Սուր միելոյիդ լեյկեմիա

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Սուր միելոյիդ լեյկեմիա
Auer rods.PNG
Տեսակհիվանդության կարգ
Հիվանդության ախտանշաններՀոգնածության զգացողություն, հևոց, կապտուկների հեշտ առաջացում և արյունահոսություններ, ինֆեկցիայի մեծացած ռիսկ[1]
ԲուժաքննությունԱրյան ընդհանուր հետազոտություն, Ոսկրածուծի քննություն և bone marrow differential?
Բժշկական մասնագիտությունԱրյունաբանություն, ուռուցքաբանություն
ՀոմանիշներՍուր միելոգեն լեյկեմիա, Սուր ոչ լիմֆոցիտային լեյկեմիա (ՍՈԼԼ), Սուր միելոբլաստային լեյկեմիա, սուր գրանուլոցիտային լեյկեմա[1]
Ռիսկի գործոններծխել, նախկինում իրականացված քիմիոթերապիա կամ ռադիոթերապիա, միելոդիսպլաստիկ համախտանիշ, բենզոլ[1]
ԱխտորոշումՈսկրածուծի ասպիրացիա, արյունաբանական թեստեր[2]
ԲուժումՔիմիոթերապիա, ռադիոթերապիա, ցողունային բջիջների տրանսպլանտացիա[1][2]
ՍկիզբըԲոլոր տարիքները, ամենահաճախը ~65–75 տարեկան[3]
ԿանխատեսումՀնգամյա ապրելիություն ~29% (ԱՄՆ, 2017)[3]
Հանդիպման հաճախականություն1 միլիոն (2015)[4]
Commons-logo.svg Acute myeloid leukemia Վիքիպահեստում

Սուր միելոյիդ լեյկեմիա (ՍՄԼ), միելոյիդ բջջային գծի քաղցքեղ, որը բնորշվում է ոսկրածուծում ու արյան մեջ կուտակվող, և արյան բջիջների նորմալ արտադրությանը խոչնդոտող անոմալ բջիջների արագ աճով[1]։ Ախտանշանները կարող են ներառել հոգնածության զգացողություն, հևոց, կապտուկների հեշտ առաջացում, արյունահոսություն և ինֆեկցիայի ռիսկի մեծացում[1]։ Հետագայում հիվանդությունը կարող է տարածվել գլխուղեղ, մաշկ և լնդեր[1]։ Որպես սուր լեյկեմիա, ՍՄԼ-ն արագ է զարգանում, և, սովորաբար, մահացու է շաբաթների կամ ամիսների ընթացքում, եթե չի բուժվում[1]։

Ռիսկի գործոնները ներառում են ծխելը, նախկինում իրականացված քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան, միելոդիսպլաստիկ համախտանիշը, և բենզենի ներգործությունը[1]։ Հիմքում ընկած մեխանիզմը ներառում է նորմալ ոսկրածուծի փոխարինումը լեյկեմիկ բջիջներով, որը առաջացնում է էրիթրոցիտների, թրոմբոցիտների և լեյկոցիտների քանակի նվազում[1]։ Ախտորոշումը հիմնականում հիմնված է ոսկրածուծի ասպիրացիայից և սպեցիֆիկ արյունաբանական թեստերից ստացված տվյալների վրա[2]։ ՍՄԼ-ն ունի մի քանի ենթատիպ, որոնց բուժումներն ու ելքերը կարող են տարբերվել[1]։

ՍՄԼ-ի առաջին գծի բուժումը սովորաբար քիմիոթերապիան է, ռեմիսիա առաջացնելու նպատակով[1]։ Հիվանդները այնուհետ կարող են ստանալ լրացուցիչ քիմիոթերապիա, ճառագայթային թերապիա կամ ցողունային բջիջների փոխպատվաստման ենթարկվել[1][2]։ Քաղցկեղային բջիջներում առկա յուրահատուկ գենետիկական մուտացիաները կարող են ուղղորդել բուժումը, ինչպես նաև ինֆորմացիա տրամադրել հիվանդի ողջ մնալու հավանականության մասին (կանխատեսում)[2]։

2015թ․-ին ՍՄԼ-ով տառապում էր շուրջ մեկ միլիոն մարդ և դրա հետևանքով մահացել 147 000 մարդ ամբողջ աշխարհում[4][5]։ ՍՄԼ-ն ամենահաճախը հանդիպում է տարեցների շրջանում[3]։ Տղամարդիկ կանանցից հաճախակի են հիվանդանում[3]։ Հնգամյա ապրելիությունը մոտավորպես 35% է 60 տարեկանից փոքր և 10% է 60 տարեկանից մեծ մարդկանց շրջանում[2]։ Ավելի մեծ տարիքով մարդիկ, ում ընդհանուր առողջական վիճականը չափազանց վատն է ինտենսիվ քիմիոթերապիա ստանալու համար, միջինում ապրում են հինգից տաս ամիս[2]։ Այն մոտավորապես ներառում է քաղցկեղներից ընդհանուր մահացության 1.1%-ը և 1.9%-ը ԱՄՆ-ում[3]։

Ախտանիշներ և ախտանշաններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այտուցված լնդեր լեյկեմիկ բջիջներով ինֆիլտրացիայի հետևանքով, ՍՄԼ-ով հիվանդի մոտ

ՍՄԼ-ի ախտանիշների և ախտանշնանների մեծամասնությունը պայմանավորված է ոսկրածուծում տարածության գրավումով և, որպես հետևանք, նորմալ բջիջների դուրս մղումով և դրանց զարգացման խանգարումով[6]։ Նորմալ լեյկոցիտների արտադրության պակասը հանգեցնում է ինֆեկցիաների հանդեպ հիվանդների առավել մեծ ընկալունակությանը[7]։ Էրիթրոցիտների փոքր քանակությունը (սակավարյունություն) կարող է առաջացնել հոգնածություն, գունտատություն, հևոց և սրտխփոցներ[7]։ Թրոմբոցիտների քանակության պակասը, կարող է հանգեցնել կապտուկների հեշտ առաջացման, քթային արյունահոսության (էպիստաքսիս), մաշկային կամ լնդային փոքր արյունազեղումների (պետեխիաներ), կամ արյունահոսությունների փոքր վնասվածքներից[7]։ Այլ ախտանշանները կարող են ներառել տենդը, հոգնածության զգացողությունը, որն ավելի ծանր է, քան միայն սակավարյունությանը վերագրվողը, քաշի և ախորժակի կորուստը[7]։

ՍՄԼ-ի դեպքում կարող է փայծաղի մեծացում լինել, բայց այն սովորաբար անախտանշան է։ Ավշային հանգույցների մեծացումը հազվադեպ է ՍՄԼ-ի դեպքում, բացառությամբ սուր միելոմոնոցիտային լեյկեմիայի (ՍՄՄԼ)[7]։ Մաշկը կարող է ընդգրկվել մաշկային լեյկեմիայի ձևով, Սվիթի համախտանիշի ձևով, կամ ոչ սպեցիֆիկ նշանների տեսքով․ հարթ բծեր (մակուլաներ), մաշկից բարձրացած պապուլաներ, գանգրենոզ պիոդերմա և վասկուլիտ[7]։

ՍՄԼ-ով որոշ հիվանդներ կարող են լնդերի այտուցվածություն ունենալ, լնդային հյուսվածքում լեյկեմիկ բջիջների ինֆիլտրացիայի հետևանքով[6]։ Մարմնի այլ մասերի ընդգրկումը, ինչպիսիք են օրինակ աղեստամոքսային տրակտը, շնչառական ուղիները և այլ հատվածները, հնարավոր է, բայց ավելի հազվադեպ[7]։ Բուժման տեսանկյունից հատկապես կարևորվում է կենտրոնական նյարդային համակարգը շրջապատող մենինգեալ թաղանթների ընդգրկումը[7]։

Ռիսկի գործոններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՍՄԼ-ի դեպքերի մեծամասնությունում հիվանդը ենթարկված չի լինում ճանաչված ռիսկի գործոններից որևէ մեկին[8][9]։ Այնուհանդերձ ՍՄԼ-ի մի շարք ռիսկի գործոններ են առանձնացվել։ Վերջիններս ներառում են այլ արյունաբանական ախտաբանություններ, քիմիական գործոնների ներգործություններ, իոնիզացնող ճառագայթում և գենետիկ ռիսկի գործոններ[8]։ Երբ հստակ հայտնի է, թե նախկինում հիվանդը ինչ ռիսկի գործոնների ազդեցության է ենթարկվել (քիմիոթերապիա, ճառագայթային թերապիա կամ հայտնի արյունաբանական չարորակ նորագոյացություն), հիվանդությունը կոչում են երկրորդային ՍՄԼ[10]։

