Տրաստուզումաբ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Տրաստուզումաբ
Trastuzumab Fab-HER2 complex 1N8Z.png
Տեսակքիմիական միացություն, դեղանյութեր, biopharmaceutical?, մոնոկլոնալ հակամարմին և Հիմնական դեղամիջոցներ
ԿիրառումHER2+ քաղցկեղների թիրախային թերապևտիկ դեղորայք
Գործածության եղանակն/ե, ենթամաշկ
Կենսաբանական թիրախHER2 ընկալիչներ

Տրաստուզումաբ, վաճառքային անուն՝ Հերցեպտին, HER2 դրական քաղցկեղների թիրախային թերապիայի համար նախատեսված մոնոկլոնալ հակամարմին[1]։ Որպես մոնոթերապիա կամ զուգակցված այլ դեղորայքի հետ կիրառվում է հիմնականում HER2 դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման ժամանակ[1]։ Տրաստուզումաբը տրվում է կա՛մ ներերակային, կա՛մ ենթամաշկային ներարկման եղանակով[2]։ Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից է ջերմության բարձրացումը, հազը, գլխացավը, անքնությունը և ցանավորումը[1]։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից են սրտային անբավարարությունը, ալերգիկ ռեակցիաները և թոքերի ախտահարումը[1]։ Հղիության ժամանակ կիրառումը կարող է վնասել պտղին[3]։ Տրաստուզումաբը կապվում է HER2 ընկալիչներին և ընկճում է բջիջների կրկնապատկումը[1]

Տրաստուզումաբը հաստատվել է ԱՄՆ-ում 1988թվականին[1][4]։ Այն ԱՀԿ-ի հիմնական՝ կյանքի համար ամենաանհրաժեշտ և անվտանգ դեղերի ցանկում է[5]։ 2014 թվականի դրությամբ աշխարհում տրաստրուզումաբի մեծածախ վաճառքի գինը կազմում էր 1800-1995 ԱՄՆ դոլար 440մգ-ի համար[6]։ Մեծ Բրիտանիայում 150մգ-ի գինը կազմում է 407Ֆունտ ստերլինգ[2]։ 2018թվականին ԱՄՆ-ում հայտնվել է դրա կենսահամարժեքը[7]։ Հայաստանում Հերցեպտինը սկզբում վաճառվում էր 680 հազար դրամ արժեքով, այժմ 440մգ-ն արժե շուրջ 400հազար դրամ[8]։

Բժշկական կիրառում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրաստուզումաբ պարունակող կոմբինացված թերապիաների (քիմիթերապիա, հորմոնային արգելակիչներ կամ լապատինիբ) արդյունավետությունը և անվտանգությունը ապացուցված է մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար։ Ընդհանուր ապրելիության (overall survival) և առանց հարաճում ապրելության(progression free survival) ցուցանիշները համապատասխանաբար 0,82 և 0,61 են[9]։ Շատ դժվար է ճշգրիտ տվյալներ տալ, քանի որ հետազոտությունների ընթացքում ստուգիչ խմբի ներկայացուցիչներին թույլ էր տրվում անցնել տրաստուզումաբով բուժման, եթե քաղցկեղը հարաճել էր, իսկ դա 5-ից երեք դեպքն էր[10]։ Այդ պատճառով տրաստուզումաբի արդյունավետությունը թերագնահատված է համարվում և գտնում են, որ այն ավելին է , քան երևում է հետազոտությունների արդյունքներում[11]։ Այս հետազոտություններում տրաստուզումաբը ավելացնում է այնպիսի խնդիրների զարգացման ռիսկը, ինչպիսիք են սրտային անբավարարությունը և ձախ փորոքի արտամղման ֆրակցիայի նվազման ։

Վաղ փուլի HER2-դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի, տրաստուզումաբ պարունակող սխեմաները բարելավում են ընդհանուր ապրելիությունը(HR = 0.66) և առանց հիվանդություն ապրելիությունը disease-free survival (HR = 0.60)։ Բարձրացնում են սրտային անբավարարության (RR = 5.11) և ձախ փորոքի արտամղման ֆրակցիայի նվազման ռիսկը(RR = 1.83)։ Ավելի կարճ ժամանակահատված դիտարկող երկու այլ հետազոտություների արդյունքները գրեթե համանման էին, միայն կարդիոտոքսիկ ազդեցությունը ավելի քիչ էր նկարագրված[12]։

Հետազոտությունները փաստում են, որ մետաստատիկ հիվանդների մոտ ևս դրական արդյունքներ են նկարարգրվում տրաստուզումաբով բուժման ֆոնին՝ ընդհանուր ապրելիությունը 20,3-ից դարձել է 25,1 ամիս[13] ։ Վաղ հայտնաբերված, ոչ տարածուն HER2 դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում այն նվազեցնում է հետվիրահատական ռեցիդիվի ռիսկը։ Ռեցիդիվի բացարձակ ռիսկը 3 տարվա ընթացքում նվազել է 9.5%-ով, իսկ մահվան ռիսկը՝ 3%-ով։ Այնումանեյնիվ, չպետք է անտեսել այն փաստը, որ կողմնակի ազդեցություններից սրտի ախտահարման ռիսկը բարձրանում է 2.1%-ով[14]։

