհակամարմինները գլխավորապես հանդիպում են այն մարդկանց մոտ, որոնք տառապում են սկլերոմիոզիտով՝ ավտոիմունային հիվանդությամբ, որի դեպքում հիվանդները ունենում են սկլերոդերմայի և պոլիմիոզիտի կամ դերմատոմիոզիտի նախանշաններ]][40]։ Հիվանդների արյան պլազմայում ավտոհակամարմինների առկայությունը կարելի է որոշել տարբեր եղանակներով։ Անցյալում այդ նպատակով առավել հաճախ օգտագործում էին կրկնակի իմունոդիֆուզիան՝ օգտագործելով թիմուսի էքստրակտ, HEp-2 բջիջների մոտ իմունոֆլուորեսցենցիա կամ մարդու բջիջներում իմունոպրեցիպիտացիա։ Արյան պլազման այլ պլազմայի (որը պարունակում է հակաէկզոսոմային հակամարմիններ) հետ իմունոպրեցիպիտացիայի դեպքում տեղի է ունենում որոշակի սպիտակուցների պրեցիպիտացիա։ Էկզոսոմների բացահայտումից առաջ այս կոմպլեքսները անվանվել են PM/Scl-համալիրներ[41]։ Հիվանդների արյան պլազմայի իմունոֆլուորեսցենցիան ցույց է տալիս կորիզի յուրահատուկ գունավորում, թույլ տալով առաջ քաշել ենթադրություն, որ հակածինը, որը ճանաչվում է ավտոհակամարմինների կողմից, կարող է կարևոր դեր խաղալ ռիբոսոմների սինթեզում[42]։ Վերջերս հասանեի դարձան ռեկոմբինատային էկզոսոմային սպիտակուցներ, որոնք օգտագործվում են գծային իմունոանալիզի կազման և իմունոֆերմենըային անալիզի (ELISA) մեջ[7]։

Այդպիսի ավտոիմունային հիվանդությունների դեպքում հակամարմինները ուղղված են էկզոսոմային կոմպլեքսի հիմնականում երկու սպիտակուցների վրա՝ PM/Scl-100 (սպիտակուց, որը նման է ՌՆԹազա D-ին) и PM/Scl-75 (օղակի սպիտակուցներից մեկը, որը նման է ՌՆԹազա РН-ին)[43]։ Հակամարմինները, որոնք ճանաչում են այդ սպիտակուցները, հայտնաբերվել են ուսումնասիրված հիվանդների 30 %-ի մոտ, որոնք տառապում էին սկլերոմիոզիտով։ Թեպետ այս երկու սպիտակուցները համարվում են ավտոհակամարմինների հիմնական թիրախները, այս մարմինների կողմից կարող են խոցվել նաև այլ էկզոսոմային ենթամիավորներ և կախյալ սպիտակուցներ (օրինակ C1D)[44][45]։ Ներկա ժամանակներում այս հակամարմինների հայտնաբերման առավել զգայուն միջոցը համարվում է պեպտիդի օգտագործումը, որը ձևավորվում է PM/Scl-100 սպիտակուցից, այլ ոչ թե ամբողջական սպիտակուցից, որպես ELISA-ի հակամարմին։ Այս մեթոդի շնորհիվ սկլերոմիոզիտով հիվանդների 55 %-ի մոտ է հայտնաբերվում, սակայն նրանք կարող են հայտնաբերվել այն հիվանդների մոտ, որոնք տառապում են միայն սկլերոդերմայով, պոլիմիոզիտով կամ դերմատոմիոզիտով[46][47]։

Թեպետ ավտոհակամարմիններ հանդիպում են այն հիվանդների մոտ, որոնք ունենում են մի քանի ավտոիմունային հիվանդությունների ախտանիշներ, այս հիվանդությունների կլինիկական դրսևորումները շատ լայն են տատանվում։ Առավել հաճախ հանդիպող ախտանիշները, որպես կանոն, նման են տիպիկ ավտոիմունային հիվանդություններին․ այդպիսի ախտանիշների թվին դասվում են Ռեյնոյի հիվանդությունը, արտրիտը, միոզիտը և սկլերոդերման[48]։

