Jump to content

Տետանոտոքսին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Տետանոտոքսին
Քիմիական միացություն Խմբագրել Wikidata
սպիտակուց, neurotoxin Խմբագրել Wikidata
Մասն էBotulinum and Tetanus Toxin Family Խմբագրել Wikidata
Տաքսոնի ելանյութClostridium tetani Խմբագրել Wikidata
EC enzyme number3.4.24.68 Խմբագրել Wikidata
Տետանոսպազմինի կառուցվածքը
Տետանոսպազմինի ազդեցության մեխանիզմը

Տետանոտոքսին (TeNT), չափազանց հզոր նեյրոտոքսին, որը արտադրվում է Տետանուսի կլոստրիդիում (Clostridium tetani)[1] բակտերիայի վեգետատիվ բջջի կողմից՝ անաերոբ պայմաններում և հանգեցնում է փայտացման։ Դրանք սովորաբար հանդիպում են հողային միջավայրում, սակայն այնտեղ կլոստրիդիաների գործառույթը հայտնի չէ։ Թույնը հայտնի է նաև հետևյալ անվանումներով՝ սպազմոգեն թույն, տենտոքսիլիզին, տետանոսպազմին կամ տետանուսի նեյրոթույն։

Այս թույնի միջին մահաբեր դոզան (LD₅₀) գնահատվել է մոտավորապես 2.5–3 նգ/կգ[2][3], ինչը այն դարձնում է աշխարհում երկրորդ ամենամահաբեր հայտնի թույնը՝ զիջելով միայն հարակից բոտուլոտոքսինին (LD₅₀՝ 2 նգ/կգ)[4]: Այնուամենայնիվ, այս տվյալները ստացվել են բացառապես մկների վրա կատարված փորձերի արդյունքում և հնարավոր է, որ մարդկանց և այլ կենդանիների պատսխան արձագանքը տոքսինին տարբերվի։

Բացի այդ, Clostridium tetani–ն արտադրում է նաև էկզոթույն՝ տետանոլիզին, որը հեմոլիզին է և առաջացնում է հյուսվածքների քայքայում[5]:

Տարածում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տետանոտոքսինը տարածվում է հյուսվածքային միջավայրերով՝ անցնելով ավշային և արյունատար համակարգեր։ Այն ներթափանցում է նյարդային համակարգ նյարդամկանային միացումների մակարդակում, և դինեինների մասնակցությամբ իրականացվող հետադարձ (ռետրոգրադ) ակսոնալ տրանսպորտի միջոցով շարժվում է նյարդային ցողուններով դեպի կենտրոնական նյարդային համակարգ (ԿՆՀ)[6][7]:

Կառուցվածք

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տետանոտոքսին սպիտակուցը ունի 150 կԴա մոլեկուլային զանգված։ Այն տրանլյացիայի է ենթարկվում tetX գենից որպես մեկ ամբողջական սպիտակուց, որը հետագայում ճեղքվում է երկու մասի՝ 100 կԴա ծանր կամ B-շղթայի և 50 կԴա թեթև կամ A-շղթայի։ Շղթաները միմյանց հետ կապված են դիսուլֆիդային կապով։

  • B-շղթան կապվում է նեյրոնային թաղանթի դիսիալոգանգլիոզիդների (GD2 և GD1b) հետ և պարունակում է տրանսլոկացիոն դոմեն, որը նպաստում է սպիտակուցի անցմանը թաղանթով և դրա ներթափանցմանը նեյրոնի մեջ։
  • A-շղթան, որը M27 ընտանիքին պատկանող ցինկային էնդոպեպտիդազ է, գրոհում է վեզիկուլների հետ կապված թաղանթային սպիտակուց՝ VAMP–ին։

Այս սպիտակուցը կոդավորող tetX գենը տեղակայված է PE88 պլազմիդի վրա[8][9]:

Կապող դոմենի և պեպտիդազային դոմենի մի քանի կառուցվածքներ որոշվել են ռենտգենյան կրիստալոգրաֆիայի մեթոդով և ներառված են PDB տվյալների բազայում[10]:

Ազդեցության մեխանիզմ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

TeNT-ի ազդեցության մեխանիզմը կարելի է բաժանել և քննարկել հետևյալ փուլերով՝

Փոխադրում
  1. Պերիֆերիկ նեյրոններում սպեցիֆիկ կապում
  2. Հետադարձ (ռետրոգրադ) ակսոնալ տրանսպորտ դեպի ԿՆՀ-ի ինհիբիտոր ինտերնեյրոններ
  3. Տրանսցիտոզ ակսոնից դեպի ինհիբիտոր ինտերնեյրոններ
Ազդեցություն
  1. Ջերմաստիճանի և pH-ի ազդեցությամբ թեթև շղթայի տեղափոխում ցիտոզոլ
  2. Կտրելով կապը թեթև և ծանր շղթաների միջև դիսուլֆիդային կամրջի վերականգնում թիոլների
  3. Սինապտոբրևինի ճեղքում −Gln⁷⁶–Phe⁷⁷ կապի մակարդակում

Առաջին երեք փուլերը նկարագրում են տետանուտոքսինի անցումը ծայրամասային նյարդային համակարգից դեպի ԿՆՀ, որտեղ այն ներծծվում է և իրականացնում է իր վերջնական ազդեցությունը։ Վերջին երեք փուլերը ներկայացնում են այն կենսաքիմիական փոփոխությունները, որոնք անհրաժեշտ են նեյրոտոքսինի վերջնական ազդեցության իրականացման համար։

Տրանսպորտը դեպի ԿՆՀ ինհիբիտոր ինտերնեյրոններ սկսվում է այն բանից, որ B-շղթան միջնորդում է TeNT-ի նեյրոսպեցիֆիկ կապումը նյարդային վերջույթի թաղանթին։ Այն կապվում է GT1b պոլիսիալոգանգլիոզիդներին՝ Clostridium botulinum նեյրոթույնի նմանությամբ։ Բացի այդ, այն կապվում է նաև մեկ այլ՝ քիչ ուսումնասիրված, GPI-խարսխված սպիտակուցային ռեցեպտորի հետ, որը ավելի սպեցիֆիկ է TeNT-ի համար[11][12]: Երկու ռեցեպտորներն էլ՝ գանգլիոզիդը և GPI-խարսխված սպիտակուցը, տեղակայված են լիպիդային միկրոդոմեններում և երկուսն էլ անհրաժեշտ են TeNT-ի սպեցիֆիկ կապման համար[12]: Կապումից հետո նեյրոթույնը էնդոցիտոզի միջոցով ներթափանցում է նյարդային վերջույթներ և սկսում է տեղափոխվել ակսոնով դեպի ողնուղեղային նեյրոններ։ Հաջորդ փուլը՝ տրանսցիտոզը ակսոնից դեպի ԿՆՀ-ի ինհիբիտոր ինտերնեյրոններ TeNT-ի ազդեցության ամենաքիչ ուսումնասիրված փուլերից մեկն է։ Ներգրավված են առնվազն երկու ուղիներ՝ մեկը հիմնված է սինապսային վեզիկուլ 2-ի (SV2) վերամշակման համակարգի վրա, իսկ մյուսը՝ անկախ է դրանից[13]:

