Jump to content

T-հելփերներ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
T հելփեր բջջի կողմից մակրոֆագի կամ B բջջի ակտիվացում։

T-հելփերներ (Th բջիջներ), որոնք հայտնի են նաև որպես CD4+ բջիջներ կամ CD4-դրական բջիջներ, T բջիջների տեսակ են, որոնք կարևոր դեր են խաղում ձերքբերովի իմունային համակարգում։ Նրանք օգնում են մյուս իմունային բջիջների գործունեությանը՝ արտազատելով ցիտոկիններ։ Т-հելփերներն անփոխարինելի են B լիմֆոցիտների հակամարմնի դասի փոփոխման, դենդրիտային բջիջներում խաչաձև ներկայացման, ցիտոտոքսիկ T բջիջների ակտիվացման ու աճի, ինչպես նաև ֆագոցիտների, օրինակ՝ մակրոֆագերի և նեյտրոֆիլների բակտերիասպան գործունեության առավելագույն ուժեղացման գործում։ CD4+ բջիջները հասուն Th բջիջներ են, որոնք կրում են CD4 մակերեսային սպիտակուցը։ CD4+ բջիջների կարգավորիչ գործոնների գենետիկական փոփոխականությունը կապված է բազմաթիվ աուտոիմուն հիվանդությունների նկատմամբ հակվածության հետ[1]։

Կառուցվածք և գործառույթ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Th բջիջները պարունակում և արտազատում են ցիտոկիններ՝ օգնելու այլ իմունային բջիջներին: Ցիտոկինները փոքր սպիտակուցային միջնորդներ են, որոնք փոփոխում են այն թիրախ բջիջների վարքագիծը, որոնք էքսպրեսում են այդ ցիտոկինների նկատմամբ ընկալիչներ: Այս բջիջները օգնում են ուղղորդել իմունային պատասխանը՝ կախված իմունոլոգիական վնասի բնույթից (օրինակ՝ ընդդեմ վիրուսի, արտաբջջային բակտերիայի, ներբջջային բակտերիայի, հելմինթի, սնկի կամ նախակենդանու):

Հասուն Th բջիջները կրում են CD4 մակերեսային սպիտակուցը և կոչվում են CD4+ T բջիջներ։ CD4+ T բջիջները սովորաբար դիտարկվում են որպես իմունային համակարգում T հելփեր բջիջների կանխորոշված դեր ունեցողներ։ Օրինակ, երբ անտիգեն ներկայացնող բջիջը իր MHC II դասի սպիտակուցների վրա ներկայացնում է պեպտիդային անտիգեն, CD4+ բջիջը կարող է ուղղորդել իմուն պաատասխանը, օրինակ՝ B լիմֆոցիտներին CD40 լիգանդ - CD40 ընկալիչ փոխազդեցության և ցիտոկինների համակցման միջոցով ակտիվացնելով։

T հելփեր բջիջները կարծրացված իմունոլոգիական միավոր չեն, քանի որ դրանք բազմազան են իրենց գործառույթների և գործընկեր բջիջների հետ փոխազդեցության առումով։ Ընդհանուր առմամբ, հասուն նաիվ T բջիջները խթանվում են պրոֆեսիոնալ անտիգեն ներկայացնող բջիջների կողմից՝ էֆեկտոր գործառույթ ձեռք բերելու համար։ Այս ենթատեսակները սահմանվում են ուղղությունը որոշող (կամ սպեցիֆիկացնող) տրանսկրիպցիոն գործոնի առկայությամբ (որը կոչվում է նաև գլխավոր կարգավորիչ, թեև այդ տերմինը քննադատվել է չափազանց պարզեցված լինելու համար[2])։ Ուղղությունը սպեցիֆիկացնող տրանսկրիպցիոն գործոնի գործառույթի կորուստը հանգեցնում է T հելփեր բջիջների համապատասխան դասի բացակայությանը, ինչը կարող է կործանարար լինել տիրոջ առողջության համար։

Նաիվ T հելփեր բջիջների ակտիվացում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
T-բջջից կախված B-բջջի ակտիվացում, որտեղ պատկերված են TH2-բջիջը (ձախից), B-բջիջը (աջից) և մի քանի փոխազդող մոլեկուլներ՝ ինքնուրույն պատրաստված ըստ Janeway et al, Immunologie (Բեռլին, 2002) աշխատության:

Թիմուսում (ուրցագեղձ) զարգացումից հետո այս բջիջները (որոնք կոչվում են թիմուսից նոր դուրս եկած էմիգրանտներ՝ RTE) դուրս են գալիս ուրցագեղձից և ուղղվում դեպի երկրորդային լիմֆոիդ օրգաններ (SLO, փայծաղ և ավշային հանգույցներ)։ Հատկանշական է, որ T բջիջների միայն շատ փոքր մասն է դուրս գալիս թիմուսից (գնահատականները սովորաբար տատանվում են 1-5%-ի սահմաններում, սակայն որոշ փորձագետներ կարծում են, որ նույնիսկ սա չափազանցված է)[3]։ Երկրորդային լիմֆոիդ օրգաններում RTE-ների հասունացումը հանգեցնում է հասուն նաիվ T բջիջների առաջացմանը («նաիվ» նշանակում է, որ նրանք երբևէ չեն առնչվել այն անտիգենի հետ, որին արձագանքելու համար ծրագրավորված են), սակայն նաիվ T բջիջներն այժմ չունեն կամ նվազեցրել են RTE-ի հետ կապված մակերեսային մարկերների արտահայտումը (էքսպրեսիան), ինչպիսիք են CD31-ը, PTK7-ը, կոմպլեմենտի 1-ին և 2-րդ ընկալիչները (CR1, CR2) և ինտերլեյկին 8-ի (IL-8) արտադրությունը[4][5]։ Ինչպես բոլոր T բջիջները, դրանք նույնպես արտահայտում են T-բջջային ընկալիչ-CD3 համալիրը։ T-բջջային ընկալիչը (TCR) բաղկացած է ինչպես հաստատուն, այնպես էլ փոփոխական տիրույթներից։ Փոփոխական տիրույթը որոշում է, թե որ անտիգենին կարող է արձագանքել T բջիջը։ CD4+ T բջիջներն ունեն TCR-ներ, որոնք խնամակցություն (աֆինություն) ունեն II դասի MHC-ի նկատմամբ, և CD4-ը մասնակցում է MHC-ի նկատմամբ խնամակցության որոշմանը ուրցագեղծում հասունացման ժամանակ։ II դասի MHC սպիտակուցները սովորաբար հայտնաբերվում են միայն պրոֆեսիոնալ անտիգեն ներկայացնող բջիջների (APC) մակերեսին։ Պրոֆեսիոնալ անտիգեն ներկայացնող բջիջները հիմնականում դենդրիտային բջիջներն են, մակրոֆագերը և B բջիջները, թեև դենդրիտային բջիջները բջիջների միակ խումբն են, որոնք MHC II դասն արտահայտում են կոնստիտուտիվ կերպով (մշտապես): Որոշ APC-ներ իրենց մակերեսին կապում են նաև բնական (կամ չմշակված) անտիգեններ, ինչպիսիք են ֆոլիկուլյար դենդրիտային բջիջները (սրանք նույն տեսակի բջիջներ չեն, ինչ իմունային համակարգի դենդրիտային բջիջները, այլ ունեն ոչ արյունաստեղծ ծագում և ընդհանուր առմամբ չունեն MHC II դաս, ինչը նշանակում է, որ նրանք իրական պրոֆեսիոնալ անտիգեն ներկայացնող բջիջներ չեն. սակայն ֆոլիկուլյար դենդրիտային բջիջները կարող են ձեռք բերել MHC II դասի սպիտակուցներ էկզոսոմների միջոցով, որոնք ամրանում են նրանց[6])։ T բջիջները պահանջում են, որ անտիգենները վերամշակվեն կարճ բեկորների, որոնք ձևավորում են գծային էպիտոպներ MHC II դասի վրա (T հելփերների դեպքում, քանի որ նրանք արտահայտում են CD4) կամ MHC I դասի վրա (ցիտոտոքսիկ T բջիջների դեպքում, որոնք արտահայտում են CD8)։ MHC II դասի կապող գրպանիկները ճկուն են իրենց պահած պեպտիդների երկարության նկատմամբ։ Սովորաբար կան 9 հիմնական ամինաթթվային մնացորդներ՝ մի քանի կողմնային ամինաթթուներով, որոնք ձևավորում են ընդհանուր մոտ 12-16 ամինաթթու երկարություն[7], սակայն հայտնի են դեպքեր, երբ դրանք պահում են մինչև 25 ամինաթթո[8]։ Համեմատության համար՝ MHC I դասի սպիտակուցները սովորաբար ունեն 9-10 պեպտիդ երկարություն[9]։ Նաիվ T բջիջների ակտիվացումը սովորաբար բացատրվում է 3-ազդանշանային մոդելի միջոցով, որը մանրամասն ներկայացված է ստորև[10]։

Ակտիվացում (առաջին ազդանշան )