Այլ արյունաբանական խանգարումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այլ արյունաբանական խանգարումերը, մասնավորապես միելոդիսպլաստիկ համախտանիշը (ՄԴՍ) և ավելի հազվադեպ միելոպրոլիֆերատիվ նորագոյացությունները (ՄՊՆ), կարող են վերաճել ՍՄԼ-ի[8]։ Վերոնշյալի հավանականությունը կախված է ՄԴՍ/ՄՊՆ-ի տիպից[11]։ Անախտանշան կլոնալ արյունաստեղծման առկայությունը ևս մեծացնում է ՍՄԼ-ի վերափոխման հավանականությունը[9]։

Քիմիական գործոնների ազդեցություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հակաքաղցկեղային քիմիոթերապիայի, մասնավորապես ալկիլացնող ագենտների ներգործությունը, կարող է մեծացնել ՍՄԼ-ի հետագա զարգացման ռիսկը[8]։ Այլ քեմոթերապևտիկ ագենտները, ներառյալ ֆլյուդարաբինը և տոպոիզոմերազ II-ի ինհիբիտորները ևս ասոցացված են ՍՄԼ-ի զարգացման հետ, ամենահաճախը 4-6 և 1-2 տարի հետո, համապատասխանաբար[8][9]։ Հաճախ ասոցիացիաներ են լինում սպեցիֆիկ քրոմոսոմալ անոմալիաների հետ լեյկեմիկ բջիջներում[9]։

Այլ քիմիական գործոնները, որոնք ասոցացված են ՍՄԼ-ի առաջացման հետ, ներառում են բենզենը, քլորամֆենիկոլը և ֆենիլբութազոնը[9]։

Ճառագայթում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Իոնիզացնող ճառագայթման ներգործության մեծ քանակությունները, ինչպիսին է քաղցկեղի որոշ տեսակներ բուժելու համար օգտագործվող ճառագայթային թերապիան, կարող են մեծացնել ՍՄԼ-ի առաջացման ռիսկը[8]։ Մարդիկ, ովքեր բուժվել են իոնիզացնող ճառագայթման միջոցով շագանակագեղձի քաղցկեղի, ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի, թոքի քաղցկեղի և կրծքագեղձի քաղցկեղի կապակցությամբ ունեն ՍՄԼ-ով ախտահարման ամենաբարձր ռիսկը, բայց այս մեծացած ռիսկը 12 տարի անց վերադառնում է ընդհանուր պոպուլայցիայում հիմնական ռիսկի մակարդակին[12]։ Պատմականորեն, Հիրոսիմայի և Նագասակիի ատոմային ռմբակոծությունից հետո ողջ մնացածները ունեին ՍՄԼ-ով հիվանդացության բարձր ցուցանիշներ, ինչպես որ ճառագայթաբանները, ովքեր ենթարկվում էին ռենտգեն ճառագայթների մեծ քանակությունների ներգործությանը, մինչև ժամանակակից ճառագայթային անվտանգության սկզբունքների համատարած կիրառությունը[13][14]։

Գենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՍՄԼ-ի դեպքերի մեծամասնությունը առաջանում է ինքնաբերաբար, սակայն որոշ գենետիկ մուտացիաներ ասոցացված են մեծացած ռիսկի հետ[9]։ Որոշ բնածին վիճակներ մեծացնում են լեյկեմիայի ռիսկը, ամենատարածվածը Դաունի համախտանիշն է, այլ ավելի հազվադեպ հանդիպող վիճակները ներառում են Ֆանկոնիի անեմիան, Բլումի համախտանիշը և ատաքսիա-տելեանգիէկտազիան (բոլորը բնորոշվում են ԴՆԹ-ի վերանորոգման դեֆեկտներով) և Կոսթմանի համախտանիշը[15]։

Այլ գործոններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ավելորդ քաշ ունենալը և գիրությունը մեծացնում են ՍՄԼ-ի առաջացման ռիսկը, ինչպես որ ցանկացած քանակությամբ ծխախոտի ակտիվ օգտագործումը[10]։ Որոշ մասնագիտություններ, պայմանավործ ճառագայթային և քիմիական գործոնների ազդեցությամբ, ՍՄԼ-ի ավելի բարձր ռիսկ ունեն, մասնավորապես աշխատանքը ատմոային էներգետիկայի ոլորտում, էլեկտրոնիկայի կամ համակարգիչների պատրաստումը, ձկնորսությունը և կենդանիների սպանդի և մշակման հետ առնչությունը[10]։

Ախտաֆիզիոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նկարում երևում է, թե ինչպես է ՍՄԼ-ն զարգանում։

ՍՄԼ-ի չարորակ բջիջը միելոբլաստն է։ Արյան բջիջների նորմալ զարգացման դեպքում (հեմատոպոեզ), միելոբլաստը արյան միելոյիդ սպիտակ բջիջները չհասունացած նախորդն է։ Նորմալ միելոբլաստը հետագայում հասունանալու է, դառնալով արյան հետևյալ սպիտակ բջիջներից մեկը․ էոզինոֆիլ, բազոֆիլ, նեյտրոֆիլ կամ մոնոցիտ։ ՍՄԼ-ի ժամանակ մի միելոբլաստ սկսում է գենետիկ փոփոխություններ կուտակել, ինչը դադարեցնում է հասունացումը, մեծացնում է դրա պրոլիֆերացվելու ունակությունը և պաշտպանում է բջջի ծրագրավորված մահից (ապոպտոզ)[16]։ ՍՄԼ-ի բազմատեսակությունը և հետերոգենությունը պայմանավորված է նրանով, որ լեյկեմիկ տրանսֆորմացիան կարող է տեղի ունենալ տարբերակման ուղու տարբեր օղակներում[16]։ Գենետիկ անոմալիաները, ինչպես նաև փուլը, որում խանգարվել է նորմալ տարբերակումը ժամանակակից դասակարգման մասն են կազմում[17]։

Սպեցիֆիկ բջջագենետիկական անոմալիաները հնարավոր է հայտնաբերել ՍՄԼ-ով տառապող բազմաթիվ մարդկանց մոտ։ Քրոմոսոմային անոմալիաների տիպը հաճախ կանխատեսող նշանակություն ունի[17]։ Քրոմոսոմային տրանսլոկացիաները կոդավորում են անոմալ ձուլման սպիտակուցներ, սովորաբար տրանսկրիպցիայի գործոններ, որոնց խանգարված ֆունկցան կարող է տարբերակման «ձերբակալում» առաջացնել[18] լ։ Որպես օրինակ, ՍՊԼ-ի դեպքում t (15;17) տրանսլոկացիան արտադրում է PML-RARA ձուլման սպիտակուց, որը կապվելով ռետինոյաթթվի ընկալչային բաղադրիչին որոշ միելոյիդ-սպեցիֆիկ պրոմոտերների գեներում, ընկճում է միելոյիդ տարբերակումը[19]։

ՍՊԼ-ի կլինիկական նշանները և ախտանշանները առաջանում են լեյկեմիկ կլոնի աճի հետևանքով, ինչը խոչընդոտում ՝ արյան նորմալ բջիջների զարգացմանը ոսկրածուծում[20]։ Սա հանգեցնում է նեյտրոպենիայի, սակավարյունության և թրոմբոցիտոպենիայի։ Այլ ախտանշանները առաջանում են մարմնի տարբեր մասերի՝ ինչպիսիք են լնդերը և մաշկը, չարորակ բջիջներով ինֆիլտրացիայից[20]։

Շատ բջիջներում զարգանում են գենետիկ մուտացիաներ, որոնք ընդգրկում են էպիգենետիկան՝ ինչպես ԴՆԹ մեթիլացումը[2]։ Նշված մուտացիաները սովորաբար ՍՄԼ-ի վաղ փուլերում են տեղի ունենում[2]։ Այսպիսի մուտացիաները ներառում են ԴՆԹ դիմեթիլազ TET2-ը և մետաբոլիկ էնզիմներ IDH1-ը և IDH2-ը, ինչը հանգեցնում է նոր օնկոմետաբոլիտի՝ D-2-հիդրօքսիգլուտարատի առաջացման, որն ընկճում է այնպիսի էպիգենետիկ էնզիմների ակտիվությունը, ինչպիսին է TET2-ը[21][22]։ Էպիգենետիկ մուտացիաները կարող են հանգեցնել ուռուցքի սուպրեսոր գեների լռեցմանը և/կամ պրոտո-օնկոգենների ակտիվացմանը[23]։

Ախտորոշում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ոսկրածուծ․ Աուերի ցուպիկներով միելոբլաստները տեսանելի են ՍՄԼ-ի դեպքում

