Վինկրիստին

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Վինկրիստին
Vincristine3DanBS.gif
Քիմիական բանաձևC₄₆H₅₆N₄O₁₀
Մոլային զանգված824,399644 զանգվածի ատոմական միավոր[1] գ/մոլ
Դասակարգում
CAS համար57-22-7
PubChem5978
EINECS համար200-318-1
SMILESCCC1(CC2CC(C3=C(CCN(C2)C1)C4=CC=CC=C4N3)(C5=C(C=C6C(=C5)C78CCN9C7C(C=CC9)(C(C(C8N6C=O)(C(=O)OC)O)OC(=O)C)CC)OC)C(=O)OC)O
ЕС200-318-1
ChEBI5758
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Վինկրիստին, կամ այլ կերպ լեյրոկրիստին, վաճառքային անունը՝ Օնկովին, քիմիոթերապևտիկ դեղ, որը կիրառվում է տարբեր տեսակի քաղցկեղների բուժման համար[2]։ Դրանցից են սուր լիմֆոցիտային լեյկեմիան, սուր միելոիդ լեյկեմիան, Հոջկինի լիմֆոման, նեյրոբլաստոման, թոքի մանր բջջային քաղցկեղը և այլն[2]։ Այն կիրառում են ներերակային ձևով[2]։

Հիվանդների մեծ մասը վինկրիստինով բուժման ընթացքում ունենում են որոշ կողմնակի երևույթներ[2]։ Հաճախ այն առաջացնում է զգայության փոփոխություններ, մազաթափություն, փորկապություն, քայլքի դժվարացում և գլխացավեր[2]։ Ծանր կողմնակի երևույթներից են նեյրոպաթիկ ցավը, թոքերի վնասումը կամ լեյկոցիտների քանակի նվազումը, ինչը բարձրացնում է վարակման ռիսկը[2]։ Հղիների կողմից կիրառման դեպքում կարող է դիտվել պտղի վնասում[2]։ Այն կանգնեցնում է բջիջների նորմալ բազմացումը[2]։

Վինկրիստինը առաջին անգամ սինթեզվել է 1961թ․[3]։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղերը[4]։ Զարգացող երկրներում դեղի 1 դեղաչափի արժեքը կազմում է 1․80-42․60 ԱՄՆ $[5]։ Այն վինկա ալկալոիդ է, որը կարելի է ստանալ Մադագասկարում աճող բաց երկնագույն Catharanthus roseus -ից[3]։

Բժշկական ցուցումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վինկրիստինը ներմուծվում է ներերակային ճանապարհով տարբեր քիմիոթերապևտիկ բուժումների սխեմաների կազմում[6]։ Այն հիմնականում կիրառվում է ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի բուժման համար CHOP սխեմայում, Հոջկինի լիմֆոմայի բուժման համար MOPP, COPP, BEACOPP սխեմաների կազմում և, ավելի քիչ հայտնի, Սթենֆորդ V սխեմայում՝ սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիայի բուժման համար, ինչպես նաև նեֆրոբլաստոմայի բուժման մեջ[6]։ Այն կիրառվում է նաև դեքսամետազոնի և L-ասպարագինազայի հետ՝ ՍԼԼ-ի բուժման սխեմայում, և պրեդնիզոնի հետ միասին՝ մանկական լեյկեմիաների բուժման մեջ[6]։ Երբեմն, վինկրիստինը օգտագործվում է որպես իմունաճնշիչ դեղ, օրինակ՝ թրոմբոտիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանի կամ իդիոպաթիկ թրոմբոցիտպակասորդային վարդացանի բուժման համար[6]։

Կողմնակի երևույթներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վինկրիստինի հիմնական կողմնակի երևույթներն են՝ քիմիոթերապիայով խթանված ծայրամասային նեյրոպաթիան, հիպոնատրեմիան, փորկապությունը և մազաթափությունը։

