Լեբերի ժառանգական տեսողական նեյրոպատիա

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Լեբերի ժառանգական տեսողական նեյրոպատիա
Տեսակհիվանդություն[1], անբուժելի/հազվագյուտ հիվանդություն[2] և սաղմի զարգացման արատներ[3]
Բժշկական մասնագիտությունակնաբանություն
ՀՄԴ-9377.16
Անվանվել էTheodor Leber?
Leber's hereditary optic neuropathy Վիքիպահեստում

Լեբերի տեսողական նեյրոպատիա` LHON կամ Լեբերի տեսողական նյարդի ատրոֆիա, ժառանգական միտոքոնդրիալ (փոխանցվում է մորից սերունդներին) ցանցաթաղանթի գանգլիոնար բջիջների և նրանց աքսոնների դեգեներացիա, որը բերում է սուր կամ համարյա սուր կենտրոնական տեսողության կորուստ, որը ազդում է մեծ մասամբ երիտասարդ տղամարդկանց վրա: LHON-ը փոխանցվում է միայն մայրական գծով, ամենից առաջ, միտոքոնդրիալ գենոմում տեղի ունեցած մուտացիայի արդյունքում, սաղմում միայն ձվաբջիջն է ներդրում ունենում միտոքոնդրիումների համար: LHON-ը, որպես կանոն, կապված է միտոքոնդրալ ԴՆԹ-ի երեք պաթոգեն կետային մուտացիաներից մեկի հետ: Այդ մուտացիաները ազդում են նուկլեոտիդների վրա[4]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այս հիվանդությունը առագին անգամ նկարագրվել է գերմանացի աֆտալմոլոգ Թեոդոր Լեբերի(1840—1917) կողմից 1871-ին[5]։ Իր հոդվածում Լեբերը նկարագրել էր չորս ընտանիքներ, որոնցում երիտասարդները տառապում էին տեսողության կտրուկ կորստից` երկու աչքերում միաժամանակ կամ հաջորդաբար: Սկզբնապես մտածում էին, որ հիվանդությունը կապված է Х-քրոմոսոմի հետ, բայց հետագայում պարզվեց, որ այն ունի միտոքոնդրիալ բնույթ[6]։ Մուտացիաները առաջին անգամ նույնականացվել են 1988 թ, Ուելեսի և այլոց կողմից, ովքեր 9 ընտանիքներում հայտնաբերել էին գուանին նուկլեոտիդի (G) փոխարինումը ադենինով (А) 11778 դիրքում[7]։ Այդ մուտացիան միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի 1-ին համալիրի НАДН-դեհիդրոգենազի արգինին-360-ը վերափոխում է հիստիդինի: Երկու այլ մուտացիաներ, առաջացնող այս հիվանդությունը, նույնականացվել են 1991 թ, (G-ի փոխարինում A-ով` 3460 դիրքում)[8] և 1992 թ, (թիմիդինի (Т) փոխարինում ցիտոզինով `14484 դիրքում[9]։ Այս երեք մուտցիաները լինում են դեպքերի 95 %-ից ավել ժամանակ,11778 դիրքում մուտացիաները` 50-70 %-ը դեպքերի, 14484 դիրքում` 10-15 %, իսկ 3460-ի մուտացիան` 8-25 %:

Ախտանշանները[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կլինիկական` տեսողության կորստի սկիզբ, սկզբում մեկ աչքի, իսկ որոշակի ժամանակ անց, մի քանի շաբաթից մինչև ամիս հետո, մյուս աչի:Սկսվում է սովորաբար երիտտասարդության ժամանակ, բայց և եղել են հաղորդագրություններ 7-7.5 տարիքում սկսվելու մասին: Սկզբնական տարիքը կանանց մոտ մի փոքր ավելի բարձր է (19-55-ի միջակայքում, միջինը 31.3 տարեկանում ), քան . տղամարդկանց մոտ (15-53 միջակայքում, միջինը 24.3 տարեկանում): Կանանց և տղամարդկանց միջև հարաբերությունը տատանվում է կախված մուտացիաներից. 3:1 3460 G>A-ի համար, 6:1 11 778 G>А համար և 8:1 14484 T>C-ի համար:

