Թերապևտիկ ինդեքս

Թերապևտիկ ինդեքս (ԹԻ) հայտնի է նաև որպես թերապևտիկ հարաբերություն, դեղերի հարաբերական անվտանգության քանակական արտահայտումն է։ Դա նյութի թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող քանակի հարբերությունն է թունավորում առաջացնող քանակին^[1]։ Առնչվող թերապևտիկ պատուհան կամ անվտանգության պատուհան տերմինները վերաբերում են արդյունավետության և թունավորության միջև օպտիմիզացված չափաբաժինների՝ հասնելով առավելագույն թերապևտիկ օգուտի՝ նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով կամ թունավորությամբ։

Դասականորեն, դեղի հաստատված կլինիկական ցուցումների պարամետրերում ԹԻ-ն վերաբերում է դեղի այն չափաբաժնի հարաբերությանը, որն առաջացնում է անբարենպաստ ազդեցություն թիրախային ցուցումների հետ անհամատեղելի հաճախականության/սրության դեպքում (օրինակ՝ թունավոր դեղաչափը 50%-ի մոտ, TD50) ցանկալի դեղաբանական ազդեցություն առաջացնող դեղաչափին (օրինակ՝ արդյունավետ դեղաչափը փորձարկվողների 50%-ի մոտ, ED50): Ի հակադրություն, դեղերի մշակման պարամետրում ԹԻ-ն հաշվարկվում է՝ ելնելով պլազմայի ազդեցության մակարդակից^[2]։

Դեղագործական թունաբանության սկզբնական շրջանում կենդանիների մոտ ԹԻ-ն հաճախ որոշվում էր փորձարկվող տեսակների 50%-ի մոտ մահացու ազդեցություն թողած չափաբաժնի (LD50) և նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնի հարաբերությամբ (ED50): Ժամանակակից մոտեցման համաձայն օգտագործվում են ավելի լայն ընգրկման և նշանակալի թունավորության վերջնական կետեր։

${\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}$ կենդանիների համար, իսկ մարդկանց համար ${\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}$

Բազմաթիվ դեղերի կիրառուման ժամանակ մարդկանց մոտ ծանր թունավորումներն առաջանում են ենթամահացու չափաբաժիններից, ինչը սահմանափակում է դրանց առավելագույն դեղաչափը։ Բարձր թերապևտիկ ինդեքսը նախընտրելի է ցածրից, քանի որ հիվանդի մոտ թունավոր շեմին հասնելու համար տվյալ դեղի շատ ավելի մեծ քանակ է պահանջվում, քան թերապևտիկ ազդեցություն առաջացնելու համար։

Ընդհանրապես, նեղ թերապևտիկ միջակայք ունեցող դեղերի կամ այլ բժշկական նշանակություն ունեցող միջոցների (այսինքն, թունավոր և բուժական չափաբաժինների միջև փոքր տարբերություն ունեցող) դեղաչափը կարող է ճշգրտվել՝ համաձայն այն ընդունող անձի արյան մեջ նրանց մակարդակի չափումների։ Դրան կարելի է հասնել դեղերի թերապևտիկ մոնիտորինգի (TDM) արձանագրությունների միջոցով։ TDM-ն խորհուրդ է տրվում օգտագործել լիթիումով հոգեբուժական խանգարումների բուժման համար՝ իր նեղ թերապևտիկ տիրույթի պատճառով^[3]։

Հապավում	Նշանակություն
ED (ԱԴ)	Արդյունավետ դեղաչափ
TD (ԹԴ)	Թունավոր դեղաչափ
LD (ՄՀԴ)	Միջին մահացու դեղաչափ
TI (ԹԻ)	Թերապևտիկ ինդեքս
TR (ԹՀ)	Թերապևտիկ հարաբերություն