Արյան ընդհանուր հետազոտությունը, որը արյունաբանական հետազոտություն է, ՍՄԼ-ի ախտորոշման սկզբնական քայլերից մեկն է։ Այն կարող է ի հայտ բերել թե՛ արյան սպիտակ բջիջների ավելցուկը, թե՛ դրանց քանակության նվազումը, ինչպես նաև սակավարյունությունը և թրոմբոցիտոպենիան ևս կարող են երևան գալ[20]։ Արյան քսուքը կարող է լեյկեմիկ բլաստ բջիջներ ի հայտ բերել[20]։ Այդ բջիջների ներառուկները կոչվում են Աուերի ցուպիկներ, և երբ դրանք հայտնավերվում են, ՍՄԼ-ի ախտորոշումը խիստ հավանական է դառնում[20]։ Վերջնական ախտորոշման համնար անհրաժեշտ է ոսկրածուծի ասպիրացիա և կենսազննում իրականացնել[16]։

Ոսկրածուծն ուսումնասիրվում է լուսային մանրադիտակի տակ, ինչպես նաև հոսքային ցիտոմետրիայով, ախտորոշելու համար լեյկեմիայի առկայությունը և ՍՊԼ-ն, լեյկեմիայի այլ տեսակներից (օր․ սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիա) տարբերակելու, և որոշելու համար թե որքա՞ն հասուն կամ չհասունացած են ախտահարված բջիջները, ինչը կարող է օգնել դասակարգելու հիվանդության ենթատիպը[16]։ Ոսկրածուծի կամ արյան նմուշը սովորաբար նաև ռուտին կերպով հետազոտվում է քրոմոսոմային անոմալիաների կապակցությամբ, ցիտոգենետիկայի կամ ֆլյուորեսցենտ in situ հիբրիդիզացիայի (FISH) օգնությամբ։ Գենետիկ հետազոտությունները նաև կարող են օգտագործվել կոնկրետ գեներում սպեցիֆիկ մուտացիաներ գտնելու նպատակով, ինչպիսիք են FLT3-ը, նուկլեոֆոզմինը, և KIT-ը, ինչը կարող է ազդել հիվանդության ելքի վրա[24]։

Արյան և ոսկրածուծի ցիտոքիմիական ներկումը կարող է օգնել տարբերակել ՍՄԼ-ն ՍԼԼ-ից, և տարբերակել ՍՄԼ-ի ենթատիպերը։ Միելոպերօքսիդազի և Սուդան սևով ներկման համակցությունը և ոչ սպեցիֆիկ էսթերազայի եղանակով ներկումը թույլ է տալիս ստանալ անհրաժեշտ ինֆորմացիան դեպքերի մեծամասնությունում։ Միելոպերօքսիդազայի և Սուդան սևի ռեակցիաները հատկապես օգտակար են ՍՄԼ-ն ՍԼԼ-ից տարբերակելու առումով։ Ոչ սպեցիֆիկ էսթերազայի եղանակով ներկումը օգտագործվում է ՍՄԼ-ի մոնոցիտային բաղադրիչը հայտնաբերելու և վատ տարբերակված մոնոբլաստային լեյկեմիան ՍԼԼ-ից տարբերակելու նպատակով[25]։

ՍՄԼ-ի ստանդարտ դասակարգման սխեման Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության (ԱՀԿ) դասակարգումն է[26][27]։ Համաձայն ԱՀԿ չափանիշների, ՍՄԼ-ի ախտորոշումը պահանջում է արյան և/կամ ոսկրածուծի լեյկեմիկ միելոբլաստների 20%-ից ավելիի ներգրավում, բացառությամբ սուր միելոյիդ լեյկեմիայի երեք տեսակների, կրկնվող գենետիկ անոմալիաներով․ t (8;21), inv (16) և t (16;16), և սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիայի PML-RARA մուտացիայով, որոնց դեպքում գենետիկ մուտացիայի առկայությունը ախտորոշիչ է, անկախ բլաստների տոկոսից[15]։ Միելոյիդ սարկոման ևս ՍՄԼ-ի ենթատիպ է համարվում, անկախ բլաստների քանակությունից[28][29]։ Ավելի հին՝ Ֆրանսիա-Ամերիկա-Բրիտանական (FAB) դասակարգումով, որն այլևս լայն կիրառություն չունի, բայց առավել խիստ է, պահանջում է բլաստների ամենաքիչը 30% պերիֆերիկ արյան մեջ կամ ոսկրածուծում, ՍՄԼ ախտորոշելու համար[26][30]։

Քանի որ սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիան ամենաբարձր բուժելիությունն ունի և պահանջում է բուժման յուրահատաուկ ձև, շատ կարևոր է արագ հաստատել կամ ժխտել լեյկեմիայի այս ենթատիպը։ Ֆլյուորեսցենտ in situ հիբրիդիզացիան, որն իրականացվում է արյան կամ ոսկրածուծի նմուշներն օգտագործելով, հաճախ գործածվում է այս նպատակով, քանի որ այն պատրաստի կերպով իդենտիֆիկացնում է քրոմոսոմային տրանսլոկացիաները [t (15;17) (q22;q12);], որոնք բնորոշում են ՍՊԼ-ն։ Նաև անհրաժեշտություն կա մոլեկուլյար կերպով հայտնաբերելու PML/RARA ձուլման սպիտակուցը, որը վերոնշյալ տրանսլոկացիայի քաղցկեղածին ածանցյալն է[31]։

Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՍՄԼ-ի ԱՀԿ դասակարգումը փորձ է անում կլինիկորեն ավելի օգտակար լինել և նշանակալի կանխատեսող տեղեկատվություն տրամադրել, ավելի քան FAB չափանիշներով դասակարգումը։ ԱՀԿ կատեգորիաներից յուրաքանչյուրը պարունակում է նկարագրական ենթակատեգորիաներ, որոնք անհրաժեշտ են արյունաբաններին և ուռուցքաբաններին, այնուամենայնիվ ԱՀԿ-ի սխեմաներում կլինիկորեն նշանակալի տեղեկատվությունը ամփոփվում է կատեգորիզացիայով ստորև նշված ենթատիպերից մեկում։

ԱՀԿ-ի Հեմատոպոետիկ և Լիմֆոիդ Հյուսվածքների Ուռուցքների դասակարգման վերադիտարկված չորրորդ հրատարակությունը հրատարակվել է 2016-ին։ Այս դասակարգումը հիմնված է գենետիկ և իմունոֆենոտիպային մարկերների և ախտամորֆոլոգիայի համակցության վրա և դասակարգում է ՍՄԼ ենթատիպերն ու դրա հետ կապակցված նորագոյացությունները[32][33]։ 2022-ին նոր դասակարգում է հրատարակվել[34][35]։

Անուն Նկարագրություն ICD-O
Սուր միելոյիդ լեյկեմիա կրկնվող գենետիկ անոմալիաներով Ներառում է:[36] Բազմաթիվ
AML with myelodysplasia-related changes Այս կատեգորիան ներառում է մարդկանց, ովքեր նախկինում ունեցել են հաստատված միելոդիսպլաստիկ համախտանիշ (ՄԴՀ) կամ միելոպրոլիֆերատիվ հիվանդություն (ՄՊՀ), որը հետագայում փոխակերպվել է ՍՄԼ-ի, ովքեր ունեն բջջագենետիկ անոմալիաներ, որոնք բնորոշ են ՍՄԼ-ի այս տիպին (նախկինում տարած ՄԴՀ-ի կամ ՄՊՀ-ի պատմություն, որն աննկատ է անցել անցյալում, սակայն բջջագենետիկական տվյալները ենթադրում են ՄԴՀ/ՄՊՀ պատմություն), կամ նրանք ովքեր ունեն ՍՄԼ միելոդիսպլազիային բնորոշ մորֆոլոգիական բնորոշիչներ (բազմաթիվ բջջային գծերում դիսպլաստիկ փոփոխություններ)[37]։

Մարդիկ, ովքեր նախկինում ստացել են քիմիոթերապիա կամ ռադիացիոն բուժում ոչ-ՄԴՀ/ՄՊՀ հիվանդության կապակցությամբ, և մարդիկ, ովքեր ունեն գենետիկ մարկերներ, ասոցացված կրկնվող գենետիկ անոմալիաներով ՍՄԼ-ի հետ, բացառվում են այս կատեգորիայից։ ՍՄԼ-ի այս կատեգորիան ամենահաճախը հանդիպում է տարեցների շրջանում և հաճախ ավելի վատ կանխատեսում է ունենում։ Միելոդիսպլազիա-առնչվող փոոփոխություններով ՍՄԼ-ի ցիտոգենետիկ մարկերները ներառում են[38]