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Անտիգենի ներկայացումը խթանում է նաիվ CD8+ և CD4+ T բջիջներին՝ դառնալու համապատասխանաբար հասուն «ցիտոտոքսիկ» CD8+ բջիջներ և «հելփեր» CD4+ բջիջներ:

Իմունային պատասխանի ժամանակ պրոֆեսիոնալ անտիգեն ներկայացնող բջիջները (APC) էնդոցիտոզի են ենթարկում անտիգենները (սովորաբար բակտերիաներ կամ վիրուսներ), որոնք ենթարկվում են մշակման, այնուհետև վարակի վայրից տեղափոխվում են ավշային հանգույցներ: Սովորաբար պատասխանատու APC-ն դենդրիտային բջիջն է: Եթե անտիգենն արտահայտում է համապատասխան մոլեկուլային պատկերներ (երբեմն հայտնի որպես ազդանշան 0), այն կարող է խթանել դենդրիտային բջջի հասունացումը, ինչը հանգեցնում է T բջիջների ակտիվացման համար անհրաժեշտ կո-ստիմուլյատոր մոլեկուլների (երկրորդ ազդանշան[11]) և II դասի MHC-ի ուժեղացված արտահայտմանը (էքսպրեսիային)[12]: Ավշային հանգույցներ հասնելուն պես, APC-ները սկսում են ներկայացնել անտիգենային պեպտիդները, որոնք կապված են II դասի MHC-ի հետ՝ թույլ տալով ակտիվանալ այն CD4+ T բջիջներին, որոնք արտահայտում են պեպտիդ/MHC համալիրի դեմ ուղղված սպեցիֆիկ TCR-ներ:

Երբ T հելփեր (Th) բջիջը հանդիպում և ճանաչում է անտիգենը APC-ի վրա, TCR-CD3 համալիրն ամուր կապվում է պրոֆեսիոնալ APC-ների մակերեսին առկա պեպտիդ-MHC համալիրին: CD4-ը՝ TCR համալիրի կո-ռեցեպտորը, նույնպես կապվում է MHC մոլեկուլի մեկ այլ հատվածի հետ: Հաշվարկված է, որ T հելփեր բջջի ակտիվացման համար անհրաժեշտ է մոտ 50 նման փոխազդեցություն, և հպման գոտում դիտվել է միկրոկլաստերներ կոչվող կառույցների ձևավորում T բջջի TCR-CD3-CD4 համալիրների և դենդրիտային բջջի II դասի MHC սպիտակուցների միջև: Երբ այս ամենը միավորվում է, CD4-ն ի վիճակի է ներգրավել Lck կոչվող կինազը, որը ֆոսֆորիլացնում է CD3-ի գամմա, դելտա, էպսիլոն և զետա շղթաների վրա առկա իմունոռեցեպտորային թիրոզինային ակտիվացման մոտիվները (ITAMs): ZAP-70 սպիտակուցը կարող է կապվել այս ֆոսֆորիլացված ITAM-ներին իր SH2 դոմենի միջոցով և այնուհետև ինքը ֆոսֆորիլացվել, որտեղ այն համակարգում է T բջջի ակտիվացման համար անհրաժեշտ հետագա ազդանշանային ուղիները: Lck-ի ակտիվացումը վերահսկվում է CD45-ի և Csk-ի հակադիր գործողություններով[13]: CD45-ն ակտիվացնում է Lck-ն՝ դեֆոսֆորիլացնելով նրա C-ծայրային պոչի թիրոզինը, մինչդեռ Csk-ն ֆոսֆորիլացնում է Lck-ն հենց այդ հատվածում: CD45-ի կորուստը առաջացնում է SCID-ի (ծանր համակցված իմունային անբավարարություն) մի ձև, քանի որ Lck-ի ակտիվացման ձախողումը կանխում է T բջիջների պատշաճ ազդանշանային փոխանցումը: Հիշողության T բջիջները նույնպես օգտվում են այս ուղուց. դրանցում Lck-ի արտահայտման մակարդակն ավելի բարձր է, իսկ Csk-ի գործառույթն արգելակված է[14]:

Անտիգեն-MHC-ի կապումը TCR համալիրին և CD4-ին կարող է նաև օգնել APC-ին և Th բջջին կպչել միմյանց Th բջջի ակտիվացման ժամանակ, սակայն T բջջի վրա գտնվող LFA-1 ինտեգրին սպիտակուցը և APC-ի վրա գտնվող ICAM-ը հանդիսանում են այս բջջային փոխազդեցության հիմնական ադհեզիոն մոլեկուլները:

Հայտնի չէ, թե ինչ դեր է խաղում CD45-ի համեմատաբար մեծ արտաբջջային տիրույթը բջջային փոխազդեցությունների ժամանակ, սակայն CD45-ն ունի տարբեր իզոֆորմներ, որոնց չափսերը փոխվում են՝ կախված Th բջջի ակտիվացման և հասունացման կարգավիճակից: Օրինակ՝ CD45-ի երկարությունը կարճանում է Th ակտիվացումից հետո (CD45RA+-ից CD45RO+), բայց արդյոք երկարության այս փոփոխությունն ազդում է ակտիվացման վրա, հայտնի չէ: Ենթադրվում է, որ ավելի մեծ CD45RA-ն կարող է նվազեցնել T բջջային ընկալիչի հասանելիությունը անտիգեն-MHC մոլեկուլի համար՝ դրանով իսկ անհրաժեշտություն ստեղծելով T բջջի խնամակցության (և սպեցիֆիկության) մեծացման համար՝ ակտիվացման նպատակով: Սակայն, երբ ակտիվացումը տեղի է ունենում, CD45-ը կարճանում է՝ թույլ տալով ավելի հեշտ փոխազդեցություններ և ակտիվացում որպես էֆեկտոր T հելփեր բջիջ:

Ակտիվացում (երկրորդ ազդանշան)

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ստանալով TCR/CD3 առաջին ազդանշանը՝ նաիվ T բջիջը պետք է ակտիվացնի երկրորդ անկախ կենսաքիմիական ուղին, որը հայտնի է որպես Ազդանշան 2: Այս ստուգիչ քայլը պաշտպանիչ միջոց է՝ համոզվելու համար, որ T բջիջն արձագանքում է օտարածին անտիգենին: Եթե անտիգենի հետ նախնական շփման ժամանակ այս երկրորդ ազդանշանը բացակայում է, T բջիջը ենթադրում է, որ այն աուտոռեակտիվ է (ինքնահարձակ): Սա հանգեցնում է բջջի աներգիկ դառնալուն (աներգիան առաջանում է Ազդանշան 1-ի չպաշտպանված կենսաքիմիական փոփոխություններից): Աներգիկ բջիջները հետագայում չեն արձագանքի որևէ անտիգենի, նույնիսկ եթե հետագայում երկու ազդանշաններն էլ առկա լինեն: Ընդհանուր առմամբ համարվում է, որ այս բջիջները շրջանառվում են օրգանիզմում առանց որևէ օգտակարության, մինչև ենթարկվում են ապոպտոզի[15]:

Երկրորդ ազդանշանը ներառում է փոխազդեցություն CD4+ T բջջի վրա գտնվող CD28-ի և պրոֆեսիոնալ APC-ների վրա գտնվող CD80 (B7.1) կամ CD86 (B7.2) սպիտակուցների միջև: Ե՛վ CD80-ը, և՛ CD86-ը ակտիվացնում են CD28 ընկալիչը: Այս սպիտակուցները հայտնի են նաև որպես կո-ստիմուլյատոր (համախթանիչ) մոլեկուլներ:

Չնայած ստուգման փուլն անհրաժեշտ է նաիվ T հելփեր բջիջների ակտիվացման համար, այս փուլի կարևորությունը լավագույնս դրսևորվում է CD8+ ցիտոտոքսիկ T բջիջների համանման ակտիվացման մեխանիզմի ժամանակ: Քանի որ նաիվ CD8+ T բջիջները չունեն բնածին հակվածություն օտարածին աղբյուրների նկատմամբ, այս T բջիջները պետք է հիմնվեն CD28-ի ակտիվացման վրա՝ հաստատելու համար, որ իրենք ճանաչում են օտարածին անտիգենը (քանի որ CD80/CD86-ը արտահայտվում է միայն ակտիվ APC-ների կողմից): CD28-ը կարևոր դեր է խաղում տիրոջ անտիգենների դեմ T-բջջային աուտոիմունիտետի վտանգը նվազեցնելու գործում:

Երբ նաիվ T բջջի երկու ուղիներն էլ ակտիվանում են, Ազդանշան առաջինով հրահրված կենսաքիմիական փոփոխությունները ձևափոխվում են՝ թույլ տալով բջջին ակտիվանալ աներգիայի ենթարկվելու փոխարեն: Այդ պահից երկրորդ ազդանշանը դառնում է ավելորդ. հետագա ակտիվացման համար անհրաժեշտ է միայն առաջին ազդանշանը: Սա ճիշտ է նաև հիշողության T բջիջների համար, ինչը ձեռքբերովի իմունիտետի օրինակներից է: Կրկնակի վարակման դեպքում ավելի արագ պատասխան է տեղի ունենում, որովհետև հիշողության T բջիջները արդեն անցել են հաստատման փուլը և կարող են շատ ավելի շուտ առաջացնել էֆեկտոր բջիջներ:

Տարբերակում (երորդ ազդանշան )

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Երբ երկազդանշանային ակտիվացումն ավարտվում է, T հելփեր բջիջը (Th) թույլ է տալիս իրեն բազմանալ։ Նա հասնում է դրան՝ արտազատելով T բջիջների աճի հզոր գործոն, որը կոչվում է ինտերլեյկին 2 (IL-2), որն իր հերթին ազդում է հենց իր վրա աուտոկրին եղանակով[16]։ Ակտիվացված T բջիջները արտադրում են նաև IL-2 ընկալիչի ալֆա ենթամիավորը (CD25 կամ IL-2R)՝ ձևավորելով լիարժեք ֆունկցիոնալ ընկալիչ, որը կարող է կապվել IL-2-ի հետ, ինչն էլ իր հերթին ակտիվացնում է T բջջի բազմացման (պրոլիֆերացիայի) ուղիները։

IL-2-ի աուտոկրին կամ պարակրին սեկրեցիան կարող է կապվել նույն Th բջջին կամ հարևան Th-ներին IL-2R-ի միջոցով՝ այդպիսով խթանելով բազմացումը և կլոնալ էքսպանսիան։ T հելփեր բջիջները, ստանալով ակտիվացման և բազմացման երկու ազդանշաններն էլ, այնուհետև դառնում են Th0 (T helper 0) բջիջներ, որոնք արտազատում են IL-2, IL-4 և ինտերֆերոն գամմա (IFN-γ): Th0 բջիջները այնուհետև կտարբերակվեն Th1 կամ Th2 բջիջների՝ կախված ցիտոկինային միջավայրից։ IFN-γ -ն խթանում է Th1 բջիջների արտադրությունը, մինչդեռ IL-10-ը և IL-4-ը արգելակում են Th1 բջիջների արտադրությունը։ Ընդհակառակը, IL-4-ը խթանում է Th2 բջիջների արտադրությունը, իսկ IFN-γ -ն արգելակում է Th2 բջիջները։ Այս ցիտոկինները պլեյոտրոպ են և իրականացնում են իմունային պատասխանի բազմաթիվ այլ գործառույթներ։

Էֆեկտոր գործառույթ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

1991 թվականին երեք խմբեր հայտնեցին CD154-ի հայտնաբերման մասին, որը հանդիսանում է T հելփերի գործառույթի մոլեկուլային հիմքը: Սեթ Լեդերմանը Կոլումբիայի համալսարանից ստացել է մկնային մոնոկլոնալ հակամարմին՝ 5c8, որն արգելակում էր մարդու բջիջներում կոնտակտից կախված T հելփերների գործառույթը. սա բնութագրեց 32 կԴա (kDa) զանգվածով մակերեսային սպիտակուցը, որը ժամանակավորապես արտահայտվում է CD4+ T բջիջների վրա[17]: Ռիչարդ Արմիթիջը Immunex-ից կլոնավորել է CD154-ը կոդավորող cDNA-ն՝ էքսպրեսիոն գրադարանը CD40-Ig-ի միջոցով սկրինինգի ենթարկելով[18]: Ռենդոլֆ Նոելը Դարթմութի բժշկական դպրոցից ստացել է մի հակամարմին, որը կապվում էր մկնային T բջիջների վրա գտնվող 39 կԴա զանգվածով սպիտակուցին և արգելակում էր հելփերի գործառույթը[19]:

Էֆեկտոր T բջջային պատասխանի որոշում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

T հելփեր բջիջներն ունակ են ազդելու տարբեր իմունային բջիջների վրա, և ձևավորված T-բջջային պատասխանը (ներառյալ արտաբջջային ազդանշանները, ինչպիսիք են ցիտոկինները) կարող է էական նշանակություն ունենալ վարակի հաջող ելքի համար: Արդյունավետ լինելու համար հելփեր T բջիջները պետք է որոշեն, թե որ ցիտոկինները թույլ կտան իմունային համակարգին լինել առավել օգտակար կամ շահավետ տիրոջ համար: Հստակ հասկանալը, թե ինչպես են հելփեր T բջիջները արձագանքում իմունային մարտահրավերներին, ներկայումս իմունոլոգիայի հիմնական հետաքրքրություններից մեկն է, քանի որ նման գիտելիքները կարող են շատ օգտակար լինել հիվանդությունների բուժման և պատվաստումների արդյունավետության բարձրացման գործում:

Th1/Th2 մոդել

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պրոլիֆերացվող (բազմացող) նաիվ CD4+ բջիջները տարբերակվում են մի շարք էֆեկտոր T-բջջային ենթատեսակների: Պատմականորեն, CD4+ բջիջների առաջին բաժանումը, որը ճանաչվել է հետազոտողների կողմից, եղել են 1-ին և 2-րդ տիպի T հելփեր բջիջները կամ Th1 և Th2[20]: Սա սկսել է կոչվել Th1/Th2 մոդել[21]: Այժմ գոյություն ունեն CD4+ բջիջների մի շարք ճանաչված ենթատեսակներ, ինչպիսիք են Th9-ը, Th17-ը, Treg-ը և Tfh-ն[22]:

Th1 հելփեր բջիջները հանգեցնում են ուժեղացված բջջային միջնորդավորված պատասխանի (հիմնականում մակրոֆագերի և ցիտոտոքսիկ T բջիջների կողմից), որը սովորաբար ուղղված է ներբջջային բակտերիաների և նախակենդանիների դեմ: Դրանք խթանվում են IL-12 բևեռացնող ցիտոկինով, իսկ նրանց էֆեկտոր ցիտոկիններն են IFN-γ -ն և IL-2-ը: Th1 իմունիտետի հիմնական էֆեկտոր բջիջներն են մակրոֆագերը, ինչպես նաև CD8 T բջիջները, IgG B բջիջները և IFN-γ CD4 T բջիջները: Th1-ի հիմնական տրանսկրիպցիոն գործոններն են STAT4-ը և T-bet-ը: CD4 T բջիջների կողմից արտազատվող IFN-γ-ն կարող է ակտիվացնել մակրոֆագերին՝ էնդոցիտոզի ենթարկելու և մարսելու ներբջջային բակտերիաներն ու նախակենդանիները: Բացի այդ, IFN-γ-ն կարող է ակտիվացնել iNOS-ը (ինդուցիբիլ նիտրիկ օքսիդ սինթազ)՝ արտադրելու ազոտի օքսիդի ազատ ռադիկալներ՝ ներբջջային բակտերիաներին և նախակենդանիներին ուղղակիորեն սպանելու համար: Th1-ի գերակտիվացումը աուտոանտիգենների դեմ կառաջացնի IV տիպի կամ ուշացած տիպի գերզգայունության ռեակցիա: Տուբերկուլինային ռեակցիան և 1-ին տիպի շաքարային դիաբետը պատկանում են աուտոիմունիտետի այս կարգին[23]:

Th2 հելփեր բջիջները հանգեցնում են հումորալ իմունային պատասխանի[24], որը սովորաբար ուղղված է արտաբջջային մակաբույծների դեմ, ինչպիսիք են հելմինթները (որդերը): Դրանք խթանվում են IL-4 և IL-2 բևեռացնող ցիտոկիններով, իսկ նրանց էֆեկտոր ցիտոկիններն են IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 և IL-25: Հիմնական էֆեկտոր բջիջներն են էոզինոֆիլները, բազոֆիլները և պարարտ բջիջները (mast cells), ինչպես նաև B բջիջները և IL-4/IL-5 CD4 T բջիջները: Th2-ի հիմնական տրանսկրիպցիոն գործոններն են STAT6-ը և GATA3-ը[25]: IL-4-ը հանդիսանում է դրական հետադարձ կապի ցիտոկին Th2 բջիջների տարբերակման համար: Բացի այդ, IL-4-ը խթանում է B-բջիջներին արտադրել IgE հակամարմիններ, որոնք իրենց հերթին խթանում են պարարտ բջիջներին արտազատել հիստամին, սերոտոնին և լեյկոտրիեն՝ առաջացնելով բրոնխների սեղմում, աղիքային պերիստալտիկա և ստամոքսահյութի թթվայնացում՝ հելմինթներին օրգանիզմից հեռացնելու համար: CD4 T բջիջների IL-5-ը կակտիվացնի էոզինոֆիլներին՝ հելմինթների վրա հարձակվելու համար: IL-10-ը ճնշում է Th1 բջիջների տարբերակումը և դենդրիտային բջիջների գործառույթը: Th2-ի գերակտիվացումը անտիգենի դեմ կառաջացնի I տիպի գերզգայունություն, որն IgE-ով միջնորդավորված ալերգիկ ռեակցիա է: Ալերգիկ ռինիտը, ատոպիկ մաշկաբորբ և ասթման պատկանում են գերակտիվացման այս կարգին[23]: Բացի տարբեր ցիտոկիններ արտահայտելուց, Th2 բջիջները Th1 բջիջներից տարբերվում են նաև իրենց բջջային մակերեսի գլիկաններով (օլիգոսախարիդներով), ինչը նրանց ավելի քիչ զգայուն է դարձնում բջջային մահվան որոշ ինդուկտորների նկատմամբ[26][27]:

Th1/Th2 մոդել հելփեր T բջիջների համար: Անտիգենը կլանվում և մշակվում է APC-ի կողմից: Այն դրա բեկորները ներկայացնում է T բջիջներին: Վերևինը՝ Th0-ն, հելփեր T բջիջ է: Բեկորը դրան ներկայացվում է MHC2-ի միջոցով:[28] IFN-γ, ինտերֆերոն γ; TGF-β, տրանսֆորմացնող աճի գործոն β; mø, մակրոֆագ; IL-2, ինտերլեյկին 2; IL-4, ինտերլեյկին 4
Th1/Th2 համեմատում
Տիպ 1/ Th1 Տիպ 2/ Th2[23]
Հիմնական գործընկեր բջջիներ Մակրոֆագ, CD8+ T բջիջ B-բջիջ, էոզինոֆիլ, Էոզինոֆիլային գրանուլոցիտներ, պարարտ բջիջ
ցիտոկինների

սինթեզ

 Ինտերֆերոն գամմա (IFNγ) և TNF-β: Ակտիվացված Th1 բջջում արձանագրվել է ինտերլեյկին 2-ի և ինտերլեյկին 10-ի սինթեզ[29]: Ինտերլեյկին 4, ինտերլեյկին 5, ինտերլեյկին 6, ինտերլեյկին 9, ինտերլեյկին 10, ինտերլեյկին 13
Խթանված իմունային ստիմուլյացիա Բջջային իմունային համակարգ։ Առավելագույնի է հասցնում մակրոֆագերի սպանելու արդյունավետությունը և ցիտոտոքսիկ CD8+ T բջիջների պրոլիֆերացիան (բազմացումը)։ Նաև խթանում է IgG-ի՝ օպսոնացնող հակամարմնի արտադրությունը։ Հումորալ իմունային համակարգ։ Խթանում է B-բջիջների պրոլիֆերացիան (բազմացումը), դրդում է B-բջիջների հակամարմինների դասի փոխարկումը (class switching) և մեծացնում է չեզոքացնող հակամարմինների արտադրությունը (IgG, IgM և IgA, ինչպես նաև IgE հակամարմիններ)։
Այլ գործառույթներ 1-ին տիպի ցիտոկին IFNγ-ն մեծացնում է դենդրիտային բջիջների և մակրոֆագերի կողմից ինտերլեյկին 12-ի արտադրությունը, և դրական հետադարձ կապի միջոցով IL-12-ը խթանում է IFNγ-ի արտադրությունը T հելփեր բջիջներում՝ դրանով իսկ նպաստելով Th1 պրոֆիլին:IFNγ -ն նաև արգելակում է այնպիսի ցիտոկինների արտադրությունը, ինչպիսին է ինտերլեյկին 4-ը՝ 2-րդ տիպի պատասխանի հետ կապված կարևոր ցիտոկինը, և այսպիսով այն գործում է նաև սեփական պատասխանը պահպանելու համար: 2-րդ տիպի պատասխանը նպաստում է սեփական պրոֆիլի ձևավորմանը՝ օգտագործելով երկու տարբեր ցիտոկիններ։ Ինտերլեյկին 4-ը ներգործում է T հելփեր բջիջների վրա՝ խթանելով Th2 ցիտոկինների արտադրությունը (ներառյալ հենց իրեն. այն ինքնակարգավորվող է), մինչդեռ ինտերլեյկին 10-ը (IL-10) արգելակում է մի շարք ցիտոկիններ, այդ թվում՝ ինտերլեյկին 2-ը և IFNγ-ն հելփեր T բջիջներում և IL-12-ը՝ դենդրիտային բջիջներում ու մակրոֆագերում։ Այս երկու ցիտոկինների համակցված գործողությունը հուշում է, որ երբ T բջիջն արդեն որոշել է արտադրել այս ցիտոկինները, այդ որոշումը պահպանվում է (և նաև խրախուսում է մյուս T բջիջներին անել նույնը)։

Թեև մենք գիտենք այն ցիտոկինային օրինաչափությունների տեսակների մասին, որոնք հակված են արտադրել T հելփեր բջիջները, մենք ավելի քիչ ենք հասկանում, թե ինչպես են հենց այդ օրինաչափությունները որոշվում: Տարբեր փաստեր հուշում են, որ APC-ի տեսակը, որը ներկայացնում է անտիգենը T բջջին, մեծ ազդեցություն ունի դրա պրոֆիլի վրա: Այլ փաստեր հուշում են, որ առաջնային ակտիվացման ժամանակ T բջջին ներկայացված անտիգենի կոնցենտրացիան ազդում է դրա ընտրության վրա: Որոշ ցիտոկինների առկայությունը (ինչպիսիք են վերը նշվածները) նույնպես կազդի այն պատասխանի վրա, որն ի վերջո կձևավորվի, բայց մեր պատկերացումները դեռևս հեռու են ամբողջական լինելուց:

Th17 հելփեր բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Th17 հելփեր բջիջները T հելփեր բջիջների ենթատեսակ են, որոնք զարգացման տեսանկյունից տարբերվում են Th1 և Th2 գծերից: Th17 բջիջները արտադրում են ինտերլեյկին 17 (IL-17)՝ հակաբորբոքային նյութ, ինչպես նաև ինտերլեյկիններ 21 և 22[30]: Սա նշանակում է, որ Th17 բջիջները հատկապես լավ են պայքարում արտաբջջային պաթոգենների[30] և սնկերի դեմ, հատկապես կանդիդա տեսակների դեմ լորձաթաղանթային իմունիտետի ժամանակ[31]:

THαβ հելփեր բջիջներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

THαβ հելփեր բջիջները ապահովում են տիրոջ իմունիտետը վիրուսների դեմ: Նրանց տարբերակումը խթանվում է IFN α/β-ով կամ IL-10-ով: Նրանց հիմնական էֆեկտոր ցիտոկինը IL-10-ն է: Հիմնական էֆեկտոր բջիջներն են NK բջիջները, ինչպես նաև CD8 T բջիջները, IgG B բջիջները և IL-10 CD4 T բջիջները: THαβ-ի հիմնական տրանսկրիպցիոն գործոններն են STAT1-ը և STAT3-ը, ինչպես նաև IRF-ները: CD4 T բջիջներից արտազատվող IL-10-ն ակտիվացնում է NK բջիջների ADCC-ն (անտիգեն-կախյալ բջջային ցիտոտոքսիկություն)՝ վիրուսով վարակված բջիջների ապոպտոզի (մահվան) ենթարկելու և տիրոջ, ինչպես նաև վիրուսային ԴՆԹ-ի ֆրագմենտացիա հարուցելու համար: IFN ալֆա/բետան կարող է ճնշել տրանսկրիպցիան՝ վիրուսի ռեպլիկացիայից և փոխանցումից խուսափելու համար: THαβ-ի գերակտիվացումը աուտոանտիգենի դեմ կառաջացնի 2-րդ տիպի անտիգեն-կախյալ ցիտոտոքսիկ գերզգայունություն: Միաստենիա գրավիսը կամ Գրեյվսի հիվանդությունը պատկանում են այս կարգին[32]:

Th1/Th2 մոդելի սահմանափակումներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Th1/Th2 մոդելի ցիտոկինների միջև փոխազդեցությունները որոշ կենդանիների մոտ կարող են ավելի բարդ լինել: Օրինակ՝ մարդկանց մոտ Th2 ցիտոկին IL-10-ն արգելակում է երկու Th ենթախմբերի ցիտոկինների արտադրությունը: Մարդու IL-10-ը (hIL-10) ճնշում է բոլոր T բջիջների պրոլիֆերացիան ու ցիտոկինների արտադրությունը և մակրոֆագերի ակտիվությունը, սակայն շարունակում է խթանել պլազմատիկ բջիջները՝ ապահովելով հակամարմինների արտադրությունը: Այդ պատճառով համարվում է, որ hIL-10-ը մարդկանց մոտ իրականում չի նպաստում Th2 պատասխանին, այլ գործում է որպես T հելփեր բջիջների գերխթանման կանխարգելիչ՝ միաժամանակ առավելագույնի հասցնելով հակամարմինների արտադրությունը: Գոյություն ունեն նաև T բջիջների այլ տեսակներ, որոնք կարող են ազդել հելփեր T բջիջների էքսպրեսիայի և ակտիվացման վրա, ինչպիսիք են բնական կարգավորող (regulatory) T բջիջները, ինչպես նաև ավելի քիչ տարածված ցիտոկինային պրոֆիլներ, օրինակ՝ հելփեր T բջիջների Th3 ենթախումբը: «Կարգավորում» և «ճնշում» (suppression) տերմինները դարձել են երկիմաստ այն բանից հետո, երբ պարզվեց, որ հելփեր CD4+ T բջիջները նույնպես ընդունակ են կարգավորելու (և ճնշելու) սեփական պատասխանները՝ անկախ հատուկ կարգավորող T բջիջներից:

Կարգավորող T բջիջների և էֆեկտոր T բջիջների միջև հիմնական տարբերությունն այն է, որ կարգավորող T բջիջները սովորաբար ծառայում են իմունային պատասխանը մոդուլացնելու և ապաակտիվացնելու համար, մինչդեռ էֆեկտոր T բջիջների խմբերը սովորաբար սկսում են իմունիտետը խթանող ցիտոկիններով, իսկ ավելի ուշ՝ իրենց կենսափուլի ընթացքում, անցնում են արգելակող ցիտոկինների: Վերջինս բնորոշ է Th3 բջիջներին, որոնք իրենց նախնական ակտիվացումից և ցիտոկինների արտադրությունից հետո վերածվում են կարգավորող ենթախմբի:

Թե՛ կարգավորող T բջիջները, թե՛ Th3 բջիջները արտադրում են TGF-β (տրանսֆորմացնող աճի գործոն-բետա) և IL-10 ցիտոկինները: Երկու ցիտոկիններն էլ արգելակող ազդեցություն ունեն T հելփեր բջիջների վրա. TGF-β-ն ճնշում է իմունային համակարգի մեծ մասի ակտիվությունը: Կան տվյալներ, որոնք հուշում են, որ TGF-β-ն կարող է այնքան արդյունավետ չճնշել ակտիվացված Th2 բջիջները, որքան նաիվ բջիջները, բայց այն սովորաբար չի համարվում Th2 ցիտոկին:

Մեկ այլ հելփեր ենթատեսակի՝ Th17[33] բջիջների նոր բնութագրումը հետագա կասկածի տակ դրեց հիմնական Th1/Th2 մոդելը: Այս IL-17 արտադրող բջիջները սկզբնապես նկարագրվել են որպես պաթոգեն պոպուլյացիա, որը ներգրավված է աուտոիմունիտետի մեջ, սակայն այժմ համարվում է, որ դրանք ունեն իրենց սեփական էֆեկտոր և կարգավորող գործառույթները: Հատկանշական է, որ որոշ տվյալներ հուշում են, որ ֆունկցիոնալ պլաստիկությունը T հելփեր բջիջների ներքին հատկությունն է: Մկների վրա կատարված հետազոտությունը ցույց է տվել, որ Th17 բջիջները in vivo վերածվում են Th1 բջիջների[34]: Հետագա ուսումնասիրությունը փաստեց, որ T հելփեր բջիջների լայնածավալ պլաստիկությունը բնորոշ է նաև մարդկանց:

Այս հոդվածում նշված շատ ցիտոկիններ արտազատվում են նաև այլ իմունային բջիջների կողմից, և պարզ է դառնում, որ թեև բնօրինակ Th1/Th2 մոդելը լուսաբանող է, այն չափազանց պարզունակ է դրանց ողջ դերը կամ գործողությունները սահմանելու համար: Որոշ իմունոլոգներ լիովին կասկածի տակ են դնում մոդելը, քանի որ in vivo հետազոտությունները հուշում են, որ առանձին T հելփեր բջիջները սովորաբար չեն համապատասխանում Th մոդելի հատուկ ցիտոկինային պրոֆիլներին, և շատ բջիջներ արտազատում են ցիտոկիններ երկու պրոֆիլներից էլ[35]: Այդուհանդերձ, Th մոդելը դեռևս կարևոր դեր է խաղացել T հելփեր բջիջների վարքագծի և իմունային պատասխանի ժամանակ նրանց արտադրած ցիտոկինների մասին մեր պատկերացումների զարգացման գործում:

Սթոքինջերի և գործընկերների հետազոտությունները բացահայտեցին, որ կարող է գոյություն ունենալ ևս մեկ հելփեր ենթախումբ: Th9 բջիջները համարվում են IL-9 արտադրող T բջիջների ենթախումբ, որոնք կենտրոնացած են հելմինթային վարակներից պաշտպանվելու վրա[36]:

T հելփեր բջիջների մետաբոլիկ կարգավորում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վերջին հետազոտությունները ցույց են տվել, որ բջջային մետաբոլիզմը վճռորոշ դեր է խաղում T հելփեր բջիջների տարբերակման ուղիների որոշման հարցում: Երբ CD4⁺ T բջիջները հիմնականում հենվում են գլիկոլիզի վրա, նրանք ավելի հավանական է, որ տարբերակվեն Th17 բջիջների, որոնք հայտնի են IL-17-ի արտադրությամբ և նպաստում են հակաբորբոքային իմունային պատասխաններին[37]: Ի հակադրություն դրան, երբ օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացումն այս բջիջների կողմից օգտագործվող հիմնական մետաբոլիկ ծրագիրն է, նրանք առավելապես վերածվում են կարգավորող T բջիջների (Tregs), որոնք ճնշում են չափազանց մեծ բորբոքումը և օգնում են պահպանել իմունային հանդուրժողականությունը (Shi et al., 2011):Այս մետաբոլիկ կարգավորումը գործում է որպես ներքին հսկիչ կետ, որն ազդում է այն բանի վրա, թե ինչպես է իմունային համակարգը արձագանքում վարակներին, բորբոքմանը և հյուսվածքների վնասմանը: Քանի որ էներգետիկ այս ուղիների խաթարումները կարող են փոխել Th17 բջիջների և Treg-ների միջև հավասարակշռությունը, հետազոտողները ուսումնասիրում են մետաբոլիկ միջամտությունները՝ որպես աուտոիմուն հիվանդությունների պոտենցիալ բուժման մեթոդներ, ինչպիսիք են ցրված սկլերոզը, աղիների բորբոքային հիվանդությունը և ռևմատոիդ արթրիտը:

Հիշողության T բջիջ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Պատմականորեն համարվում էր, որ հիշողության T բջիջները պատկանում են կամ էֆեկտոր, կամ կենտրոնական հիշողության ենթատեսակներին, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի բջջային մակերեսի տարբերակիչ մարկերների իր սեփական հավաքածուն[38]։ Կենտրոնական հիշողության T բջիջները բնակվում են ավշային հանգույցներում, մինչդեռ էֆեկտոր հիշողության T բջիջները չունեն C-C քեմոկինային ռեցեպտորի 7-րդ տիպ (CCR7) և L-սելեկտին (CD62L) ռեցեպտորներ, ինչը թույլ չի տալիս նրանց տեղաշարժվել դեպի ավշային հանգույցներ։

Այժմ հայտնի է հիշողության T բջիջների լրացուցիչ պոպուլյացիաների գոյության մասին։ Դրանք ներառում են հյուսվածք-ռեզիդենտ հիշողության T (Trm) բջիջները և վիրտուալ հիշողության T բջիջները[39]։ Հիշողության T բջիջների բոլոր ենթատեսակների միասնական հատկանիշն այն է, որ դրանք երկարակյաց են և կարող են արագորեն վերածվել մեծ քանակությամբ էֆեկտոր T բջիջների՝ իրենց համապատասխան անտիգենին հանդիպելիս։ Այս մեխանիզմի շնորհիվ նրանք իմունային համակարգին ապահովում են «հիշողությամբ»՝ նախկինում հանդիպած պաթոգենների դեմ։

Դերը հիվանդությունների մեջ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հաշվի առնելով այն բազմազան և կարևոր դերը, որը T հելփեր բջիջները խաղում են իմունային համակարգում, զարմանալի չէ, որ այս բջիջները հաճախ ազդում են հիվանդությունների դեմ ուղղված իմունային պատասխանի վրա: Դրանք նաև երբեմն առաջացնում են ոչ օգտակար արձագանքներ: Շատ հազվադեպ դեպքերում T հելփեր բջիջների պատասխանը կարող է հանգեցնել տիրոջ մահվան:

Գերզգայունություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իմունային համակարգը պետք է հասնի զգայունության այնպիսի հավասարակշռության, որն անհրաժեշտ է օտարածին անտիգեններին արձագանքելու համար՝ առանց տիրոջ սեփական անտիգեններին պատասխանելու: Երբ իմունային համակարգն արձագանքում է անտիգենի շատ ցածր մակարդակներին, որոնց սովորաբար չպետք է արձագանքեր, առաջանում է գերզգայունության պատասխան: Համարվում է, որ գերզգայունությունը հանդիսանում է ալերգիայի և որոշ աուտոիմուն հիվանդությունների պատճառը:

Գերզգայունության ռեակցիաները կարող են բաժանվել չորս տիպի.