Դեղի մշակում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղի անվտանգության և արդյունավետության կարևորագույն բնութագրիչներից է բարձր թերապևտիկ ինդեքսը։ Դեղի վաղ մշակման փուլերում դեղի կլինիկական ԹԻ-ն դեռևս անհայտ է։ Այնուամենայնիվ, ապագա հավանական դեղի նախնական ԹԻ-ի որոշումը ցանկալի է որքան հնարավոր է շուտ, քանի որ ԹԻ-ն դեղի հետագա զարգացման հաջողության հավանականության կարևոր ցուցանիշ է։ Պոտենցիալ ենթաօպտիմալ ԹԻ-ով դեղերի թեկնածուների որոշումը հնարավորինս վաղ փուլում օգնում է նախաձեռնել հնարավոր ռեսուրսների վերաբաշխում։

ԹԻ-ն արդյունավետության (դեղաբանություն) և անվտանգության (թունաբանություն) միջև քանակական կապն է՝ առանց հաշվի առնելու բուն դեղաբանական կամ թունաբանական վերջնական կետերը։ Այնուամենայնիվ, հաշվարկված ԹԻ-ն կիրառումն ավելի օգտակար դարձնելու համար պետք է հաշվի առնել դեղաբանական և/կամ թունաբանական վերջնական կետերի բնույթն ու սահմանափակումները։ Կախված նախատեսված կլինիկական ցուցումներից, կապված չբավարարված բժշկական կարիքներից և/կամ մրցակցային իրավիճակից, քիչ թե շատ կշիռ կարող է տրվել դեղամիջոցի թեկնածուի անվտանգությանը կամ արդյունավետությանը, որպեսզի ստեղծվի լավ հավասարակշռված ցուցումներին հատուկ անվտանգություն ընդդեմ արդյունավետության պրոֆիլ։

Ընդհանուր առմամբ, ոչ թե դեղի դեղաչափն ,այլ հյուսվածքի ազդեցությունն է դեղի նկատմամբ (դեղի կոնցետրացիան ժամանակի ընթացքում ) առաջացնում դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություն։ Օրինակ, միևնույն դեղաչափի դեպքում տարբեր անձանց մոտ կարող են նկատվել տարբեր ազդեցություններ՝ պայմանավորված նյութափոխանակության պոլիմորֆիզմով, DDI-ի, մարմնի քաշի կամ շրջակա միջավայրի գործոնների տարբերությամբ։ Այս նկատառումները ընդգծում են ԹԻ-ի հաշվարկման համար դեղաչափի փոխարեն ազդեցության աստիճանի օգտագործման կարևորությունը։ Ազդեցության և թունավորության միջև ուշացումները հաշվի առնելու համար, ԹԻ-ն թունավորությունների համար, որոնք առաջանում են բազմակի դոզան ընդունելուց հետո, պետք է հաշվարկվի՝ օգտագործելով դեղամիջոցի ազդեցությունը կայուն վիճակում, այլ ոչ թե մեկ դոզայի ընդունումից հետո։

Մյուլլերի և Միլթոնի կողմից Nature Reviews Drug Discovery ամսագրում հրապարակված ակնարկը, քննադատորեն է վերաբերում ԹԻ-ի որոշմանը և մեկնաբանությանը թարգմանական դեղամիջոցների մշակման մեթոդներ՝ ինչպես փոքր մոլեկուլների, այնպես էլ կենսաթերապևտիկ միջոցների համար^[2]։

Թերապևտիկ ցուցանիշներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թերապևտիկ ինդեքսը լայնորեն տարբերվում է նյութերի միջև, նույնիսկ հարակից խմբերում։

Օրինակ, օփիոիդային ցավազրկող ռեմիֆենտանիլը ունի լայն թերապևտիկ ինդեքս՝ 33000:1, մինչդեռ դիազեպամը՝ բենզոդիազեպինային հանգստացնող-քնաբեր և կմախքային միոռելաքսանտ միջոց, ունի ավելի նեղ թերապևտիկ ինդեքս՝ 100:1^[4]: Մորֆինը ունի էլ ավելի փոքր թերապևտիկ ինդեքս՝ 70։