  • Բարդ կարիոտիպ (ինչը նշանակում է ավելի քան երեք քրոմոսոմային անոմալիա)
  • Չբալանսավորված անոմալիաներ
    • Քրոմոսոմ 7-ի դելեցիա կամ կորուստ– [del (7q)/-7;]
    • 5-րդ քրոմոսոմի դելեցիաներ կամ տրանսլոկացիաներ- [del (5q)/t (5q);]
    • Քրոմոսոմ 17-ի չբալանսավորված քրոմոսոմային աբերացիաներ – [i (17q)/t (17p);]
    • Քրոմոսոմ 13-ի դելեցիա կամ կորուստ – [del (13q)/-13;]
    • Քրոմոսոմ 11-ի դելեցիաներ – [del (11q);]
    • Քրոմոսոմ 12-ի չբալանսավորված քրոմոսոմային աբերացիաներ – [del (12p)/t (12p);]
    • Քրոմոսոմ X-ի աբերացիաներ – [idic (X) (q13);]
  • Բալանսավորված անոմալիաներ
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 11-ի և 16-ի միջև – [t (11;16) (q23.3;q13.3);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 3-ի և 21-ի միջև – [t (3;21) (q26.2;q22.1);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 1-ի և 3-ի միջև– [t (1;3) (p36.3;q21.2);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ -ի և 11-ի միջև – [t (2;11) (p21;q23.3);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 5-ի և 12-ի միջև – [t (5;12) (q32;p13.2);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 5-ի և 7-ի միջև – [t (5;7) (q32;q11.2);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 5-ի և 17-ի միջև – [t (5;17) (q32;p13.2);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 5-ի և 10-ի միջև – [t (5;10) (q32;q21);]
    • Տրանսլոկացիաներ քրոմոսոմներ 3-ի և 5-ի միջև– [t (3;5) (q25.3;q35.1);]
Մ9895/3
Բուժում ասոցացված միելոյիդ նորագոյացություններ Այս կատեգորիան վերաբերում է այն մարդկանց, ովքեր նախկինում ենթարկվել են քիմիոթերապիայի և/կամ ռադիացիոն թերապիայի ազդեցությանը և նրանցում հետագայում զարգացել է ՍՄԼ կամ ՄՊՀ։ Այս լեյկեմիաները կարող են բնորոշվել սպեցիֆիկ քրոմոսոմային անոմալիաներով և, հաճախ, ավելի վատ կանխատեսում ունեն[39]։ Մ9920/3
Միելոյիդ սարկոմա Այս կատեգորիան ներառում է միելոյիդ սարկոման։[40]
Միելոյիդ պրոլիֆերացիաներ, որոնք առնչվում են Դաունի համախտանիշին Այս կատեգորիան ներառում է «անցողիկ անոմալ միելոպոեզը» և «միելոյիդ լեյկեմիան, որն ասոցացված է Դաունի համախտանիշի հետ»։ Փոքր երեխաների շրջանում միելոյիդ լեյկեմիան, որն ասոցացված է Դաունի համախտանիշի հետ, շատ ավելի լավ կանխատեսում ունի քան ՍՄԼ-ի այլ տիպերը։ Ավելի մեծ երեխաների շրջանում կանխատեսումը նման է սովորական ՍՄԼ-ի կանխատեսմանը[41]։
ՍՄԼ, որն այլ կերպ չի դասակարգվում Ներառում է ՍՄԼ-ի կատեգորիաներ, որոնք չեն տեղավորվում վերևում նշված կատեգորիաներում[42]։ Մ9861/3
Սուր միելոյիդ լեյկեմիայի ենթատիպերի հարաբերական տարածվածությունը գենետիկ փոփոխություններով[43]։

Երկակի ծագման սուր լեյկեմիաներն (որոնք կոչվում են նաև խառը ֆենոտիպային կամ երկֆենոտիպային սուր լեյկեմիաներ) առաջանում են, երբ լեյկեմիկ բջիջները չեն կարող դասակարգվել կամ որպես միելոյիդ, կամ որպես լիմֆոյիդ բջիջներ, կամ երբ երկու տիպերն էլ առկա են[44]։

Ֆրանսա-Ամերիկա-Բրիտանական դասակարգում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ֆրանսա-Ամերիկա-Բրիտանական դասակարգումը առաջարկում է տերմինոլոգիա, որը դեռևս երբեմն օգտագործվում է, և որը շարունակում է մնալ որպես արժեքավոր ախտորոշիչ գործիք այն վայրերում, որտեղ գենետիկական թեստավորումը հասանելի չէ, սական այս համակարգը հնացած է, համեմատած ԱՀԿ-ի դասակարգման հետ, որն ավելի ուժեղ կերպով է կապակցած բուժումների ելքերի հետ[45][26]։

FAB համակարգը ստորոբաժանում է ՍՄԼ-ն 8 ենթակատեգորիայի, M0-ից M7, կախված բջջի տեսակից, որից լեյկեմիան առաջացել է և կախված դրա հասունության աստիճանից։ ՍՄԼ-ի M0-ից M2 տիպերը կարող են կոչվել սուր միելոբլաստային լեյկեմիա։ Դասակարգումն իրականացվում է ուսումնասիրելով չարորակ բջիջների տեսքը լուսային մանրադիտակի տակ և/կամ ուսումնասիրելով բջջագենետիկան, բնութագրելու համար առկա քրոմոսոմային անոմալիաները։ Ենթատիպերը տարբեր կանխատեսումներ ունեն և տարբեր կերպ են պատասխանում բուժմանը։

Ի սկզբանե FAB վեց ենթատիպեր (M1-ից M6) են առաջարկվել 1976-ին, հետագայում ավելացվել են M7-ենթատիպը 1985-ին և M0 ենթատիպը 1987-ին[46][47][48]։

Տիպ Անուն Ցիտոգենետիկա ՍՄԼ-ով մեծահասակների տոկոսը Իմունոֆենոտիպ[49]
CD14 CD15 CD33 HLA-DR Other
M0 սուր միելոբլաստային լեյկեմիա մինիմալ տարբերակումով 5%[50] [51] [51] + [51] + [51] MPO[52]
M1 սուր միելոբլաստային լեյկեմիա առանց տարբերակման 15%[50] + + MPO + [52]
M2 սուր միելոբլաստային լեյկեմիա գրանուլոցիտային հասունացումով t (8;21) (q22;q22), t (6;9) 25%[50] + + +
M3 պրոմիելոցիտային կամ սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիա (ՍՊԼ) t (15;17) 10%[50] + +
M4 սուր միելոմոնոցիտային լեյկեմիա inv (16) (p13q22), del (16q) 20%[50] <45% + + +
M4eo միելոմոնոցիտային լեյկեմիա ոսկրածուծի էոզինոֆիլիայով inv (16), t (16;16) 5%[50] +/− [53] + [54] + [54] CD2+ [54]
M5 սուր մոնոբլաստային լեյկեմիա (M5a) կամ սուր մոնոցիտային լեյկեմիա (M5b) del (11q), t (9;11), t (11;19) 10%[50] >55% + + +
M6 Սուր էրիթրոյիդ լեյկեմիաներ, ներառյալ էրիթրոլեյկեմիա (M6a) և շատ հազվադեպ մաքուր էրիթրոյիդ լեյկեմիա (M6b) 5%[50] +/− +/− +/− Glycophorin +
M7 սուր մեգակարիոբլաստային լեյկեմիա t (1;22) 5%[50] + +/− CD41/CD61+

ՍՄԼ-ի մորֆոլոգիական ենթատիպերը նաև ընդգրկում են հազվադեպ ենթատիպեր, որոնք ներառված չեն FAB դասակարգման մեջ, ինչպիսին է սուր բազոֆիլային լեյկեմիան, որն առաջարկվել է որպես իններորդ ենթատիպ, M8, 1999-ին[55]։

Բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՍՄԼ-ի բուժման առաջին գիծը կամզված է հիմնականում քիմիոթերապիայից, որը բաժանված է երկու փուլի՝ ինդուկցիա և կոնսոլիդացիա։ Ինդուկցիոն թերապիայի նպատակը ամբողջական ռեմիսիայի հասնելն է, նվազեցնելով լեյկեմիկ բջիջների քանակությունը մինչև չհայտնաբերվող մակարդակներ։ Կոնսոլիդացիոն թերապիայի նպատակը մնացորդային չհայտնաբերվող հիվանդության վերացումն է և ամբողջական բուժման հասնելը[56]։ Հեմատոպոետիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը սովորաբար քննարկվում է, երբ ինդուկցիոն քիմիոթերապիայով չի հաջողվում արդյունքի հասնել, կամ երբ հիվանդությունը կրկնվում է, չնայած փոխպատվաստումը նաև երբեմն օգտագործվում է որպես առաջին գծի բուժում բարձր ռիսկով հիվանդությամբ մարդկանց շրջանում։ ՍՄԼ-ի ժամանակ թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների օգտագործման ջանքերը շարունակվում են[57]։

Ինդուկցիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ինդուկցիոն թերապիայի նպատակը ամբողջական ռեմիսիայի հասնելն է։ Ամբողջական ռեմիսիան չի նշանակում, որ հիվանդությունը բուժված է, այլ ավելի շուտ, որ հիվանդությունը չի կարող հայտնաբերվել, օգտվելով ժամանակակից ախտորոշիչ մեթոդներից[56]։ Բոլոր ենթադիպերը, բացառությամբ սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիայի, սովորաբարար վարվում են ինդուկցիոն քիմիոթերապիայի միջոցով, օգտագործելով ցիտարաբին և մի անտրացիկլին, ինչպիսիք են դաունոռուբիցինը կամ իդառուբիցինը[56]։ Ինդուկցիոն քիմիոթերապիայի ռեժիմը հայտնի է որպես «7+3» կամ «3+7», քանի որ ցիտարաբինը տրվում է շարունակական ներերակային ինֆուզիայի տեսքով, յոթ օր շարունակ, մինչդեռ անտրացիկլինը տրվում է երեք իրար հաջորդող օրերին բոլյուսային եղանակով[58]։ Բուժման պատասխանը տարբեր է տարիքային խմբերում՝ 60 տարեկանից փոքր մարդիկ ունեն ռեմիսիայի ավելի բարձր ցուցանիշներ 60%-ից 80% դեպքերում, մինչդեռ տարեց մարդիկ ունեն ռեմիսիայի ավելի ցածր ցուցանիշներ, որոնք տատանվում են 33%-ից 60%-ի սահմաններում[56]։ Բուժման թունավոր էֆեկտների և ինդուկցիոն թերապիայի հանդեպ ՍՄԼ-ի ռեզիստենտության ավելի բարձր հավանականության պատճառով, տարբեր բուժումներ, ինչպիսիք են կլինիկական փորձարկումները, կարող են առաջարկվել 60-65 տարեկան կամ ավելի մեծ հիվանդներին[56]։

Սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիան բուժվում է ամբողջությամբ-տրանս-ռետինոյաթթվով (ATRA) և կամ արսենի եռօքսիդով մոնոթերապիայով, կամ անտրացիկլինով[59]։ Բուժման առաջին օրերին կամ լեյկեմիայի ախտորոշման պահին կարող է տարածուն ներանոթային մակարդմանը նմանակող համախտանիշ զարգանալ, և բուժումը կարող է բարդանալ տարբերակման համախտանիշով, որը բնորոշվում է տենդով, հեղուկով գերբեռնվածությամբ և թթվածնի ցածր քանակներով[59]։ Սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիան բուժելի է համարվում[60]։ Շատ քիչ ապացույցներ կան, որ ATRA-ի նշանակումը, ի հավելում քիմիոթերապիայի, կարող է օգտակար լինել սուր միելոյիդ լեյկեմիայի այլ ենթատիպերի բուժման մեջ[61]։

Կոնսոլիդացիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Նույնիսկ ամբողջական ռեմիսիայի հասնելուց հետո, լեյկեմիկ բջիջները կարող են պահպանվել այնքան փոքր քանակներով, որ դրանք հնարավոր չէ հայտնաբերել ժամանակակից ախտորոշիչ մեթոդներով։ Եթե կոնսոլիդացիոն թերապիա չիրականացվի, ՍՄԼ-ով հիվանդներից գրեթե բոլորը հիվանդության կրկնություն կունենան[56]։

Հետռեմիսիոն թերապիայի սպեցիֆիկ տիպը անհատականացվում է, հիմնվելով հիվանդի կանխատեսող գործոնների և ընդհանուր առողջական վիճակի վրա[56]։ Լավ կանխատեսմամբ լեյկեմիաների համար (օր. inv (16), t (8;21), and t (15;17)), հիվանդները սովորաբար ստանում են ինտենսիվը քիմիոթերապիայի լրացուցիչ երեքից հինգ կուրս, որը հայտնի է որպես կոնսոլիդացիոն քիմիոթերապիա։ Վերջինս հիմնականում ներառում է ցիտարաբինը, որը նշանակվում է ավելի բարձր դեղաչափերով երիտասարդ հիվանդների շրջանում, ովքեր ավելի քիչ հավանական է որ տառապեն բուժումից առաջացած թունավոր էֆեկտներից[56]։

Ցողունային բջիջների փոխպատվաստում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը դոնորից կոչվում է ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստում, և սովորաբար իրականացվում է, եթե հիվանդության կանխատեսումը բարենպաստ չէ, հիվանդը կարող է հանդուրժել տրանսպլանտը և ունի համապատասխան դոնոր[62]։ Ալոգեն փոխպատվաստման հիմքը փոխպատվաստուկ ընդդեմ լեյկեմիայի էֆեկտն է, որի դեպքում փոխպատվաստուկի բջիջները խթանում են իմուն պատասխան ըննդեմ լեյկեմիայի բջիջների[62]։

Ցավոք սրտի, սա նաև ուղեկցվում է իմուն պատասխանոով ընդդեմ տիրոջ այլ օրգանների, ինչը կոչվում է փոխպատվաստուկ ընդդեմ տիրոջը հիվանդություն[62]։

Աջակցող բուժում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Աջակցությունը անհրաժեշտ է բուժման ամբողջ ընթացքում, ՍՄԼ-ից և դրա բուժումից առաջացած խնդիրները լուծելու նպատակով[63]։ Արյան փոխներարկումները, ներառյալ արյան կարմիր բջիջները և թրոմբոցիտները, անհրաժեշտ են նորմալ քանակները պահպանելու համար, կանխարգելելով սակավարյունության բարդությունները և արյունահոսությունները[63]։ ՍՄԼ-ն հանգեցնում է ինֆեկցիաների ռիսկի մեծացման, հատկապես դեղորայքակայուն բակտերիաների և սնկերի շտամներով[58]։ Հակաբիոտիկները և հակասնկայինները, երկուսն էլ կարող են կիրառվել նշված ինֆեկցիաները կանխարգելելու և բուժելու նպատակներով, հատկապես քվինոլոնները[58][64]։

Ստանդարտ բուժման սխեմային աէրոբիկ վարժությունների ավելացումը կարող է հանգեցնել փոքր կամ զրոյական տարբերության մահացության, կյանքի որակի և ֆիզիկական ֆունկցիոնալության առումով։ Այս վարժությունները կարող են փոքր-ինչ նվազեցնել դեպրեսիան։ Աէրոբիկ վարժությունները նաև նվազեցնում են հոգնածության զգացողությունը[65]։

Հեմատոպոետիկ չարորակ նորագոյացություններում էպիգենետիկ կարգավորիչների դերը պարզելու ննպատակով վերջերս իրականացված հետազոտությունները նոր լույս են սփռել թիրախային էպիգենետիկ թերապիաների զարգացման վրա, դիտարկելով դրանք որպես ՍՄԼ-ի աջակցող բուժում։ ՈՒԴՆԿ-ն (FDA) հաստատել է որոշ էպիգենետիկ փոփոխող դեղեր, ինչպիսիք են իվոզիդենիբը և էնազիդենիբը, որոնք օգտագործվում են հիվանդների շրջանում, ովքեր այլևս չեն կարող ստանալ ինտենսիվ ինդուկցիոն քիմիոթերապիա, հատկապես դրանք ընդգրկված են IDH1 և IDH2 մուտացիաներով ՍՄԼ-ի բուժման մեջ։ Հետագայում լրացուցիչ ուսումնասիրություններ պետք է իրականացվեն ապացուցելու համար էպիգենետիկ թերապիաների էֆեկտիվությունը, սակայն էպիգենետիկ թերապիաների զարգացումը, իմունոթերապիաների հետ միասին ՍՄԼ-ի ապագա բուժման հիմնաքարերից է[66]։

Հղիության ընթացքում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՍՄԼ-ն հազվադեպ է հղիների շրջանում, ախտահարելով մոտավորապես 75,000-ից 100,000 հղի կանանցից մեկին։ Այն ախտորոշվում և բուժվում է հղիություն չունեցող անձանց ՍՄԼ-ի նման[67]։ Խորհուրդ է տրվում, որ բուժումը սկսվի հրատապ կերպով[67]։ Այնուամենայնիվ բուժումը նշանակալի հետևանքներ ունի հղիության համար։ Առաջին եռամսյակի հղիություն դեպքում պտղի ողջ մնալը հավանական չէ, 24-36 շաբաթական հղիությունը պահանջում է մոր և պտղի համար քիմիոթերապիայի օգուտ/վնաս փոխհարաբերության քննարկում։ Խորհուրդ է տրվում է քննարկել քիմիոթերապիայի հետաձգումը մինչև հղիիության շատ ուշ ժամկետ (> 36 շաբաթական)[67]։ Աջակցող թերապիայի որոշ բաղադրիչներ, ինչպիսիք են ինֆեկցիաները կախարգելելու և բուժելու նպատակով հակաբիոտիկները, հղիության դեպքում ևս փոփոխության են ենթարկվում[67]։

