VIII գործոն

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
VIII գործոն
Fviii 2R7E.png
Հայտնի կառուցվածքներ
PDB Ortholog` PDBe, RCSB
Բնորոշիչներ
Սիմվոլներ F8 ; AHF; DXS1253E; F8B; F8C; FVIII; HEMA
Արտաքին IDներ OMIM300841 , MGI88383 , HomoloGene49153 , ChEMBL` 3143, GeneCards` F8 Գեն
ՌՆԹ էքսպրեսիայի նմուշ
PBB GE F8 205756 s at tn.png
Էքսպրեսիայի մանրամասն տեղեկություն
Օրտոլոգներ
Տեսակներ Մարդ Մուկ
Entrez 2157 14069
Ensembl ENSG00000185010 ENSMUSG00000031196
UniProt P00451 Q06194
RefSeq (մՌՆԹ) NM_000132 NM_001161373
RefSeq (սպիտակուց) NP_000123 NP_001154845
Լոկուս (UCSC) Քրոմ. HG1497_PATCH:
154 – 154.2 Mb
Քրոմ. X:
75.17 – 75.38 Mb
PubMed որոնում [1] [2]

VIII գործոն (8-րդ գործոն), արյան մակարդման հիմնական գործոններից մեկը, որը հայտնի է նաև հակահեմոֆիլիկ գործոն անվամբ: Մարդկանց VIII գործոնը կոդավորվում է F8 գենով [1][2]: Այս գենի դեֆեկտները հանգեցնում են հեմոֆիլիա A, X-ով շղթայակցված մակարդման ռեցեսիվ խանգարման [3]: VIII գործոնը արտադրվում է լյարդի սինուսոիդալ բջիջներում և էնդոթելային բջիջներում՝ ամբողջ մարմնում: Այս սպիտակուցը արյան մեջ շրջանառվում է ոչ ակտիվ վիճակով՝ կապված վոն Վիլլեբրանդի գործոն կոչվող մոլեկուլի հետ, և մնում է այդպես մինչև արյունատար անոթների վնասվելը [4]: Ի պատասխան վնասման մակարդման VIII գործոնը ակտիվանում է և բաժանվում վոն Վիլլեբրանդի գործոնից: Ակտիվ սպիտակուցը (երբեմն գրվում է նաև VIIIa գործոն) փոխազդում է մակարդման IX գործոնի հետ: Այս փոխազդեցությունը մեկնարկում է թրոմբի ձևավորման լրացուցիչ քիմիական ռեակցիաների շղթան[4]:

VIII գործոնը մասնակցում է արյան մակարդմանը. այն կոֆակտոր է հանդիսանում IXa գործոնի համար, որի հետ Ca²+ և ֆոսֆոլիպիդների առկայության պայմաններում ձևավորում է կոմպլեքսներ, որոնք X գործոնը դարձնում են Xa: VIII գործոնի գենը պայմանավորում է երկու այլընտրանքայնորեն կցված տրանսկրիպցիաներով: Տարբերակ 1 տրանսկրիպցիան կոդավորում է երկար գլիկոպրոտեինը՝ իզոֆորմ a, որը շրջանառվում է պլազմայում և միանում է վոն Վիլեբրանդի գործոնի հետ՝ առաջացնելով ոչ կովալենտ համակարգ: Այս պրոտեինը ենթարկվում է բազմակի մաքրման գործընթացների: Տարբերակ 2 տրանսկրիպցիան կոդավորում է կարճ պրոտեինը՝ իզոֆորմ b, որը հիմնականում բաղկացած է VIIIc գործոնի պարտադիր ֆոսֆոլիպիդային հատվածից: Այս պարտադիր հատվածը անփոխարինելի է մակարդման ակտիվացման համար[5]:

Արյան մեջ VIII գործոնի բարձր մակարդակ ունեցող մարդիկ ունեն խորանիստ երակների թրոմբոզների և թոքային էմբոլիայի բարձր ռիսկ[6]: Պղինձը անհրաժեշտ է որպես կոֆակտոր VIII գործոնի համար և պղնձի պակասությունը արագացնում է VIII գործոնի ակտիվացումը [7]:

Սրանք միացություններ են ինչպես դեղորայքը. ըստ ԱՀԿ Հիմնական Բժշկության Ձևաթղթի շատ կարևոր դեղերը անհրաժեշտ են հիմքային առողջության համակարգում[8]:

Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

VIII գործոնը առաջին անգամ բնութագրվել է 1984 թ. Genentech-ի գիտնականների կողմից[9]: VIII գործոնի համար պատասխանատու գենը տեղակայված է X քրոմոսոմում (Xq28): Գենը հանդիսանում է հետաքրքիր առաջնային կառուցվածքով [10]:

Կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

VIII գործոնի սպիտակուցը բաղկացած է վեց հատվածներից. A1-A2-B-A3-C1-C2, և հոմոլոգ է V գործոնին:

A հատվածը հոմոլոգ է պղինձ-կախյալ սպիտակուց ցերուլոպլազմինի A հատվածին [11] : C հատվածը պատկանում է ֆոսֆոլիպիդ-կախյալ դիսկոիդին հատվածի ընտանիքին [12]:

VIII գործոնի ակտիվացումը և անցումը VIIIa գործոնի տեղի է ունենում B հատվածի բաժանման և ազատ արձակման հետևանքով: Արդյունքում սպիտակուցը հանդիսանում է ծանր շղթայով՝ բաղկացած A1-A2 հատվածներից, և թեթև շղթայով, որը կազմված է A3-C1-C2 հատվածներից:Երկուսն էլ ձևավորում են ոչ կովալենտային կալցիում-կախյալ համակարգ: Այս համակարգը հանդիսանում է նախամակարդիչ VIIIa գործոն[13]:

Ֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

8-րդ գործոնը գլիկոպրոտեինի նախագործոն է: Չնայած մարդու օրգանիզմում արտազատման վերաբերյալ տվյալները միանշանակ չեն, այն արտադրվում և դուրս է գալիս արյան շրջանառություն անոթային, կծիկային, խողովակային էնդոթելի և լյարդի սինուսոիդալ բջիջների կողմից[14]: Հեմոֆիլիա A-ն շտկվում է լյարդի փոխպատվաստման արդյունքում [15]: Փոխպատվաստված լյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) անաևդյունավետ են, բայց լյարդի էնդոթելյար բջիջների արդյունավետությունը բարձր է[15]:

Արյան մեջ շրջանառվում է մասնավորապես կայուն ոչ կովալենտային համակարգի ձևով՝ վոն Վիլլեբրանդի գործոնի հետ: Հետո թրոմբինի (IIa գործոն) ազդեցությամբ բաժանվում է համակարգից՝ մակարդման կասկադում IXa գործոնի հետ փոխազդելու համար: Այն հանդիսանում է X գործոնի ակտիվացման գործընթացում IXa գործոնի կոֆակտոր: X գործոնն էլ իր հերթին հանդիսանում է Va գործոնի կոֆակտոր, որն էլ ակտիվացնում է թրոմբինը: Վերջինս վերափոխում է ֆիբրինոգենը ֆիբրինի, որը պոլիմերազվում է և խաչվում (XIII գործոնի օգնությամբ)՝ վերածվելով արյան թրոմբի:

Վոն Վիլլեբրանդի գործոնի կողմից ոչ երկար կապը հանգեցնում է VIII գործոնի պրոտեոլիզիսի արդյունքում գործընթացի մեջ ապակտիվացմանը (արագորեն ակտիվացնում է C սպիտակուցը և IXa գործոնը) և անմիջապես արյան հունից մաքրվելուն:

Լյարդի հիվանդությունը չի ազդում VIII գործոնի վրա:

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

VIII գործոնը ստանում են վերցրված արյան պլազմայից, կամ այլընտրանքային եղանակ է FVIIa գործոնի վերախտացված տարբերակով կիրառումը, որը հեմոֆիլիկներին օգնում է վերականգնել հեմոստազը:

VIII գործոնի հակամարմնի հատվածը կարող է մեծ վտանգ հանդիսանալ. արյուն ստացող հիվանդը կարող է նորից արյունահոսել: Ի դեպ այս արգելակիչները կախված են տարբեր գործոններից, ներառյալ VIII գործոնի ինքնարտադրումը [16]:

Ախտահարվածության սկանդալ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1980-ական թվականներին որոշ դեղագործական կազմակերպություններ, ինչպես օրինակ Baxter International և Bayer [17] առաջացրեցին դժգոհությունների մեծ ալիք վաճառելով աղտոտված VIII գործոն, մինչդեռ արդեն առկա էր ավելի նոր, ստերիլ տարբերակ [18] : FDA (U.S. Food and Drug Administration) ճնշման տակ ոչ ստերիլ արտադրանքը հանվեց Միացյալ Նահանգների շուկայից, սակայն շարունակվում էր վաճառվել ասիական, լատինամերիկյան և որոշ եվրոպական երկրներում: Արտադրանքը ախտահարված էր ՄԻԱՎ-ով [19]: Այս խնդիրը քննարկվել էր Bayer-ի և FDA-ի կողմից[18]:

1990-ականների սկզբին դեղագործական կազմակերպությունները սկսեցին արտադրել համակցված սինթեզված գործոնով արտադրանք, որը հիմա կիրառվում է գրեթե բոլոր տեսակի փոխներարկային հիվանդությունների բուժման մեջ:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. «Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor»։ Nature 312 (5992): 342–7։ 1984։ PMID 6438528։ doi:10.1038/312342a0 
  2. «Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA»։ Dna 4 (5): 333–49։ October 1985։ PMID 3935400։ doi:10.1089/dna.1985.4.333 
  3. «Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A»։ Thrombosis and Haemostasis 74 (1): 322–8։ July 1995։ PMID 8578479 
  4. 4,0 4,1 «NIH: F8 - coagulation factor VIII»։ National Institutes of Health 
  5. «Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)» 
  6. «Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis»։ British Journal Haematology 157 (6): 653–63։ June 2012։ PMID 22530883։ doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x 
  7. «Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women»։ The American Journal of Clinical Nutrition 63 (3): 358–64։ March 1996։ PMID 8602593 
  8. «19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)»։ WHO։ April 2015։ Վերցված է May 10, 2015 
  9. «Characterization of the human factor VIII gene»։ Nature 312 (5992): 326–30։ November 1984։ PMID 6438525 
  10. «A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene»։ Genomics 7 (1): 1–11։ May 1990։ PMID 2110545։ doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S 
  11. «Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling»։ Protein Science 7 (6): 1317–25։ June 1998։ PMC 2144041։ PMID 9655335։ doi:10.1002/pro.5560070607 
  12. «Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V»։ Nature 402 (6760): 434–9։ November 1999։ PMID 10586886։ doi:10.1038/46594 
  13. «The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V»։ The Journal of Biological Chemistry 273 (26): 16140–5։ June 1998։ PMID 9632668։ doi:10.1074/jbc.273.26.16140 
  14. Kumar, Abbas, Fausto (2005)։ Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease։ Pennsylvania: Elsevier։ էջ 655։ ISBN 1-889325-04-X 
  15. 15,0 15,1 Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill. 978-0-07-162151-9
  16. Lozier J (2004)։ «Overview of Factor VIII Inhibitors»։ CMEonHemophilia.com։ Արխիվացված օրիգինալից-ից 2008-12-16-ին։ Վերցված է 2009-01-07 
  17. «Companies»։ Factor 8 Campaign UK 
  18. 18,0 18,1 «2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas»։ The New York Times։ 2003-05-22։ Վերցված է 2009-01-07 
  19. «Contaminated Blood Scandal»։ Factor 8 Campaign UK 

Գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]