Աբեմացիկլիբ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Աբեմացիկլիբ
Изображение химической структуры
Քիմիական բանաձևC₂₇H₃₂F₂N₈
Մոլային զանգված8,4E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար1231929-97-7
PubChem46220502
EINECS համար806-670-8
SMILESCCN1CCN(CC1)CC2=CN=C(C=C2)NC3=NC=C(C(=N3)C4=CC5=C(C(=C4)F)N=C(N5C(C)C)C)F
ЕС806-670-8
ChEBI29340700
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Աբեմացիկլիբ (Abemaciclib), վաճառվում է բրենդային Verzenio անվան տակ, ի թիվս այլոց, դեղամիջոց է կրծքագեղձի առաջավոր կամ մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման համար։ Այն մշակվել է Eli Lilly ընկերության կողմից և գործում է որպես CDK ինհիբիտոր՝ ընտրողական CDK4-ի և CDK6-ի համար[2]։

Այն նշանակվել է որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի բեկումնային թերապիա ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից 2015 թվականի հոկտեմբերին[3]։

2017 թվականի սեպտեմբերի 28-ին, այն FDA-ի կողմից հաստատվեց ԱՄՆ-ում օգտագործելու համար՝ կրծքագեղձի որոշ ձևեր բուժելու նպատակով[4]։

Բժշկական կիրառություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2017 թվականի սեպտեմբերից Աբեմացիկլիբը ընդունված է ԱՄՆ-ում «չափահաս հիվանդների համար, ովքեր ունեն հորմոնային ընկալիչ (HR) դրական, մարդկային էպիդերմալ աճի գործոն 2 (HER2) բացասական, առաջադեմ կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղ, որը առաջացել է հիվանդի հորմոնային փոխարինող թերապիա ընդունելուց հետո։ «.[4]

Կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ ֆուլվեստրանտ գումարած աբեմասիկլիբը համեմատած ֆուլվեստրանտ գումարած պլացեբոյի հետ, աբեմասիկլիբի թերապիայի դեպքում առանց պրոգրեսիայի գոյատևումը միջինում կազմել է 16,4 ամիս՝ համեմատած 9,3 ամսվա պլացեբո խմբի հետ։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

N-դեզէթիլաբեմացիկլիբ (M2), հիմնական մետաբոլիտ

Կողմանկի ազդեցությունները, որոնք ի հայտ են եկել ուսումնասիրությունների ընթացքում բուժառուների 20% կամ ավելի տոկոսի մոտ, լուծը, սրտխառնոցը և փսխում, լեյկոպենիան (լեյկոցիտների ցածր քանակություն), ներառյալ նեյտրոպենիան, անեմիան(արյան կարմիր բջիջների ցածր քանակ), թրոմբոցիտոպենիան (թրոմբոցիտների ցածր քանակ), ստամոքսի ցավը, ինֆեկցիաներրը, հոգնածությունը, ախորժակի կորուստը և գլխացավն էին[5][6]։

Փոխազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Քանի որ Աբեմացիկլիբը հիմնականում մետաբոլիզվում է լյարդային ֆերմենտ CYP3A4-ի կողմից, այս ֆերմենտի ընկճողները (ինչպիսին է կետոկոնազոլը) հակված են բարձրացնելու սրա կոնցենտրացիան արյան պլազմայում։ Ընդհակառակը, CYP3A4-ի ինդուկտորները նվազեցնում են Աբեմացիկլիբի պլազմային կոնցենտրացիան, ինչպես ցույց է տրվել ռիֆամպիցինի հետ ուսումնասիրության մեջ[6]։