Տրաստուզումաբի բացահայտումը Her2 դրական մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման մեջ խիստ կարևոր էր[15]։ Տրաստուզումաբի համակցումը քիմիաթերապիային ավելի մեծ ազդեցություն ունի և՛ ընդհանուր ապրելիության, և՛ բուժմանը պատասխանելու առումով, ի համեմատ տրաստուզումաբով մոնոթերապիային[16]։

Հերցեպտինով բուժման արդյունավետության գնահատման համար կարելի է նաև որոշել ուռուցքի erbB2 ստատուսը։ Հիվանդին այս դեղորայքով բուժում անցկացնում են այն դեպքում, եթե հայտնաբերվում է erbB2 օնկոգենի գերէքսպրեսիա և հիվանդը չունի արտահայատված սրտային խնդիրներ[17]։ Չնայած տրաստուզումաբը HER2 ընկալիչների նկատմամբ ունի բարձր աֆինիտետ և բարձր դեղաչափերի ընդունումը տեսականորեն հնարավոր է, HER2 դրական հիվանդների 70%-ի մոտ այն անարդյունավետ է։ Ռեցիստենտականությունը զարգանում է շատ արագ գրեթե բոլոր պացիենտների մոտ։ Մեխանիզմներից մեկը դա ձախողումն է p27 (Kip1) վար կարգավորման (downregulate)[18]։ Մեկ այլ մեխանիզմ է p27 տրանսլոկացիայի ընկճումը դեպի կորիզ, ինչի հետևանքով արգելակվում է cdk2-ի բջջի պրոլիֆերացումը խթանող ազդեցությունը[19]։

Բուժման տևողություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այժմ հետազոտություններ են արվում պարզելու համար, թե որն է տրաստուզումաբով հետվիրահատական բուժումը սկսելու ամենանպատակահարմար ժամկետը։ Համեմատելով հերցեպտինով բուժում ստացած և պլացեբո խմբի արդյունքները, խորհուրդ է տրվում 1 տարի անցկացնել ադյուվանտ(հետվիրհատական) բուժում տրաստուզումաբով[20][21]։ Քանի որ ավելի կարճաժամկետ հետազոտություններ չեն իրականացվել, հայտնի չէ թե ավելի կարճատև կուրսերը ինչպիսի ազդեցություն կունենան և արդյոք համարժեք կլինի մեկ տարվա բուժմանը։ Հաշվի առնելով նաև ֆինանսական կողմը, բուժման տևողության շուրջ բանավեճերը շարունակվում են։ Այդ պատճառով, օրինակ Նոր Զելանդիայում, որտեղ բժշկական ապահովագրությունը ֆինանսավորվում է հարկատուների կողմից, մինչև վերջերս ադյուվանտ տրաստուզումաբը ֆինանսավորում են միայն առանձին դեպքերում[22]։ Այժմ այդ մոտեցումը վերանայվել է, և բոլոր այն անձինք ովքեր համապատասխանում են չափորոշիչներին ստանում են ադյուվանտ մեկամյա բուժում հերցեպտինով[23]։

Կողմնակի ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրաստուզումաբի կողմնակի ազդեցություններից են գրիպանման ախտանիշները (տենդ, դող և թույլ ցավը), սրտխառնոցը և լուծը[24]։

Կարդիոտոքսիկություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրաստուզումաբի ամենալուրջ կողմնակի ազդեցություններից են սրտի վրա ազդեցությունը, որը հազվադեպ է հանդիպում[24]։ Դեպքերի 2-7%-ում տրաստուզումաբը ասոցացված է սրտային դիսֆունկցիայի հետ[25], այդ թվում կանգային սրտային անբավարարության։ Այդ պատճառով բուժման ամբողջ ընթացքում խորհուրդ է տրվում պարբերաբար իրականացնել էխոսրտագրություն։ Անգամ եթե դիտվում է արտամղման ֆրակցիայի նվազում, դա սովորաբար դարձելի է[26]։

Տրաստուզումբը ընկճում է neuregulin-1 (NRG-1) էքսպրեսիան, վերջինս անհրաժեշտ էր կարցիոմիոցիտների ակտիվացման և ստային ֆունկցիայի պահպանման համար։ NRG-1-ը ակտիվացնում է MAPK և PI3K/AKT ուղիները, ինչպես նաև ֆոկալ ադհեզիվ կինազներին(FAK), որոնք բոլորը կարդիոմիոցիտների գործունեության համար խիստ անհրաժեշտ են, որն էլ պատճառն է տրաստուզումաբով հարուցված սրտային անբավարարության[27]։

Հիվանդների մոտ 10%-ի մոտ սրտային խնդիրների պատճառով զարգանում է դեղորայքային անտանելիություն, այդ պատճառով բժիշկը պետք է գնահատի ռիսկ/օգուտը հասկանալու համար, թե ինչքանով տվյալ հիվանդը կշահի ռեցիդիվի կանխարգելումից, եթե ունենա սրտային խնդիրներ։ Կարդիոմիոպաթիաների ռիսկն էլ ավելի է մեծանում, երբ տրաստուզումաբով բուժումը համակցում են անտրացիկլինային շարքի քիմաթերապևտիկ դեղորայքի հետ(որոնք իրենց հերթին կարդիոտոքսիկ են)։

Այն կանայք, որոնք չեն գտնվում դաշտանադադարի մեջ պետք է ստանան հակաբեղմնավորիչներ, և շարունակեն դրանց ընդունումը, տրաստուզումաբով բուժման և առնվազն վեց ամիս բուժումը դադարեցնելուց հետո։ Սա էմբրիոտոքսիկ ազդեցության կանխարգելման համար է[28]։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