Դեղորայք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Օլուտազիդենիբը (Rezlidhia) հաստատվել է ԱՄՆ-ում բժշկական օգտագործան համար 2022-ին[68]։

Կանխատեսում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Սուր միելոյիդ լեյկեմիայի ախտորոշումից հետո սպասվող ապրելիությունը Միացյալ Նահանգներում։
Քրոմոսոմային տրանսլոկացիա (9;11), որն ասոցացված է ՍՄԼ-ի հետ

Բազմաթիվ գործոններից որոնք ազդում են ՍՄԼ-ի կանխատեսման վրա, կարելի է նշել յուրահատուկ մուտացիաները և ՍՄԼ-ով մարդու տարիքը։ ԱՄՆ-ում 2011-ից 2016 թթ․ ՍՄԼ-ով անձի միջին ապրելիությունը 8,5 ամիս է եղել, իսկ հնգամյա ապրելիությունը 24%[10]։ Այս թիվը նվազում է տարիքի հետ, ամենավատ կանխատեսման հասնելով 65 տարեկանից հետո, հատկապես 75-84 տարեկան մարդկանց շրջանում[10]։

2001-ի դրությամբ բուժման ցուցանիշները կլինիկական հետազոտություններում տատանվել են 20-ից 45%-ի միջև, չնայած կլինիկական հետազությունները հաճախ միայն երիտասարդ մարդկանց են ներառում, և նրանց, ովքեր ունակ են հանդուրժելու ագրեսիվ թերապիաներ[69][70]։ ՍՄԼ-ով անձանց ընդհանուր բուժման ցուցանիշները (ներառյալ տարեցներին, և նրանց, ովքեր չեն կարող հանդուրժել ագրեսիվ թերապիաները) հավանաբար էլ ավելի ցածր են։ ՍՊԼ-ի բուժման ցուցանիշը կարող է հասնել 98 տոկոսի[71]։

Ենթատիպեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Երկրորդային ՍՄԼ-ն ավելի վատ կանխատեսում ունի, ինչպես որ բուժում-ասոցացված ՍՄԼ-ն, այլ չարորակ նորագոյացության կապակցությամբ ստացված քիմիոթերապիայից հետո։ Վերոնշյալ երկու սուբյեկտները ասոցացված են անբարենպաստ մուտացիաների մեծ քանակների հետ[10]։

Բջջագենետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Տարբեր գենետիկական մուտացիաներ բուժման ելքի տարբեր ցուցանիշների հետ են ասոցացված։ Կոնկրետ բջջագենետիկական անոմալիաներ ասոցացված են հիվանդության շատ լավ ելքերի հետ (օրինակ, (15;17) տրանսլոկացիան ՍՊԼ-ի դեպքում)։ ՍՄԼ-ով մարդկանց գրեթե կեսը ունի «նորմալ» ցիտոգենետիկա և նրանք ընդգրկվում են միջանկյալ ռիսկի խումբ։ Մի խումբ այլ ցիտոգենետիկ անոմալիաներ ասոցացված են վատ կանխատեսման և հիվանդության կրկնության բարձր ռիսկի հետ, բուժումից հետո[72][73][74]։

Մոլեկուլյար խանգարումների մի խոշոր խումբ հիմա ուսումնասիրվում է ՍՄԼ-ի դեպքում դրանց կանխատեսող նշանակությունը որոշելու նպատակով։ Այնուհանդերձ, այժմ միայն FLT3-ITD, NPM1, CEBPA և c-KIT-ն են ներառված ռիսկի տարբերակման միջազգային սխեմայում։ Սպասվում է, որ վերջիններս մոտ ապագայում զգալիորեն կշատանան։ FLT3 ներքին տանդեմային դուպլիկացիաները (ITD-ներ) ասոցացված են նորմալ ցիտոգենետիկայով ՍՄԼ-ի ելքի ավելի վատ կանխատեսման հետ[2]։ Որոշ FLT3 ինհիբիտորներ ուսումնասիրվել են կլինիկական հետազոտություններում, խառը արդյունքներով։ Երկու այլ մուտացիաներ՝ NPM1 և երկալել CEBPA ասոցացված են ավելի լավ կանխատեսման հետ, հատկապես նորմալ ցիտոգենետիկայով անձանց դեպքում, և օգտագործվում են ընթացիք ռիսկի ստրատիֆիկացիայի ալգորիթմերում[2]։

Հետազոտողներն ուսումնասիրում են c-KIT մուտացիաների կլինիկական կարևորությունը ՍՄԼ-ի դեպքում։ Սրանք տարածված, և տեսականորեն կլինիկորեն կարևոր են, պայմանավորված թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների հասանելիությամբ։ Այդպիսիք են, օրինակ իմատինիբը և սունիտինիբը, որոնք կարող են դեղաբանորեն արգելակել c-KIT-ի ակտիվությունը[2]։ Սպասվում է, որ այլ մարկերներ ևս (օր․ RUNX1, ASXL1, and TP53), որոնք ավանդաբար կապակցված են եղել ավելի վատ ելքի հետ, շուտով կներառվեն նշված ուղեցույցներում։ Այլ մուտացված գեների (օր․ DNMT3A, IDH1, IDH2) կանխատեսող նշանակությունը դեռևս պակաս հասկանալի է[2][22]։

Այլ կանխատեսող գործոններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բարձրացած լակտատ դեհիդրոգենազայի մակարդակները ևս ասոցացված են ավելի վատ կանխատեսումների հետ[75]։ Ծխախոտի կիրառությունը ասոցացված է հիվանդության ավելի վատ ելքերի հետ, և մարդիկ, ովքեր ամուսնացած են և միասին են ապրում, ավելի լավ կանխատեսում ունեն[10]։ Մարդիկ, ովքեր բուժվում են այնպիսի տեղերում, որտեղ ՍՄԼ-ն հաճախ է հանդիպում, ևս ավելի լավ կանխատեսում ունեն[10]։ Ինչպես քաղցկեղների տարբեր ձևերի մեծամասնության համար է արդարացի, կատարողական վիճակը (օրինակ ընդհանուր ֆիզիկական վիճակը և մարդու ակտիվության մակարդակը) կանխատեսման առումով ևս կարևոր դեր ունի։

Համաճարակաբանություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

ՍՄԼ-ն համեմատաբար հազվադեպ հանդիպող քաղցկեղի տեսակ է։ 2016-ին ԱՄՆ-ում քաղցկեղի 19,950 նոր դեպք է գրանցվել[76]։ 2018-ին ՍՄԼ-ն կազմում էր ԱՄՆ-ում բոլոր քաղցկեղներից մահացության 1,2%-ը[9]։

ՍՄԼ-ով հիվանդացությունը մեծանում է տարիքի հետ և տարբերվում է երկրների միջև[10]։ ՍՄԼ-ի ախտորոշման միջին տարիքը տատանվում է 63-ից 71 տարեկանների միջակայքում Մեծ Բրիտանիայում, Կանադայում, Ավստրալիայում և Շվեդիայում, ի հակադրումն Հնդկաստանի, Բրազիլիայի և Ալժիրի, որտեղ միջին տարիքը 40-45 տարեկանն է[10]։ ՍՄԼ-ն կազմում է բոլոր լեյկեմիաների 90%-ը, սակայն հազվադեպ է երեխաների շրջանում[77]։ Սպասվում է, որ թերապիա-ասոցացված ՍՄԼ-ի տարածվածությունը մեծանալու է, ծերացող պոպուլյացիայում քիմիոթերապիայի առավել մեծ տարածվածությունով և նախնական քիմիոթերապիայից հետո ողջ մնացածների թվի ավելացմամբ պայմանավորված։ Թերապիա-ասոցացված ՍՄԼ-ն ՍՄԼ-ի ընդհանուր դեպքերի 10%-ից պակասն է կազմում[78]։ ՍՄԼ-ն Ավելի հաճախակի է հանդիպում տղամարդկանց շրջանում, 1.3:1-ից 1.4:1-ի տղամարդ-կին հարաբերությունով[10][79]։ Հիվանդացությունը նաև տարբերվում է տարբեր ազգային խմբերի միջև, լինելով ամենաբարձրը կովկասցիների շրջանում և ամենացածրը՝ Խաղաղ Օվկիանոսի կղզիների և Ալյասկայի ժողովուրդների շրջանում[10]։

