VIII գործոն

VIII գործոն
Հայտնի կառուցվածքներ
PDB	Ortholog` PDBe, RCSB
PDB id կոդեր
	1CFG, 1D7P, 1FAC, 1IQD, 2R7E, 3CDZ, 3HNB, 3HNY, 3HOB, 3J2Q, 3J2S, 4BDV, 4KI5
Բնորոշիչներ
Սիմվոլներ	F8 ; AHF; DXS1253E; F8B; F8C; FVIII; HEMA
Արտաքին IDներ	OMIM` 300841 , MGI` 88383 , HomoloGene` 49153 , ChEMBL` 3143, GeneCards` F8 Գեն
Գենի օնտոլոգիա
Մոլեկուլային ֆունկցիա	• serine-type endopeptidase activity • copper ion binding • protein binding • oxidoreductase activity
Բջջային բաղադրիչ	• extracellular region • extracellular space • plasma membrane • platelet alpha granule lumen
Կենսաբանական գործընթաց	• platelet degranulation • proteolysis • acute-phase response • cell adhesion • blood coagulation • blood coagulation, intrinsic pathway • platelet activation • oxidation-reduction process
	Աղբյուրներ` Amigo / QuickGO
ՌՆԹ էքսպրեսիայի նմուշ
	Էքսպրեսիայի մանրամասն տեղեկություն
Օրտոլոգներ
	դ; ք; խ;

VIII գործոն (8-րդ գործոն), արյան մակարդման հիմնական գործոններից մեկը, որը հայտնի է նաև հակահեմոֆիլիկ գործոն անվամբ։ Մարդկանց VIII գործոնը կոդավորվում է F8 գենով ^[1]^[2]։ Այս գենի դեֆեկտները հանգեցնում են հեմոֆիլիա A, X-ով շղթայակցված մակարդման ռեցեսիվ խանգարման ^[3]։ VIII գործոնը արտադրվում է լյարդի սինուսոիդալ բջիջներում և էնդոթելային բջիջներում՝ ամբողջ մարմնում։ Այս սպիտակուցը արյան մեջ շրջանառվում է ոչ ակտիվ վիճակով՝ կապված վոն Վիլլեբրանդի գործոն կոչվող մոլեկուլի հետ, և մնում է այդպես մինչև արյունատար անոթների վնասվելը ^[4]։ Ի պատասխան վնասման մակարդման VIII գործոնը ակտիվանում է և բաժանվում վոն Վիլլեբրանդի գործոնից։ Ակտիվ սպիտակուցը (երբեմն գրվում է նաև VIIIa գործոն) փոխազդում է մակարդման IX գործոնի հետ։ Այս փոխազդեցությունը մեկնարկում է թրոմբի ձևավորման լրացուցիչ քիմիական ռեակցիաների շղթան^[4]։

VIII գործոնը մասնակցում է արյան մակարդմանը. այն կոֆակտոր է հանդիսանում IXa գործոնի համար, որի հետ Ca²+ և ֆոսֆոլիպիդների առկայության պայմաններում ձևավորում է կոմպլեքսներ, որոնք X գործոնը դարձնում են Xa: VIII գործոնի գենը պայմանավորում է երկու այլընտրանքայնորեն կցված տրանսկրիպցիաներով։ Տարբերակ 1 տրանսկրիպցիան կոդավորում է երկար գլիկոպրոտեինը՝ իզոֆորմ a, որը շրջանառվում է պլազմայում և միանում է վոն Վիլեբրանդի գործոնի հետ՝ առաջացնելով ոչ կովալենտ համակարգ։ Այս պրոտեինը ենթարկվում է բազմակի մաքրման գործընթացների։ Տարբերակ 2 տրանսկրիպցիան կոդավորում է կարճ պրոտեինը՝ իզոֆորմ b, որը հիմնականում բաղկացած է VIIIc գործոնի պարտադիր ֆոսֆոլիպիդային հատվածից։ Այս պարտադիր հատվածը անփոխարինելի է մակարդման ակտիվացման համար^[5]։