HER2 գենը (հայտնի նաև HER2/neu և ErbB2 գեն) կրծքագեղձի վաղ փուլի քաղցկեղի ժամանակ ամպլիֆիկացված է 20-30% դեպքերում[18]։ Տրաստուզումաբը մոնոոկլոնալ հակամարմին է, որի թիրախը HER2-ն է, այն նպաստում է HER2 վար կարգավորմանը և նրա նկատմամբ իմուն պատասխանի առաջացմանը։ Այն կարող է նաև վեր կարգավորել (upregulate) բջջային ցիկլի արգելակիչներին, ինչպիսիք են p21Waf1 և p27Kip1[29]։ HER2 ուղին խթանում է բջջի աճը և բաժանումը, երբ այն ֆունկցիոնալ նորմալ է, իսկ նրա գերէքսպրեսիան նպաստում է բջիջներին անոմալ և չկարգավորված աճին։ Այս գենի ամպլիֆիկացիայի հետևանքով բջջիների չկարգավորված բաժանման խթանումը ընկած է ոչ միայն կրծքագեղձի, այլ նաև մի շարք այլ քաղցկեղների առաջացման հիմքում[30]։ EGF ուղու ընկալիչներն են՝ HER1 (EGFR), HER2, HER3 և HER4; այս ուղու ակտիվացման համար անհրաժեշտ է, որ լիգանդը ամրանա ընկալչին[30]։ Այս ուղին իր հերթին դրդում է MAP կինազային ուղու ակտիվացումը, որն էլ ակտիվացնում է NF-κB ուղուն[31]։ Քաղցկեղային բջիջներում HER2 սպիտակուցի էքսպրեսիան 100 անգամ գերազանցում է նորմալ բջիջներին (2 միլիոն ի համեմատ 20,000-ի մեկ բջջում)[32]։ Այս գենի գերէքսպրեսիան մշտական ակտիվ է պահում բջիջների բաժանումը խթանող ազդակային ուղին և հետևաբար ուռուցքի ձևավորման համար ստեղծվում է բարենպաստ միջավայր։ Բացի այս ամենից, HER2 գենի ակտիվացումը նաև արգելակում է իմուն անցակետերին(checkpoint), որն էլ ավելի նպաստավոր պայմաններ է ստեղծվում այլասերված բջիջների բազմացման համար։

HER ընկալիչները սպիտակուցային մոլեկուլներն են( EGFs), որոնք ներկառուցված լինելով բջիջների արտաքին թաղանթին, ազդակը փոխանցում են ներբջջային կառույցներին, այդպիսով դրդելով կամ արգելակելով որոշակի գեների ամպլիֆիկացիան։ HER (մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ) սպիտակուցը ամրանում է մարդու էպիդերմալ գործոնին, և ակտիվացնում բջիջների բաժանումը[13]։ Ազդակային գործոնները, որոնց կոչում են միտոգեններ (specifically EGF in this case) գալիս են դեպի բջջաթաղանթ ամրանալու համար HER2 ընկալչի արտաբջջային դոմենին։ Այս սպիտակուցային մոլեկուլները ապա միավորվում են(դիմերացվում), որն էլ ընկալչի ակտիվ վիճակն է։ HER2-ի արդեն ակտիվ ներբջջային դեմոնը ազդակ է ուղարկում տարբեր կենսաքմիական ուղիներին, դրդելով վերջիններիս ակտիվացումը։ Այս ուղիներից են PI3K/Akt և MAPK-ն։ Այս ուղիների ակտիվացումը խթանում է բջիջների բաժանումը և նոր անոթների ձևավորումը՝ ուռուցքի վասկուլարիզացիան/անոթավորումը[33]։

Բջիի նորմալ բաժանումը՝ միտոզը, ունի իր անցակետային արգելակիչները, որոնք կարգավորում են բջջի բաժանումը։ Այս ցիկլը վերահսկող սպիտկուցներից են ցիկլինները, ինչպես օրինակ՝ cdk2-ը։ HER2 գենի գերէքսպրեսիան արգելակում է այս անցակետերիի վերահսկիչներին հարուցելով վերջիներիս ֆոսֆորիլացում, որն էլ ուռուցքային բջիջների հնարավորություն է տալիս մտնելու բջջի բաժանման ցիկլ[19]։

Տրաստուզումաբը ամրանում է Her2/neu ընկալչի IV՝ արտաբջջային դոմենին[34]։ Ապացուցված է, որ այդ դոմենին ամրացող մոնոկլոնալ հակամարմնները փոխում են HER2/neu էքսպրեսող ուռուցքային բջիջների ֆենոտիպը[35]։ Տրաստուզումաբը արգելակում է բջիջներին բջջի բաժանման G1 փուլում, ինչի արդյունքում բաժանվող բջիջների քանակը զգաիորեն նվազում է։ Կա կարծիք, որ տրաստուզումաբը ոչ թե փոխում է HER2 էքսպրեսիան, այլ արգելակում է AKT ուղին[19]։ Բացի այդ, տրաստուզումաբը արգելակում է անգիոգենեզը և՛ հակաանգիոգեն գործոններին խթանելով, և՛ պրոանգիոգեն գործոններին արգելակելով։ Ենթադրվում է, որ բուժվող հիվանդների մոտ հնարավոր անկանոն բջիջների բազմացումը կարող է պայմանվորված լինել HER2/neu սպիտակուցի արտաբջջային դոմենի պրոտեոլիտիկ լուծմամբ։ Տրաստուզումաբը ակտիվացնում է ուռուցք սուպրեսոր p27 (kip1)-ին, հայնտի որպես CDKN1B[18]։