Ավելի քիչ անվտանգ են կոկաինը (խթանիչ և տեղային անզգայացնող միջոց) և էթանոլը (խոսակցական՝ «ալկոհոլը» ալկոհոլային խմիչքների մեջ, լայնորեն տարածված հանգստացնող միջոց, որն օգտագործվում է ամբողջ աշխարհում)։ Այս միջոցների թերապևտիկ ինդեքսը համապատասխանաբար 15:1 և 10:1 է^[5]։ Պարացետամոլի, առևտրային անունը Թիլենոլ, թերապևտիկ ինդեքսը նույնպես հավասար է 10^[6]։

Էլ ավելի նվազ անվտանգ են դիգոքսինը, սրտային գլիկոզիդները, որոնց թերապևտիկ ինդեքսը հավասար է մոտ 2:1^[7]։

Նեղ թերապևտիկ տիրույթ ունեցող, թե՛ բուժական մակարդակների հասնելու և թե՛ թունավորությունը նվազագույնի հասցնելու համար դեղերի մոնիտորինգ պահանջող դեղերի այլ օրինակներ են դիմերկապրոլը, թեոֆիլինը, վարֆարինը և լիթիումի կարբոնատը։

Որոշ հակաբիոտիկներ և հակասնկային պրեպարատներ պահանջում են մոնիտորինգ արդյունավետությունը կարգավորելու համար անցանկալի ազդեցությունների նվազման հետ միաժամանակ։ Դրանք են գենտամիցինը, վանկոմիցինը, ամֆոտերիցին B-ն (մականունը «ամֆո սարսափելի» հենց այս պատճառով) և պոլիմիքսին B-ն։

Քաղցկեղի ճառագայթային բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ճառագայթային բուժումը նպատակ ունի կրճատել ուռուցքների քանակը և սպանել քաղցկեղի բջիջները՝ օգտագործելով բարձր էներգիա։ Էներգիան առաջանում է ռենտգենյան ճառագայթներից, գամմա ճառագայթներից կամ լիցքավորված և ծանր մասնիկներից։ Քաղցկեղի բուժման համար ռադիոթերապիայի թերապևտիկ հարաբերությունը որոշվում է քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար ճառագայթման առավելագույն չափաբաժնով և նորմալ հյուսվածքների բջիջներում սուր կամ ուշ վնասում առաջացնող ճառագայթման նվազագույն չափաբաժնով^[8]։ Այս երկու պարամետրերն էլ ունեն սիգմոիդային դեղաչափ-ազդեցություն կորեր։ Այսպիսով, ուռուցքային հյուսվածքի վրա դեղաչափ-ազդեցության բարենպաստ արդյունքը ավելի մեծ է, քան նորմալ հյուսվածքի վրա նույն դեղաչափի ազդեցությունը, ինչը նշանակում է, որ բուժումն արդյունավետ է ուռուցքների համար և չի առաջացնում նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարումներ։ Ընդհակառակը, երկու հյուսվածքների համընկնող արձագանքը մեծ հավանականություն ունի նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարման և ուռուցքի անարդյունավետ բուժման պատճառ դառնալու համար։ Ճառագայթային բուժման մեխանիզմների տարատեսակներն են ուղղակի կամ անուղղակի ճառագայթումը։ Երկու մեխանիզմներն էլ առաջացնում են ԴՆԹ-ի մուտացիա կամ քրոմոսոմային վերադասավորում իրենց վերանորոգման փուլում։ Ուղիղ ճառագայթները ճառագայթման էներգիայի արդյուքնում առաջացնում են ԴՆԹ-ի ազատ ռադիկալներ, որոնք վնասում են ԴՆԹ-ն։ Անուղղակի ճառագայթները առաջանում են ջրի ճառագայթային քայքայման արդյունքում՝ առաջացնելով ազատ հիմնային հատվածը^[9]։