Երբ վեզիկուլը գտնվում է ինհիբիտոր ինտերնեյրոնի ներսում, դրա տրանսլոկացիան միջնորդվում է pH-ով և ջերմաստիճանով, մասնավորապես՝ վեզիկուլի ներսում ցածր (թթվային) pH-ով և ֆիզիոլոգիական նորմալ ջերմաստիճանով[14][15]: Թույնի դեպի ցիտոզոլ տեղափոխումից հետո տեղի է ունենում դիսուլֆիդային կապի քիմիական վերականգնում՝ թիոլների առաջացմամբ, հիմնականում NADPH–թիոռեդոքսին ռեդուկտազա–թիոռեդոքսին ֆերմենտային համակարգի միջոցով։ Արդյունքում թեթև շղթան ազատվում է և կարողանում է ճեղքել սինապտոբրևինի Gln⁷⁶–Phe⁷⁷ կապը[16]: Սինապտոբրևինի ճեղքումը ազդում է լուծելի NSF կցման սպիտակուցի (SNARE) միջուկի կայունության վրա՝ խոչընդոտելով դրա անցումը ցածր էներգետիկ կոնֆորմացիայի, որը հանդիսանում է NSF–ի կապման թիրախ[17]: Synaptobrevin is an integral V-SNARE necessary for vesicle fusion to membranes. Սինապտոբրևինը հանդիսանում է կարևոր V-SNARE սպիտակուց, որը անհրաժեշտ է վեզիկուլների թաղանթային միաձուլման համար։ TeNT-ի վերջնական թիրախը սինապտոբրևինի ճեղքումն է, որը նույնիսկ փոքր չափաբաժնով խաթարում է ինհիբիտոր ինտերնեյրոններից նեյրոմեդիատորների էքզոցիտոզը։ Ինհիբիտոր նեյրոմեդիատորների՝ γ-ամինոկարագաթթվի (GABA) և գլիցինի արտազատման արգելակումը հանդիսանում է TeNT-ի առաջացրած ֆիզիոլոգիական ազդեցությունների անմիջական պատճառը: GABA-ն արգելակում է մոտոր նեյրոնները, և դրա արգելակման հետևանքով տետանուսի թույնը առաջացնում է արտահայտված սպաստիկ կաթված[18]: A-շղթայի ազդեցությունը նաև խանգարում է ախտահարված նեյրոնների կողմից խթանիչ նեյրոմեդիատորների[19], արտազատմանը՝ սինապտոբրևին 2 սպիտակուցի քայքայման միջոցով[20]: Այս համակցված ազդեցության արդյունքում նույնիսկ նվազագույն զգայական գրգռիչները առաջացնում են մկանների վտանգավոր գերճնշում, քանի որ մոտոր ռեֆլեքսների արգելակումը խափանվում է, ինչի հետևանքով առաջանում են ագոնիստ և անտագոնիստ մկանախմբերի համընդհանուր կծկումներ, որոնք կոչվում են «տետանիկ սպազմ»։

Կլինիկա

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Փայտացման կլինիկական դրսևորումները պայմանավորված են այն հանգամանքով, որ տետանոտոքսինը արգելակում է ինհիբիտոր նյարդային ազդակները՝ խանգարելով նեյրոմեդիատորների արտազատմանը, այդ թվում՝ գլիցինի և γ-ամինոկարագաթթվի (GABA)։ Այս ինհիբիտոր նեյրոմեդիատորները սովորաբար արգելակում են α-մոտոր նեյրոնները։ Ինհիբիցիայի նվազման պայմաններում α-մոտոր նեյրոնների հանգստյան ակտիվության հաճախականությունը բարձրանում է, ինչի արդյունքում զարգանում են մկանային կարկամություն, անարգել մկանային կծկումներ և սպազմեր։

Բնորոշ կլինիկական նշաններն են risus sardonicus-ը (կոշտ, ֆիքսված ժպիտ), տրիզմերը (հայտնի որպես «փակված ծնոտ») և օպիսթոտոնուսը (կոշտ, աղեղաձև հետ թեքված մարմին)։ Կարող են առաջանալ նաև ցնցումներ: Հնարավոր է նաև որ ինքնավար նյարդային համակարգի ախտահարումը։

Տետանոսպազմինը կարծես կանխում է նեյրոմեդիատորների արտազատումը՝ սելեկտիվ կերպով ճեղքելով սինապսային վեզիկուլների մի բաղադրիչ՝ սինապտոբրևին II-ը[21]: Ինհիբիցիայի կորուստը ազդում է նաև ողնուղեղի կողմնային գորշ նյութում գտնվող սիմպաթիկ պրեգանգլիոնար նեյրոնների վրա՝ առաջացնելով սիմպաթիկ գերակտիվություն և շրջանառվող կատեխոլամինների բարձր մակարդակներ։ Արդյունքում կարող են զարգանալ զարկերակային հիպերտենզիա և տախիկարդիա՝ փոխարինվելով հիպոտենզիայով և բրադիկարդիայով[22][23]:

Տետանիկ սպազմերը կարող են դրսևորվել օպիսթոտոնուսի բնորոշ ձևով և լինել այնքան ծանր, որ առաջացնեն երկար խողովակային ոսկրերի կոտրվածքներ։ Կարճ նյարդերն առաջինն են ենթարկվում արգելակման, ինչի հետևանքով ի հայտ են գալիս դեմքի և ծնոտի վաղ բնորոշ ախտանշանները՝ սարդոնիկ ժպիտը(risus sardonicu) և տրիզմերը («lock-jaw»)։

Իմունիտետ և պատվաստում

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իր ծայրահեղ բարձր թունավորության պատճառով տետանոսպազմինի նույնիսկ մահաբեր դոզան կարող է բավարար չլինել իմունային պատասխան առաջացնելու համար։ Այդ պատճառով բնական ճանապարհով ձեռք բերված փայտացման վարակը սովորաբար չի ապահովում իմունիտետ հետագա վարակների նկատմամբ։ Փոխարենը կիրառվում է իմունիզացիան (որը մշտական չէ և պահանջում է պարբերական կրկնակի պատվաստումներ), որի ընթացքում օգտագործվում է թույնից ստացված՝ ավելի քիչ վտանգավոր տոքսինը, ինչպես փայտացման պատվաստանյութում և որոշ համակցված պատվաստանյութերում (օրինակ՝ ԱԴՓ)։

