VIII գործոն
VIII գործոն (8-րդ գործոն), արյան մակարդման հիմնական գործոններից մեկը, որը հայտնի է նաև հակահեմոֆիլիկ գործոն անվամբ։ Մարդկանց VIII գործոնը կոդավորվում է F8 գենով [1][2]։ Այս գենի դեֆեկտները հանգեցնում են հեմոֆիլիա A, X-ով շղթայակցված մակարդման ռեցեսիվ խանգարման [3]։ VIII գործոնը արտադրվում է լյարդի սինուսոիդալ բջիջներում և էնդոթելային բջիջներում՝ ամբողջ մարմնում։ Այս սպիտակուցը արյան մեջ շրջանառվում է ոչ ակտիվ վիճակով՝ կապված վոն Վիլլեբրանդի գործոն կոչվող մոլեկուլի հետ, և մնում է այդպես մինչև արյունատար անոթների վնասվելը [4]։ Ի պատասխան վնասման մակարդման VIII գործոնը ակտիվանում է և բաժանվում վոն Վիլլեբրանդի գործոնից։ Ակտիվ սպիտակուցը (երբեմն գրվում է նաև VIIIa գործոն) փոխազդում է մակարդման IX գործոնի հետ։ Այս փոխազդեցությունը մեկնարկում է թրոմբի ձևավորման լրացուցիչ քիմիական ռեակցիաների շղթան[4]։
VIII գործոնը մասնակցում է արյան մակարդմանը. այն կոֆակտոր է հանդիսանում IXa գործոնի համար, որի հետ Ca²+ և ֆոսֆոլիպիդների առկայության պայմաններում ձևավորում է կոմպլեքսներ, որոնք X գործոնը դարձնում են Xa: VIII գործոնի գենը պայմանավորում է երկու այլընտրանքայնորեն կցված տրանսկրիպցիաներով։ Տարբերակ 1 տրանսկրիպցիան կոդավորում է երկար գլիկոպրոտեինը՝ իզոֆորմ a, որը շրջանառվում է պլազմայում և միանում է վոն Վիլեբրանդի գործոնի հետ՝ առաջացնելով ոչ կովալենտ համակարգ։ Այս պրոտեինը ենթարկվում է բազմակի մաքրման գործընթացների։ Տարբերակ 2 տրանսկրիպցիան կոդավորում է կարճ պրոտեինը՝ իզոֆորմ b, որը հիմնականում բաղկացած է VIIIc գործոնի պարտադիր ֆոսֆոլիպիդային հատվածից։ Այս պարտադիր հատվածը անփոխարինելի է մակարդման ակտիվացման համար[5]։
Արյան մեջ VIII գործոնի բարձր մակարդակ ունեցող մարդիկ ունեն խորանիստ երակների թրոմբոզների և թոքային էմբոլիայի բարձր ռիսկ[6]։ Պղինձը անհրաժեշտ է որպես կոֆակտոր VIII գործոնի համար և պղնձի պակասությունը արագացնում է VIII գործոնի ակտիվացումը [7]։
Սրանք միացություններ են ինչպես դեղորայքը. ըստ ԱՀԿ Հիմնական Բժշկության Ձևաթղթի շատ կարևոր դեղերը անհրաժեշտ են հիմքային առողջության համակարգում[8]։
Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
VIII գործոնը առաջին անգամ բնութագրվել է 1984 թ. Genentech-ի գիտնականների կողմից[9]։ VIII գործոնի համար պատասխանատու գենը տեղակայված է X քրոմոսոմում (Xq28): Գենը հանդիսանում է հետաքրքիր առաջնային կառուցվածքով [10]։
Կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
VIII գործոնի սպիտակուցը բաղկացած է վեց հատվածներից. A1-A2-B-A3-C1-C2, և հոմոլոգ է V գործոնին։
A հատվածը հոմոլոգ է պղինձ-կախյալ սպիտակուց ցերուլոպլազմինի A հատվածին [11] : C հատվածը պատկանում է ֆոսֆոլիպիդ-կախյալ դիսկոիդին հատվածի ընտանիքին [12]։
VIII գործոնի ակտիվացումը և անցումը VIIIa գործոնի տեղի է ունենում B հատվածի բաժանման և ազատ արձակման հետևանքով։ Արդյունքում սպիտակուցը հանդիսանում է ծանր շղթայով՝ բաղկացած A1-A2 հատվածներից, և թեթև շղթայով, որը կազմված է A3-C1-C2 հատվածներից:Երկուսն էլ ձևավորում են ոչ կովալենտային կալցիում-կախյալ համակարգ։ Այս համակարգը հանդիսանում է նախամակարդիչ VIIIa գործոն[13]։
Ֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