Մեծ Բրիտանիայում, ՍՄԼ-ն կազմում է բոլոր լեյկեմիաների 31%-ը, և 2016–2018 թթ․ ընկած ժամանակահատվածում յուրաքանչյուր տարի մոտավորապես 3100 մարդու մոտ ՍՄԼ է ախտորոշվել[80]։

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Բժշկական գրականության մեջ հրատարակված լեյկեմիայի առաջին նկարագրությունը տվել է 1827-ին ֆրանսիացի բժիշկ Ալֆրեդ-Արման-Լուի-Մարի Վելպոն, նկարագրելով 63 ամյա ֆլորիստի, որի մոտ զարգացել է մի հիվանդություն, որը բնութագրվում էր տենդով, թուլությամբ, միզաքարային հիվանդությամբ և լյարդի ու փայծաղի նշանակալի մեծացմամբ։ Վելպոն նկատել էր, որ այդ մարդու արյունը շիլայի մածուցիկություն ունի և նշել էր, որ արյան այսպիսի կոնսիստենցիան հավանաբար սպիտակ մարմնիկների պատճառով է առաջացել[81]։ 1845-ին Էդինբուրգից սերած ախտաբան Ջ․ Հ․ Բենետի կողմից մի խումբ անձիք են նկարագրվել, ովքեր մահացել են փայծաղի մեծացումով և <<արյան գույնի և կոնսիստենցիայի փոփոխություններով>>, և նա օգտագործել է <<լեյկոցիտեմիա>> տերմինը այս ախտաբանական վիճակը նկարագրելու համար[82]։

Լեյկեմիա տերմինը գործածվել է հայտնի գերմանացի ախտաբան Ռուդոլֆ Վիրխովի կողմից, 1856-ին։ Որպես ախտաբանության մեջ լուսային մանրադիտակն առաջինը օգտագործողներից մեկը, Վիրխովն առաջինն է նկարագրել արյան սպիտակ բջիջների անոմալ մեծ քանակները, համախտանիշում, որը նկարագրվել էր Վելպոյի և Բենետի կողմից։ Քանի Վիրխովը վստահ չէր, թե որտեղից են ծագել այսպիսի մեծ քանակությամբ սպիտակ բջիջներն արյան մեջ, նա օգտագործել է «լեյկեմիա» նկարագրական տերմինը (հունարեն «սպիտակ արյուն») այս վիճակը նկարագրելու համար[83]։

ՍՄԼ-ն հասկանալու հարցում հետագա առաջխաղացումներն ի հայտ են եկել տեխնոլոգիաների զարգացման հետ միասին։ 1877-ին Պոլ Էռլիխը մշակել է արյան նմուշների ներկման մեթոդ, որը թույլ էր տալիս հանգամանորեն նկարագրելու նորմալ և անոմալ սպիտակ բջիջները։ Վիլհելմ Էբշտեյնը առաջարկել է «սուր լեյկեմիա» տերմինը 1889-ին, արագ զարգացող և մահացու լեյկեմիաները ավելի դանդաղ ընթացք ունեցող քրոնիկ լեյկեմիաներից տարբերակելու համար[84]։ «Միելոյիդ» տերմինը առաջին անգամ գործածվել է Ֆրանց էրնստ Քրիստիան Նյումանի կողմից 1869-ին, քանի որ նա առաջինն էր, ով հասկացել էր, որ արյան սպիտակ բջիջները արտադրվում են ոսկրածուծում և ոչ թե փայծաղում (հունարեն․ μυєλός, myelos)։ Լեյկեմիան ախտորոշելու նպատակով ոսկրածուծի ուսումնասիրության տեխնիկան առաջինը նկարագրել է Մոսլերը 1879-ին[85]։ Վերջապես, 1900-ին, միելոբլաստը, որը ՍՄԼ-ի չարորակ բջիջն է, նկարագրվել է Օտտո Նայեգլիի կողմից, ով ստորաբաժանել էր լեյկեմիաները միելոյիդ և լիմֆոցիտային տիպերի[86][87]։