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինչպես և հարակից դեղեր պալբոցիկլիբը և ռիբոցիկլիբը, աբեմացիկլիբը ճնշում է ֆերմենտներ ցիկլին-կախյալ կինազ 4-ը(CDK4) և ցիկլին-կախյալ կինազ 6-ը(CDK6).[7] Այս ֆերմենտները պատասխանատու են ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցի ֆոսֆորիլացման և, հետևաբար, ապաակտիվացման համար, որը դեր է խաղում բջջի բաժանման ցիկլի G1-ից (առաջին բացը) մինչև S (սինթեզ) փուլ[8]։ Այս ախտաբանական ուղու արգելակումը կանխում է բջիջների առաջընթացը դեպի S փուլ՝ դրանով իսկ առաջացնելով ապոպտոզ (բջջային մահ)[9]։ Քաղցկեղի բջիջների գծերի օգտագործմամբ in vitro վերլուծությունը հաղորդում է, որ աբեմասիկլիբը առաջացնում է ոչ ապոպտոտիկ բջիջների մահ, որը բնութագրվում է լիզոսոմներից ստացված ցիտոպլազմային վակուոլների ձևավորմամբ։ Այս արդյունքը ցույց է տալիս, որ կարող է գոյություն ունենալ այլ գործողության մեխանիզմ, բացի ցիկլին-կախյալ կինազի արգելակումից[10]։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օրալ ընդունումից հետո,բացարձակ կենսամատչելիությունը 45% է։ Արյան պլազմայում ամենաբարձր կոնցենտրացիան հասնում են միջինը 8 ժամ հետո (միջակայքը՝ 4,1–24,0 ժամ):Երբ շրջանառության մեջ աբեմասիկլիբի 96,3%-ը կապված է պլազմայի սպիտակուցների հետ:Նյութը հիմնականում մետաբոլիզացվում է լյարդի CYP3A4 ֆերմենտի միջոցով՝ դառնալով N-դեզէթիլաբեմացիկլիբ (M2), իսկ ավելի քիչ՝ հիդրօքսի ածանցյալների (M18, M20) և մեկ այլ օքսիդատիվ մետաբոլիտի (M1):Այս մետաբոլիտներն ունեն պլազմայի սպիտակուցների հետ կապման բարձր արագություն, որը նման է ծնողական նյութին[11]։

Abemaciclib-ը արտազատվում է հիմնականում կղանքով (81%) և փոքր չափով մեզի միջոցով (3%)։ Նրա էլիմինացիայի կիսակյանքը միջինում 18,3 ժամ է[12]։

Կլինիկական փորձարկումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կրծքագեղձի քաղցկեղի դեմ I[13] և Փուլ II[14] փորձարկումների մասին հայտարարվել են համապատասխանաբար 2014 թվականի մայիսին և դեկտեմբերին։

2016 թվականի սկզբի դրությամբ abemaciclib-ը ներգրավված էր III փուլի 3 կլինիկական փորձարկումներում.

JUNIPER-ի ուսումնասիրությունը[15] համեմատում է աբեմասիկլիբը էրլոտինիբի հետ IV փուլի ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ[16], որը պետք է հավաքագրվի մինչև 2017 թվականի սեպտեմբերը[15]։

MONARCH 2 ուսումնասիրությունը ուսումնասիրում է աբեմասիկլիբի արդյունավետությունը ֆուլվեստրանտի հետ համատեղ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդ կանանց համար[17]:Այն պետք է ավարտվի 2017 թվականի փետրվարին[18]:2017 թվականի մարտին Էլի Լիլին հայտարարեց, որ հասել է իր առաջնային վերջնական կետին՝ գերազանց առաջադիմությունից զերծ գոյատևման (PFS) համեմատ պլացեբոյի և ֆուլվեստրանտի համեմատ էստրոգենի ընկալիչ դրական և HER2 բացասական առաջադեմ կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ[19]:Այս արդյունքը ներկայացվել է 2017 թվականի սեպտեմբերի FDA-ի հաստատմանը[20]։

MONARCH 3 ուսումնասիրությունը[21] ուսումնասիրում է աբեմասիկլիբի, ինչպես նաև անաստրոզոլի կամ լետրոզոլի արդյունավետությունը՝ որպես կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդ կանանց առաջին գծի բուժում[22]։

Քիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Abemaciclib-ը կարող է սինթեզվել չորս քայլով` օգտագործելով Suzuki զուգավորում, որին հաջորդում է Buchwald-Hartwig ամինացումը, իսկ վերջին քայլը վերականգնիչ ամինացումն է, օգտագործելով Leuckart ռեակցիան[23]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. ↑ 1,0 1,1 Abemaciclib
  2. ↑ Lu J (2015 թ․ օգոստոս). «Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer». Journal of Hematology & Oncology. 8 (1): 98. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. PMC 4534142. PMID 26264704.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
  3. ↑ Digiulio, Sarah (2015 թ․ հոկտեմբերի 8). «FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer». Oncology Times. LWW Journals. Վերցված է 2016 թ․ մարտի 30-ին.
  4. ↑ 4,0 4,1 «FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers» (Press release). Food and Drug Administration. 2017 թ․ սեպտեմբերի 28.
  5. ↑ Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  6. ↑ 6,0 6,1 «Highlights of Prescribing Information for Verzenio» (PDF). 2017 թ․ սեպտեմբեր.
  7. ↑ {{cite web|url=https://s3-us-west-2.amazonaws.co(չաշխատող հղում)<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  8. ↑ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (1991 թ․ հոկտեմբեր). «The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle». Cell. 67 (2): 293–302. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. S2CID 12990398.
  9. ↑ {{cite web|url=https://s3-us-west-2.amazonaws.co(չաշխատող հղում)<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  10. ↑ Hino H, Iriyama N, Kokuba H, և այլք: (2020 թ․ հունիս). «Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes». Cancer Sci. 111 (6): 2132–2145. doi:10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.
  11. ↑ {{cite web|url=https://s3-us-west-2.amazonaws.co(չաշխատող հղում)<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  12. ↑ {{cite web|url=https://s3-us-west-2.amazonaws.co(չաշխատող հղում)<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  13. ↑ {{cite web|url=https://s3-us-west-2.amazonaws.co(չաշխատող հղում)<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  14. ↑ Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma
  15. ↑ 15,0 15,1 A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Previously Treated KRAS Mutated Lung Cancer (JUNIPER)
  16. ↑ Goldman JW, Shi P, Reck M, Paz-Ares L, Koustenis A, Hurt KC (2016 թ․ հունվար). «Treatment Rationale and Study Design for the JUNIPER Study: A Randomized Phase III Study of Abemaciclib With Best Supportive Care Versus Erlotinib With Best Supportive Care in Patients With Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With a Detectable KRAS Mutation Whose Disease Has Progressed After Platinum-Based Chemotherapy». Clinical Lung Cancer. 17 (1): 80–4. doi:10.1016/j.cllc.2015.08.003. PMID 26432508.
  17. ↑ Llombart A, Toi M, Klise SR, Frenzel M, Chan EM, Sledge GW (2015 թ․ ապրիլի 30). «Abstract OT1-1-07: A phase III study of abemaciclib (LY2835219) combined with fulvestrant in women with hormone receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer (MONARCH 2)». Cancer Research. 75 (9 Supplement): OT1–1–07–OT1–1–07. doi:10.1158/1538-7445.SABCS14-OT1-1-07.
  18. ↑ A Study of Abemaciclib (LY2835219) Combined With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor Positive HER2 Negative Breast Cancer (MONARCH 2)
  19. ↑ Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017
  20. ↑ «Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017». Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ դեկտեմբերի 19-ին. Վերցված է 2023 թ․ հունվարի 16-ին.
  21. ↑ A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3)
  22. ↑ Goetz MP, Toi M, Klise S, Frenzel M, Bourayou N, Di Leo A (2015). «MONARCH 3: A randomized phase III study of anastrozole or letrozole plus abemaciclib, a CDK4/6 inhibitor, or placebo in first-line treatment of women with HR+, HER2-locoregionally recurrent or metastatic breast cancer (MBC)». Journal of Clinical Oncology. 33 (15_suppl): TPS624. doi:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.tps624. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ ապրիլի 7-ին. Վերցված է 2016 թ․ մարտի 30-ին.
  23. ↑ Frederick MO, Kjell DP (2015 թ․ փետրվար). «A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction». Tetrahedron Letters. 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.
Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Աբեմացիկլիբ» հոդվածին։
 ⛭ 
  Թեմատիկ կայքեր
Չափորոշչային վերահսկողություն
Microsoft: 2777227082
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Աբեմացիկլիբ&oldid=9546196» էջից