Ցիտարաբին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Ցիտարաբին
Cytarabin.svg
Cytarabine ball-and-stick.png
Կլինիկական տվյալներ
Վաճառքային անվանումներCytosar-U, Depocyt և այլն
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682222
Թերապևտիկ ապրանքների կարգավորում
Հղիության
կատեգորիա
  • AU: D
  • US: D (ռիսկի առկայություն)
Օգտագործման
եղանակներ
ներարկումային (ներերակային ներարկում կամ ինֆուզիա, ինտրատեկալ, ենթամաշկային)
ԱԹԴ կոդ
Ֆարմակոկինետիկ տվյալներ
Կենսամատչելիություններքին ընդունման դեպքում 20%
Սպիտակուցով կապում13%
Նյութափոխանակությունլյարդ
Կիսատրոհման պարբերություներկֆազ՝ 10 րոպե, 1-3 ժամ
Դուրսբերումերիկամ
Նույնացուցիչներ
CAS համար147-94-4
PubChem CID6253
IUPHAR/BPS
DrugBankDB00987
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB լիգանդ
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.005.188 Խմբագրել Վիքիդատայում
Քիմիական և ֆիզիկական տվյալներ
Քիմիական բանաձևC9H13N3O5
Մոլային զանգված243.217 g/mol g·mol−1
3D մոդել (JSmol)

Ցիտարաբին, հայտնի է նաև որպես ցիտոզին արաբինոզիդ (անգլ.՝ ara-C), քիմիոթերապիայի դեղամիջոց, որն օգտագործվում է սուր միելոբլաստային լեյկոզի (ՍՄԼ), սուր լիմֆոբլաստային լեյկոզի (ՍԼԼ), քրոնիկ միելոբլաստային լեյկոզի (ՔՄԼ) և ոչ Հոջկինյան լիմֆոմայի (ՈՀԼ) բուժման մեջ[1]։ Դա տրվում է հիվանդին ներերակային ու ենթամաշկային ներարկումների, կամ դեպի գլխուղեղ-ողնուղեղային հեղուկ դեղի ներմուծման միջոցով[1]։ Ցիտարաբինն ունի լիպոսոմային կառուցվածք, որի շնորհիվ կան նախնական ապացույցներ ուղեղապատյանների ներգրավմամբ լիմֆոմայի դեպքում ցիտարաբինով բուժման ավելի լավ արդյունքների մասին[1]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են ոսկրածուծի սուպրեսիան (միելոտիքսիկություն), փսխումը, լուծը, լյարդային խնդիրները, ցանը, բերանի խոռոչում խոցային գոացությունները և արյունահոսությունը[1]։ Այլ լուրջ կողմնակի երևույթները ներառում են գիտակցության կորուստը, թոքային հիվանդությունները և ալերգիկ ռեակցիաները[1]։ Հղիության ընթացքում դեղորայքի օգտագործումը կարող է վնաս հասցնել պտղին[1]։ Ցիտարաբինը պատկանում է հակամետաբոլիտներին և նուկլեոզիդի անալոգներին պատկանող դեղամիջոցների ընտանիքներին[2]։ Ազդեցությունը թողնում է ԴՆԹ պոլիմերազ ֆերմենտին ընկճելու շնորհիվ[1]։

Ցիտարաբինն արտոնագրվել է 1960 թվականին և թույլատրվել է բժշկական օգտագործման համար 1969 թվականին[3]։ Այն ընդգրկված է ԱՀԿ-ի (Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպություն) հիմնական դեղանյութերի ցանկում (World Health Organization's List of Essential Medicines), և առողջապահության համակարգում անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղամիջոցներից է[4]։ Զարգացած երկրներում ցիտարաբինի մեկ 500մգ սրվակի մեծածախ արժեքը կազմում է 4,27-5,70 ամերիկյան դոլար[5]։ Այս դեղաչափը Միացյալ Թագավորությունում կազմում է շուրջ 50 ֆունտ ստերլինգ, մինչդեռ լիպոսոմային ձևը կազմում է 1223,75 ֆունտ ստերլինգ ամեն 50 մգ սրվակի համար[2]։