Քաղցկեղի բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցույց է տրվել, որ էկզոսոմների գործունեությունը ճնշվում է 5-ֆտորուրացիլ անտիմետաբոլիտի՝ հակաքաղցկեղային քիմիաբուժության պատրաստուկի միջոցով։ Այն համարվում է խոշոր քաղցկեղների բուժման ամենաարդյունավետ դեղանյութերից մեկը։ Խմորասնկերի մոտ, որոնք մշակվում են 5-ֆտորուրացիլով, նկատվում են ռ-ՌՆԹ-ի պրոցեսինգի դեֆեկտներ, որոնք նման են նրանց, որոնք առաջանում էին մոլեկուլա-կենսաԲանական մեթոդով էկզոսոմների ակտիվության դեպքում։ Ռ-ՌՆԹ-ի ճիշտ պրոցեսինգի Բացակայության դեպքում բջիջը մահանում է, որով և բացատրվում է պատրաստուկի էֆեկտիվությունը[49]

։

Նյարդային խանգարումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Էկզոսոմային համալիր 3-ի մուտացիայի դեպքում առաջանում է երկարավուն ուղեղի մոտոնեյրոնների հիվանդություն, ուղեղիկի ատրոֆիա, պրոգրեսիվ միկրոցեֆալիա և զարգացման խանգարումներ․ ինչը բնորոշ է կամրջաուղեղիկային 1В տիպի հիպոպլազմային(PCH1B; MIM 614678

Էկզոսոմային ենթամիավորների նոմենկլատուրա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Էկզոսոմային համալիրի ենթամիավորների նոմենկլատուրա
Ենթամիավոր Դոմեն Մարդու Խմորասնկերի Արքեաների MW(kD) Մարդու գեն Խմորասնկերի գեն
1 Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1 YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2 YHR069C
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4)A 27-32 EXOSC3 YOL142W
4 Rrp41 ՌՆԹազա PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41C 26-28 EXOSC4 YGR195W
5 Rrp46 ՌՆԹազա PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41)A,C 25-28 EXOSC5 YGR095C
6 Mtr3 ՌՆԹազա PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41)A,C 24-37 EXOSC6 YGR158C
7 Rrp42 ՌՆԹազա PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7 YDL111C
8 Rrp43 ՌՆԹազա PH OIP2 Rrp43p (Rrp42)A 30-44 EXOSC8 YCR035C
9 Rrp45 ՌՆԹազա PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42)A 34-49 EXOSC9 YDR280W
10 Rrp6 ՌՆԹազա D PM/Scl-100C Rrp6pC n/a 84-100 EXOSC10 YOR001W
11 Rrp44 ՌՆԹազա R Dis3B,C