Քաղցկեղային բջիջները բջջային ցիկլում ազդանշանների անհավասարակշռություն են առաջացնում։ Պարզվել է, որ G1-ը և G2/M-ի զավթումը մարդկային բջիջների ճառագայթման հիմնական հսկիչ կետեր են:G1 and G2/M arrest were found to be major checkpoints by irradiating human cells. G1-ի զավթումը հետաձգում է վերականգնման պրոցեսը նախքան ԴՆԹ-ի սինթեզը S փուլում և միտոզը՝ M փուլում, ինչը ենթադրում է, որ այն բջիջների գոյատևման առանցքային անցակետ է։ G2/M զավթումը տեղի է ունենում, երբ բջիջները պետք է վերականգնվեն S փուլից հետո, նախքան միտոտիկ փուլ մտնելը։ Հայտնի է, որ S փուլը ճառագայթման նկատմամբ ամենադիմակայունն է, իսկ M փուլը՝ ամենազգայունը։ p53-ը՝ ուռուցքը ճնշող սպիտակուցը, որը դեր է խաղում G1 և G2/M զավթման մեջ, հնարավորություն տվեց ճառագայթման միջոցով հասկանալու բջջային ցիկլը։ Օրինակ, միելոիդ լեյկոզի բջիջների ճառագայթումը հանգեցնում է p53-ի քանակի ավելացմանը և ԴՆԹ-ի սինթեզի նվազմանը։ Ուշացած ատաքսիա տելանգիէկտազիայով համախտանիշով տառապող հիվանդների մոտ բարձրանում է գերզգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ՝ պայմանավորված p53-ի կուտակման ուշացումով^[10]։ Այս դեպքում բջիջները կարող են բազմանալ առանց իրենց ԴՆԹ-ի վերականգնման՝ մեծացնելով նրանց հակումը քաղցկեղի առաջացման նկատմամբ։ Բջիջների մեծ մասը գտնվում են G1 և S փուլերում։ Ճառագայթումը G2 փուլում ցույց տվեց ռադիոզգայունության բարձրացում, և, հետևաբար, որպես բուժման հիմնական թիրախ դիտարկվում է G1 փուլի կանգ։ Հյուսվածքի ճառագայթումը ազդեցություն է թողնու ինչպես ճառագայթված, այնպես էլ չճառագայթված բջիջներում։ Պարզվել է, որ նույնիսկ ճառագայթված բջիջներից մինչև 50-75 տրամագծով բջիջները ճառագայթման արդյունքում ցուցադրում են ուժեղացված գենետիկական անկայունության ֆենոտիպ, ինչպիսին է միկրոմիջուկացումը^[11]։ Սա ենթադրում է բջջային փոխազդեցությունների վրա ազդեցություն, ինչպիսիք են պարակրին և շփում-կախյալ ազդակները։Ճառագայթման արդյունքում նորմալ բջիջնրը չեն կորցնում իրենց ԴՆԹ-ի վերականգման հատկությունը, մինչդեռ քաղծկեղային բջիջները հաճախ կորցնում են այն։ Այնուամենայնիվ, բարձր էներգիայով ճառագայթումը կարող է գերազանցել նորմալ բջիջների վերականգնման կարողությունը՝ հանգեցնելով քաղցկեղագոյացման վտանգի բարձրացմանը։ Սա վկայում է ճառագայթային թերապիայի մեծ վտանգի մասին։ Այպիսով, ցանկալի է բարելավել թերապևտիկ հարաբերություն ճառագայթային թերապիայի ժամանակ։ IG-IMRT-ի կիրառմամբ, պրոտոնները և ծանր իոնները, հավանաբար, նվազագույնի կհասցնեն նորմալ հյուսվածքների ախտահարման համար անհրաժեշտ դեղաչափը՝ փոփոխված ֆրակցիոնացման միջոցով։ ԴՆԹ-ի վերականգնման ուղու մոլեկուլային թիրախավորումը կարող է հանգեցնել ռադիոզգայունության կամ ռադիոպաշտպանության։ Օրինակներ են՝ ուղղակի և անուղղակի ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթայի ընդհատումների արգելակիչները։ Ուղղակի արգելակիչների թիրախներ ԴՆԹ-ի վերականգնման մեջ ներգրավված սպիտակուցներն են (PARP ընտանիք) ու կինազները (ATM, DNA-PKCs)։ Անուղղակի արգելակիչների թիրախն են սպիտակուցային ուռուցքային բջիջների ազդանշանային սպիտակուցները, ինչպիսիք են EGFR-ը և ինսուլինանման աճի գործոնը^[8]։