Բժշկական կիրառություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիտարաբինը հիմնականում կիրառվում է սուր միելոբլաստային լեյկոզի, սուր լիմֆոբլաստային լեյկոզի (ՍԼԼ) և լիմֆոմաների դեպքում[6], որոնց դեպքում այն հանդիսանում է ինդուկցված քիմիոթերապիայի առանցքային միջոցը։

Ցիտարաբինը ցուցաբրում է նաև հակավիրուսային ակտիվություն և օգտագործվում է համակարգային հերպեսվիրուսային ինֆեկցիաների բուժման համար։ Ինչևիցե, ցիտարաբինը այդ հարցում շատ ընտրողական չէ և հարուցում է ոսկրածուծի սուպրեսիա (ճնշում) և բազմաթիվ այլ կողմնակի ազդեցություններ։ Հետևաբար ara-C-ն իր թունավոր ազդեցության պատճառով մարդու համար արդյունավետ հակավիրուսային միջոց չէ[7] և սովորաբար օգտագործվում է արյունաբանական քաղցկեղների քիմիոթերապևտիկ բուժումների ժամանակ։

Ցիտարաբինը նաև օգտագործվում է նյարդային համակարգի ուսումնասիրությունների մեջ կուլտուրայում գլիալ բջիջների տարբերակումը կարգավորելու համար։ Գլիալ բջիջների քանակն ունի կարևոր դեր նեյրոնների վրա։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիտարաբինի ցուցաբերած յուրահատուկ թունայնության օրինակ է ուղեղիկային թունավորումը, երբ այն տրվում է բարձր դեղաչափերով, դա էլ կարող է հանգեցնել ատաքսիայի։ Այն կարող է առաջացնել գրանուլոցիտոպենիա (գրանուլոցիտների քանակի նվազում) և օրգանիզմի պաշտպանողական այլ խանգարումների, որոնք էլ կարող են հանգեցնել վարակների։ Այս դեղամիջոցն ունակ է առաջացնելու նաև թրոմբոցիտոպենիա (թրոմբոցիտների քանակի նվազում), ինչն էլ իր հերթին կարող է բերել արյունահոսությունների առաջացման։

Թունայնություն․ լեյկոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա, սակավարյունություն, ստամոքս-աղիքային խանգարումներ, բերանաբորբեր, շաղկապենաբորբ, պնևմոնիտ, տենդ,դերմատիտ, ափ-ներբանային էրիթրոդիզէսթեզիա։ Հազվադեպ միելոպաթիայի մասին հաղորդվել է ցիտարաբինի բարձր դեղաչափերի կամ հաճախակի ինտրատեկալ ներմուծումների դեպքում[8]։

Ցիտարաբինի ուղեցույցներով որոշված բարձր դեղաչափերի օգտագործման ժամանակ կարող է առաջանալ գլխուղեղային և ուղեղիկային դիսֆունկցիաներ, ակնային և թոքային թունավորություններ, ստամոքս-աղիքային ուղու բազմաթիվ խոսցոտումներև ծայրամասային նեյրոպաթիա (հազվադեպ)։