  • 1-ին տիպի գերզգայունությունը ներառում է այնպիսի տարածված իմունային խանգարումներ, ինչպիսիք են ասթման, ալերգիկ ռինիտը (խոտախոտային տենդ), էկզեման, եղնջացանը և անաֆիլաքսիան: Այս բոլոր ռեակցիաները ներառում են IgE հակամարմիններ, որոնք T հելփեր բջիջների զարգացման ընթացքում պահանջում են Th2 պատասխան: Կանխարգելիչ բուժումները, ինչպիսիք են կորտիկոստերոիդները և մոնտելուկաստը, կենտրոնանում են պարարտ բջիջների կամ այլ ալերգիկ բջիջների ճնշման վրա. T բջիջները առաջնային դեր չեն խաղում բուն բորբոքային պատասխանի ժամանակ: Կարևոր է նշել, որ գերզգայունության «տիպերի» թվային նշանակումը չի համընկնում (և բոլորովին կապ չունի) Th մոդելի «պատասխանի» հետ:
  • 2-րդ և 3-րդ տիպի գերզգայունությունները ներառում են բարդություններ՝ կապված աուտոիմուն կամ ցածր խնամակցություն (affinity) ունեցող հակամարմինների հետ: Այս երկու ռեակցիաներում էլ T բջիջները կարող են հանդես գալ որպես «մեղսակից»՝ այդ աուտո-սպեցիֆիկ հակամարմինների ձևավորման գործում, թեև 2-րդ տիպի գերզգայունության որոշ ռեակցիաներ առողջ իմունային համակարգում համարվում են նորմալ (օրինակ՝ ծննդաբերության ժամանակ ռեզուս-գործոնի հետ կապված ռեակցիաները նորմալ իմունային պատասխան են երեխայի անտիգենների դեմ): Այս պատասխաններում T հելփեր բջիջների դերի մասին պատկերացումները սահմանափակ են, սակայն ընդհանուր առմամբ համարվում է, որ Th2 ցիտոկինները նպաստում են նման խանգարումներին: Օրինակ՝ հետազոտությունները հուշում են, որ գայլախտը (SLE) և նմանատիպ այլ աուտոիմուն հիվանդություններ կարող են կապված լինել Th2 ցիտոկինների արտադրության հետ:
  • 4-րդ տիպի գերզգայունությունը, որը հայտնի է նաև որպես ուշացող տիպի գերզգայունություն, առաջանում է իմունային բջիջների՝ հիմնականում լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի գերխթանման հետևանքով, ինչը հանգեցնում է քրոնիկ բորբոքման և ցիտոկինների արտազատման: Հակամարմինները ուղղակի դեր չեն խաղում ալերգիայի այս տեսակում: T բջիջները կարևոր դեր են խաղում այս գերզգայունության մեջ, քանի որ նրանք ակտիվանում են հենց գրգռիչի դեմ և նպաստում այլ բջիջների ակտիվացմանը, հատկապես մակրոֆագերի՝ Th1 ցիտոկինների միջոցով:

Այլ բջջային գերզգայունությունները ներառում են ցիտոտոքսիկ T բջիջներով միջնորդավորված աուտոիմուն հիվանդությունները և նմանատիպ մի երևույթ՝ տրանսպլանտանտի մերժումը: T հելփեր բջիջները անհրաժեշտ են այս հիվանդությունների զարգացումը «սնուցելու» համար: Բավարար քանակությամբ աուտո-ռեակտիվ «սպանիչ» T բջիջներ ստեղծելու համար պետք է արտադրվի ինտերլեյկին-2, որն ապահովվում է CD4+ T բջիջների կողմից: CD4+ T բջիջները կարող են նաև խթանել այնպիսի բջիջներ, ինչպիսիք են բնական սպանիչները (NK) և մակրոֆագերը՝ օգտագործելով այնպիսի ցիտոկիններ, ինչպիսին է ինտերֆերոն-գամման՝ խրախուսելով այս ցիտոտոքսիկ բջիջներին որոշակի հանգամանքներում սպանել տիրոջ բջիջները:

Այն մեխանիզմը, որը «սպանիչ» T բջիջներն օգտագործում են աուտոիմունիտետի ժամանակ, գրեթե նույնական է վիրուսների դեմ նրանց պատասխանին, և որոշ վիրուսներ համարվում են այնպիսի աուտոիմուն հիվանդություններ առաջացնող, ինչպիսին է 1-ին տիպի շաքարային դիաբետը: Բջջային աուտոիմուն հիվանդությունը առաջանում է, քանի որ տիրոջ անտիգենների ճանաչման համակարգերը խափանվում են, և իմունային համակարգը սխալմամբ կարծում է, թե տիրոջ անտիգենը օտարածին է: Արդյունքում CD8+ T բջիջները այդ անտիգենը ներկայացնող տիրոջ բջիջը դիտարկում են որպես վարակված և ոչնչացնում են տիրոջ բոլոր այն բջիջները (կամ տրանսպլանտանտի մերժման դեպքում՝ փոխպատվաստված օրգանը), որոնք էքսպրեսում են այդ անտիգենը:

Այս բաժնի մի մասը պարզեցում է: Շատ աուտոիմուն հիվանդություններ ավելի բարդ են: Հայտնի օրինակ է ռևմատոիդ արթրիտը, որտեղ հայտնի է, որ և՛ հակամարմինները, և՛ իմունային բջիջները դեր են խաղում ախտաբանության մեջ: Ընդհանուր առմամբ, աուտոիմուն հիվանդությունների մեծ մասի իմունաբանությունը դեռևս լավ ուսումնասիրված չէ:

ՄԻԱՎ վարակ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Թերևս CD4+ T բջիջների կարևորության լավագույն օրինակը ներկայացված է մարդու իմունային անբավարարության վիրուսով (ՄԻԱՎ) վարակման դեպքում: ՄԻԱՎ-ը հիմնականում թիրախավորում է լիմֆոիդ CD4+ T բջիջները, սակայն կարող է վարակել նաև CD4 էքսպրեսող այլ բջիջներ, ինչպիսիք են մակրոֆագերը և դենդրիտային բջիջները (երկու խմբերն էլ CD4-ն էքսպրեսում են ցածր մակարդակներով):

Առաջարկվել է, որ ՄԻԱՎ վարակի ոչ ախտանիշային փուլում վիրուսը համեմատաբար ցածր խնամակցություն (affinity) ունի T բջիջների նկատմամբ (և ավելի բարձր խնամակցություն՝ մակրոֆագերի նկատմամբ), ինչը հանգեցնում է իմունային համակարգի կողմից CD4+ T բջիջների ոչնչացման դանդաղ տեմպի: Սա սկզբնապես փոխհատուցվում է ուրցագեղձի (թիմուս) կողմից նոր T հելփեր բջիջների արտադրությամբ (որոնք սկզբնապես ոսկրածուծից են): Սակայն, երբ վիրուսը դառնում է լիմֆոտրոպ (կամ T-տրոպ), այն սկսում է շատ ավելի արդյունավետ վարակել CD4+ T բջիջները (հավանաբար վարակման ընթացքում կապվող համառեցեպտորների փոփոխության պատճառով), և իմունային համակարգը հյուծվում է: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ ՄԻԱՎ-ի կողմից թիրախավորված լիմֆոիդ ծագման CD4 T բջիջների միայն մոտ 5%-ն է թույլատրող (permissive) և ենթարկվում արդյունավետ վարակման: Մահացող CD4 T բջիջների ավելի քան 95%-ը հանգստի փուլում են և ի վիճակի չեն ապահովել վիրուսի բազմացումը: Այս բջիջները ենթարկվում են վիժեցված (abortive) վարակման[40]: Բջջի մահը տեղի է ունենում, երբ տեր բջիջը հայտնաբերում է ՄԻԱՎ-ի օտարածին ԴՆԹ-ի միջանկյալ ձևերը և գործի է դնում «ինքնասպանության» ուղին՝ փորձելով պաշտպանել օրգանիզմը, ինչը հանգեցնում է ինֆլամասոմներում կասպազ-1-ի ակտիվացմանը՝ առաջացնելով պիրոպտոզ (ծրագրավորված բջջային մահվան բարձր բորբոքային ձև)[41][42][43]:

Այդ պահից սկսվում է քրոնիկական բորբոքում, և ֆունկցիոնալ CD4+ T բջիջների մակարդակը սկսում է նվազել՝ ի վերջո հասնելով մի կետի, երբ CD4+ T բջիջների պոպուլյացիան չափազանց փոքր է անտիգենների ողջ տիրույթը ճանաչելու համար: CD4 T բջիջների սպառումը և քրոնիկական բորբոքման զարգացումը ՄԻԱՎ-ի ախտածնության հիմնական գործընթացներն են, որոնք մղում են հիվանդությունը դեպի Ձեռքբերովի Իմունային Անբավարարության Համախտանիշ (ՁԻԱՀ): ՁԻԱՀ-ի փուլում արյան մեջ CD4 T բջիջների քանակի նվազումը մինչև 200 բջիջ/մկլ-ից պակաս թույլ է տալիս տարբեր պաթոգենների խուսափել T բջջային ճանաչումից՝ հնարավորություն տալով օպորտունիստական վարակներին, որոնք սովորաբար T հելփեր բջջային պատասխան կառաջացնեին, շրջանցել իմունային համակարգը[44]: Թեև այս ամբողջական շրջանցման իրավիճակները տեղի են ունենում միայն այն դեպքում, երբ T հելփեր բջիջների պատասխանը բացարձակապես անհրաժեշտ է վարակի վերացման համար, վարակների մեծ մասի ծանրությունը և/կամ տևողությունը մեծանում է, քանի որ իմունային համակարգի T հելփեր բջիջները ապահովում են պակաս արդյունավետ իմունային պատասխան:

Իմունային համակարգի երկու բաղադրիչ հատկապես տուժում են ՁԻԱՀ-ի ժամանակ՝ CD4+ T բջիջներից կախվածության պատճառով.