Ծանոթագրություններ

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
  1. ↑ «Tetanospasmin» Դորլանդի բժշկական բառարանում
  2. ↑ «Chapter 21: Tetanus». CDC. Վերցված է 2017-01-18-ին.
  3. ↑ «Toxin Table». Environmental Health & Safety » University of Florida. Արխիվացված է օրիգինալից 2017-01-18-ին. Վերցված է 2017-01-18-ին.
  4. ↑ «Botulism». World Health Organization. Վերցված է 2017-01-18-ին.
  5. ↑ Willey J (2009). Prescott's Principles of Microbiology. New York City, NY: McGraw-Hill. էջեր 481. ISBN 978-0-07-337523-6.
  6. ↑ Farrar JJ, Yen LM, Cook T, Fairweather N, Binh N, Parry J, Parry CM (2000 թ․ սեպտեմբեր). «Tetanus». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 69 (3): 292–301. doi:10.1136/jnnp.69.3.292. PMC 1737078. PMID 10945801.
  7. ↑ Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G (2003 թ․ նոյեմբեր). «Myosin Va and microtubule-based motors are required for fast axonal retrograde transport of tetanus toxin in motor neurons». Journal of Cell Science. 116 (Pt 22): 4639–4650. doi:10.1242/jcs.00727. PMID 14576357.
  8. ↑ Eisel U, Jarausch W, Goretzki K, Henschen A, Engels J, Weller U, Hudel M, Habermann E, Niemann H (1986 թ․ հոկտեմբեր). «Tetanus toxin: primary structure, expression in E. coli, and homology with botulinum toxins». The EMBO Journal. 5 (10): 2495–2502. doi:10.1002/j.1460-2075.1986.tb04527.x. PMC 1167145. PMID 3536478.
  9. ↑ Popp D, Narita A, Lee LJ, Ghoshdastider U, Xue B, Srinivasan R, Balasubramanian MK, Tanaka T, Robinson RC (2012 թ․ հունիս). «Novel actin-like filament structure from Clostridium tetani». The Journal of Biological Chemistry. 287 (25): 21121–21129. doi:10.1074/jbc.M112.341016. PMC 3375535. PMID 22514279.
  10. ↑ «Advanced Search for UniProt ID P04958». Protein Databank in Europe (PDBe).
  11. ↑ Munro P, Kojima H, Dupont JL, Bossu JL, Poulain B, Boquet P (2001 թ․ նոյեմբեր). «High sensitivity of mouse neuronal cells to tetanus toxin requires a GPI-anchored protein». Biochemical and Biophysical Research Communications. 289 (2): 623–629. Bibcode:2001BBRC..289..623M. doi:10.1006/bbrc.2001.6031. PMID 11716521.
  12. 1 2 Winter A, Ulrich WP, Wetterich F, Weller U, Galla HJ (1996 թ․ հունիս). «Gangliosides in phospholipid bilayer membranes: interaction with tetanus toxin». Chemistry and Physics of Lipids. 81 (1): 21–34. doi:10.1016/0009-3084(96)02529-7. PMID 9450318.
  13. ↑ Yeh FL, Dong M, Yao J, Tepp WH, Lin G, Johnson EA, Chapman ER (2010 թ․ նոյեմբեր). «SV2 mediates entry of tetanus neurotoxin into central neurons». PLOS Pathogens. 6 (11) e1001207. doi:10.1371/journal.ppat.1001207. PMC 2991259. PMID 21124874.
  14. ↑ Pirazzini M, Rossetto O, Bertasio C, Bordin F, Shone CC, Binz T, Montecucco C (2013 թ․ հունվար). «Time course and temperature dependence of the membrane translocation of tetanus and botulinum neurotoxins C and D in neurons». Biochemical and Biophysical Research Communications. 430 (1): 38–42. Bibcode:2013BBRC..430...38P. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.048. PMID 23200837.
  15. ↑ Burns JR, Baldwin MR (2014 թ․ օգոստոս). «Tetanus neurotoxin utilizes two sequential membrane interactions for channel formation». The Journal of Biological Chemistry. 289 (32): 22450–22458. doi:10.1074/jbc.m114.559302. PMC 4139251. PMID 24973217.
  16. ↑ Pirazzini M, Bordin F, Rossetto O, Shone CC, Binz T, Montecucco C (2013 թ․ հունվար). «The thioredoxin reductase-thioredoxin system is involved in the entry of tetanus and botulinum neurotoxins in the cytosol of nerve terminals». FEBS Letters. 587 (2): 150–155. Bibcode:2013FEBSL.587..150P. doi:10.1016/j.febslet.2012.11.007. PMID 23178719.
  17. ↑ Pellegrini LL, O'Connor V, Lottspeich F, Betz H (1995 թ․ հոկտեմբեր). «Clostridial neurotoxins compromise the stability of a low energy SNARE complex mediating NSF activation of synaptic vesicle fusion». The EMBO Journal. 14 (19): 4705–4713. doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb00152.x. PMC 394567. PMID 7588600.
  18. ↑ Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (Professional: Expert Consult - Online Kindle ed.). Elsevier Health.
  19. ↑ Kanda K, Takano K (1983 թ․ փետրվար). «Effect of tetanus toxin on the excitatory and the inhibitory post-synaptic potentials in the cat motoneurone». The Journal of Physiology. 335: 319–333. doi:10.1113/jphysiol.1983.sp014536. PMC 1197355. PMID 6308220.
  20. ↑ Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverino de Laureto P, DasGupta BR, Montecucco C (1992 թ․ հոկտեմբեր). «Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neurotransmitter release by proteolytic cleavage of synaptobrevin». Nature. 359 (6398): 832–835. Bibcode:1992Natur.359..832S. doi:10.1038/359832a0. PMID 1331807. S2CID 4241066.
  21. ↑ Todar K (2005). «Pathogenic Clostridia, including Botulism and Tetanus». Todar's Online Textbook of Bacteriology. Վերցված է 2018 թ․ հունիսի 24-ին.
  22. ↑ Loscalzo J, Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (2008). Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.
  23. ↑ Yabes Jr JM, McLaughlin R. Brusch JL (ed.). «Tetanus in Emergency Medicine». Emedicine. Վերցված է 2011-09-01-ին.

Գրականություն

[խմբագրել | խմբագրել կոդը]
Ստացված է «https://hy.wikipedia.org/w/index.php?title=Տետանոտոքսին&oldid=10654338» էջից