8-րդ գործոնը գլիկոպրոտեինի նախագործոն է։ Չնայած մարդու օրգանիզմում արտազատման վերաբերյալ տվյալները միանշանակ չեն, այն արտադրվում և դուրս է գալիս արյան շրջանառություն անոթային, կծիկային, խողովակային էնդոթելի և լյարդի սինուսոիդալ բջիջների կողմից[14]։ Հեմոֆիլիա A-ն շտկվում է լյարդի փոխպատվաստման արդյունքում [15]։ Փոխպատվաստված լյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) անաևդյունավետ են, բայց լյարդի էնդոթելյար բջիջների արդյունավետությունը բարձր է[15]։
Արյան մեջ շրջանառվում է մասնավորապես կայուն ոչ կովալենտային համակարգի ձևով՝ վոն Վիլլեբրանդի գործոնի հետ։ Հետո թրոմբինի (IIa գործոն) ազդեցությամբ բաժանվում է համակարգից՝ մակարդման կասկադում IXa գործոնի հետ փոխազդելու համար։ Այն հանդիսանում է X գործոնի ակտիվացման գործընթացում IXa գործոնի կոֆակտոր։ X գործոնն էլ իր հերթին հանդիսանում է Va գործոնի կոֆակտոր, որն էլ ակտիվացնում է թրոմբինը։ Վերջինս վերափոխում է ֆիբրինոգենը ֆիբրինի, որը պոլիմերազվում է և խաչվում (XIII գործոնի օգնությամբ)՝ վերածվելով արյան թրոմբի։
Վոն Վիլլեբրանդի գործոնի կողմից ոչ երկար կապը հանգեցնում է VIII գործոնի պրոտեոլիզիսի արդյունքում գործընթացի մեջ ապակտիվացմանը (արագորեն ակտիվացնում է C սպիտակուցը և IXa գործոնը) և անմիջապես արյան հունից մաքրվելուն։
Լյարդի հիվանդությունը չի ազդում VIII գործոնի վրա։
Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
VIII գործոնը ստանում են վերցրված արյան պլազմայից, կամ այլընտրանքային եղանակ է FVIIa գործոնի վերախտացված տարբերակով կիրառումը, որը հեմոֆիլիկներին օգնում է վերականգնել հեմոստազը։
VIII գործոնի հակամարմնի հատվածը կարող է մեծ վտանգ հանդիսանալ. արյուն ստացող հիվանդը կարող է նորից արյունահոսել։ Ի դեպ այս արգելակիչները կախված են տարբեր գործոններից, ներառյալ VIII գործոնի ինքնարտադրումը [16]։
Ախտահարվածության սկանդալ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
1980-ական թվականներին որոշ դեղագործական կազմակերպություններ, ինչպես օրինակ Baxter International և Bayer [17] առաջացրեցին դժգոհությունների մեծ ալիք վաճառելով աղտոտված VIII գործոն, մինչդեռ արդեն առկա էր ավելի նոր, ստերիլ տարբերակ [18] : FDA (U.S. Food and Drug Administration) ճնշման տակ ոչ ստերիլ արտադրանքը հանվեց Միացյալ Նահանգների շուկայից, սակայն շարունակվում էր վաճառվել ասիական, լատինամերիկյան և որոշ եվրոպական երկրներում։ Արտադրանքը ախտահարված էր ՄԻԱՎ-ով [19]։ Այս խնդիրը քննարկվել էր Bayer-ի և FDA-ի կողմից[18]։
1990-ականների սկզբին դեղագործական կազմակերպությունները սկսեցին արտադրել համակցված սինթեզված գործոնով արտադրանք, որը հիմա կիրառվում է գրեթե բոլոր տեսակի փոխներարկային հիվանդությունների բուժման մեջ։
Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
- ↑ «Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor»։ Nature 312 (5992): 342–7։ 1984։ PMID 6438528։ doi:10.1038/312342a0
- ↑ «Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA»։ Dna 4 (5): 333–49։ October 1985։ PMID 3935400։ doi:10.1089/dna.1985.4.333
- ↑ «Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A»։ Thrombosis and Haemostasis 74 (1): 322–8։ July 1995։ PMID 8578479
- ↑ 4,0 4,1 «NIH: F8 - coagulation factor VIII»։ National Institutes of Health
- ↑ «Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)»
- ↑ «Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis»։ British Journal Haematology 157 (6): 653–63։ June 2012։ PMID 22530883։ doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x