Քիմիոթերապիայով խթանված նեյրոպաթիան կարող է լինել այնքան ծանր, որ կարիք լինի նվազեցնելու կամ դադարեցնելու օգտագործումը։ Այս դեպքում ախտանշաններն ընդգրկում են՝ հարաճուն ծակծոցներ ու թմրածություն, ցավ և ցրտային գերզգայնություն, որը սկսվում է ձեռքերից և ոտքերից, երբեմն, ախտահարելով նաև արմունկներն ու ծնկները[7]։ Ծայրամասային նեյրոպաթիայի առաջին ախտանշաններից են` ոտնաթաթի կախվածությունը․ վերջինիս ընտանեկան պատմության և/կամ Շարկո-Մարի-Տուտի հիվանդության դեպքում վինկրիստինի օգտագործումը խորհուրդ չի տրվում[8]։

Սխալմամբ վինկա ալկալոիդների ներարկումը ողնուղեղային խողովակ (ինտրատեկալ ներարկում) շատ վտանգավոր է, գրեթե 100 % մահացությամբ։ Բժշկական գրականությունում ներկայացված են զանգվածային էնցեֆալոպաթիայի հետևանքով վերել պարալիզի, ողնուղեղային նյարդի չկարգավորվող ցավով ուղեկցվող դեմիելինիզացիայի դեպքեր, որոնք գրեթե միշտ բերում են մահվան։ Ագրեսիվ և անհետաձգելի միջամտության պարագայում որոշ հիվանդներ հաղթահարում են այս բարդությունը։ Բուժական միջոցառումներից են ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի լվացումը և պաշտպանական դեղամիջոցների ներարկումը[9]։ Երեխաների մոտ ապրելիությունը ավելի բարձր է։ Մի երեխա, ով ստացել էր ագրեսիվ բուժում անմիջապես ներարկման պահին, գրեթե ամբողջությամբ վերականգնվել է, միայն որոշ մնացորդային նյարդաբանական խնդիրների պահպանվածությամբ[10]։ Չինաստանում 2007թ-ին նկարագրվեցին անուշադրությամբ վինկրիստինի ինտրատեկալ ներարկման դեպքեր, երբ Շանհաի Հուալիանի ընկերության արտադրած ցիտարաբինի և մեթոտրեքսատի (երկուսն էլ կիրառվում են ինտրատեկալ) մեջ հայտնաբերվել է կոնտամինացված վինկրիստին[11]։

Վինկրիստինի շատ օգտագործումից առաջանում է դեղորայքակայունություն, պայմանավորված p-գլիկոպրոտեինային պոմպի գերէքսպրեսիայով։ Փորձեր են արվում շրջանցելու դեղորայքակայունությունը՝ ավելացնելով վինկրիստինի մոլեկուլի ածանցյալներ և փոփոխված ձևեր[12]։

Ազդեցության մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Վինկրիստինի ազդեցությունը պայմանավորված է տուբուլին սպիտակուցի հետ մասնակի կապումով՝ կանգնեցնելով տուբուլինի դիմերների պոլիմերացումը միկրոխողովակների, անհնարին դարձնելով բջջի կողմից քրոմոսոմների տարանջատումը մետաֆազի փուլում[13]։ Արդյունքում բջիջը ենթարկվում է ապոպտոզի[14]։ Վինկրիստինի մոլեկուլը ընկճում է լիմֆոցիտների բազմացումն ու հասունացումը[15]։ Ամեն դեպքում Վինկրիստինը ախտահարում է ոչ միայն քաղցկեղային բջիջներինը այլ նաև բոլոր արագ կիսվող բջիջներին, պայմանավորելով դեղի խիստ սպեցիֆիկ կիրառման անհրաժեշտությունը[16]։

Դեղաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Catharanthus roseus -ից բնական ճանապարհով անջատված վինկրիստինը կազմում է վերջինիս ընդհանուր արտադրության ընդամենը 0․0003%-ը։ Այս պատճառով էլ այժմ գոյություն ունեն սինթետիկ վինկրիստինի ստացման այլընտրանքային մեթոդներ[17]։ Վինկրիստինի արտադրությունը կատարվում է ինդոլային ալկալոիդ վինդոլինի և վինկա բույսի՝ կաթարանտինի համակցված կիսասինթեզից[18]։ Այժմ այն սինթեզվում ե նաև ստերեոկարգավորված ընդհանուր սինթեզի տեխնիկայով, որի հիմքում C18' և C2' ճշգրիտ ստերեոքիմիան է։ Այս ածխածինների բացարձակ ստերեոքիմիան պատասխանատու է վինկրիստինի հակաքաղցկեղային ակտիվության համար[19]։