Dis3L1B,C

Rrp44p/Dis3pC n/a 105-113 DIS3 YOL021C
  • [A] Արքեաների մոտ էկզոսոմային համալիրի որոշ սպիտակուցներ ունեն բազմաթիվ պատճեններ։
  • [B] ՄԱրդու մոտ այդ դիրքում կարող են հանդես գալ երկու տարբեր սպիտակուցներ․ կամ Dis3L1 (եթե էկզոսոման գտնվում է ցիտոպլազմայում), կամ Dis3 (եթե էկզոսոման գտնվում է կորիզում)։
  • [C] Մասնակցում է համալիրի ռիբոնուկլեազային ակտիվությանը։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 Mitchell P, Petfalski E, Shevchenko A, Mann M, Tollervey D (1997)։ «The Exosome: A Conserved Eukaryotic RNA Processing Complex Containing Multiple 3′→5′ Exoribonucleases»։ Cell 91 (4): 457–466։ PMID 9390555։ doi:10.1016/S0092-8674(00)80432-8 
  2. Allmang C, Petfalski E, Podtelejnikov A, Mann M, Tollervey D, Mitchell P (1999)։ «The yeast exosome and human PM-Scl are related complexes of 3' --> 5' exonucleases»։ Genes & Development 13 (16): 2148–58։ PMC 316947։ PMID 10465791։ doi:10.1101/gad.13.16.2148 
  3. Brouwer R, Allmang C, Raijmakers R, Van Aarssen Y, Egberts WV, Petfalski E, Van Venrooij WJ, Tollervey D, Pruijn GJ (2001)։ «Three novel components of the human exosome»։ Journal of Biological Chemistry 276 (9): 6177–84։ PMID 11110791։ doi:10.1074/jbc.M007603200 
  4. Chen CY, Gherzi R, Ong SE, Chan EL, Raijmakers R, Pruijn GJ, Stoecklin G, Moroni C և այլք: (2001)։ «AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs»։ Cell 107 (4): 451–64։ PMID 11719186։ doi:10.1016/S0092-8674(01)00578-5 
  5. Koonin EV, Wolf YI, Aravind L (2001)։ «Prediction of the archaeal exosome and its connections with the proteasome and the translation and transcription machineries by a comparative-genomic approach»։ Genome Research 11 (2): 240–52։ PMC 311015։ PMID 11157787։ doi:10.1101/gr.162001 
  6. Evguenieva-Hackenberg E, Walter P, Hochleitner E, Lottspeich F, Klug G (2003)։ «An exosome-like complex in Sulfolobus solfataricus»։ EMBO Reports 4 (9): 889–93։ PMC 1326366։ PMID 12947419։ doi:10.1038/sj.embor.embor929 
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 Schilders G, Van Dijk E, Raijmakers R, Pruijn GJ (2006)։ «Cell and molecular biology of the exosome: how to make or break an RNA»։ International review of cytology։ International Review of Cytology 251: 159–208։ ISBN 9780123646552։ PMID 16939780։ doi:10.1016/S0074-7696(06)51005-8 
  8. Lorentzen E, Walter P, Fribourg S, Evguenieva-Hackenberg E, Klug G, Conti E (2005)։ «The archaeal exosome core is a hexameric ring structure with three catalytic subunits»։ Nature Structural & Molecular Biology 12 (7): 575–81։ PMID 15951817։ doi:10.1038/nsmb952 
  9. 9,0 9,1 Shen V, Kiledjian M (2006)։ «A view to a kill: structure of the RNA exosome»։ Cell 127 (6): 1093–5։ PMC 1986773։ PMID 17174886։ doi:10.1016/j.cell.2006.11.035 
  10. Raijmakers R, Egberts WV, Van Venrooij WJ, Pruijn GJ (2002)։ «Protein-protein interactions between human exosome components support the assembly of RNase PH-type subunits into a six-membered PNPase-like ring»։ Journal of Molecular Biology 323 (4): 653–63։ PMID 12419256։ doi:10.1016/S0022-2836(02)00947-6 
  11. Walter P, Klein F, Lorentzen E, Ilchmann A, Klug G, Evguenieva-Hackenberg E (2006)։ «Characterization of native and reconstituted exosome complexes from the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus»։ Molecular Microbiology 62 (4): 1076–89։ PMID 17078816։ doi:10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x 
  12. Ishii R, Nureki O, Yokoyama S (2003)։ «Crystal structure of the tRNA processing enzyme RNase PH from Aquifex aeolicus»։ Journal of Biological Chemistry 278 (34): 32397–404։ PMID 12746447։ doi:10.1074/jbc.M300639200 
  13. Symmons MF, Jones GH, Luisi BF (2000)։ «A duplicated fold is the structural basis for polynucleotide phosphorylase catalytic activity, processivity, and regulation»։ Structure 8 (11): 1215–26։ PMID 11080643։ doi:10.1016/S0969-2126(00)00521-9 
  14. Lin-Chao S, Chiou NT, Schuster G (2007)։ «The PNPase, exosome and RNA helicases as the building components of evolutionarily-conserved RNA degradation machines»։ Journal of Biomedical Science 14 (4): 523–32։ PMID 17514363։ doi:10.1007/s11373-007-9178-y 