  • CD8+ T բջիջները ՄԻԱՎ վարակի ՁԻԱՀ-ի փուլում այլևս արդյունավետ չեն խթանվում, ինչը ՁԻԱՀ-ով հիվանդներին շատ խոցելի է դարձնում վիրուսների մեծ մասի նկատմամբ, ներառյալ հենց ՄԻԱՎ-ը: CD4+ T բջիջների ոչնչացման տեմպի այս նվազումը հանգեցնում է նրան, որ վիրուսը արտադրվում է ավելի երկար ժամանակահատվածում (վարակված CD4+ T բջիջները այնքան արագ չեն սպանվում)՝ մեծացնելով վիրուսի պրոլիֆերացիան և արագացնելով հիվանդության զարգացումը:
  • Հակամարմինների դասի փոխարկումը զգալիորեն նվազում է, երբ T հելփեր բջիջների ֆունկցիան խաթարվում է: Իմունային համակարգը կորցնում է իր հակամարմինների խնամակցությունը (affinity) բարելավելու ունակությունը և չի կարողանում ձևավորել B բջիջներ, որոնք կարող են արտադրել այնպիսի հակամարմինների խմբեր, ինչպիսիք են IgG-ն և IgA-ն: Այս հետևանքները հիմնականում պայմանավորված են ցանկացած T հելփեր բջջի կորստով, որը կարող է ճիշտ փոխազդել B լիմֆոցիտի հետ: ՁԻԱՀ-ի մեկ այլ ախտանիշ է հակամարմինների մակարդակի նվազումը՝ Th2 ցիտոկինների նվազման (և T հելփեր բջիջների կողմից ավելի քիչ փոխազդեցությունների) պատճառով: Այս բոլոր բարդությունները հանգեցնում են ագրեսիվ բակտերիալ վարակների նկատմամբ զգայունության մեծացմանը, հատկապես մարմնի այն հատվածներում, որոնք հասանելի չեն IgM հակամարմինների համար:

Եթե պացիենտը չի արձագանքում ՄԻԱՎ-ի բուժմանը (կամ չի ստանում այն), նա սովորաբար մահանում է կամ քաղցկեղից, կամ վարակներից. իմունային համակարգը վերջապես հասնում է մի կետի, երբ այն այլևս բավարար չափով համակարգված կամ խթանված չէ հիվանդությանը դիմակայելու համար:

ՄԻԱՎ վարակի ժամանակ CD4 T բջիջների էքսպանսիայի արգելակումը կարող է տեղի ունենալ միկրոբային տրանսլոկացիայի պատճառով՝ IL-10-ից կախված եղանակով: Ակտիվացված մոնոցիտների վրա էքսպրեսված PD-1-ի խթանումը իր լիգանդ PD-L1-ի միջոցով դրդում է IL-10-ի արտադրություն, ինչն արգելակում է CD4 T բջիջների ֆունկցիան[45]:

COVID-19

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2019 թվականի կորոնավիրուսային հիվանդության (COVID-19) ժամանակ B բջիջների, բնական քիլլերներNK) բջիջների և լիմֆոցիտների ընդհանուր քանակը նվազում է, սակայն թե՛ CD4+ և թե՛ CD8+ բջիջները նվազում են շատ ավելի մեծ չափով[46]: Սա մատնանշում է, որ SARS-CoV-2-ը վարակի ընթացքում գրոհում է CD4+ բջիջները: CD4+ բջիջների ցածր մակարդակը կանխատեսել է վերակենդանացման բաժանմունք ընդունվելու ավելի մեծ հավանականություն, և CD4+ բջիջների քանակը միակ պարամետրն էր, որը կանխատեսում էր վիրուսային ՌՆԹ-ի մաքրման (clearance) ժամանակահատվածի տևողությունը[46]: Չնայած CD4+-ի նվազած մակարդակին, ծանր հիվանդությամբ COVID-19 պացիենտներն ունեցել են Th1 CD4+ բջիջների ավելի բարձր մակարդակ, քան միջին ծանրության հիվանդությամբ պացիենտները[47]: Նշվում է, որ SARS-CoV-2-ը այս բջիջների դեմ իրականացնում է հետադարձ տրանսկրիպտազ(reverse transcriptase)՝ ՄԻԱՎ-ի նման[47]:

Տես նաև

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ Burren OS, Rubio García A, Javierre BM, Rainbow DB, Cairns J, Cooper NJ, և այլք: (2017 թ․ սեպտեմբեր). «Chromosome contacts in activated T cells identify autoimmune disease candidate genes». Genome Biology. 18 (1) 165. doi:10.1186/s13059-017-1285-0. PMC 5584004. PMID 28870212.
  2. ↑ Oestreich KJ, Weinmann AS (2012 թ․ նոյեմբեր). «Master regulators or lineage-specifying? Changing views on CD4+ T cell transcription factors». Nature Reviews. Immunology. 12 (11): 799–804. doi:10.1038/nri3321. PMC 3584691. PMID 23059426.
  3. ↑ Fink PJ (2013-03-21). «The biology of recent thymic emigrants». Annual Review of Immunology. 31 (1): 31–50. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-100010. PMID 23121398.
  4. ↑ van den Broek T, Borghans JA, van Wijk F (2018 թ․ հունիս). «The full spectrum of human naive T cells». Nature Reviews. Immunology. 18 (6): 363–373. doi:10.1038/s41577-018-0001-y. PMID 29520044. S2CID 3736563.
  5. ↑ van den Broek T, Delemarre EM, Janssen WJ, Nievelstein RA, Broen JC, Tesselaar K, և այլք: (2016 թ․ մարտ). «Neonatal thymectomy reveals differentiation and plasticity within human naive T cells». The Journal of Clinical Investigation. 126 (3): 1126–1136. doi:10.1172/JCI84997. PMC 4767338. PMID 26901814.
  6. ↑ Roche PA, Furuta K (2015 թ․ ապրիլ). «The ins and outs of MHC class II-mediated antigen processing and presentation». Nature Reviews. Immunology. 15 (4): 203–216. doi:10.1038/nri3818. PMC 6314495. PMID 25720354.
  7. ↑ Unanue ER, Turk V, Neefjes J (2016 թ․ մայիս). «Variations in MHC Class II Antigen Processing and Presentation in Health and Disease». Annual Review of Immunology. 34 (1): 265–297. doi:10.1146/annurev-immunol-041015-055420. PMID 26907214.
  8. ↑ Wieczorek M, Abualrous ET, Sticht J, Álvaro-Benito M, Stolzenberg S, Noé F, Freund C (2017-03-17). «Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation». Frontiers in Immunology. 8: 292. doi:10.3389/fimmu.2017.00292. PMC 5355494. PMID 28367149.
  9. ↑ Trolle T, McMurtrey CP, Sidney J, Bardet W, Osborn SC, Kaever T, և այլք: (2016 թ․ փետրվար). «The Length Distribution of Class I-Restricted T Cell Epitopes Is Determined by Both Peptide Supply and MHC Allele-Specific Binding Preference». Journal of Immunology. 196 (4): 1480–1487. doi:10.4049/jimmunol.1501721. PMC 4744552. PMID 26783342.
  10. ↑ Murphy K (2017). Janeway's immunobiology. Garland Science. ISBN 978-0-8153-4551-0. OCLC 1020120603.
  11. ↑ Guy B (2007 թ․ հուլիս). «The perfect mix: recent progress in adjuvant research». Nature Reviews. Microbiology. 5 (7): 505–517. doi:10.1038/nrmicro1681. PMID 17558426. S2CID 25647540.
  12. ↑ Hammer GE, Ma A (2013-03-21). «Molecular control of steady-state dendritic cell maturation and immune homeostasis». Annual Review of Immunology. 31 (1): 743–791. doi:10.1146/annurev-immunol-020711-074929. PMC 4091962. PMID 23330953.
  13. ↑ Zamoyska R (2007 թ․ սեպտեմբեր). «Why is there so much CD45 on T cells?». Immunity. 27 (3): 421–423. doi:10.1016/j.immuni.2007.08.009. PMID 17892852.
  14. ↑ Courtney AH, Shvets AA, Lu W, Griffante G, Mollenauer M, Horkova V, և այլք: (2019 թ․ հոկտեմբեր). «CD45 functions as a signaling gatekeeper in T cells». Science Signaling. 12 (604) eaaw8151. doi:10.1126/scisignal.aaw8151. PMC 6948007. PMID 31641081.
  15. ↑ Elmore S (2007 թ․ հունիս). «Apoptosis: a review of programmed cell death». Toxicologic Pathology. 35 (4): 495–516. doi:10.1080/01926230701320337. PMC 2117903. PMID 17562483.
  16. ↑ Morgan DA, Ruscetti FW, Gallo R (1976). «Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows». Science. 193 (4253): 1007–1008. doi:10.1126/science.181845. PMID 181845.
  17. ↑ Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (1992 թ․ ապրիլ). «Identification of a novel surface protein on activated CD4+ T cells that induces contact-dependent B cell differentiation (help)». The Journal of Experimental Medicine. 175 (4): 1091–1101. doi:10.1084/jem.175.4.1091. PMC 2119166. PMID 1348081.
  18. ↑ Armitage RJ, Fanslow WC, Strockbine L, Sato TA, Clifford KN, Macduff BM, և այլք: (1992 թ․ մայիս). «Molecular and biological characterization of a murine ligand for CD40». Nature. 357 (6373): 80–82. Bibcode:1992Natur.357...80A. doi:10.1038/357080a0. PMID 1374165. S2CID 4336943.
  19. ↑ Noelle RJ, Roy M, Shepherd DM, Stamenkovic I, Ledbetter JA, Aruffo A (1992 թ․ հուլիս). «A 39-kDa protein on activated helper T cells binds CD40 and transduces the signal for cognate activation of B cells». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (14): 6550–6554. Bibcode:1992PNAS...89.6550N. doi:10.1073/pnas.89.14.6550. PMC 49539. PMID 1378631.
  20. ↑ Mosmann TR, Cherwinski HJ, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL (1986 թ․ ապրիլ). «Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins». Journal of Immunology. 136 (7): 2348–2357. doi:10.4049/jimmunol.136.7.2348.
  21. ↑ Stelma F, Lutter R, van Wetering S, van den Worm E, Hiemstra PS, van den Bosch JM, van der Zee JS (2005 թ․ օգոստոս). «Regulation of CD4+ T cell responses in the airways of allergic asthmatics after allergen challenge». European Respiratory Journal. 26 (2): 246–252. doi:10.1183/09031936.05.00014105. PMID 15802329.
  22. ↑ Luckheeram RV, Zhou R, Verma AD, Xia B (2012). «CD4+T cells: differentiation and functions». Clinical and Developmental Immunology. 2012 925135. doi:10.1155/2012/925135. PMC 3368297. PMID 22701411.
  23. 1 2 3 Zhu J, Paul WE (2008 թ․ սեպտեմբեր). «CD4 T cells: fates, functions, and faults». Blood. 112 (5): 1557–1569. doi:10.1182/blood-2008-05-078154. PMC 2518872. PMID 18725574.
  24. ↑ Belizário JE, Brandão W, Rossato C, Peron JP (2016). «Thymic and Postthymic Regulation of Naïve CD4(+) T-Cell Lineage Fates in Humans and Mice Models». Mediators of Inflammation. 2016 9523628. doi:10.1155/2016/9523628. PMC 4904118. PMID 27313405.
  25. ↑ Wan YY (2014 թ․ հունիս). «GATA3: a master of many trades in immune regulation». Trends in Immunology. 35 (6): 233–242. doi:10.1016/j.it.2014.04.002. PMC 4045638. PMID 24786134.
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, և այլք: (2015 թ․ փետրվար). «Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: a critical review». Journal of Autoimmunity. 57 (6): 1–13. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844. PMID 25578468.
  27. ↑ Toscano MA, Bianco GA, Ilarregui JM, Croci DO, Correale J, Hernandez JD, և այլք: (2007 թ․ օգոստոս). «Differential glycosylation of TH1, TH2 and TH-17 effector cells selectively regulates susceptibility to cell death». Nature Immunology. 8 (8): 825–834. doi:10.1038/ni1482. PMID 17589510. S2CID 41286571.
  28. ↑ Rang HP, Dale MM, Riter JM, Moore PK (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4. Page 223
  29. ↑ Saraiva M, Christensen JR, Veldhoen M, Murphy TL, Murphy KM, O'Garra A (2009 թ․ օգոստոս). «Interleukin-10 production by Th1 cells requires interleukin-12-induced STAT4 transcription factor and ERK MAP kinase activation by high antigen dose». Immunity. 31 (2): 209–219. doi:10.1016/j.immuni.2009.05.012. PMC 2791889. PMID 19646904.
  30. 1 2 Guglani L, Khader SA (2010). «Th17 cytokines in mucosal immunity and inflammation». Current Opinion in HIV and AIDS. 5 (2): 120–127. doi:10.1097/COH.0b013e328335c2f6. PMC 2892849. PMID 20543588.
  31. ↑ Tangye SG, Puel A (2023). «The Th17/IL-17 Axis and Host Defense Against Fungal Infections». Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 11 (6): 1624–1634. doi:10.1016/j.jaip.2023.04.015. PMC 12664666. PMID 37116791. S2CID 258380150. {{cite journal}}: Check |pmc= value (օգնություն)
  32. ↑ Hu W (2007). Microarray analysis of PBMC gene expression profiles after Plasmodium falciparum malarial infection (Ph.D. thesis). Johns Hopkins University.
  33. ↑ Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, Turner H, Murphy TL, Murphy KM, Weaver CT (2005 թ․ նոյեմբեր). «Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages». Nature Immunology. 6 (11): 1123–1132. doi:10.1038/ni1254. PMID 16200070. S2CID 11717696.
  34. ↑ Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, Hornsby E, Li Y, Cua DJ, և այլք: (2011 թ․ մարտ). «Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses». Nature Immunology. 12 (3): 255–263. doi:10.1038/ni.1993. PMC 3040235. PMID 21278737.
  35. ↑ Nakayamada S, Takahashi H, Kanno Y, O'Shea JJ (2012 թ․ հունիս). «Helper T cell diversity and plasticity». Current Opinion in Immunology. 24 (3): 297–302. doi:10.1016/j.coi.2012.01.014. PMC 3383341. PMID 22341735.
  36. ↑ Tato CM, Cua DJ (2008 թ․ դեկտեմբեր). «Alternative lifestyles of T cells». Nat Immunol. 9 (12): 1323–5. doi:10.1038/ni1208-1323. PMID 19008928. S2CID 6691974.
  37. ↑ Shi, Lewis Z.; Wang, Ruoning; Huang, Gonghua; Vogel, Peter; Neale, Geoffrey; Green, Douglas R.; Chi, Hongbo (2011-06-27). «HIF1α–dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells». Journal of Experimental Medicine (անգլերեն). 208 (7): 1367–1376. doi:10.1084/jem.20110278. ISSN 1540-9538. Արխիվացված օրիգինալից 2025-10-10-ին. Վերցված է 2025-12-03-ին.
  38. ↑ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (1999 թ․ հոկտեմբեր). «Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions». Nature. 401 (6754): 708–712. Bibcode:1999Natur.401..708S. doi:10.1038/44385. PMID 10537110. S2CID 4378970.
  39. ↑ Marusina AI, Ono Y, Merleev AA, Shimoda M, Ogawa H, Wang EA, և այլք: (2017 թ․ փետրվար). «CD4+ virtual memory: Antigen-inexperienced T cells reside in the naïve, regulatory, and memory T cell compartments at similar frequencies, implications for autoimmunity». Journal of Autoimmunity. 77 (2): 76–88. doi:10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671. PMID 27894837.
  40. ↑ Doitsh G, Cavrois M, Lassen KG, Zepeda O, Yang Z, Santiago ML, և այլք: (2010 թ․ նոյեմբեր). «Abortive HIV infection mediates CD4 T cell depletion and inflammation in human lymphoid tissue». Cell. 143 (5): 789–801. doi:10.1016/j.cell.2010.11.001. PMC 3026834. PMID 21111238.
  41. ↑ Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, և այլք: (2014 թ․ հունվար). «Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection». Nature. 505 (7484): 509–514. Bibcode:2014Natur.505..509D. doi:10.1038/nature12940. PMC 4047036. PMID 24356306.
  42. ↑ Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC (2014 թ․ հունվար). «IFI16 DNA sensor is required for death of lymphoid CD4 T cells abortively infected with HIV». Science. 343 (6169): 428–432. Bibcode:2014Sci...343..428M. doi:10.1126/science.1243640. PMC 3976200. PMID 24356113.
  43. ↑ Zhang C, Song JW, Huang HH, Fan X, Huang L, Deng JN, և այլք: (2021 թ․ մարտ). «NLRP3 inflammasome induces CD4+ T cell loss in chronically HIV-1-infected patients». The Journal of Clinical Investigation. 131 (6) e138861. doi:10.1172/JCI138861. PMC 7954596. PMID 33720048.
  44. ↑ «CD4 Count». www.aids.gov. Արխիվացված է օրիգինալից 2015-04-15-ին. Վերցված է 2015-04-30-ին.
  45. ↑ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, և այլք: (2010 թ․ ապրիլ). «Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection». Nature Medicine. 16 (4): 452–459. doi:10.1038/nm.2106. PMC 4229134. PMID 20208540.
  46. 1 2 Huang W, Berube J, McNamara M, Saksena S, Hartman M, Arshad T, և այլք: (2020 թ․ օգոստոս). «Lymphocyte Subset Counts in COVID-19 Patients: A Meta-Analysis». Cytometry. Part A. 97 (8): 772–776. doi:10.1002/cyto.a.24172. PMC 7323417. PMID 32542842.
  47. 1 2 Perlman S (2020 թ․ օգոստոս). «COVID-19 poses a riddle for the immune system». Nature. 584 (7821): 345–346. doi:10.1038/d41586-020-02379-1. PMID 32807916.

Լրացուցիչ ընթերցանություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Արտաքին հղումներ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «T-հելփերներ» հոդվածին։
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=T-հելփերներ&oldid=10729431» էջից