Դա, որպես կանոն, զարգանում է տեսողական նյարդի շատ ծանր ատրոֆիայի և տեսողության սրութունը աստիճանաբար նվազում է, արտացոլվելով երկու աչքերի վրա միաժամանակ (դեպքերի 25 %-ում) կամ հաջորդաբար (դեպքերի 75 %-ում) միջինը 8 ամիս ինտերվալով: Հազվադեպ է լինում, որ միայն մեկ աչքն է տուժում:

Սուր փուլում, որը տևում է մի քանի շաբաթ, վնասված աչքի նյարդաթելերի շերտում դիտվում է այտուց, հատկապես աղեղնաձև խրձերում  և մեծացված կամ ոլորապտույտ թելանգիոպատիկական և ոլորապտույտ շրջկրծքային անոթներում (միկրոանգիոպատիա): Գլխավոր առանձնահատկություններրտ երևում են օֆտալմոսկոպիայի ժամանակ, տեսողության կորստից առաջ կամ հետո: Բիբի դեֆեկտները նույնպես կարող են տեսանելի լինել սուր փուլում: Վերլուծությունը  տեսողության դաշտի թեստավորման ժամանակ ցույց է տալիս տեսողության սրության կորուստ և թիֆլոցենտրալ սկոտոմա:

LHON դրական[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

«LHON դրական» անուն, որը տրված է աչքերի հիվանդության հազվագյուտ դեպքերին, երբ առկա են այլ պայմաններ[10]։ Հիվանդության այս բարձրագույն ձևի ախտանիշները ներառում են ուղեղի  կարողության կորուստը մկանային շարժումը, սարսուռը կառավարել, սրտային առիթմիան[11]։

Գենետիկան[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիան ունի միտոքոնդրիալ ժառանգման կաղապար: Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիան իրավիճակ է, որը կապված է միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ում կատարվող փոփոխությունների հետ:

Չնայած ԴՆԹ-ի մեծ մասը փաթեթավորված է կորիզի ներսի քրոմոսոմներում, միտոքոնդրիումները ունեն յուրահատուկ միտոքոնդրիալ գենոմ` կազմված мтДНА-ից:

МТ-ND1,  МТ-ND4, МТ-ND4L և MT-Nd6 գեների մուտացիան առաջացնում է Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիան[12]։ Այս գեները կոդավորում են ՆԱԴН-դեհիդրոգենազ սպիտակուցի թաղանթային մասը, որը մասնակցում է նոռման միտոքոնֆրիալ ֆունկցիային  օքսիդային ֆոսֆորիլացման ժամանակ: Օքսիդային ֆոսֆորիլացումը օգտագործում է չորս խոշոր մուլտիֆերմենտային համալիրներ, որոնք բոլորը ներկառուցված են միտոքոնդրիումի ներքին թաղանթում` թթվածինը  և մոնոսախարիդները էներգիայի վերափոխելու համար:

Գեներից ցանկացածում եղած մուտացիաները խախտում են այդ գործընթացը` առաջացնելով մուտացիայի տիպից և այլ գործոններից կախված տարատեսակ ախտանիշներ:

Դեռ պարզ չէ, թե ինչպես են այդ գենետիկական փոփոխությունները բերում տեսողական նյարդի բջիջնեի մահվանը և Լեբերի ժառանգական օպտիկական նեյրոպատիայի այլ մենահատուկ ախտանիշներին:

Համաճարակաբանությունը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հյուսիսային Եվրոպայի բնակչության մոտ 9000 հոգուց մեկը ունի  LHON-ի  երեք հիմնական մուտացիաներից մեկը[13][14]։ Հիվանդության տարածվածությունը Եվրոպայում կազմում է 1: 30000 –ից մինչև  1: 50000:

LHON-ի  ND4 G11778A մուտացիան գերակշռում է որպես հիմնական մուտացիա Հյուսիսային Եվրոպայում դեպքերի  70 %-ում և ասիական երկրներում`  90 %-ում: LHON T14484C ND6 մուտացիան դեպքերի 86 %-ն  է կազմում Կվեբեկում, Կանադայում:[15]:Տղամարդկանց ավելի քան 50 տոկոսը և կանանց ավելի քան 85 տոկոսը  մուտացիա ունեցող երբեք չեն ունենում տեսողության կորուստ կամ դրա հետ կապված բժշկակական խնդիրներ: Մուտացիայի կոնկրետ տիպը կարող է կանխագուշակել պենետրանտությունը, հիվանդության ծանրությունը և տուժածների մոտ տեսողության վերականգնման հավանականությունը: Որպես կանոն,կինը հոմոպլազմատիկորեն կրում է  LHON-ի մուտացիա, նրա մոտ կա հիվանդ որդի ունենալու ~40 %  ռիսկ և հիվանդ աղջիկ ունենալու ~10 %  ռիսկ:

Լրացուցիչ գործոնները կարող են որոշել, թե այս խանգարման ախտանշանները և նշանները զարգանում են մարդու մոտ, թե ոչ: Էկոլոգիական գործոնները, ինչպիսիք են ծխելը և ալկոհոլի օգտագործումը  կարող են օգտագործվել, սակայն այդ գործոննեի ուսումնասիրությունները տվել են հակասական արդյունքները: Ուսումնասիրում են նաև լրացուցիչ գեների փոփոխությունները, մասնավորապես`  Х-քրոմոսոմի վրայի գեները,[16][17] նրանց ներդրումը ախտանշանների զարգացման համար: Հետերոպլազմիայի աստիճանը, մուտանտ ալելներ ունեցող միտոքոնդրիումների տոկոսը, կարող են նույնպես խաղալ որոշակի դեր[18]։ Միտոքոնդրիալ ալելների մոդելները` անվանվող հապլոխմբեր, նույնպես կարող է ազդել մուտացիայի արտահայտման վրա[19]։

Ախտաբանական ֆիզոլոգիան[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Աչքային պաթոլոգիան սահմանափակվում է ցանցաթաղանթի օրգանի գանգլիոզային շերտի բջիջներով` հատկապես մակուլոպապիլյարային հանգույցում: Փորձնական տվյալները ցույց են տալիս գլուտամատի տրանսպորտի խանգարումներ և  թթվածնի ակտիվ ձևերի ավելացում, որոնք առաջացնում են ցանցաթաղանթի գանգլիոզային բջիջների ապոպտոզ: Բացի այդ, փորձերը ցույց են տալիս, որ սովորաբար, առանց  LHON-ի, ցանցաթաղանթի գանգլիոզային բջիջները արտադրում են ավելի քիչ ուժեղ ազդող ազատ ռադիկալային սուպերօքսիդ, քան կենտրոնական նյարդային համակարգի մնացած սովորական բջիջները[20]։

Ախտորոշումը և բուժումը[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Առանց ընտանիքի պատմության իմացության, LHON-ի ախտորոշումը պահանջում է նյարդա-օֆտալմոլոգիական գնահատում և միտոքոնդրիալ ԴՆԹի գնահատման համար արյան անալիզ: [21] Այստեղ կարևոր է բացառել տեսողության կորստի և կարևոր, փոխկապակցված սինդրոմների  այլ հնարավոր պատճառները :  Գոյություն ունի հիանալի թերապիա այս հիվանդոըււթյան որոշ դեպքերի համար, հատկապես վաղ  բուժման համար: Բացի այդ բուժման  փորձնական արձանագրությունները շարունակվում են: Պետք է առաջարկվի գենետիկական խորհրդատվություն: Առողջությունը և պրելակերպը պետք է վերանայվեն, հատկապես հաշվի առննելով  գեների արտահայտման տոքսիկ և սննդային տեսությունները: Օգնականներ և վերականգնողական աշխատանքներ պետք է օգտագործվեն աշխատատեղերի պահպանման համար:

Նրանց համար, ովքեր LHON-ի մուտացիաների կրողներ են, նախակլինիկական մարկերները  կարող են օգտագործվել առաջընթացի վերահսկման համար: Օպտիկական կոհերենտ տոմոգրաֆիան կարող է օգտագործվել ցանցաթաղանթի նյարդաթելերի շերտի հաստության ավելի մանրամասն ուսումնասիրման համար: Կարմիր-կանաչ գունազգայունության թեստավորումը կարող է հայտնաբերել կորուստները: Կոնտրաստ զգայունությունը կարող է նվազել Նեյրոն-էնոլազը և նեյրաֆիլամենտների ծանր շղթայի աքսոնների մարկերները կարող են կանխատեսել հիվանդի մոտ փոխակերպման կարգավիճակը:

Ցիանակոբալամինից (վիտամին В12-ի ձև) պետք է խուսափել, քանի որ դա կարող է հանգեցնել կուրության Լեբերի հիվանդությամբ հիվանդների մոտ:

Որպես կանոն. Խորհուրդ է տրվում խուսափել տեսողական նյարդի թույերից, հատկապես` ծխախոտից և ալկոհոլից: Էթամբութոլը համարվում էբ իմպուլս LHON-ի կրողների համար տեսողության կորստի: Թունավոր և սննդային տեսողական նեյրոպատիաները կարող են հատվող կապ ունենալ LHON ախտանիշների, հիվանդության միտոքոնդրիալ մեխանիզմների և կառավարման հետ[22]։

Պետք է նշել, որ երբ հիվանդը LHON-ի կամ թունավոր/սննդային տեսողական նեյրոպատիայի արդյունքում ունեցել է հիպերտոնիկ ճգնաժամ, նիտրոպրուսիդ չպետք է օգտագործվի, քանբի որ դա բերում է տեսողական նյարդի իշեմիայի ռիսկի մեծացմանը, որպես ռեակցիայի հետևանք  այդ անտիհիպերտենսիվ միջոցի[23]։

α-տոկոտրիենոլ-քուինոնը  ` վիտամին Е-ի մետաբոլիտը, ունեցել է որոշակի հաջողություն, երբ տեսողության կորուստը նոր է սկսվել[24][25]։

Կան բուժման  տարբեր մոտեցումներ, որոնք անցել են նախնական փորձարկումներ, բայց չեն  բերվել համոզիչ ապացույցներ բուժման համար դրանց օգտակարության և անվտանգության, այդ թվում` բրիմոդինի[26], մինոցիկլինի[27], կուրկումինի[28], գլուտացիոնի, ինֆրակարմիր ճառագայթման ֆոտոթերապիայի,[29] և վիրուսային վեկտորի մեթոդի համար:

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. https://ddrare.nibiohn.go.jp/
  3. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  4. Bandelt HJ, Kong QP, Parson W, Salas A (December 2005)։ «More evidence for non-maternal inheritance of mitochondrial DNA?»։ J. Med. Genet. 42 (12): 957–60։ PMC 1735965։ PMID 15923271։ doi:10.1136/jmg.2005.033589 
  5. Leber T. Ueber hereditaere und congenital angelegte sehnervenleiden (1871) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 17:249-291
  6. Erickson RP (1972)։ «Leber's optic atrophy, a possible example of maternal inheritance»։ Am J Hum Genet 24 (3): 348–349 
  7. Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK (1988)։ «Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy»։ Science 242 (4884): 1427–1430։ PMID 3201231։ doi:10.1126/science.3201231 
  8. Huoponen K, Vilkki J, Aula P, Nikoskelainen EK, Savontaus ML (1991)։ «A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary optic neuroretinopathy»։ Am J Hum Genet 48 (6): 1147–1153 
  9. Johns DR, Neufeld MJ, Park RD (1992)։ «An ND-6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy»։ Biochem Biophys Res Commun 187 (3): 1551–1557։ doi:10.1016/0006-291x(92)90479-5 
  10. Nikoskelainen EK, Marttila RJ, Huoponen K և այլք: (August 1995)։ «Leber's "plus": neurological abnormalities in patients with Leber's hereditary optic neuropathy»։ J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 59 (2): 160–4։ PMC 485991։ PMID 7629530։ doi:10.1136/jnnp.59.2.160 
  11. cardiac arrythmia
  12. Մենդելյան ժառանգում (OMIM) LEBER OPTIC ATROPHY -535000
  13. Man PY, Griffiths PG, Brown DT, Howell N, Turnbull DM, Chinnery PF (February 2003)։ «The Epidemiology of Leber Hereditary Optic Neuropathy in the North East of England»։ Am. J. Hum. Genet. 72 (2): 333–9։ PMC 379226։ PMID 12518276։ doi:10.1086/346066 
  14. Puomila A, Hamalainen P, Kivioja S և այլք: (October 2007)։ «Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland»։ Eur. J. Hum. Genet. 15 (10): 1079–89։ PMID 17406640։ doi:10.1038/sj.ejhg.5201828 
  15. Laberge AM, Jomphe M, Houde L և այլք: (2005)։ «A "Fille du Roy" Introduced the T14484C Leber Hereditary Optic Neuropathy Mutation in French Canadians»։ Am. J. Hum. Genet. 77 (2): 313–7։ PMC 1224533։ PMID 15954041։ doi:10.1086/432491 
  16. Hudson G, Carelli V, Horvath R, Zeviani M, Smeets HJ, Chinnery PF (2007)։ «X-Inactivation patterns in females harboring mtDNA mutations that cause Leber hereditary optic neuropathy»։ Mol. Vis. 13: 2339–43։ PMID 18199976 
  17. Hudson G, Keers S, Yu Wai Man P և այլք: (December 2005)։ «Identification of an X-Chromosomal Locus and Haplotype Modulating the Phenotype of a Mitochondrial DNA Disorder»։ Am. J. Hum. Genet. 77 (6): 1086–91։ PMC 1285165։ PMID 16380918։ doi:10.1086/498176 
  18. Chinnery PF, Andrews RM, Turnbull DM, Howell NN (January 2001)։ «Leber hereditary optic neuropathy: Does heteroplasmy influence the inheritance and expression of the G11778A mitochondrial DNA mutation?»։ Am. J. Med. Genet. 98 (3): 235–43։ PMID 11169561։ doi:10.1002/1096-8628(20010122)98:3<235::AID-AJMG1086>3.0.CO;2-O 
  19. Hudson G, Carelli V, Spruijt L և այլք: (August 2007)։ «Clinical Expression of Leber Hereditary Optic Neuropathy Is Affected by the Mitochondrial DNA-Haplogroup Background»։ Am. J. Hum. Genet. 81 (2): 228–33։ PMC 1950812։ PMID 17668373։ doi:10.1086/519394 
  20. Hoegger MJ, Lieven CJ, Levin LA (2008)։ «Differential production of superoxide by neuronal mitochondria»։ BMC Neurosci 9: 4։ PMC 2266764։ PMID 18182110։ doi:10.1186/1471-2202-9-4 
  21. GeneTests LHON search
  22. Carelli V, Ross-Cisneros FN, Sadun AA (January 2004)։ «Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies»։ Prog Retin Eye Res 23 (1): 53–89։ PMID 14766317։ doi:10.1016/j.preteyeres.2003.10.003 
  23. Katz Jason, Patel, Chetan (2006)։ Parkland Manual of Inpatient Medicine։ Dallas, TX: FA Davis։ էջ 903 
  24. Կաղապար:Cite pmid
  25. Sadun,A et al. «EPI-743 alters the natural history of progression of Leber hereditary optic neuropathy». AOS meeting. May 2011
  26. Newman NJ, Biousse V, David R և այլք: (September 2005)։ «Prophylaxis for second eye involvement in leber hereditary optic neuropathy: an open-labeled, nonrandomized multicenter trial of topical brimonidine purite»։ Am. J. Ophthalmol. 140 (3): 407–15։ PMID 16083844։ doi:10.1016/j.ajo.2005.03.058 
  27. Haroon MF, Fatima A, Scholer S և այլք: (2007)։ «Minocycline, a possible neuroprotective agent in Leber's hereditary optic neuropathy (LHON): Studies of cybrid cells bearing 11778 mutation»։ Neurobiol Dis 28 (3): 237–50։ PMID 17822909։ doi:10.1016/j.nbd.2007.07.021 
  28. Clinical Curcurmin trial recruiting at ClinicalTrials.nlm.nih.gov
  29. Wisconsin near infrared trial

Հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]