  15. Harlow LS, Kadziola A, Jensen KF, Larsen S (2004)։ «Crystal structure of the phosphorolytic exoribonuclease RNase PH from Bacillus subtilis and implications for its quaternary structure and tRNA binding»։ Protein Science 13 (3): 668–77։ PMC 2286726։ PMID 14767080։ doi:10.1110/ps.03477004 
  16. Lebreton A, Tomecki R, Dziembowski A, Séraphin B (2008)։ «Endonucleolytic RNA cleavage by a eukaryotic exosome»։ Nature 456 (7224): 993–6։ Bibcode:2008Natur.456..993L։ PMID 19060886։ doi:10.1038/nature07480 
  17. Schneider C, Leung E, Brown J, Tollervey D (2009)։ «The N-terminal PIN domain of the exosome subunit Rrp44 harbors endonuclease activity and tethers Rrp44 to the yeast core exosome.»։ Nucleic Acids Research 37 (4): 1127–40։ PMC 2651783։ PMID 19129231։ doi:10.1093/nar/gkn1020 
  18. Schneider C, Anderson JT, Tollervey D (2007)։ «The exosome subunit Rrp44 plays a direct role in RNA substrate recognition»։ Molecular Cell 27 (2): 324–31։ PMID 17643380։ doi:10.1016/j.molcel.2007.06.006 
  19. 19,0 19,1 Staals RH, Bronkhorst AW, Schilders G, Slomovic S, Schuster G, Heck AJ, Raijmakers R, Pruijn GJ (2010)։ «Dis3-like 1: a novel exoribonuclease associated with the human exosome.»։ The EMBO Journal 29 (14): 2358–67։ PMC 2910272։ PMID 20531389։ doi:10.1038/emboj.2010.122 
  20. 20,0 20,1 Tomecki R, Kristiansen MS, Lykke-Andersen S, Chlebowski A, Larsen KM, Szczesny RJ, Drazkowska K, Pastula A և այլք: (2010)։ «The human core exosome interacts with differentially localized processive RNases: hDIS3 and hDIS3L»։ The EMBO Journal 29 (14): 2342–57։ PMC 2910271։ PMID 20531386։ doi:10.1038/emboj.2010.121 
  21. Mian IS (1997)։ «Comparative sequence analysis of ribonucleases HII, III, II PH and D»։ Nucleic Acids Research 25 (16): 3187–3195։ PMC 146874։ PMID 9241229։ doi:10.1093/nar/25.16.3187 
  22. Raijmakers R, Schilders G, Pruijn GJ (2004)։ «The exosome, a molecular machine for controlled RNA degradation in both nucleus and cytoplasm»։ European Journal of Cell Biology 83 (5): 175–83։ PMID 15346807։ doi:10.1078/0171-9335-00385 
  23. Wang L, Lewis MS, Johnson AW (2005)։ «Domain interactions within the Ski2/3/8 complex and between the Ski complex and Ski7p»։ RNA 11 (8): 1291–302։ PMC 1370812։ PMID 16043509։ doi:10.1261/rna.2060405 
  24. LaCava J, Houseley J, Saveanu C, Petfalski E, Thompson E, Jacquier A, Tollervey D (2005)։ «RNA degradation by the exosome is promoted by a nuclear polyadenylation complex»։ Cell 121 (5): 713–24։ PMID 15935758։ doi:10.1016/j.cell.2005.04.029 
  25. Liu Q, Greimann JC, Lima CD (2007)։ «Erratum: Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome»։ Cell 131 (1): 188–189։ doi:10.1016/j.cell.2007.09.019 
  26. 26,0 26,1 Dziembowski A, Lorentzen E, Conti E, Séraphin B (2007)։ «A single subunit, Dis3, is in essence responsible for yeast exosome core activity»։ Nature Structural & Molecular Biology 14 (1): 15–22։ PMID 17173052։ doi:10.1038/nsmb1184 
  27. Liu Q, Greimann JC, Lima CD (2006)։ «Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome»։ Cell 127 (6): 1223–37։ PMID 17174896։ doi:10.1016/j.cell.2006.10.037 
  28. Lorentzen E, Conti E (2005)։ «Structural basis of 3' end RNA recognition and exoribonucleolytic cleavage by an exosome RNase PH core»։ Molecular Cell 20 (3): 473–81։ PMID 16285928։ doi:10.1016/j.molcel.2005.10.020 
  29. LeJeune F, Li X, Maquat LE (2003)։ «Nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells involves decapping, deadenylating, and exonucleolytic activities»։ Molecular Cell 12 (3): 675–87։ PMID 14527413։ doi:10.1016/S1097-2765(03)00349-6 
  30. Wilson MA, Meaux S, Van Hoof A (2007)։ «A genomic screen in yeast reveals novel aspects of nonstop mRNA metabolism»։ Genetics 177 (2): 773–84։ PMC 2034642։ PMID 17660569։ doi:10.1534/genetics.107.073205 
  31. Lin WJ, Duffy A, Chen CY (2007)։ «Localization of AU-rich element-containing mRNA in cytoplasmic granules containing exosome subunits»։ Journal of Biological Chemistry 282 (27): 19958–68։ PMID 17470429։ doi:10.1074/jbc.M702281200 
  32. 32,0 32,1 Allmang C, Kufel J, Chanfreau G, Mitchell P, Petfalski E, Tollervey D (1999)։ «Functions of the exosome in rRNA, snoRNA and snRNA synthesis»։ EMBO Journal 18 (19): 5399–410։ PMC 1171609։ PMID 10508172։ doi:10.1093/emboj/18.19.5399 