Արդյունավետ թերապևտիկ ինդեքսը կարելի է ստանալ թիրախավորվմամբ, այիսնքն նյութի քանակի կուտակումը անհրաժեշտ տեղամասում։ Օրինակ, քաղցկեղային ուռուցքների ճառագայթային թերապիայի ժամանակ ճիշտ ուղղելով ճառագայթները ուռուցքային բջջի վրա «ճառագայթային աչքի տեսադաշտում» կարող է մեծացնել առաքվող դեղաչափը՝ առանց թունավոր ազդեցությունների ավելացման, թեև այս երևույթը կարող է չփոխել թերապևտիկ ինդեքսը։ Նմանապես, քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան ներմուծված կամ ներարկված միջոցներով կարող է ավելի արդյունավետ դառնալ՝ նյութի օնկոֆիլ հատվածին միացման շնորհիվ, ինչպես պեպտիդային ընկալիչների ռադիոնուկլիդային թերապիան նեյրոէնդոկրին ուռուցքների և քիմիոէմբոլիզացիայի կամ ռադիոակտիվ միկրոսֆերաներով լյարդի ուռուցքների և մետաստազների դեպքում։ Սա նպաստում է նյութի կուտակման թիրախային հյուսվածքում և նվազեցնում այլ հյուսվածքներում՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը և նվազեցնելով թունայնությունը։

Հարաբերական անվտանգություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Երբեմն կիրառվում է հարաբերական անվտանգություն տերմինը ,մասնավորապես հոգեխթանիչ դեղերի ոչ բուժական նպատակներով օգտագործման ժամանակ, օրինակ. ժամանցի ժամանակ^[5]։ Նման դեպքերում արդյունավետ դեղաչափը այն քանակությունն ու հաճախականությունն է, որն առաջացնում է ցանկալի ազդեցություն, որը կարող է տարբերվել՝ լինել ավելի կամ պակաս, քան թերապևտիկ արդյունավետ դեղաչափը։

Անվտանգության որոշակի գործոնը, որը նաև կոչվում է Անվտանգության սահման (MOS), բնակչության 1%-ի համար մահացու չափաբաժնի հարաբերությունն է բնակչության 99%-ի համար արդյունավետ դեղաչափի նկատմամբ (LD1/ED99)^[12]: Սա անվտանգության ավելի լավ ցուցանիշ է, քան LD50-ը այն նյութերի համար, որոնք ունեն և՛ ցանկալի, և՛ անցանկալի ազդեցություններ, քանի որ այն ազդում է սպեկտրի ծայրերում, որտեղ դեղաչափերը կարող են անհրաժեշտ լինել մեկ անձի մոտ ազդեցություն առաջացնելու համար, բայց միևնույն ժամանակ ուրիշի համար մահացու լինել։

${\text{Անվտանգության որոշակի գործոն}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}}$

Համազդիչ ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թերապևտիկ ինդեքսը հաշվի չի առնում դեղերի փոխազդեցությունները կամ համազդիչ (սիներգետիկ) ազդեցությունները։ Օրինակ՝ բենզոդիազեպինների կիրառումից առաջացող վտանգի ռիսկը ավելի մեծ է ալկոհոլի, օփիատների կամ խթանիչների հետ համակցումից՝ ի համեմատ միայնակ կիրառման։ Թերապևտիկ ինդեքսը նաև հաշվի չի առնում թունավոր կամ մահացու չափաբաժնի հասնելու հեշտությունը կամ դժվարությունը։