Կողմնակի երևույթների կանխարգելման և բուժիչ ազդեցության բարձրացման նպատակով գնահատվել են այս դեղանյութի տարբեր ածանցյալներ (ներառյալ ամինաթթուն, սպիտակուցը, ճարպաթթուն, ֆոսֆատները), ինչպես նաև ներմուծման տարբեր ուղիները[9]։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիտոզին արաբինոզիդը կազմված է ցիտոզինային հիմքից և արաբինոզ ածխաջրից։ Դա հակամետաբոլիկ բաղադրիչ է, որն ունի 1β-արաբինոֆուրանոզիլցիտոզին քիմիական անվանում։ Որոշ ջրային սպունգներ, որոնց մոտ ի սկզբանե հայտնաբերվել է, օգտագործում են արաբինոզիդ ածխաջրերին տարբեր միացությունների կազմավորման համար (չի հանդիսանում ԴՆԹ-ի բաղադրիչ)։ Ցիտոզին արաբինոզիդը բավականին նման է մարդու ցիտոզին դեօքսիռիբոզին (դեօքսիցիտիդին), որպեսզի հնարավոր լինի նրան ընդգրկել մարդու ԴՆԹ-ի կազմի մեջ, սակայն բավականին տարբեր են, որպեսզի հանգեցնի բջջի մահվան։ Ցիտոզին արաբինոզիդը խանգարում է ԴՆԹ-ի սինթեզը։ Նրա ազդեցությունը իրականացվում է ցիտոզին արաբինոզիդ եռֆոսֆատի արագ փոխարկվելու շնորհիվ, որը վնասում է ԴՆԹ-ն, երբ բջջի կենսացիկլը գտնվում է S փուլում (ԴՆԹ-ի սինթեզ)։ Այդ պատճառով ավելի խոցելի են արագ կիսվող բջիջները, որոնց միտոզի համար հարկավոր է ԴՆԹ-ի կրկնապատկում։ Ցիտոզին արաբինոզիդն ընկճում է և՛ ԴՆԹ[10], և՛ ՌՆԹ պոլիմերազաներին, նուկլեոտիդ ռեդուկտազային, որոնք անհրաժեշտ են ԴՆԹ-ի սինթեզի համար։ Ցիտարաբինը քաղկեղի ժամանակ կիրառվող առաջին դեղամիջոցներից է, որը փոխում է նուկլեոզիդների ածխաջրային բաղադրիչը։ Քաղցկեղային այլ դեղորայքները ձևափոխում են կառուցվածքային հենքը[11]։

Ցիտարաբինը հաճախ օրգանիզմ է ներմուծվում կաթիլային ներերակային ներարկումների միջոցով, որին հաջորդում է երկֆազային դուրս բերումը՝ սկզբնական շրջանում արտազատման բարձր արագություն հետո դեղանյութի ավելի դանդաղ արտազատում[12]։ Ցիտարաբինը տեղափոխվում է դեպի բջիջներ գլխավորապես hENT-1-ի (անգլ.՝ human equilibrative nucleoside transporter-1, մարդու հավասարակշռված նուկլեոզիդային փոխադրող-1) միջոցով[13]։ Դեղամիջոցը դեօքսիցիտիդին կինազ ֆերմենտի ազդեցությամբ ենթարկվում է մոնոֆոսֆորիլացման, և, ի վերջո, վերածվում է ցիտարաբին-5՛-եռֆոսֆատի, որը հանդիսանում է նյութափոխանակության ակտիվ արգասիք, և ԴՆԹ-ի սինթեզի ժամանակ միանում է ԴՆԹ-ին։

Հաղորդվել են կայունության առաջացման տարբեր մեխանիզմների մասին[14]։ Ցիտարաբինն արյան շիճուկում արագ դեզամինացվում է ցիտիդին դեամինազի, որը հանդիսանում է ուրացիլի ոչ ակտիվ ածանցյալը։ Ցիտարաբին-5՛-մոնոֆոսֆատը դեզամինացվում է դեօքսիցիտիդիլատ դեամիազ ֆերմենտի ազդեցությամբ՝ առաջացնելով ոչ ակտիվ ուրիդին-5՛-մոնոֆոսֆատ ածանցյալի առաջացմանը[15]։ Ցիտարաբի-5՛-տրիֆոսֆատը հանդիսանում է SAMDH1-ի սուբստրատ[16]։ Բացի այդ, SAMDH1-ն սահմանափակում է հիվանդների մոտ ցիտարաբինի ազդեցության արդյունավետությունը[17]։

Օգտագործվում է նաև որպես հակավիրուսային, որը պայմանավորված է վիրուսի ԴՆԹ-ի սինթեզի ցիտարաբին-5՛-եռֆոսֆատի վրա ընկճող ազդեցությամբ[18]։ Ցիտարաբինն ունակ է, հյուսվածքային կուլտուրայի աճեցման ընթացքում, ընկճելու բջիջներում հերպեսվիրուսի և բնական ծաղկի վիրուսի կրկնապատկումը։ Ինչևիցե, ցիտարաբինի հակավիրուսային բուժումը արդյունավետ է միայն հերպեսվիրուսային վարակի համար, այն էլ մկների մոդելների մոտ։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցիտարաբինն առաջին անգամ սինթեզվել է 1959 թվականին Ռիչարդ Վալվիկի, Վալդեն Ռոբերտսի, Չառլս Դեկկերի կողմից Կալիֆոռնիայի համալսարանում (Բերկլի)[19]։

