Մասնակից:Sedul Gevorgyan/Ավազարկղ2

Ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոն

Ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոնը (BDNF) կամ աբրինեուրինը [5] սպիտակուց է[6], որը մարդկանց մոտ կոդավորված է BDNF գենով։[7][8] BDNF-ն աճի գործոնների նեյրոտրոֆինների ընտանիքի անդամ է, որոնք կապված են կանոնական նյարդային աճի գործոնի (NGF) հետ, մի ընտանիք, որը ներառում է նաև NT-3 և NT-4/NT-5: Նեյրոտրոֆիկ գործոնները հայտնաբերվում են ուղեղում և ծայրամասերում: BDNF-ն առաջին անգամ մեկուսացվել է խոզի ուղեղից 1982 թվականին Իվ-Ալեն Բարդեի և Հանս Թոենենի կողմից[9]:

Գործառույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

BDNF-ն գործում է կենտրոնական նյարդային համակարգի և ծայրամասային նյարդային համակարգի որոշ նեյրոնների վրա, որոնք արտահայտում են TrkB՝ նպաստելով գոյություն ունեցող նեյրոնների գոյատևմանը և խրախուսելով նոր նեյրոնների և սինապսների աճն ու տարբերակումը։[12][13] Ուղեղում այն ակտիվ է հիպոկամպում, ծառի կեղևում և բազալային նախաուղեղում՝ ուսուցման, հիշողության և բարձր մտածողության համար կենսական տարածքներ [14]: BDNF-ն արտահայտված է նաև ցանցաթաղանթում, երիկամներում, շագանակագեղձում, շարժիչ նեյրոններում և կմախքի մկաններում, ինչպես նաև հայտնաբերվում է թքում [15] [16] ։

BDNF-ն ինքնին կարևոր է երկարաժամկետ հիշողության համար:[17] Թեև կաթնասունների ուղեղի նեյրոնների ճնշող մեծամասնությունը ձևավորվում է նախածննդյան ժամանակ, մեծահասակների ուղեղի մասերը պահպանում են նյարդային ցողունային բջիջներից նոր նեյրոններ աճեցնելու ունակությունը, որը հայտնի է որպես նեյրոգենեզ: Նեյրոտրոֆինները սպիտակուցներ են, որոնք օգնում են խթանել և վերահսկել նեյրոգենեզը, BDNF-ն ամենաակտիվներից մեկն է:[18][19][20] Մկները, որոնք ծնվել են առանց BDNF ստեղծելու ունակության, ունեն զարգացման արատներ ուղեղում և զգայական նյարդային համակարգում և սովորաբար մահանում են ծնվելուց անմիջապես հետո, ինչը ենթադրում է, որ BDNF-ը կարևոր դեր է խաղում նորմալ նյարդային զարգացման մեջ [21] : Մյուս կարևոր նեյրոտրոֆինները, որոնք կառուցվածքայինորեն կապված են BDNF-ի հետ, ներառում են NT-3, NT-4 և NGF:

BDNF-ն արտադրվում է էնդոպլազմիկ ցանցում և արտազատվում է խիտ միջուկային վեզիկուլներից: Այն կապում է կարբոքսիպեպտիդազ E-ին (CPE), և առաջարկվել է, որ այս կապի խախտումը հանգեցնում է BDNF-ի տեսակավորման կորստի խիտ միջուկով վեզիկուլների: BDNF նոկաուտ մկների ֆենոտիպը կարող է լինել ծանր, ներառյալ հետծննդյան մահացությունը: Այլ հատկանիշները ներառում են զգայական նեյրոնների կորուստները, որոնք ազդում են համակարգման, հավասարակշռության, լսողության, համի և շնչառության վրա: Նոկաուտ մկների մոտ նույնպես դրսևորվում են ուղեղի աննորմալություններ և սիմպաթիկ նեյրոնների քանակի աճ [22]:

Ապացուցված է, որ ֆիզիկական վարժությունների որոշ տեսակներ նկատելիորեն (եռապատիկ) մեծացնում են BDNF-ի սինթեզը մարդու ուղեղում, մի երևույթ, որը մասամբ պատասխանատու է վարժությունից առաջացած նեյրոգենեզի և ճանաչողական ֆունկցիայի բարելավման համար:[16][23][24][25] [26] Նիացինը, ըստ երևույթին, վերկարգավորում է BDNF-ի և տրոպոմիոզին ընկալիչի կինազ B-ի (TrkB) արտահայտությունը:[27]

Գործողության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

BDNF-ը կապում է առնվազն երկու ընկալիչ բջիջների մակերեսին, որոնք ունակ են արձագանքելու աճի այս գործոնին՝ TrkB (արտասանվում է «Track B»)[10][11] և LNGFR (նյարդային աճի գործոնի ցածր հարաբերակցությամբ ընկալիչի համար, որը նաև հայտնի է։ ինչպես p75):[28] Այն կարող է նաև փոփոխել տարբեր նեյրոհաղորդիչ ընկալիչների, այդ թվում՝ Ալֆա-7 նիկոտինային ընկալիչների ակտիվությունը [29]: Ապացուցված է նաև, որ BDNF-ը փոխազդում է reelin ազդանշանային շղթայի հետ [30]: Cajal-Retzius բջիջների կողմից ռեելինի արտահայտումը նվազում է զարգացման ընթացքում BDNF-ի ազդեցության տակ [31]: Վերջինս նաև նվազեցնում է ռելինի արտահայտումը նեյրոնային մշակույթում:

TrkB ընկալիչը կոդավորված է NTRK2 գենով և հանդիսանում է թիրոզինկինազների ընկալիչների ընտանիքի անդամ, որը ներառում է TrkA և TrkC: TrkB ավտոֆոսֆորիլացումը կախված է իր լիգանդի հատուկ կապից BDNF-ի հետ, [10][11], որը լայնորեն արտահայտված ակտիվությունից կախված նեյրոտրոֆիկ գործոն է, որը կարգավորում է պլաստիկությունը և դիսկարգավորվում է հիպոքսիկ վնասվածքից հետո: BDNF-TrkB ճանապարհի ակտիվացումը կարևոր է կարճաժամկետ հիշողության և նեյրոնների աճի համար:

BDNF-ի մյուս ընկալիչի՝ p75-ի դերը պակաս պարզ է: Մինչ TrkB ընկալիչը փոխազդում է BDNF-ի հետ լիգանդի հատուկ ձևով, բոլոր նեյրոտրոֆինները կարող են փոխազդել p75 ընկալիչի հետ [32]: Երբ p75 ընկալիչն ակտիվանում է, դա հանգեցնում է NFkB ընկալիչի ակտիվացմանը։[32] Այսպիսով, նեյրոտրոֆիկ ազդանշանը կարող է առաջացնել ապոպտոզի, այլ ոչ թե գոյատևման ուղիների բջիջներում, որոնք արտահայտում են p75 ընկալիչը՝ Trk ընկալիչների բացակայության դեպքում: Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ TrkB ընկալիչի (t-TrkB) կտրված իզոֆորմը կարող է հանդես գալ որպես գերիշխող բացասական p75 նեյրոտրոֆինի նկատմամբ:

Ընկալիչ, որը արգելակում է p75-ի ակտիվությունը և կանխում BDNF-ով միջնորդավորված բջիջների մահը [33]:

Արտահայտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

BDNF սպիտակուցը կոդավորված է գենով, որը նաև կոչվում է BDNF, որը հայտնաբերված է մարդկանց մոտ 11-րդ քրոմոսոմում [7][8]: Կառուցվածքային առումով, BDNF տրանսկրիպցիան վերահսկվում է ութ տարբեր խթանիչներով, որոնցից յուրաքանչյուրը հանգեցնում է տարբեր տառադարձումների, որոնք պարունակում են ութ չթարգմանված 5' էկզոններից մեկը (I-ից VIII), որոնք միացված են 3' կոդավորող էկզոնին: IV խթանող գործունեությունը, որը հանգեցնում է էկզոն IV պարունակող mRNA-ի թարգմանությանը, ուժեղ խթանվում է կալցիումով և հիմնականում գտնվում է Cre կարգավորիչ բաղադրիչի հսկողության տակ, ինչը ենթադրում է CREB տրանսկրիպցիոն գործոնի և BDNF-ի ակտիվությունից կախված ազդեցության աղբյուրի դերը: [34] Նեյրոնային ակտիվության միջոցով կան բազմաթիվ մեխանիզմներ, որոնք կարող են մեծացնել BDNF էկզոն IV-ի հատուկ արտահայտությունը։[34] Նեյրոնային գրգռվածությունը խթանող միջնորդությամբ կարող է հանգեցնել NMDA ընկալիչների ակտիվացման՝ առաջացնելով կալցիումի ներհոսք: Սպիտակուցային ազդանշանային կասկադի միջոցով, որը պահանջում է Erk, CaM KII/IV, PI3K և PLC, NMDA ընկալիչների ակտիվացումը կարող է առաջացնել BDNF էկզոն IV տրանսկրիպցիան: BDNF էկզոնի IV արտահայտությունը նույնպես կարող է հետագայում խթանել սեփական արտահայտությունը TrkB-ի ակտիվացման միջոցով: BDNF-ն ազատվում է հետսինապտիկ թաղանթից ակտիվությունից կախված ձևով, որը թույլ է տալիս նրան գործել տեղական TrkB ընկալիչների վրա և միջնորդել էֆեկտների վրա, որոնք կարող են հանգեցնել ազդանշանային կասկադների, որոնք ներառում են նաև Erk և CaM KII/IV:[34][35] Այս երկու ուղիներն էլ հավանաբար ներառում են կալցիումի միջնորդությամբ CREB-ի ֆոսֆորիլացումը Ser133-ում, այդպիսով թույլ տալով այն փոխազդել BDNF-ի Cre կարգավորիչ տիրույթի հետ և վերկարգավորել տրանսկրիպցիան։[36] Այնուամենայնիվ, NMDA-ով միջնորդավորված ընկալիչի ազդանշանը, հավանաբար, անհրաժեշտ է BDNF էկզոնի IV արտահայտության վերկարգավորումը հրահրելու համար, քանի որ սովորաբար CREB փոխազդեցությունը CRE-ի հետ և BDNF տառադարձության հետագա թարգմանությունն արգելափակվում է հիմնական պարուրաձև-օղակ-պխուր տրանսկրիպցիոն գործոն 2-ի կողմից (BHLHB2): ).[37] NMDA ընկալիչների ակտիվացումը հրահրում է կարգավորիչ ինհիբիտորի արտազատումը, ինչը թույլ է տալիս BDNF էկզոնի IV-ի վերկարգավորումը տեղի ունենալ ի պատասխան ակտիվության կողմից սկսված կալցիումի ներհոսքի:[37] Դոպամինի D5 ընկալիչի ակտիվացումը նաև նպաստում է BDNF-ի արտահայտմանը նախաճակատային կեղևի նեյրոններում [38]:

Ընդհանուր SNP-ներ BDNF գենում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

BDNF-ն ունի մի քանի հայտնի միայնակ նուկլեոտիդային պոլիմորֆիզմներ (SNP), ներառյալ, բայց չսահմանափակվելով rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 և rs7124442: 2008 թվականի դրությամբ rs6265-ը BDNF գենի ամենաշատ հետազոտված SNP-ն է [39][40]

Val66met

Val66Met-ը յուրահատուկ է մարդկանց համար:[41][40]

Մուտացիան խանգարում է BDNF mRNA-ի նորմալ թարգմանությանը և ներբջջային թրաֆիկինգին, քանի որ այն ապակայունացնում է mRNA-ն և դարձնում այն հակված դեգրադացման [41]: ՄՌՆԹ-ից ստացված սպիտակուցները, որոնք իսկապես թարգմանվում են, չեն տեղափոխվում և սովորաբար արտազատվում, քանի որ ամինաթթուների փոփոխությունը տեղի է ունենում պրոդոմենի այն հատվածում, որտեղ կապվում է սորտիլինը. և սորտիլինը կարևոր է նորմալ թրաֆիքինգի համար:[41][40][42]