Պաշտպանական ինդեքս[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պաշտպանական ինդեքսը նման հասկացություն է միայն մեկ տարբերությամբ՝ օգտագործվում է TD50 (միջին թունավոր դեղաչափ) LD50-ի փոխարեն։ Շատ նյութերի համար թունավոր ազդեցությունները կարող են ի հայտ գալ մահ առաջացնելու համար անհրաժեշտ մակարդակներից շատ ավելի ցածր մակարդակներում, և, հետևաբար, պաշտպանական ինդեքսը (եթե թունավորությունը ճիշտ է նշված) հաճախ ավելի տեղեկատվական է նյութի հարաբերական անվտանգության մասին։ Այնուամենայնիվ, թերապևտիկ ինդեքսը դեռևս օգտակար է, քանի որ այն կարելի է համարել պաշտպանիչ ինդեքսի վերին սահման, ինչպես նաև ունի այնպիսի առավելություններ, ինչպիսիք են օբյեկտիվությունը և ավելի հեշտ ընկալումը ։

Թերապևտիկ պատուհան[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղի թերապևտիկ պատուհանը դեղի այն դեղաչափերի միջակայքն է, որի դեպքում դեղը ցուցաբերում է բուժիչ արդյունավետություն՝ առանց կողմնակի ազդեցությունների^[13]։ Նեղ թերապևտիկ պատուհան ունեցող դեղերի կիրառումը պետք է իրականացվի անընդհատ հսկողության տակ, հաճախակի չափելով դեղի կոնցետրացիան արյան մեջ՝ վնասից խուսափելու համար։ Նեղ թերապևտիկ պատուհան ունեցող դեղերից են թեոֆիլինը, դիգոքսինը, լիթիումը և վարֆարինը։

Օպտիմալ կենսաբանական դեղաչափ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օպտիմալ կենսաբանական դոզան (OBD) դեղի այն քանակն է, որն առավել արդյունավետ կերպով կապահովի ցանկալի ազդեցությունը՝ մնալով ընդունելի թունավորության միջակայքում։

Առավելագույն տանելի դեղաչափ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առավելագույն տանելի դեղաչափը (ԱՏԴ) ճառագայթային կամ դեղաբանական բուժման ամենաբարձր չափաբաժինն է, որն ապահովում է ցանկալի ազդեցություն առանց անընդունելի թունավորության^[14]^[15]։ ԱՏԴ -ի կիրառման նպատակն է որոշել, թե արդյոք քիմիական նյութի երկարատև ազդեցությունը կարող է հանգեցնել բնակչության առողջության վրա անցանկալի երևույթների առաջացմանը, երբ ազդեցության մակարդակը բավարար չէ վաղաժամ մահացության պատճառ դառնալու համար, կարճաժամկետ թունավոր հետևանքների պատճառով։ Ավելի ճիշտ է օգտագործել առավելագույն դեղաչափը, այլ ոչ թե ավելի փոքր դեղաչափը՝ նվազեցնելու փորձարկվողների թիվը (այդ թվում փորձարկման ծախսերը), հայտնաբերելու հազվադեպ հանդիպող ազդեցությունները։ Այս տեսակի հետազոտությունը օգատգործվում է նաև սննդամթերքում քիմիական մնացորդների թույլատրելի քանակի որոշման համար։ Առավելագույն տանելի դեղաչափի հետազոտություններ կատարվում են նաև կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ։

ԱՏԴ -ն դեղի ընդհանուր բնութագրի անհրաժեշտ մասն է։ Բոլոր ժամանակակից առողջապահական համակարգերը յուրաքանչյուր դեղի համար նշում են առավելագույն անվտանգ դեղաչափը և, ընդհանուր առմամբ, սահմանում են բազմաթիվ անվտանգության կանոններ (օրինակ՝ ապահովագրական քանակի սահմանափակումներ և կառավարության կողմից սահմանված առավելագույն քանակություն) կանխելու առավելագույն դեղաչափը գերազանցող քանակությունների նշանակումը և տրամադրումը։