  33. Schilders G, Raijmakers R, Raats JM, Pruijn GJ (2005)։ «MPP6 is an exosome-associated RNA-binding protein involved in 5.8S rRNA maturation»։ Nucleic Acids Research 33 (21): 6795–804։ PMC 1310903։ PMID 16396833։ doi:10.1093/nar/gki982 
  34. van Dijk EL, Schilders G, Pruijn GJ (2007)։ «Human cell growth requires a functional cytoplasmic exosome, which is involved in various mRNA decay pathways»։ RNA 13 (7): 1027–35։ PMC 1894934։ PMID 17545563։ doi:10.1261/rna.575107 
  35. Carpousis AJ AJ (2002)։ «The Escherichia coli RNA degradosome: structure, function and relationship in other ribonucleolytic multienzyme complexes»։ Biochem. Soc. Trans. 30 (2): 150–5։ PMID 12035760։ doi:10.1042/BST0300150 
  36. Houseley J, LaCava J, Tollervey D J, Lacava J, Tollervey D (July 2006)։ «RNA-quality control by the exosome»։ Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7 (7): 529–39։ PMID 16829983։ doi:10.1038/nrm1964 
  37. Wyers F F, Rougemaille M, Badis G և այլք: (June 2005)։ «Cryptic pol II transcripts are degraded by a nuclear quality control pathway involving a new poly(A) polymerase»։ Cell 121 (5): 725–37։ PMID 15935759։ doi:10.1016/j.cell.2005.04.030 
  38. Neil H, Malabat C, d'Aubenton-Carafa Y, Xu Z, Steinmetz LM, Jacquier A H, Malabat C, D'aubenton-Carafa Y, Xu Z, Steinmetz LM, Jacquier A (February 2009)։ «Widespread bidirectional promoters are the major source of cryptic transcripts in yeast»։ Nature 457 (7232): 1038–42։ Bibcode:2009Natur.457.1038N։ PMID 19169244։ doi:10.1038/nature07747 
  39. Preker P P, Nielsen J, Kammler S և այլք: (December 2008)։ «RNA exosome depletion reveals transcription upstream of active human promoters»։ Science 322 (5909): 1851–4։ Bibcode:2008Sci...322.1851P։ PMID 19056938։ doi:10.1126/science.1164096 
  40. J.E. Pope JE (2002)։ «Scleroderma overlap syndromes»։ Current Opinion in Rheumatology 14 (6): 704–10։ PMID 12410095։ doi:10.1097/00002281-200211000-00013 
  41. Gelpi C, Algueró A, Angeles Martinez M, Vidal S, Juarez C, Rodriguez-Sanchez JL (1991)։ «Identification of protein components reactive with anti-PM/Scl autoantibodies»։ Clinical and Experimental Immunology 81 (1): 59–64։ PMC 1535032։ PMID 2199097։ doi:10.1111/j.1365-2249.1990.tb05291.x 
  42. Targoff IN, Reichlin M (1985)։ «Nucleolar localization of the PM-Scl antigen»։ Arthritis & Rheumatism 28 (2): 226–30։ PMID 3918546։ doi:10.1002/art.1780280221 
  43. Raijmakers R, Renz M, Wiemann C, Egberts WV, Seelig HP, Van Venrooij WJ, Pruijn GJ (2004)։ «PM-Scl-75 is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome»։ Arthritis & Rheumatism 50 (2): 565–9։ PMID 14872500։ doi:10.1002/art.20056 
  44. Brouwer R, Vree Egberts WT, Hengstman GJ, Raijmakers R, Van Engelen BG, Seelig HP, Renz M, Mierau R և այլք: (2002)։ «Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome»։ Arthritis Research 4 (2): 134–8։ PMC 83843։ PMID 11879549։ doi:10.1186/ar389 
  45. Schilders G, Egberts WV, Raijmakers R, Pruijn GJ (2007)։ «C1D is a major autoantibody target in patients with the polymyositis-scleroderma overlap syndrome»։ Arthritis & Rheumatism 56 (7): 2449–54։ PMID 17599775։ doi:10.1002/art.22710 
  46. Mahler M, Raijmakers R (2007)։ «Novel aspects of autoantibodies to the PM/Scl complex: Clinical, genetic and diagnostic insights»։ Autoimmunity Reviews 6 (7): 432–7։ PMID 17643929։ doi:10.1016/j.autrev.2007.01.013 
  47. Mahler M, Raijmakers R, Dähnrich C, Blüthner M, Fritzler MJ (2005)։ «Clinical evaluation of autoantibodies to a novel PM/Scl peptide antigen»։ Arthritis Research & Therapy 7 (3): R704–13։ PMC 1174964։ PMID 15899056։ doi:10.1186/ar1729 
  48. Jablonska S, Blaszczyk M (1998)։ «Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome»։ Clinical Rheumatology 17 (6): 465–7։ PMID 9890673։ doi:10.1007/BF01451281 
  49. Lum PY, Armour CD, Stepaniants SB, Cavet G, Wolf MK, Butler JS, Hinshaw JC, Garnier P և այլք: (2004)։ «Discovering modes of action for therapeutic compounds using a genome-wide screen of yeast heterozygotes»։ Cell 116 (1): 121–37։ PMID 14718172։ doi:10.1016/S0092-8674(03)01035-3 

Գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]