Val66Met մուտացիան հանգեցնում է հիպոկամպի հյուսվածքի կրճատմանը և այդ ժամանակից ի վեր արձանագրվել է ուսման և հիշողության խանգարումներ, [40] անհանգստության խանգարումներ, [43] խոշոր դեպրեսիա, [44] և նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններ, ինչպիսիք են Ալցհեյմերը և Պարկինսոնը, շատ մարդկանց մոտ։ .[45]

Մետա-անալիզը ցույց է տալիս, որ BDNF Val66Met տարբերակը կապված չէ շիճուկի BDNF-ի հետ:[4646]

Դերը սինապտիկ փոխանցման մեջ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ուղեղի առաջնային արգելակող նեյրոհաղորդիչը և GABAA ընկալիչների ֆոսֆորիլացումը հակված են նվազեցնելու դրանց ակտիվությունը: [Պահանջվում է պարզաբանում] BDNF ազդանշանների արգելափակումը թիրոզին կինազի կամ PKC ինհիբիտորով վայրի տիպի մկների մոտ առաջացրել է ինքնաբուխ գործողության պոտենցիալ միջավայրի հաճախականությունների զգալի կրճատում: GABAergic inhibitory postsynaptic հոսանքների (IPSC) ամպլիտուդը.[57] Նմանատիպ էֆեկտներ կարելի էր ձեռք բերել BDNF նոկաուտ մկների մոտ, սակայն այդ ազդեցությունները հակադարձվեցին BDNF-ի տեղական կիրառմամբ [57]: Սա ենթադրում է, որ BDNF-ն մեծացնում է գրգռիչ սինապտիկ ազդանշանը մասամբ GABAergic ազդանշանի հետսինապտիկ ճնշման միջոցով՝ ակտիվացնելով PKC-ն՝ TrkB-ի հետ իր կապի միջոցով [57]: Ակտիվացումից հետո PKC-ն կարող է նվազեցնել IPSC-ների ամպլիտուդան մինչև GABAA ընկալիչի ֆոսֆորիլացումը և արգելակումը:[57] Ի պաշտպանություն այս ենթադրյալ մեխանիզմի, PKCε-ի ակտիվացումը հանգեցնում է N-էթիլմալեյմիդ-զգայուն գործոնի (NSF) ֆոսֆորիլացմանը սերին 460-ում և թրեոնին 461-ում՝ մեծացնելով նրա ATPase-ի ակտիվությունը, որը նվազեցնում է GABAA ընկալիչների մակերեսային արտահայտությունը և հետագայում թուլացնում արգելակող հոսանքները:

Սինապտոգենեզ

BDNF-ը նաև ուժեղացնում է սինապտոգենեզը: Սինապտոգենեզը կախված է նոր սինապսների հավաքումից և β-ադդուկինի կողմից հին սինապսների ապամոնտաժումից [59]: Ադդուկինները թաղանթային-կմախքի սպիտակուցներ են, որոնք ծածկում են ակտինի թելերի աճող ծայրերը և նպաստում են դրանց միացմանը սպեկտրինի՝ մեկ այլ ցիտոկմախքի սպիտակուցի հետ՝ կայուն և ինտեգրված ցիտոկմախքի ցանցեր ստեղծելու համար:[60] Ակտինները տարբեր դերեր ունեն սինապտիկ գործունեության մեջ: Նախասինապտիկ նեյրոններում ակտինները ներգրավված են սինապտիկ վեզիկուլների հավաքագրման և վեզիկուլների վերականգնման մեջ՝ նեյրոհաղորդիչների թողարկումից հետո [61] : Հետսինապտիկ նեյրոններում նրանք կարող են ազդել ողնաշարի դենդրիտային ձևավորման և հետքաշման, ինչպես նաև AMPA ընկալիչների տեղադրման և հեռացման վրա [61] : Իրենց C-տերմինալում ադդուկիններն ունեն միրիստոյլացված ալանինով հարուստ C կինազային սուբստրատի (MARCKS) տիրույթ, որը կարգավորում է դրանց ծածկման ակտիվությունը:[60] BDNF-ը կարող է նվազեցնել ծածկման գործունեությունը վերկարգավորելով PKC-ն, որը կարող է կապվել ավելացնող MRCKS տիրույթի հետ, արգելակել ծածկման ակտիվությունը և խթանել սինապտոգենեզը՝ ողնաշարի դենդրիտային աճի և ապամոնտաժման և այլ գործողությունների միջոցով:

Դենդրիտոգենեզ

BDNF-ի տեղական փոխազդեցությունը TrkB ընկալիչների հետ մեկ դենդրիտային հատվածի վրա կարող է խթանել PSD-95-ի թրաֆիկինգի աճը դեպի այլ առանձին դենդրիտներ, ինչպես նաև տեղային խթանված նեյրոնների սինապսներ:[62] PSD-95-ը տեղայնացնում է ակտին-վերափոխող GTPase-ները՝ Rac-ը և Rho-ն, սինապսներում՝ իր PDZ տիրույթի կալիրինին կապելու միջոցով՝ մեծացնելով ողնաշարի քանակը և չափը:[63] Այսպիսով, BDNF-ով պայմանավորված PSD-95-ի թրաֆիքինգը դենդրիտներին խթանում է ակտինի վերափոխումը և առաջացնում է դենդրիտային աճ՝ ի պատասխան BDNF-ի:

Նեյրոգենեզ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լաբորատոր հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ BDNF-ը կարող է դեր խաղալ նեյրոգենեզում: BDNF-ը կարող է խթանել պաշտպանիչ ուղիները և արգելակել վնասող ուղիները NSC-ներում և NPC-ներում, որոնք նպաստում են ուղեղի նեյրոգեն արձագանքին՝ ուժեղացնելով բջիջների գոյատևումը: Սա հատկապես ակնհայտ է դառնում TrkB-ի գործունեության ճնշումից հետո [32]: TrkB-ի արգելակումը հանգեցնում է կեղևային պրեկուրսորների 2-3 անգամ աճին, որոնք դրսևորում են EGFP-դրական խտացված ապոպտոտիկ միջուկներ և 2-4 անգամ ավելանում են կեղևային պրեկուրսորները, որոնք իմուն դրական են ներկում ճեղքված կասպազ-3-ի համար [32]: BDNF-ը կարող է նաև նպաստել NSC-ի և NPC-ի տարածմանը Akt-ի ակտիվացման և PTEN-ի ապաակտիվացման միջոցով:[64] Որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տալիս, որ BDNF-ը կարող է նպաստել նեյրոնների տարբերակմանը:

Հետազոտություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նախնական հետազոտությունները կենտրոնացել են BDNF-ի և կլինիկական պայմանների միջև հնարավոր կապերի վրա, ինչպիսիք են դեպրեսիան, շիզոֆրենիան և Ալցհեյմերի հիվանդությունը:

Շիզոֆրենիա

Տես նաև՝ Շիզոֆրենիայի էպիգենետիկա § BDNF-ի մեթիլացում

Նախնական ուսումնասիրությունները գնահատել են շիզոֆրենիայի և BDNF-ի միջև հնարավոր կապը: Ցույց է տրվել, որ BDNF mRNA մակարդակները նվազում են շիզոֆրենիկ հիվանդների կեղևային նախաճակատային ծառի կեղևի IV և V շերտերում, որը կապված է աշխատանքային հիշողության հետ:

Դեպրեսիա

Տես նաև. Դեպրեսիայի էպիգենետիկա § Ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոն

Դեպրեսիայի նեյրոտրոֆիկ վարկածը նշում է, որ դեպրեսիան կապված է BDNF-ի մակարդակի նվազման հետ:

Էպիլեպսիա

Հայտնի է, որ ինչպես BDNF mRNA-ի, այնպես էլ BDNF սպիտակուցի մակարդակները էպիլեպսիայի դեպքում կարգավորվում են:

Տես նաև[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ուղեղից ստացված նեյրոտրոֆիկ գործոն