Վինկրիստինի լիպոսոմային ինկապսուլացիան բարձրացնում է վինկրիստինի արդյունավետությունը, միաժամանակ նվազեցնելով վերջինիս նեյրոտոքսիկությունը։ Լիպոսոմային ինկապսուլացիան մեծացնում է վինկրիստինի շիճուկային խտությունը և օրգանիզմում շրջանառման ժամանակը, հեշտացնելով բջիջների կողմից դեղի զավթումը[20]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Դարեր շարունակ օգտագործվելով որպես ժողովրդական միջոց, 1950-ականներին կատարված հետազոտությամբ պարզ դարձավ, որ Catharanthus roseus -ում առկա են մոտ 120 ալկալոիդներ, որոնց մեծ մասը կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ են՝ ամենահայտնի երկուսը վինկրիստինն ու վինբլաստինն են[21]։ Սկզբնական հետազոտություններում նրանց օգտակարությունը շաքարային դիաբետի ժամանակ հիասթափեցնող էր, սակայն այն առաջացնում էր ոսկրածուծի ընկճում, որից հետո սկսեցին հետազոտել նրանց ազդեցությունը մկների մոտ լեյկեմիաների ժամանակ, որոնց ապրելիությունը բարձրացավ վինկայի պրեպարատի կիրառման ֆոնին։ Բույսը սկզբից մշակում են Skelly-B ճարապազող նյութով և բենզենի էքստրակտով, բերելով A ֆրակցիայի առաջացման։ Այնուհետև այս A ֆրակցիան մշակում են ալյումինի օքսիդով, քրոմատոգրաֆիայով, եռքլորմեթանով, բենզ-դիքլորմեթանով և pH-ով անջատում վինկրիստինը[22]։

1963թ-ի հունիսին ԱՄՆ-ի սննդի և դեղերի վերահսկման կենտրոնը հաստատեց վինկրիստինի օգտագործումը Օնկովին անվան տակ, որպես հիմնական քիմիոթերապևտիկ միջոց[13]։ Այն առաջին անգամ հայտնաբերվել է Էլի Լիլլի և ընկերություն կազմակերպության կողմից՝ բժիշկ Ջ․Գ․ Արմսթրոնգի գլխավորած հետազոտական խմբի կատարած հետազոտությունում։ Էլի Լիլլին ծախսեց հսկայական քանակությամբ Catharanthus roseus-ի բույսեր։ Նրանց անհրաժեշտ եղավ 1 տոննա չորացրած տերևներ 1 պտղունց վինկրիստին ստանալու համար։ Այն աճեցնում էին Թեքսասի ֆերմաներից մեկում, վինկրիստին ստանալու համար[23]։

Մատակարարներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ԱՄՆ-ում դեղի 3 ջեներիկները արտադրում են APP, Մեյն և Սիկոր (Տեվա) կազմակերպությունները։

Հետազոտություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2012թ-ին սննդի և դեղերի վերահսկման կազմակերպությունը հաստատեց վինկրիստինի լիպոսոմալ ձևի օգտագործումը Մարգիբո անվան տակ[24][25]։ Նանոմասնիկային ձևի պատրաստման հետազոտությունները սկսել են 2014թ-ից[26]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 vincristine
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 «Vincristine Sulfate»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2015-01-02-ին։ Վերցված է Jan 2, 2015 
  3. 3,0 3,1 Ravina Enrique (2011)։ The evolution of drug discovery : from traditional medicines to modern drugs (1. Aufl. ed.)։ Weinheim: Wiley-VCH։ էջեր 157–159։ ISBN 9783527326693։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-08-01-ին 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)»։ World Health Organization։ April 2015։ Արխիվացված օրիգինալից 13 December 2016-ին։ Վերցված է 8 December 2016 
  5. «Vincristine»։ International Drug Price Indicator Guide։ Վերցված է 28 November 2015 
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 Brayfield, A, ed. (13 December 2013)։ «Vincristine»։ Martindale: The Complete Drug Reference։ Pharmaceutical Press։ Վերցված է 15 April 2014 
  7. del Pino BM. Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy. NCI Cancer Bulletin. Feb 23, 2010 [archived 2011-12-11];7(4):6.
  8. Graf, W. D., Chance, P. F., Lensch, M. W., Eng, L. J., Lipe, H. P., Bird, T. D. (1996)։ «Severe Vincristine Neuropathy in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A»։ Cancer 77 (7): 1356–1362։ PMID 8608515։ doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-# 
  9. Qweider, M., Gilsbach, J. M., Rohde, V. (2007)։ «Inadvertent Intrathecal Vincristine Administration: A Neurosurgical Emergency. Case Report»։ Journal of Neurosurgery: Spine 6 (3): 280–283։ PMID 17355029։ doi:10.3171/spi.2007.6.3.280 
  10. Zaragosa, M., Ritchey, M., Walter, A. (1995)։ «Neurological Consequences of Accidental Intrathecal Vincristine: A Case Report.»։ Medial and Pediatric Oncology 24: 61–62։ PMID 7968797։ doi:10.1002/mpo.2950240114 
  11. Jake Hooker and Walt Bogdanich (January 31, 2008)։ «Tainted Drugs Tied to Maker of Abortion Pill»։ New York Times։ Արխիվացված օրիգինալից March 26, 2017-ին 
  12. Sears, J.; Boger, D. (2015)։ «Total Synthesis of Vinblastine, Related Natural Products, and Key Analogues and Development of Inspired Methodology Suitable for the Systematic Study of Their Structure-Function Properties»։ Accounts of Chemical Research 48: 653–662։ doi:10.1021/ar500400w 
  13. 13,0 13,1 Anticancer Drugs Targeting Tubulin and Microtubules (անգլերեն)։ Elsevier։ 2015-01-01։ ISBN 9780444626493 
  14. Jordan MA (January 2002)։ «Mechanism of action of antitumor drugs that interact with microtubules and tubulin.»։ Current Medicinal Chemistry. Anti-cancer Agents 2 (1): 1–17։ PMID 12678749։ doi:10.2174/1568011023354290 
  15. Silverman, J.; Deitcher, S. (2013)։ «Marqibo (R) (vincristine sulfate liposome injection) improves the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vincristine»։ Cancer Chemotherapy and Pharmacology 71: 555–564։ doi:10.1007/s00280-012-2042-4 
  16. Morris P. G., Fornier M. N. (2008-11-15)։ «Microtubule Active Agents: Beyond the Taxane Frontier»։ Clinical Cancer Research 14 (22): 7167–7172։ ISSN 1078-0432։ doi:10.1158/1078-0432.ccr-08-0169 
  17. Kuboyama T., Yokoshima S., Tokuyama H., Fukuyama T. (2004-05-12)։ «Stereocontrolled total synthesis of (+)-vincristine»։ Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (33): 11966–11970։ ISSN 0027-8424։ doi:10.1073/pnas.0401323101 
  18. «Pharmacognosy of Vinca Alkaloids»։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-01-06-ին 
  19. Kuboyama, T.; Yokoshima, S.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T. (2004)։ «Stereocontrolled total synthesis of (+)-vincristine»։ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101: 11966–11970։ PMC 514417։ doi:10.1073/pnas.0401323101 
  20. Waterhouse, D.; Madden, T.; Cullis, P.; Bally, M.; Mayer, L.; Webb, M. (2005)։ «Preparation, Characterization, and Biological Analysis of Liposomal Formulations of Vincristine»։ Methods in Enzymology 391: 40–57։ doi:10.1016/s0076-6879(05)91002-1 
  21. «Africa’s gift to the world»։ Education in Chemistry (անգլերեն)։ Վերցված է 2018-11-13 
  22. Johnson, I. S., Armstrong, J. G., Gorman, M., Burnett, J. P. (1963)։ «The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents» (pdf)։ Cancer Research 23 (8 Part 1): 1390–1427։ PMID 14070392 
  23. «Eli Lilly engineers developed a life-saving drug from the leaves of the periwinkle plant. – Treating Diabetes»։ Treating Diabetes։ Արխիվացված օրիգինալից 8 September 2017-ին։ Վերցված է 18 June 2017 
  24. FDA press release Aug 9, 2012 Archived 2014-11-09 at the Wayback Machine.
  25. «Marqibo label»։ FDA։ July 2012։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-02-16-ին 
  26. Bind Therapeutics conference call of Nov 6, 2014 Archived 2016-03-03 at the Wayback Machine.

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]