Այն հաստատվել է ԱՄՆ-ի Սննդի և Դեղորայքի Վերահսկողության Ադմինիստրացիայի կողմից 1969 թվականին, և սկզբնական շրջանում վաճառվել է ԱՄՆ-ում Upjohn դեղագործական ընկերության կողմից Cytosar-U վաճառքային անվան տակ։

Անվանումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հայտնի է նաև որպես ara-C (արաբինոֆուրանոզիլ ցիտիդին)[20]։

  • Cytosar-U
  • Tarabine PFS (Pfizer դեագործական ընկերության արտադրանք)
  • Depocyt (երկարատև ազդեցության լիպոսոմալ ձև)
  • AraC

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 «Cytarabine»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 11 June 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  2. 2,0 2,1 British national formulary: BNF 69 (69 ed.)։ British Medical Association։ 2015։ էջ 589։ ISBN 9780857111562 
  3. Fischer Janos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 511։ ISBN 9783527607495։ Արխիվացված օրիգինալից 2016-12-20-ին 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  5. «Cytarabine»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 8 December 2016 
  6. «Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results»։ Haematologica 92 (10): 1327–34։ October 2007։ PMID 18024370։ doi:10.3324/haematol.11068 
  7. Lauter CB., Bailey EJ., Lerner AM. (Nov 1974)։ «Assessment of cytosine arabinoside as an antiviral agent in humans.»։ Antimicrob Agents Chemother 6 (5): 598–602։ PMC 444699։ PMID 15825312։ doi:10.1128/aac.6.5.598 
  8. «Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies»։ Cancer 74 (11): 3034–41։ December 1994։ PMID 7954266։ doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O 
  9. «Development of cytarabine prodrugs and delivery systems for leukemia treatment»։ Expert Opinion on Drug Delivery 7 (12): 1399–1414։ 2010։ doi:10.1517/17425247.2010.527330 
  10. Perry, Michael J. (2008)։ The Chemotherapy source book։ Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 80։ ISBN 0-7817-7328-8 
  11. Feist Patty (April 2005)։ «A Tale from the Sea to Ara C»։ Արխիվացված օրիգինալից 2007-03-06-ին 
  12. «ara-C in plasma and ara-CTP in leukemic cells after subcutaneous injection and continuous intravenous infusion of ara-C in patients with acute nonlymphoblastic leukemia»։ Semin Oncol 14 (2 (Suppl 1)): 167–71։ Jun 1987։ PMID 3589691 
  13. «The role of membrane transporters in cellular resistance to anticancer nucleoside drugs»։ Cancer Treat Res 112: 27–47։ 2002։ PMID 12481710 
  14. «Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs»։ Chem Rev 116 (23): 14379–14455։ Dec 2016։ PMID 27960273։ doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209 
  15. «Cytidine and deoxycytidylate deaminase inhibition by uridine analogs»։ Biochem Pharmacol 29 (5): 807–11։ Mar 1980։ PMID 20227960։ doi:10.1016/0006-2952(80)90561-4 
  16. «Substrates and Inhibitors of SAMHD1»։ PLOS ONE 12 (1): e0169052։ Jan 2017։ PMC 5207538 ։ PMID 28046007։ doi:10.1371/journal.pone.0169052 
  17. «SAMHD1 is a biomarker for cytarabine response and a therapeutic target in acute myeloid leukemia»։ Nat Med 23: 250–255։ Dec 2016։ PMID 27991919։ doi:10.1038/nm.4255 
  18. Lemke, Thomas L., Williams, David H., Foye, William O. (2002)։ Foye's principles of medicinal chemistry։ Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins։ էջ 963։ ISBN 0-683-30737-1 
  19. Sneader, Walter (2005)։ Drug discovery: a history։ New York: Wiley։ էջ 258։ ISBN 0-471-89979-8 
  20. «Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells»։ Neoplasia 10 (12): 1402–10։ December 2008։ PMC 2586691։ PMID 19048119։ doi:10.1593/neo.08972 

Արտաքին աղբյուրներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]