- ↑ «Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women»։ The American Journal of Clinical Nutrition 63 (3): 358–64։ March 1996։ PMID 8602593
- ↑ «19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)»։ WHO։ April 2015։ Վերցված է May 10, 2015
- ↑ «Characterization of the human factor VIII gene»։ Nature 312 (5992): 326–30։ November 1984։ PMID 6438525
- ↑ «A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene»։ Genomics 7 (1): 1–11։ May 1990։ PMID 2110545։ doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S
- ↑ «Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling»։ Protein Science 7 (6): 1317–25։ June 1998։ PMC 2144041։ PMID 9655335։ doi:10.1002/pro.5560070607
- ↑ «Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V»։ Nature 402 (6760): 434–9։ November 1999։ PMID 10586886։ doi:10.1038/46594
- ↑ «The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V»։ The Journal of Biological Chemistry 273 (26): 16140–5։ June 1998։ PMID 9632668։ doi:10.1074/jbc.273.26.16140
- ↑ Kumar, Abbas, Fausto (2005)։ Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease։ Pennsylvania: Elsevier։ էջ 655։ ISBN 1-889325-04-X
- ↑ 15,0 15,1 Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill. 978-0-07-162151-9
- ↑ Lozier J (2004)։ «Overview of Factor VIII Inhibitors»։ CMEonHemophilia.com։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-12-16-ին։ Վերցված է 2009-01-07
- ↑ «Companies»։ Factor 8 Campaign UK
- ↑ 18,0 18,1 «2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas»։ The New York Times։ 2003-05-22։ Վերցված է 2009-01-07
- ↑ «Contaminated Blood Scandal»։ Factor 8 Campaign UK
Գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
- «The molecular basis of hemophilia A»։ Annals of the New York Academy of Sciences 614 (1 Process in Va): 89–96։ 1991։ PMID 1902642։ doi:10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x
- «Factor VIII gene and hemophilia A»։ Blood 73 (1): 1–12։ January 1989։ PMID 2491949
- «Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A»։ Human Mutation 5 (1): 1–22։ 1995։ PMID 7728145։ doi:10.1002/humu.1380050102
- «The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function»։ Blood 92 (11): 3983–96։ December 1998։ PMID 9834200
- «Molecular defects in coagulation Factor VIII and their impact on Factor VIII function»։ Vox Sanguinis 83 (2): 89–96։ August 2002։ PMID 12201837։ doi:10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x
- «Molecular characterization of the immune response to factor VIII»։ Vox Sanguinis։ 83։ 83 Suppl 1: 403–8։ August 2002։ PMID 12617176։ doi:10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x
- «Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action»։ Blood Reviews 18 (1): 1–15։ March 2004։ PMID 14684146։ doi:10.1016/S0268-960X(03)00025-0
- «Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update»։ Thrombosis and Haemostasis 94 (4): 760–9։ October 2005։ PMID 16270627։ doi:10.1160/TH05-02-0118
- «The protein structure and effect of factor VIII»։ Thrombosis Research 119 (1): 1–13։ 2007։ PMID 16487577։ doi:10.1016/j.thromres.2005.12.015
Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
| ||||||||||