Տրաստուզումաբը նաև նվազեցնում է Her2/neu արտաբջջային դոմենի քայքայումը կրծքագեղքի քաղցկեղային բջիջներում[36]։

Լաբորատոր կենդանիների վրա կատարված հետազոտություններում ցույց է տրվել, որ հակամարմինները, այդ թվում տրաստուզումաբը միանալով բջջին, ակտիվացնում են սեփական իմուն համակարգի բջիջներին, որոնք հարուցում են բջիջների մահ՝ հակամարմին-կախյալ ցիտոտոքսիկությամբ[37]։

Հնարավոր են նաև այլ չբացահայտված մեխանիզմներ, որոնցով տրաստուզումաբը ընկճում է քաղցկեղային բջիջներին։

Բուժման արդյունավետության կանխատեսում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տրաստուզումաբը ընկճում է HER2 ընկալիչների գերէքսպրեսիան, հետևաբար եթե ուռուցքային բջջում չկա այդ գենի գերէքսպրեսիա, ապա տրաստուզումաբով բուժումը կլինի անարդյունավետ(անգամ կարող է լինեն վնասակար)։ Մինչ բուժումը սկսելը բուժող բժիշկը պարտադիր պետք է ստուգի HER2 գենի էքսպրեսիայի աստիճանը։ Որպես կանոն կատարվում է իմունահիստոքիմիական հետազոտություն և in situ hybridisation (SISH/CISH/FISH): HER2 ամպլիֆիկացիան կարելի է նաև որոշել ֆոմալինով մշակված պարաֆինային բլոկի վիրտուալ կարիոտիպավորմամբ։ Վիրտւալ կարիոտիպավորման առավելությունն այն է, որ բացի HER2 ամպլիֆիկայից (բայց ոչ գերէքսպրեսիայից) կարող է բացահայտել գենոմում այդ գենի պատճեների քանակը։ Նկարարգրված են բազմաթիվ այլ ՊՇՌ-հիմնված մեթոդներ[38]։

ԱՄՆ-ի սննդի և դեղերի ադմինիստրացիայի կողմից հաստատված են HER2 ԻՀՔ որոշման 2 տարբերակներ՝ Dako HercepTest[39] և Ventana Pathway[40]։ Սրանք, ստանդարտացված, կենսքիմիակական հետազոտման մեթոդներ են, որոնք որոշում են էքսպրեսիայի մակարդակները՝ 0 (<20,000 ընկալիչ/բջիջ, առանց տեսնալի էքսպրեսիայի), 1+ (~100,000ընկալիչ/բջիջ, բջջաթաղանթի մասնակի ներկում, բջիջների < 10%-ում դիտվում է HER-2 գերէքսպրեսիա), 2+ (~500,000 ընկալիչ/բջիջ, թույլից մինչև միջին ներկում ամբողջական բջջաթաղանթի, բջիջների > 10% -ում գերէքսպրեսված է HER-2), և 3+ (~2,000,000 բջիջ/ընկալիչ, արտահայտված ներկում ամբողջական բջջաթանթի, բջիջների > 10%-ում նկատվում է HER-2 գերէքսպրեսիա)։

Fluorescent in situ hybridization (FISH)-ը համարվում է ոսկե ստանդարտ, այն պացիենտներին, որոնք պետք է ստանան տրաստուզումաբով թերապիա, սակայն բավական թանկարժեք է և կարիք ունի լրացուցիչ տեխնիկաական միջոցների։ CISH և FISH մեթոդների արդյունքների ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ արդյունավետությունը վերջիններիս կիրառման խիստ բարձր է։ 2011թ․-ից Ռոշի կողմից առաջարկվել է Ventana Medical Systems-ի [40] կողմից մշակվել է NFORM HER2 Dual ISH DNA Probe cocktail[41]։

Բուժման վերջնական մոտեցման ընտրության համար այժմ խորհուրդ է տրվում իրականացնել կոմբինացված՝ ԻՀՔ և FISH հետազոտություններ, որտեղ ըստ ԻՀՔ-ի 0 և 1+ համարվում նեն բացասական (չի կատարվում տրաստուզումաբով բուժում), 3+ դրական (ցուցված է տրաստուզումաբով թերապիա), և 2+ (համարժեք արդյունք)։

Կայունություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հերցեպտինով կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման ամենախնդրահարույց պահերից մեկը հեցեպտինի նկատմամաբ կայունությունն է։ Վերջին տասնամյակում բազմաթիվ հետազոտություններ են կատարվել պարզելու համար Հերցեպտինի նկատմամբ կայունության զարգացման մեխանիզմները, երբ այն կիրառվում է որպես մոնոթերապիա, կամ այլ դեղորայքի հետ զուգակցված։ Այս ամբողջ տեղեկատվությունը հավաքագրվել և ստեղծվել է HerceptinR տվյալների պահեստ[42]։ Այս պահեստում կարելի է գտնել, թե որ դեղորայքը ինչպիսի զգայունություն է ունեցել կամ երբ է զարգացել ռեզիստենտականությունը։ Այս տեղեկատվության հավաքագրումը խիստ կարևոր քայլ էր, որը կօգնի հետագայում բացահայտել հերցեպտինվով բուժման հնարավոր ռեզիստենտականության զարգացման ռիսկը կանխորոշող բիոմարկերներ։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դեղորայքը հայտնաբերվել է Հարավային Սան Ֆրանցիսկոյում՝ Genentech-ում Աքսել ՈՒլրիխի և Մայքլ Շեփարդի կողմից[43]։ Ավելի վաղ Ռոբերտ Վեյնբերգի լաբորատորիայում հայտնաբերվեկ էր Her2/neu -ն[44], իսկ Մարկ Գրինի լաբորատորիայում՝ այդ օնկոգենի ընկալչի նկատմամբ մոնոկլոնալ հակամարմինները[45], որն իր նշանակությունն ունեցավ թիրախային թերապիայի՝ տրաստուզումաբի հայտնաբերման գործընթացում։ Տրաստուզումաբի արտադրմանը մասնակցել է նաև Դենիս Սլեյմոնը։ 2008թ․-ին այդ պատմության մասին պատմող գրքի հիման վրա նկարահանվել և հեռարձակվել է հեռուստասերիլ՝ Living Proof ։ Genentech-ը ստեղծել է տրաստուզումաբը UCLA-ի հետ համատեղ, առաջին անգամ փորձարկելով 1992թ․-ին 15 կանանց շրջանում[46]։ 1996թ․-ին կլինիկական հետազոտությունը ընդլայնել էր իր սահմանները, ներգրավելով ավելի քան 900 կանանց։ Գրանցելով հաջողություններ փորձարկման դեռևս վաղ փուլերում փաստաբանների շնորհիվ Genentech-ը FDA-ի հետ համատեղ մշակեց մի ծրագիր ըստ որի ամեն 4 ամիսը մեկ 100 կին վիճակահանության սկզբունքով հնարավորություն էր ստանում ստանալ այս դեղորայքից, կլինիկական հետազոտության շրջանակներից դուրս[47]։Հերցեպտինը FDA-ի կողմից հաստատվել է 1998թ․-ի Սեպտեմբերին։

2014 թվականին Biocon Ltd-ն և նրա գործընկեր Mylan-ը ստացել են թույլատվություն՝ տրաստուզումաբի կենսահամարժեքի արտադրման, բայց Roche-ն այդ թույլատվության օրինականությունը բողոքարկեց և վերջնական հաստատումը եղավ միայն 2016 թվականին[48]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արժեք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԱՄՆ-ում Տրաստուզումաբի արժեքը մեկ կուրսի համար ~70000 ԱՄՆ դոլար է մեկ ամբողջական կուրսի համար[49], 2007թվականի դրությամբ արտադրող ընկերությունը ավելի քան $327 միլիոն դոլարի շահույթ էր ստացել արդեն։ Ավստրալիայում բուժման մեկ կուրսի համար արժեքը 50 հազար ԱՄՆ դոլարի չափով է[50]։

2006 թվականից Ավստրալիայում գործում է վաղ փուլի կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար դեղորայքի փոխհատուցման ծրագիր, որը կառավարության համար տարեկան շուրջ 470միլիոն դոլարի ծախս է, 4-5արվա կտրվածքով[51]։

Roche-ը համաձայնել է Հնդկաստանում արտադրել նույն դեղորայքի ավելի մատչելի տարբերակ[52]։ Նոր դեղորայքը նախատեսված էր Հնդկաստանի շուկայի համար և վաճառվում էր Հերկլոն վաճառքային անվամն և արժեր մոտավորապես RS75,000 INR (1,200ԱՄՆ դոլար)։

Հայաստանում հասանելիություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հայաստանում Հերցեպտինը գրանցված դեղորայք է, որը լինելով թիրախային թերապևտիկ թանկարժեք դեղորայք դեռ երկու տարի առաջ կարելի էր ձեռք բերել մոտ 680 հազար դրամով, պետական ծրագրերի շնորհիվ հաջողվել է արժեքը նվազեցնել և այժմ մեկ ամպուլան արժե շուրջ 400հազար դրամ[8]։ ՀՀ կառավարության 2019 թվականի փետրվարի 8-ի որոշմամբ Ռոշ ֆիրմայի Հերցեպտին դեղորայքը 2020թվականից սկսած ոչ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդներին տրամադրվելու է անվճար[53]։

Կենսահամարժեքներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2014 թվականի դրությամբ ավելի քան 20 ընկերություններ արդեն արտադրում էին կենսահամարժեքները, անմիջապես Ռոշի պատենտի ժամկետի սպառվելուց հետո, իսկ ԱՄՆ-ում արտադրությունը սկսվել է 2019թվականին [54]։ Հնդկաստանում Ռոշը արտոնությունը շուտ ավելի հանձնեց, հաշվի առնելով երկրի ծանր ֆինանսատնտեսական վիճակը։

2015 թվականի հունվարին BIOCAD-ը հայտարարեց տրաստուզումի առաջին կենսահամարժեքի մասին, որը հաստատվել է ՌԴ Առողջապահության նախարարության կողմից։ 2016թվականին Իրանը ևս հայտատերեց տեղական արտադրության մոնոկլոնալ հակամարմինների արտադրության մասին, AryoTrust վաճառքային անվամբ, որը նա արտահանում էր Մերձավոր Արևելքի և Կենտրոնական Ասիայի երկրներ[55][56]։

2016 թվականին կատարված հետազոտության տվյալներով, փորձարարական կենսահամարժեք մոլեկուլ MYL-1401O, ունեցել է նույն արդյունավետությունը ինչ բրենդային Հերցեպտինը[57]։

Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) հաստատվել է ԱՄՆ-ում 2017թվականի դեկտեմբերին, որպես դեղորայք օգտագործվող կրծքագեղձի, ստամոքսի, ստամոքսկերակրափողային անցման Her2 դրական ադենոկարցինոմաների բուժման համար[58][59]։

2017 թվականի նոյեմբերին Եվրոպական կոմիսիան հաստատել է Ontruzant-ը՝ Samsung Bioepis Co., Ltd-ի արտադրած կենսահամարժեք-տրաստուզումաբը՝ որպես վաղ ստադիայի կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի, մետաստատիկ ստամոքսի քաղցկեղի բուժման դեղամիջոց։ Ontruzant-ը տրաստուզումաբի առաջին կենսահամարժեքն է, որը հաստատում է ստացել Եվրոպայում[60]։

2018 թվականին ԱՄՆ-ում ընդունվել է մեկ այլ կենսահամարժեք դեղորայքը՝ Herzuma վաճառքային անվամբ[7][61]։ Հաստատումը եղել է այն բանից հետո, երբ ուսումնասիրվել են փորձարարական կենդանիների վրա հետազոտությունները, մարդու օրգանիզմում ֆարմակոկինետիկ առանձնահատկությունները, կլինիկակական իմունոգենությունը և այլ տվյալներ, ըստ որի Herzuma-ն համարժեք է եղել Հերցեպտինին[61]։ Herzuma-ն հաստատվում է, որպես կենսահամարժեք, բայց ոչ Հերցեպտինի փոխարինիչ[61]։

