Մասնակից:HighChessQ/Ավազարկղ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից


Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆարմակոդինամիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Binding profile[1][2][3]
Նեյրոհաղորդչի

փոխադրիչ

Չափ

(միավոր)

dl-MPH d-MPH l-MPH
DAT Ki 121 161 2250
IC50 (ՆանոՄոլ) 20 23 1600
NET Ki (նՄոլ) 788 206 >10000
IC50 (նՄոլ) 51 39 980
SERT Ki (նՄոլ) >10000 >10000 >6700
IC50 (նՄոլ) — >10000 >10000
GPCR Չափ

(միավոր)

dl-MPH d-MPH l-MPH
5-HT1A Ki 5000 3400 >10000
IC50 (նՄոլ) 10000 6800 >10000
5-HT2B Ki (նՄոլ) >10000 4700 >10000
IC50 (նՄոլ) >10000 4900 >10000

Մեթիլֆենիդատը հիմնականում հանդես է գալիս որպես նորէպինեֆրին-դոպամինի հետզավթման արգելակիչ (NDRI): Այն բենզիլպիպերիդինի և ֆենէթիլամինի ածանցյալ է, որի կառուցվածքի հիմնական մասը նման է կատեխոլամիններին:

Մեթիլֆենիդատը հոգեխթանիչ է և մեծացնում է կենտրոնական նյարդային համակարգի ակտիվությունը՝ արգելակելով նորէպինեֆրինի և դոֆամինի նեյրոհաղորդիչների հետզավթումը: Ինչպես ենթադրում են ADHD-ի մոդելները, այն կապված է ուղեղի որոշ նեյրոհաղորդիչ համակարգերի ֆունկցիոնալ խանգարումների հետ, մասնավորապես՝ դոֆամինի հետ կապված մեզոկորտիկային և մեզոլիմբիկ ուղիներում, և նորէպինեֆրինի՝ առաջճակատային կեղևում և կապույտ բծում[4]: Մեթիլֆենիդատը և ամֆետամինը կարող են արդյունավետ լինել ADHD-ի բուժման համար, քանի որ դրանք մեծացնում են նյարդային հաղորդիչների ակտիվությունը այս համակարգերում: Երբ այդ նեյրոհաղորդիչների հետզավթումը դադարեցվում է, դրանց կոնցենտրացիան և ազդեցությունը սինապսում մեծանում է և համապատասխանաբար ավելի երկար է տևում: Հետևաբար, մեթիլֆենիդատը կոչվում է նորէպինեդրին-դոֆամինի հետզավթման արգելակիչ[5]: Նորէպինեֆրինի և դոֆամինի ազդեցությունը մեծացնելով, մեթիլֆենիդատը մեծացնում է կենտրոնական նյարդային համակարգի ակտիվությունը և առաջացնում է այնպիսի ազդեցություններ, ինչպիսիք են զգոնության բարձրացումը, հոգնածության նվազումը և ուշադրության բարելավումը[4][6]:

Մեթիլֆենիդատն առավել ակտիվ է դոֆամինի (DA) և ավելի քիչ նորէպինեֆրինի (NE) մոդուլացնող մակարդակներում[7]: Մեթիլֆենիդատը կապում և արգելափակում է դոֆամինի (DAT) և նորեպինեֆրինի փոխադրիչներին (NET)[8]: Կա ուղիղ կախվածություն DAT-ի և դոֆամինի արտաբջջային քանակության միջև, ինչը հաստատում է այն տեսությունը, որ մեթիլֆենիդատը մեծացնում է բազալ դոֆամինային ակտիվությունը, ուստի ի սկզբանե ցածր բազալ դոֆամինային ակտիվությամբ անձանց շրջանում թերապևտիկ պատասխան չի դիտվում[9]։ Միջին հաշվով, մեթիլֆենիդատն առաջացնում է դոֆամինի և նորէպինեֆրինի 3-4 անգամ աճ զոլավոր մարմնում և առաջճակատային կեղևում[10]: Մագնիսառեզոնանսային տոմոգրաֆիայի (MRI) ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ ADHD խթանիչներով (մասնավորապես՝ ամֆետամին և մեթիլֆենիդատ) երկարատև բուժումը նվազեցնում է ուղեղի կառուցվածքի և ֆունկցիայի խանգարումները, որոնք հայտնաբերված են ADHD-ով հիվանդների մոտ[11][12][13]:

Կան որոշ պարադոքսալ բացահայտումներ, որոնք հակադրվում են այն գաղափարին, որ մեթիլֆենիդատը գործում է հիմնականում DAT արգելակման միջոցով: DAT-ի 80% կապը անհրաժեշտ է մեթֆենիդատի էյֆորիայի ազդեցության համար, սակայն պարզվել է, որ DAT-ի կապվածության այս մակարդակից դուրս մեթիլֆենիդատը դեռևսկարող է առաջացնել էյֆորիայա[14]: Այլ DAT ինհիբիտորների դեպքում, ինչպիսիք են բուպրոպիոնը, չեն նկատվել, նման ազդեցությունը[15]: Այս դիտարկումները օգնում են հաստատել այն վարկածը, որ մեթիլֆենիդատը կարող է հանդես գալ որպես «DAT ինվերս ագոնիստ»՝ փոխելով դոֆամինի արտահոսքի ուղղությունը DAT-ով ավելի բարձր դեղաչափերով[16]:

Ե՛վ ամֆետամինը, և՛ մեթիլֆենիդատը հիմնականում դոֆամիներգիկ դեղեր են, սակայն դրանց ազդեցության մեխանիզմները տարբեր են: Մեթիլֆենիդատը գործում է որպես նորէպինեֆրին-դոֆամինի հետզավթման արգելակիչ, մինչդեռ ամֆետամինը և՛ ձերբազատմանն է նպաստում, և՛ ընկճում դոֆամինի և նորէպինեֆրինի հետզավթումը: Մեթիլֆենիդատի ազդեցության մեխանիզմը դոֆամինի և նորէպինեֆրինի ձերբազատման ժամանակ հիմնովին տարբերվում է ֆենէթիլամինի այլ ածանցյալներից, քանի որ ենթադրվում է, որ մեթիլֆենիդատը մեծացնում է նեյրոնների ակտիվությունը[17][18][19], մինչդեռ ամֆետամինը նվազեցնում է դրանց ակտիվությունը, բայց առաջացնում է մոնոամինների արտազատում՝ շրջելով մոնոամինների հոսքը դեպի իրենց փոխադրիչնեչը տարբեր մեխանիզմներով, ներառյալ TAAR1-ի ակտիվացումը և VMAT2 ֆունկցիայի մոդուլյացիան[20][21][22]: Մեթիլֆենիդատի և ամֆետամինի միջև գործողության մեխանիզմի տարբերությունը հանգեցնում է նրան, որ մեթիլֆենիդատը արգելակում է ամֆետամինի ազդեցությունը մոնոամին փոխադրողների վրա, երբ դրանք միաժամանակ օգտագործվում են[20]:

Մեթիլֆենիդատն ունի և՛ դոֆամինի, և՛ նորէպինեֆրին փոխադրիչներին կապող հատկություն, ընդ որում, դեքստրոմեթիլֆենիդատի էնանտիոմերները ընդգծված խնամակցություն ունեն նորէպինեֆրինի փոխադրիչի նկատմամբ: Այս մեխանիզմում սերոտոնինի փոխադրիչի մասին տեղեկություններ չկան[3]։ Հետագայում կատարված ուսումնասիրությունը հաստատեց d-տրեո-մեթիլֆենիդատի (dexmethylphenidate) կապը 5HT1A ընկալիչի հետ, բայց 5HT2B ընկալիչի վրա նշանակալի ակտիվություն չի հայտնաբերվել[23]:

Մեթիլֆենիդատը կարող է պաշտպանել նեյրոնները Պարկինսոնի հիվանդության և մետամֆետամինի օգտագործման խանգարման նեյրոտոքսիկ ազդեցություններից[24]: Նեյրոպաշտպանության ենթադրյալ մեխանիզմը մետամֆետամին-DAT փոխազդեցությունների արգելակման և ցիտոզոլային դոֆամինի նվազեցման միջոցով է, ինչը հանգեցնում է դոֆամինի հետ կապված ռեակտիվ թթվածնի տեսակների արտադրության նվազմանը[24]:

Դեքստրոտարային էնանտիոմերները զգալիորեն ավելի հզոր են, քան լեվորոտային էնանտիոմերները, և, հետևաբար, որոշ դեղամիջոցներ պարունակում են միայն դեքսմեթիլֆենիդատ: Երկարաձգված ազդեցությամբ մեթիլֆենիդատի ուսումնասիրված առավելագույն օրական չափաբաժինը, ըստ երևույթին, կազմում է 144 մգ/օր[25]:





Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. ↑ Markowitz JS, Patrick KS (June 2008). «Differential pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylphenidate enantiomers: Does chirality matter?». Journal of Clinical Psychopharmacology. 28 (3 Suppl 2): S54–S61. doi:10.1097/JCP.0b013e3181733560. PMID 18480678.
  2. ↑ Williard RL, Middaugh LD, Zhu HJ, Patrick KS (February 2007). «Methylphenidate and its ethanol transesterification metabolite ethylphenidate: brain disposition, monoamine transporters and motor activity». Behavioural Pharmacology. 18 (1): 39–51. doi:10.1097/fbp.0b013e3280143226. PMID 17218796. S2CID 20232871.
  3. ↑ 3,0 3,1 Markowitz JS, DeVane CL, Pestreich LK, Patrick KS, Muniz R (December 2006). «A comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo-methylphenidate: an exploratory study». Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 16 (6): 687–698. doi:10.1089/cap.2006.16.687. PMID 17201613. S2CID 22895177.
  4. ↑ 4,0 4,1 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Chapter 6: Widely projecting systems: Monoamines, acetylcholine, and orexin». In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A foundation for clinical neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. էջեր 154–157. ISBN 9780071481274.
  5. ↑ Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ «pmid104404652» անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  6. ↑ Steele M, Weiss M, Swanson J, Wang J, Prinzo RS, Binder CE (2006). «A randomized, controlled effectiveness trial of OROS-methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder». The Canadian Journal of Clinical Pharmacology. 13 (1): e50–e62. PMID 16456216. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 15 December 2011-ին.
  7. ↑ Heal DJ, Pierce DM (2006). «Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system». CNS Drugs. 20 (9): 713–738. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID 16953648. S2CID 39535277.
  8. ↑ Iversen L (January 2006). «Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology». British Journal of Pharmacology. 147 (Suppl 1): S82–S88. doi:10.1038/sj.bjp.0706428. PMC 1760736. PMID 16402124.
  9. ↑ Volkow ND, Fowler JS, Wang G, Ding Y, Gatley SJ (1 January 2002). «Mechanism of action of methylphenidate: insights from PET imaging studies». Journal of Attention Disorders. 6 (Suppl 1): S31–S43. doi:10.1177/070674370200601s05. PMID 12685517. S2CID 9132302.
  10. ↑ Hodgkins P, Shaw M, Coghill D, Hechtman L (September 2012). «Amfetamine and methylphenidate medications for attention-deficit/hyperactivity disorder: complementary treatment options». European Child & Adolescent Psychiatry. 21 (9): 477–492. doi:10.1007/s00787-012-0286-5. PMC 3432777. PMID 22763750.
  11. ↑ Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K (February 2013). «Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects». JAMA Psychiatry. 70 (2): 185–198. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID 23247506.
  12. ↑ Spencer TJ, Brown A, Seidman LJ, Valera EM, Makris N, Lomedico A, և այլք: (September 2013). «Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies». The Journal of Clinical Psychiatry. 74 (9): 902–917. doi:10.4088/JCP.12r08287. PMC 3801446. PMID 24107764.
  13. ↑ Frodl T, Skokauskas N (February 2012). «Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects». Acta Psychiatrica Scandinavica. 125 (2): 114–126. doi:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID 22118249. S2CID 25954331.
  14. ↑ Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, Dewey SL, Hitzemann R, Lieberman J (September 1996). «Relationship between psychostimulant-induced "high" and dopamine transporter occupancy». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (19): 10388–10392. Bibcode:1996PNAS...9310388V. doi:10.1073/pnas.93.19.10388. PMC 38394. PMID 8816810.
  15. ↑ Shoptaw S, Heinzerling KG, Rotheram-Fuller E, Steward T, Wang J, Swanson AN, և այլք: (August 2008). «Randomized, placebo-controlled trial of bupropion for the treatment of methamphetamine dependence». Drug and Alcohol Dependence. 96 (3): 222–232. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.03.010. PMC 3652530. PMID 18468815.
  16. ↑ Heal DJ, Gosden J, Smith SL (December 2014). «Dopamine reuptake transporter (DAT) "inverse agonism" – a novel hypothesis to explain the enigmatic pharmacology of cocaine». Neuropharmacology. 87: 19–40. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.06.012. PMID 24953830. S2CID 4660652.
  17. ↑ Viggiano D, Vallone D, Sadile A (2004). «Dysfunctions in dopamine systems and ADHD: evidence from animals and modeling». Neural Plasticity. 11 (1–2): 97–114. doi:10.1155/NP.2004.97. PMC 2565441. PMID 15303308.
  18. ↑ «Focalin XR». RxList. Արխիվացված օրիգինալից 6 August 2020-ին. Վերցված է 5 February 2020-ին.
  19. ↑ «Concerta XL 18 mg – 54 mg prolonged release tablets». eMC. Արխիվացված է օրիգինալից 17 October 2017-ին.
  20. ↑ 20,0 20,1 Miller GM (January 2011). «The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity». Journal of Neurochemistry. 116 (2): 164–176. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
  21. ↑ Eiden LE, Weihe E (January 2011). «VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse». Annals of the New York Academy of Sciences. 1216 (1): 86–98. Bibcode:2011NYASA1216...86E. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197. PMID 21272013.
  22. ↑ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (August 2016). «Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake». Basal Ganglia. 6 (3): 123–148. doi:10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC 4850498. PMID 27141430.
  23. ↑ Markowitz JS, DeVane CL, Ramamoorthy S, Zhu HJ (February 2009). «The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor». Die Pharmazie. 64 (2): 123–125. PMID 19322953.
  24. ↑ 24,0 24,1 Volz TJ (December 2008). «Neuropharmacological mechanisms underlying the neuroprotective effects of methylphenidate». Current Neuropharmacology. 6 (4): 379–385. doi:10.2174/157015908787386041. PMC 2701286. PMID 19587858.
  25. ↑ «Concerta». Drugs.com. 1 October 2018. Արխիվացված օրիգինալից 29 September 2018-ին. Վերցված է 11 March 2019-ին.
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Մասնակից:HighChessQ/Ավազարկղ&oldid=8601886» էջից