Հիվանդները հաճախ չեն կարողանում տանել դեղի տեսական ԱՏԴ -ն կողմնակի ազդեցությունների առաջացման պատճառով, որոնք թունավորման դրսևորում չեն, քանի որ չեն համարվում հիվանդի առողջությանը խիստ սպառնացող ազդեցություններ, սակայն հիվանդին բավական անհարմարություն ու անհանգստություն են պատճառում, որը կարող է հանգեցնել բուժման անհամապատասխանության։ Այդպիսի օրինակներ են՝ էմոցիոնալ "բթացում"-ը հակադեպրեսանտների, քորը՝ օփիատների և տեսողության վատացումը հակախոլիներգիկ դեղերի կիրառման ժամանակ։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

↑ Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). «Chapter 2: Pharmacodynamics». Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.). New York: McGraw-Hill Medical. էջ 17. ISBN 978-0-07-178924-0. «The therapeutic index is the ratio of the TD₅₀ (or LD₅₀) to the ED₅₀, determined from quantal dose-response curves.»
↑ ^2,0 ^2,1 Muller PY, Milton MN (October 2012). «The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development». Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.
↑ Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). «Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium». Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. 89 (11): 1954–60. PMID 17205880.
↑ Stanley TH (January 2000). «Anesthesia for the 21st century». Proceedings. 13 (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.
↑ ^5,0 ^5,1 Gable RS (June 2004). «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances» (PDF). Addiction. 99 (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.
↑ Bertolini A, Ferrari A, և այլք: (2006). «Paracetamol New Vistas of an Old Drug». CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275
↑ Becker DE (Spring 2007). «Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations». Anesthesia Progress. 54 (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.
↑ ^8,0 ^8,1 Thoms J, Bristow RG (October 2010). «DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio». Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.
↑ Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008 թ․ հոկտեմբերի 1). «DNA damage induced by the direct effect of radiation». Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
↑ «Ataxia Telangiectasia». National Cancer Institute. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ ապրիլի 7-ին. Վերցված է 2016 թ․ ապրիլի 11-ին.
↑ Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005 թ․ հուլիսի 1). «Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana». Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.
↑ «FAQs: Dr. Damaj». Վերցված է 2015 թ․ հոկտեմբերի 4-ին.
↑ Rang H, և այլք: (2015). «Pharmacokinetics». Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. էջ 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.
↑ «maximum tolerated dose». Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Վերցված է 2010 թ․ հուլիսի 26-ին.
↑ Կաղապար:CRS

[1] Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). «Chapter 2: Pharmacodynamics». Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.). New York: McGraw-Hill Medical. էջ 17. ISBN 978-0-07-178924-0. «The therapeutic index is the ratio of the TD₅₀ (or LD₅₀) to the ED₅₀, determined from quantal dose-response curves.»

[muller-Milton2012-2] 2,0 ^2,1 Muller PY, Milton MN (October 2012). «The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development». Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.

[3] Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). «Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium». Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. 89 (11): 1954–60. PMID 17205880.

[4] Stanley TH (January 2000). «Anesthesia for the 21st century». Proceedings. 13 (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.

[Drug_comparison-5] 5,0 ^5,1 Gable RS (June 2004). «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances» (PDF). Addiction. 99 (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.

[6] Bertolini A, Ferrari A, և այլք: (2006). «Paracetamol New Vistas of an Old Drug». CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275

[7] Becker DE (Spring 2007). «Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations». Anesthesia Progress. 54 (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.

[Thoms_217–222-8] 8,0 ^8,1 Thoms J, Bristow RG (October 2010). «DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio». Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.

[9] Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008 թ․ հոկտեմբերի 1). «DNA damage induced by the direct effect of radiation». Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.

[10] «Ataxia Telangiectasia». National Cancer Institute. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ ապրիլի 7-ին. Վերցված է 2016 թ․ ապրիլի 11-ին.

[11] Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005 թ․ հուլիսի 1). «Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana». Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.

[12] «FAQs: Dr. Damaj». Վերցված է 2015 թ․ հոկտեմբերի 4-ին.

[13] Rang H, և այլք: (2015). «Pharmacokinetics». Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. էջ 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.

[14] «maximum tolerated dose». Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Վերցված է 2010 թ․ հուլիսի 26-ին.

[15] Կաղապար:CRS

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]