Կոմբինացված դեղորայք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կենսահամարժեքներից բացի, տրաստուզումաբը մի շարք հակամարմին-դեղորայք կոնյուգանտների կազմում է, ինչիպիք են emtansine, trastuzumab deruxtecan, որոնք հաստատվել են ԱՄՆ-ում 2019 թվականին[62]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 «Trastuzumab»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված է օրիգինալից 21 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  2. 2,0 2,1 British national formulary : BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 626։ ISBN 9780857111562 
  3. «Trastuzumab Pregnancy and Breastfeeding Warnings»։ Drugs.com։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2019-ին։ Վերցված է 3 December 2019 
  4. «Trastuzumab Product Approval Information - Licensing Action 9/25/98»։ U.S. Food and Drug Administration (FDA)։ 2015-12-18։ Արխիվացված է օրիգինալից 28 January 2017-ին։ Վերցված է 3 December 2019   This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  5. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019։ Geneva: World Health Organization։ 2019։ WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO 
  6. «Trastuzumab»։ International Drug Price Indicator Guide։ Արխիվացված է օրիգինալից 2017-04-06-ին։ Վերցված է 28 November 2015 
  7. 7,0 7,1 «Herzuma»։ U.S. Food and Drug Administration (FDA)։ Վերցված է 21 December 2018  This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  8. 8,0 8,1 «Հայաստանում մի շարք թանկարժեք դեղամիջոցների գները կնվազեն»։ Արմենպրես։ 06/10/2017։ Վերցված է 18/12/2020թ․ 
  9. Miller Anthony B, Wall Claus, Baines Cornelia J, Sun Ping, To Teresa, Narod Steven A (2014-02-11)։ «Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial»։ The BMJ 348։ ISSN 0959-8138։ PMC 3921437։ PMID 24519768։ doi:10.1136/bmj.g366 
  10. «Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer»։ Cochrane Database Syst Rev 6 (6): CD006242։ 2014։ PMC 6464904 ։ PMID 24919460։ doi:10.1002/14651858.CD006242.pub2 
  11. Wilcken Nicholas (2014)։ «Treating metastatic breast cancer: The evidence for targeted therapy»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews (6): ED000083։ PMID 25032250։ doi:10.1002/14651858.ED000083 
  12. «Trastuzumab containing regimens for early breast cancer»։ Cochrane Database Syst Rev 4 (4): CD006243։ 2012։ PMC 6718210 ։ PMID 22513938։ doi:10.1002/14651858.CD006243.pub2 
  13. 13,0 13,1 Hudis CA (2007)։ «Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice»։ N Engl J Med 357 (1): 39–51։ PMID 17611206։ doi:10.1056/NEJMra043186 
  14. «Trastuzumab containing regimens for early breast cancer»։ Cochrane Database Syst Rev 4: CD006243։ 2012։ PMC 6718210 ։ PMID 22513938։ doi:10.1002/14651858.CD006243.pub2 
  15. Tan AR, Swain SM (2002)։ «Ongoing adjuvant trials with trastuzumab in breast cancer»։ Seminars in Oncology 30 (5 Suppl 16): 54–64։ PMID 14613027։ doi:10.1053/j.seminoncol.2003.08.008 
  16. Nahta R, Esteva1 FJ (2003)։ «HER-2-Targeted Therapy –Lessons Learned and Future Directions»։ Clinical Cancer Research 9 (14): 5078–84։ PMID 14613984 
  17. Yu D, Hung M (2000)։ «Overexpression of ErbB2 in cancer and ErbB2-targeting strategies»։ Oncogene 19 (53): 6115–6121։ PMID 11156524։ doi:10.1038/sj.onc.1203972 
  18. 18,0 18,1 18,2 XF Le, Franz Pruefer, Robert Bast. (2005)։ «HER2-targeting antibodies modulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 via multiple signaling pathways»։ Cell Cycle 4 (1): 87–95։ PMID 15611642։ doi:10.4161/cc.4.1.1360 
  19. 19,0 19,1 19,2 Kute T, Lack CM, Willingham M, Bishwokama B, Williams H, Barrett K, Mitchell T, Vaughn JP (2004)։ «Development of Herceptin resistance in breast cancer cells»։ Cytometry 57A (2): 86–93։ PMID 14750129։ doi:10.1002/cyto.a.10095 
  20. Romond EH, Perez EA, Bryant J (2005)։ «Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer»։ New England Journal of Medicine 353 (16): 1673–1684։ PMID 16236738։ doi:10.1056/NEJMoa052122 
  21. Piccart-Gebhart MJ MJ, Procter M, Leyland-Jones B (2005)։ «Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer»։ New England Journal of Medicine 353 (16): 1659–1672։ PMID 16236737։ doi:10.1056/NEJMoa052306 
  22. Metcalfe S, Evans J, Priest G. (2007)։ «PHARMAC funding of 9-week concurrent trastuzumab (Herceptin) for HER2-positive early breast cancer»։ N Z Med J 120 (1256): 1U2593։ PMID 17589560 
  23. «12-month Herceptin treatment now available»։ New Zealand Government։ Արխիվացված է օրիգինալից 20 January 2017-ին։ Վերցված է 2 May 2017 
  24. 24,0 24,1 «Breast Cancer Care Trastuzumab factsheet»։ Breast Cancer Care։ Արխիվացված է օրիգինալից 23 October 2013-ին։ Վերցված է 22 October 2013 
  25. Seidman, A (2002)։ «Cardiac Dysfunction in the Trastuzumab Clinical Trials Experience»։ Journal of Clinical Oncology 20 (5): 1215–1221։ PMID 11870163։ doi:10.1200/JCO.20.5.1215 
  26. van Hasselt (2011)։ «Population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of trastuzumab-associated cardiotoxicity»։ Clin Pharmacol Ther 90 (1): 126–32։ PMID 21633346։ doi:10.1038/clpt.2011.74 
  27. Zeglinski, M., Ludke, A., Jassal, D. S. & Singal, P. K. Trastuzumab-induced cardiac dysfunction: A 'dual-hit'. Exp. Clin. Cardiol. 16, 70-74 (2011)
  28. «Breast Cancer Care Trastuzumab factsheet»։ Արխիվացված է օրիգինալից 23 October 2013-ին։ Վերցված է 22 October 2013 
  29. Bange J, Zwick E, Ullrich A. (2001)։ «Molecular targets for breast cancer therapy and prevention»։ Nature Medicine 7 (5): 548–552։ PMID 11329054։ doi:10.1038/87872 
  30. 30,0 30,1 «Targeted Therapies for Breast Cancer Tutorial»։ National Cancer Institute։ Արխիվացված է օրիգինալից 29 March 2011-ին։ Վերցված է 19 April 2011 
  31. Feldman A M, Koch, W J, Force, T L (28 March 2007)։ «Developing Strategies to Link Basic Cardiovascular Sciences with Clinical Drug Development: Another Opportunity for Translational Sciences»։ Clinical Pharmacology & Therapeutics 81 (6): 887–892։ PMID 17392727։ doi:10.1038/sj.clpt.6100160 
  32. Winer Eric։ «HER2 Disease in the Metastatic and Adjuvant Settings»։ Medscape Education։ Արխիվացված է օրիգինալից 10 April 2011-ին։ Վերցված է 20 April 2011 