Արյան մեջ VIII գործոնի բարձր մակարդակ ունեցող մարդիկ ունեն խորանիստ երակների թրոմբոզների և թոքային էմբոլիայի բարձր ռիսկ^[6]։ Պղինձը անհրաժեշտ է որպես կոֆակտոր VIII գործոնի համար և պղնձի պակասությունը արագացնում է VIII գործոնի ակտիվացումը ^[7]։

Սրանք միացություններ են ինչպես դեղորայքը. ըստ ԱՀԿ Հիմնական Բժշկության Ձևաթղթի շատ կարևոր դեղերը անհրաժեշտ են հիմքային առողջության համակարգում^[8]։

Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

VIII գործոնը առաջին անգամ բնութագրվել է 1984 թ. Genentech-ի գիտնականների կողմից^[9]։ VIII գործոնի համար պատասխանատու գենը տեղակայված է X քրոմոսոմում (Xq28): Գենը հանդիսանում է հետաքրքիր առաջնային կառուցվածքով ^[10]։

Կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

VIII գործոնի սպիտակուցը բաղկացած է վեց հատվածներից. A1-A2-B-A3-C1-C2, և հոմոլոգ է V գործոնին։

A հատվածը հոմոլոգ է պղինձ-կախյալ սպիտակուց ցերուլոպլազմինի A հատվածին ^[11] : C հատվածը պատկանում է ֆոսֆոլիպիդ-կախյալ դիսկոիդին հատվածի ընտանիքին ^[12]։

VIII գործոնի ակտիվացումը և անցումը VIIIa գործոնի տեղի է ունենում B հատվածի բաժանման և ազատ արձակման հետևանքով։ Արդյունքում սպիտակուցը հանդիսանում է ծանր շղթայով՝ բաղկացած A1-A2 հատվածներից, և թեթև շղթայով, որը կազմված է A3-C1-C2 հատվածներից:Երկուսն էլ ձևավորում են ոչ կովալենտային կալցիում-կախյալ համակարգ։ Այս համակարգը հանդիսանում է նախամակարդիչ VIIIa գործոն^[13]։

Ֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

8-րդ գործոնը գլիկոպրոտեինի նախագործոն է։ Չնայած մարդու օրգանիզմում արտազատման վերաբերյալ տվյալները միանշանակ չեն, այն արտադրվում և դուրս է գալիս արյան շրջանառություն անոթային, կծիկային, խողովակային էնդոթելի և լյարդի սինուսոիդալ բջիջների կողմից^[14]։ Հեմոֆիլիա A-ն շտկվում է լյարդի փոխպատվաստման արդյունքում ^[15]։ Փոխպատվաստված լյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) անաևդյունավետ են, բայց լյարդի էնդոթելյար բջիջների արդյունավետությունը բարձր է^[15]։

Արյան մեջ շրջանառվում է մասնավորապես կայուն ոչ կովալենտային համակարգի ձևով՝ վոն Վիլլեբրանդի գործոնի հետ։ Հետո թրոմբինի (IIa գործոն) ազդեցությամբ բաժանվում է համակարգից՝ մակարդման կասկադում IXa գործոնի հետ փոխազդելու համար։ Այն հանդիսանում է X գործոնի ակտիվացման գործընթացում IXa գործոնի կոֆակտոր։ X գործոնն էլ իր հերթին հանդիսանում է Va գործոնի կոֆակտոր, որն էլ ակտիվացնում է թրոմբինը։ Վերջինս վերափոխում է ֆիբրինոգենը ֆիբրինի, որը պոլիմերազվում է և խաչվում (XIII գործոնի օգնությամբ)՝ վերածվելով արյան թրոմբի։

Վոն Վիլլեբրանդի գործոնի կողմից ոչ երկար կապը հանգեցնում է VIII գործոնի պրոտեոլիզիսի արդյունքում գործընթացի մեջ ապակտիվացմանը (արագորեն ակտիվացնում է C սպիտակուցը և IXa գործոնը) և անմիջապես արյան հունից մաքրվելուն։

Լյարդի հիվանդությունը չի ազդում VIII գործոնի վրա։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