  33. Ménard S, Pupa SM, Campiglio M, Tagliabue E (2003)։ «Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer»։ Oncogene 22 (42): 6570–6578։ PMID 14528282։ doi:10.1038/sj.onc.1206779 
  34. Cho Hyun-Soo, Mason Karen, Ramyar Kasra X., Stanley Ann Marie, Gabelli Sandra B., Denney Dan W., Leahy Daniel J. (2003)։ «Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab»։ Nature 421 (6924): 756–760։ Bibcode:2003Natur.421..756C։ PMID 12610629։ doi:10.1038/nature01392 
  35. Drebin J. A., Stern D. F., Link V. C., Weinberg R. A., Greene M. I. (Dec 6–12, 1984)։ «Monoclonal antibodies identify a cell-surface antigen associated with an activated cellular oncogene»։ Nature 312 (5994): 545–548։ Bibcode:1984Natur.312..545D։ ISSN 0028-0836։ PMID 6504162։ doi:10.1038/312545a0 
  36. Albanell J, Codony J, Rovira A, Mellado B, Gascon P. (2003)։ Mechanism of action of anti-HER2 monoclonal antibodies: scientific update on trastuzumab and 2C4։ Advances in Experimental Medicine and Biology 532։ էջեր 253–268։ ISBN 978-0-306-47762-1։ PMID 12908564։ doi:10.1007/978-1-4615-0081-0_21 
  37. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV (2000)։ «Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets»։ Nat Med 6 (4): 443–6։ PMID 10742152։ doi:10.1038/74704 
  38. Jennings B, Hadfield JE, Worsley SD, Girling A, Willis G. (1997)։ «A differential PCR assay for the detection of c-erbB 2 amplification used in a prospective study of breast cancer»։ Molecular Pathology 50 (5): 254–256։ PMC 379641։ PMID 9497915։ doi:10.1136/mp.50.5.254 
  39. «Archived copy»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-05-23-ին։ Վերցված է 2008-06-24 
  40. 40,0 40,1 «ventanamed.com»։ ventanamed.com։ 2012-05-25։ Արխիվացված է օրիգինալից 2011-11-27-ին։ Վերցված է 2013-06-16 
  41. «Ventana Medical Systems, Inc. Receives FDA Approval for the First Fully Automated Diagnostic Assay for HER2 Gene Status Determination in Breast Cancer Patients»։ BioPortfolio.com։ 2011-06-14։ Արխիվացված է օրիգինալից 2012-03-25-ին։ Վերցված է 2013-01-06 
  42. Ahmad S (2014)։ «Herceptin Resistance Database for Understanding Mechanism of Resistance in Breast Cancer Patients»։ Nature 4: 4483։ Bibcode:2014NatSR...4E4483A։ PMC 3967150։ PMID 24670875։ doi:10.1038/srep04483 
  43. «cancer.ucla.edu»։ cancer.ucla.edu։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-06-11-ին։ Վերցված է 2013-06-16 
  44. Schechter A. L., Stern D. F., Vaidyanathan L., Decker S. J., Drebin J. A., Greene M. I., Weinberg R. A. (Dec 6–12, 1984)։ «The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen»։ Nature 312 (5994): 513–516։ ISSN 0028-0836։ PMID 6095109։ doi:10.1038/312513a0 
  45. Drebin J. A., Link V. C., Weinberg R. A., Greene M. I. (December 1986)։ «Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen»։ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 83 (23): 9129–9133։ Bibcode:1986PNAS...83.9129D։ ISSN 0027-8424։ PMC 387088։ PMID 3466178։ doi:10.1073/pnas.83.23.9129 
  46. «Biotechnology Breakthrough In Breast Cancer Wins FDA Approval»։ Genentech։ 1998-09-25։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-07-01-ին։ Վերցված է 2016-05-30 
  47. Altman, Lawrence (1998-05-18)։ «Drug Is Shown to Shrink Tumors in Breast Cancer Characterized by Gene Defect»։ New York Times։ Արխիվացված է օրիգինալից 2016-06-30-ին։ Վերցված է 2016-05-30 
  48. Palmer Eric (March 3, 2017)։ «Mylan and Biocon finally win right to sell Herceptin biosim in India even as they have taken it to U.S. and EU»։ FiercePharma։ Արխիվացված է օրիգինալից September 8, 2017-ին 
  49. Fleck L (2006)։ «The costs of caring: Who pays? Who profits? Who panders?»։ Hastings Cent Rep 36 (3): 13–7։ PMID 16776017։ doi:10.1353/hcr.2006.0040 
  50. «Listing of Herceptin on PBS»։ Australian Government, Dept of Health and Ageing։ 2006-10-01։ Արխիվացված է օրիգինալից 2009-09-12-ին։ Վերցված է 2009-08-06 
  51. Australian Government, Dept of Health and Ageing "Listing of Herceptin on PBS", 2006-10-1. «Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) | Listing of Herceptin on the PBS»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2013-10-23-ին։ Վերցված է 2013-10-20 
  52. «Emcure signs deal to manufacture Roche's anti-cancer drugs»։ The Times Of India։ 2012-03-02 
  53. «ՀՀ կառավարության որոշում»։ 08/02/2019 
  54. Cynthia A. Challener (1 April 2014). Monoclonal Antibodies Key to Unlocking the Biosimilars Market Archived 2016-03-01 at the Wayback Machine.. BioPharm international.com 27 (4).
  55. «Trastuzumab - Drugs.com»։ www.drugs.com։ Արխիվացված է օրիգինալից 7 April 2017-ին։ Վերցված է 21 December 2016 
  56. Dominik Feldges (February 2016). Brustkrebspräparat Herceptin im Fokus Archived 2016-03-02 at the Wayback Machine. (in German). Neue Zürcher Zeitung (Wirtschaft). Retrieved 19 February 2016.
  57. Biosimilar Matches Trastuzumab in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer. June 2016 Archived 2016-06-11 at the Wayback Machine.
  58. «FDA approves Ogivri as a biosimilar to Herceptin»։ U.S. Food and Drug Administration (FDA)։ 1 December 2017։ Արխիվացված է օրիգինալից 3 December 2019-ին։ Վերցված է 2 December 2019   This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  59. FDA approves Ogivri, first biosimilar for certain breast, stomach cancers. Dec 2017
  60. «Samsung Bioepis Receives Regulatory Approval for Europe's First Trastuzumab Biosimilar. Nov 2017»։ Արխիվացված է օրիգինալից 2018-06-04-ին։ Վերցված է 2020-12-20 
  61. 61,0 61,1 61,2 «FDA approves Herzuma as a biosimilar to Herceptin»։ U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release)։ 18 December 2018։ Արխիվացված է օրիգինալից 13 December 2019-ին։ Վերցված է 12 December 2019   This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  62. «FDA approves new treatment option for patients with HER2-positive breast cancer who have progressed on available therapies»։ U.S.Food and Drug Administration (FDA) (Press release)։ 20 December 2019։ Արխիվացված է օրիգինալից 20 December 2019-ին։ Վերցված է 20 December 2019 

Լրացուցիչ գրականություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տես՝ տրաստուզումաբ Վիքիբառարան, բառարան և թեզաուրուս
  • «Trastuzumab»։ Drug Information Portal։ U.S. National Library of Medicine 
  • Trastuzumab, ԱՄՆ-ի Քաղցկեղի Ազգային Ինստիտուտ