VIII գործոնը ստանում են վերցրված արյան պլազմայից, կամ այլընտրանքային եղանակ է FVIIa գործոնի վերախտացված տարբերակով կիրառումը, որը հեմոֆիլիկներին օգնում է վերականգնել հեմոստազը։

VIII գործոնի հակամարմնի հատվածը կարող է մեծ վտանգ հանդիսանալ. արյուն ստացող հիվանդը կարող է նորից արյունահոսել։ Ի դեպ այս արգելակիչները կախված են տարբեր գործոններից, ներառյալ VIII գործոնի ինքնարտադրումը ^[16]։

Ախտահարվածության սկանդալ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1980-ական թվականներին որոշ դեղագործական կազմակերպություններ, ինչպես օրինակ Baxter International և Bayer ^[17] առաջացրեցին դժգոհությունների մեծ ալիք վաճառելով աղտոտված VIII գործոն, մինչդեռ արդեն առկա էր ավելի նոր, ստերիլ տարբերակ ^[18] : FDA (U.S. Food and Drug Administration) ճնշման տակ ոչ ստերիլ արտադրանքը հանվեց Միացյալ Նահանգների շուկայից, սակայն շարունակվում էր վաճառվել ասիական, լատինամերիկյան և որոշ եվրոպական երկրներում։ Արտադրանքը ախտահարված էր ՄԻԱՎ-ով ^[19]։ Այս խնդիրը քննարկվել էր Bayer-ի և FDA-ի կողմից^[18]։

1990-ականների սկզբին դեղագործական կազմակերպությունները սկսեցին արտադրել համակցված սինթեզված գործոնով արտադրանք, որը հիմա կիրառվում է գրեթե բոլոր տեսակի փոխներարկային հիվանդությունների բուժման մեջ։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

↑ «Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor»։ Nature 312 (5992): 342–7։ 1984։ PMID 6438528։ doi:10.1038/312342a0
↑ «Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA»։ Dna 4 (5): 333–49։ October 1985։ PMID 3935400։ doi:10.1089/dna.1985.4.333
↑ «Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A»։ Thrombosis and Haemostasis 74 (1): 322–8։ July 1995։ PMID 8578479
↑ ^4,0 ^4,1 «NIH: F8 - coagulation factor VIII»։ National Institutes of Health
↑ «Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)»
↑ «Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis»։ British Journal Haematology 157 (6): 653–63։ June 2012։ PMID 22530883։ doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x
↑ «Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women»։ The American Journal of Clinical Nutrition 63 (3): 358–64։ March 1996։ PMID 8602593
↑ «19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)»։ WHO։ April 2015։ Վերցված է May 10, 2015
↑ «Characterization of the human factor VIII gene»։ Nature 312 (5992): 326–30։ November 1984։ PMID 6438525
↑ «A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene»։ Genomics 7 (1): 1–11։ May 1990։ PMID 2110545։ doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S
↑ «Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling»։ Protein Science 7 (6): 1317–25։ June 1998։ PMC 2144041։ PMID 9655335։ doi:10.1002/pro.5560070607
↑ «Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V»։ Nature 402 (6760): 434–9։ November 1999։ PMID 10586886։ doi:10.1038/46594
↑ «The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V»։ The Journal of Biological Chemistry 273 (26): 16140–5։ June 1998։ PMID 9632668։ doi:10.1074/jbc.273.26.16140
↑ Kumar, Abbas, Fausto (2005)։ Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease։ Pennsylvania: Elsevier։ էջ 655։ ISBN 1-889325-04-X
↑ ^15,0 ^15,1 Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill. 978-0-07-162151-9
↑ Lozier J (2004)։ «Overview of Factor VIII Inhibitors»։ CMEonHemophilia.com։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-12-16-ին։ Վերցված է 2009-01-07
↑ «Companies»։ Factor 8 Campaign UK
↑ ^18,0 ^18,1 «2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas»։ The New York Times։ 2003-05-22։ Վերցված է 2009-01-07
↑ «Contaminated Blood Scandal»։ Factor 8 Campaign UK

Գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

«The molecular basis of hemophilia A»։ Annals of the New York Academy of Sciences 614 (1 Process in Va): 89–96։ 1991։ PMID 1902642։ doi:10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x
«Factor VIII gene and hemophilia A»։ Blood 73 (1): 1–12։ January 1989։ PMID 2491949
«Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A»։ Human Mutation 5 (1): 1–22։ 1995։ PMID 7728145։ doi:10.1002/humu.1380050102
«The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function»։ Blood 92 (11): 3983–96։ December 1998։ PMID 9834200
«Molecular defects in coagulation Factor VIII and their impact on Factor VIII function»։ Vox Sanguinis 83 (2): 89–96։ August 2002։ PMID 12201837։ doi:10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x
«Molecular characterization of the immune response to factor VIII»։ Vox Sanguinis։ 83։ 83 Suppl 1: 403–8։ August 2002։ PMID 12617176։ doi:10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x
«Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action»։ Blood Reviews 18 (1): 1–15։ March 2004։ PMID 14684146։ doi:10.1016/S0268-960X(03)00025-0
«Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update»։ Thrombosis and Haemostasis 94 (4): 760–9։ October 2005։ PMID 16270627։ doi:10.1160/TH05-02-0118
«The protein structure and effect of factor VIII»։ Thrombosis Research 119 (1): 1–13։ 2007։ PMID 16487577։ doi:10.1016/j.thromres.2005.12.015

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

[pmid6438528-1] «Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor»։ Nature 312 (5992): 342–7։ 1984։ PMID 6438528։ doi:10.1038/312342a0

[pmid3935400-2] «Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA»։ Dna 4 (5): 333–49։ October 1985։ PMID 3935400։ doi:10.1089/dna.1985.4.333

[pmid8578479-3] «Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A»։ Thrombosis and Haemostasis 74 (1): 322–8։ July 1995։ PMID 8578479

[NIH:_F8_-_coagulation_factor_VIII-4] 4,0 ^4,1 «NIH: F8 - coagulation factor VIII»։ National Institutes of Health

[entrez-5] «Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A)»

[Jenkins-6] «Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis»։ British Journal Haematology 157 (6): 653–63։ June 2012։ PMID 22530883։ doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x

[Milne-7] «Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women»։ The American Journal of Clinical Nutrition 63 (3): 358–64։ March 1996։ PMID 8602593

[WHO2015E-8] «19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)»։ WHO։ April 2015։ Վերցված է May 10, 2015

[9] «Characterization of the human factor VIII gene»։ Nature 312 (5992): 326–30։ November 1984։ PMID 6438525

[10] «A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene»։ Genomics 7 (1): 1–11։ May 1990։ PMID 2110545։ doi:10.1016/0888-7543(90)90512-S

[11] «Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling»։ Protein Science 7 (6): 1317–25։ June 1998։ PMC 2144041։ PMID 9655335։ doi:10.1002/pro.5560070607

[12] «Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V»։ Nature 402 (6760): 434–9։ November 1999։ PMID 10586886։ doi:10.1038/46594

[Thorelli1998-13] «The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V»։ The Journal of Biological Chemistry 273 (26): 16140–5։ June 1998։ PMID 9632668։ doi:10.1074/jbc.273.26.16140

[14] Kumar, Abbas, Fausto (2005)։ Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease։ Pennsylvania: Elsevier։ էջ 655։ ISBN 1-889325-04-X

[Williams2010-8-15] 15,0 ^15,1 Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) Williams Hematology. McGraw-Hill. 978-0-07-162151-9

[urlOverview_of_Factor_VIII_Inhibitors-16] Lozier J (2004)։ «Overview of Factor VIII Inhibitors»։ CMEonHemophilia.com։ Արխիվացված է օրիգինալից 2008-12-16-ին։ Վերցված է 2009-01-07

[17] «Companies»։ Factor 8 Campaign UK

[NYT2003-18] 18,0 ^18,1 «2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas»։ The New York Times։ 2003-05-22։ Վերցված է 2009-01-07

[19] «Contaminated Blood Scandal»։ Factor 8 Campaign UK

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]