2008-ին, ՍՄԼ-ն դարձել է առաջին քաղցկեղը, որն ամբողջոությամբ սեքվենավորվել է։ ԴՆԹ-ն, որն առանձնացվել էր լեյկեմիկ բջջից, համեմատվել է չախտահարված մաշկի հետ[88]։ Լեյկեմիկ բջիջներն ունեին ձեռբերովի մուտացիաներ որոշ գեներում, որոնք նախկինում չէին կապում հիվանդության հետ։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 «Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment»։ National Cancer Institute։ 6 March 2017։ Վերցված է 19 December 2017 
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 «Acute Myeloid Leukemia»։ The New England Journal of Medicine 373 (12): 1136–1152։ September 2015։ PMID 26376137։ doi:10.1056/NEJMra1406184 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 «Acute Myeloid Leukemia – Cancer Stat Facts»։ NCI։ Վերցված է 10 May 2017 
  4. 4,0 4,1 «Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015»։ Lancet 388 (10053): 1545–1602։ October 2016։ PMC 5055577 ։ PMID 27733282։ doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6 
  5. «Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015»։ Lancet 388 (10053): 1459–1544։ October 2016։ PMC 5388903 ։ PMID 27733281։ doi:10.1016/S0140-6736(16)31012-1 
  6. 6,0 6,1 «13. Acute myeloid leukaemia»։ Hoffbrand's essential haematology (Seventh ed.)։ Chichester, West Sussex։ 2016։ էջեր 148–149։ ISBN 978-1-118-40867-4։ OCLC 909538759 
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 «Acute myelogenous leukaemia»։ Williams hematology (Tenth ed.)։ New York: McGraw Hill։ 2021։ ISBN 978-1-260-46413-9։ OCLC 1176325543 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 «Acute myeloid leukaemia»։ Nature Reviews. Disease Primers 2 (1): 16010։ March 2016։ PMID 27159408։ doi:10.1038/nrdp.2016.10 
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 Harrison's, 2018, էջ 739
  10. 10,00 10,01 10,02 10,03 10,04 10,05 10,06 10,07 10,08 10,09 10,10 10,11 «Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges»։ Blood Reviews 36: 70–87։ July 2019։ PMID 31101526 ։ doi:10.1016/j.blre.2019.04.005 
  11. «Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients»։ Blood 74 (1): 395–408։ July 1989։ PMID 2752119։ doi:10.1182/blood.V74.1.395.395 
  12. «Defining AML and MDS second cancer risk dynamics after diagnoses of first cancers treated or not with radiation»։ Leukemia 30 (2): 285–294։ February 2016։ PMID 26460209։ doi:10.1038/leu.2015.258 
  13. «Radiation-related leukemia in Hiroshima and Nagasaki, 1946-1964. I. Distribution, incidence and appearance time»։ The New England Journal of Medicine 274 (20): 1095–1101։ May 1966։ PMID 5932020։ doi:10.1056/NEJM196605192742001 
  14. «Cancer risks among radiologists and radiologic technologists: review of epidemiologic studies»։ Radiology 233 (2): 313–321։ November 2004։ PMID 15375227։ doi:10.1148/radiol.2332031119 
  15. 15,0 15,1 Harrison's, 2018, էջ 740
  16. 16,0 16,1 16,2 16,3 Hoffbrand's, 2016, էջեր 146–7
  17. 17,0 17,1 Harrison's, 2018, էջ 742
  18. Wintrobe's Clinical Hematology (11th ed.)։ Philadelphia: Lippincott, Williams, and Wilkins։ 2004։ էջեր 2045–2062։ ISBN 978-0-7817-3650-3 
  19. Harrison's, 2018, էջ 741
  20. 20,0 20,1 20,2 20,3 20,4 Harrison's, 2018, էջ 743
  21. «The driver and passenger effects of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in oncogenesis and survival prolongation»։ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 1846 (2): 326–341։ December 2014։ PMID 24880135։ doi:10.1016/j.bbcan.2014.05.004 
  22. 22,0 22,1 «Clinical and biological implications of ancestral and non-ancestral IDH1 and IDH2 mutations in myeloid neoplasms»։ Leukemia 29 (11): 2134–2142։ November 2015։ PMC 5821256 ։ PMID 25836588։ doi:10.1038/leu.2015.91 
  23. «Epigenetics in cancer»։ Carcinogenesis 31 (1): 27–36։ January 2010։ PMC 2802667։ PMID 19752007։ doi:10.1093/carcin/bgp220 
  24. «Clinical outcome of de novo acute myeloid leukaemia patients with normal cytogenetics is affected by molecular genetic alterations: a concise review»։ British Journal of Haematology 137 (5): 387–400։ June 2007։ PMID 17488484։ doi:10.1111/j.1365-2141.2007.06566.x 
  25. «The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms»։ Blood 100 (7): 2292–2302։ October 2002։ PMID 12239137։ doi:10.1182/blood-2002-04-1199 
  26. 26,0 26,1 26,2 Blood Cells: A Practical Guide (5 ed.)։ John Wiley & Sons։ 2015։ էջ 432։ ISBN 978-1-118-81733-9 
  27. «Chapter 74: Diagnosis and Classification of the Acute Leukemias and Myelodysplastic Syndromes»։ Wintrobe's Clinical Hematology (14th ed.)։ Wolters Kluwer Health։ 2018։ ISBN 978-1-4963-6713-6 
  28. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues։ International Agency for Research on Cancer։ 2017։ էջ 25։ ISBN 978-92-832-4494-3 
  29. «Bone Marrow Pathology» (3rd ed.)։ ASCP։ Արխիվացված է օրիգինալից 19 March 2013-ին։ Վերցված է 18 March 2016 
  30. «Having a higher blast percentage in circulation than bone marrow: clinical implications in myelodysplastic syndrome and acute lymphoid and myeloid leukemias»։ Leukemia 19 (9): 1567–1572։ September 2005։ PMID 16049515։ doi:10.1038/sj.leu.2403876 
  31. «Establishing the presence of the t(15;17) in suspected acute promyelocytic leukaemia: cytogenetic, molecular and PML immunofluorescence assessment of patients entered into the M.R.C. ATRA trial. M.R.C. Adult Leukaemia Working Party»։ British Journal of Haematology 94 (3): 557–573։ September 1996։ PMID 8790159։ doi:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1004.x 
  32. «The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia»։ Blood 127 (20): 2391–2405։ May 2016։ PMID 27069254։ doi:10.1182/blood-2016-03-643544 
  33. Wintrobe's, 2018, Chapter 74, sec. "Acute myeloid leukemia"
  34. «Molecular targets for the treatment of AML in the forthcoming 5th World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours»։ Expert Review of Hematology 15 (11): 973–986։ November 2022։ PMID 36271671 ։ doi:10.1080/17474086.2022.2140137 
  35. «The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms»։ Leukemia 36 (7): 1703–1719։ July 2022։ PMC 9252913 ։ PMID 35732831 ։ doi:10.1038/s41375-022-01613-1 
  36. Campo, 2017, էջ 130–145
  37. Campo, 2017, էջ 150
  38. Campo, 2017, էջ 150–152
  39. Campo, 2017, էջ 153–155
  40. Campo, 2017, էջ 167
  41. Campo, 2017, էջ 169–171
  42. Campo, 2017, էջ 156–166
  43. «Acute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management»։ American Journal of Hematology 93 (10): 1267–1291։ October 2018։ PMID 30328165 ։ doi:10.1002/ajh.25214 
  44. Wintrobe's, 2018, Chapter 74, sec. "Acute leukemias of ambiguous lineage"
  45. Wintrobe's, 2018, Chapter 74, sec. "Introduction"
  46. «Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group»։ British Journal of Haematology 33 (4): 451–458։ August 1976։ PMID 188440։ doi:10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x 
  47. «FAB M7: acute megakaryoblastic leukemia--beyond morphology»։ Annals of Internal Medicine 103 (3): 450–452։ September 1985։ PMID 4040724։ doi:10.7326/0003-4819-103-3-450 
  48. «Minimally differentiated acute nonlymphocytic leukemia: a distinct entity»։ Blood 70 (5): 1400–1406։ November 1987։ PMID 3663939։ doi:10.1182/blood.v70.5.1400.bloodjournal7051400 
  49. Unless otherwise specified in boxes, reference is: Page 97 in: Flow cytometry and immunohistochemistry for hematologic neoplasms։ Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins։ 2008։ ISBN 978-0-7817-8400-9։ OCLC 85862340 
  50. 50,0 50,1 50,2 50,3 50,4 50,5 50,6 50,7 50,8 «Acute Myeloid Leukemia Staging»։ 20 May 2011։ Վերցված է 26 August 2011 
  51. 51,0 51,1 51,2 51,3 «Leukemia acute – Acute myeloid leukemia with minimal differentiation (FAB AML M0)»։ Pathology Outlines  Topic Completed: 1 March 2013. Minor changes: 19 November 2019
  52. 52,0 52,1 «Flowcytometric immunophenotypic profile of acute leukemia: mansoura experience»։ Indian Journal of Hematology & Blood Transfusion 28 (2): 89–96։ June 2012։ PMC 3332273։ PMID 23730015։ doi:10.1007/s12288-011-0110-2 
  53. Partial expression: «Acute myeloid leukemia M4 with bone marrow eosinophilia (M4Eo) and inv(16)(p13q22) exhibits a specific immunophenotype with CD2 expression»։ Blood 81 (11): 3043–3051։ June 1993։ PMID 8098967։ doi:10.1182/blood.V81.11.3043.bloodjournal81113043 
  54. 54,0 54,1 54,2 Page 99 in: Atlas of hematologic neoplasms։ Dordrecht New York: Springer։ 2009։ ISBN 978-0-387-89848-3։ OCLC 432709321 
  55. «Diagnosis of acute basophilic leukemia»։ Leukemia & Lymphoma 32 (3–4): 269–278։ January 1999։ PMID 10037024։ doi:10.3109/10428199909167387 
  56. 56,0 56,1 56,2 56,3 56,4 56,5 56,6 56,7 Harrison's, 2018, էջ 743-5
  57. «FLT3 tyrosine kinase inhibitors in acute myeloid leukemia: clinical implications and limitations»։ Leukemia & Lymphoma 55 (2): 243–255։ February 2014։ PMC 4333682։ PMID 23631653։ doi:10.3109/10428194.2013.800198 
  58. 58,0 58,1 58,2 «Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel»։ Blood 129 (4): 424–447։ January 2017։ PMC 5291965 ։ PMID 27895058։ doi:10.1182/blood-2016-08-733196 
  59. 59,0 59,1 Hoffbrand's, 2016, էջեր 152–3
  60. Harrison's, 2018, էջ 748
  61. «Effects of all-trans retinoic acid (ATRA) in addition to chemotherapy for adults with acute myeloid leukaemia (AML) (non-acute promyelocytic leukaemia (non-APL))»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 (8): CD011960։ August 2018։ PMC 6513628 ։ PMID 30080246 ։ doi:10.1002/14651858.CD011960.pub2 
  62. 62,0 62,1 62,2 Harrison's, 2018, էջ 745
  63. 63,0 63,1 Harrison's, 2018, էջ 747
  64. «Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet»։ Blood 115 (3): 453–474։ January 2010։ PMID 19880497։ doi:10.1182/blood-2009-07-235358 
  65. «Aerobic physical exercise for adult patients with haematological malignancies»։ The Cochrane Database of Systematic Reviews 1 (1): CD009075։ January 2019։ PMC 6354325 ։ PMID 30702150 ։ doi:10.1002/14651858.CD009075.pub3 
  66. «Systematic review of epigenetic targets in acute myeloid leukemia»։ American Journal of Blood Research 11 (5): 458–471։ October 2021։ PMC 8610793 ։ PMID 34824880  
  67. 67,0 67,1 67,2 67,3 «Guidelines for the diagnosis and management of acute myeloid leukaemia in pregnancy»։ British Journal of Haematology 170 (4): 487–495։ August 2015։ PMID 26081614։ doi:10.1111/bjh.13554 
  68. «Rigel Announces U.S. FDA Approval of Rezlidhia (olutasidenib) for the Treatment of Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia with a Susceptible IDH1 Mutation» (Press release)։ Rigel Pharmaceuticals։ 1 December 2022։ Վերցված է 2 December 2022 – via PR Newswire 
  69. «Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission»։ The New England Journal of Medicine 339 (23): 1649–1656։ December 1998։ PMID 9834301։ doi:10.1056/NEJM199812033392301 
  70. «Patterns of failure with increasing intensification of induction chemotherapy for acute myeloid leukaemia»։ British Journal of Haematology 113 (3): 727–736։ June 2001։ PMID 11380464։ doi:10.1046/j.1365-2141.2001.02756.x 
  71. «Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups»։ Blood 96 (4): 1247–1253։ August 2000։ PMID 10942364։ Արխիվացված է օրիգինալից 27 May 2010-ին։ Վերցված է 17 March 2008 
  72. «A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Council's Adult and Childhood Leukaemia Working Parties»։ British Journal of Haematology 107 (1): 69–79։ October 1999։ PMID 10520026։ doi:10.1046/j.1365-2141.1999.01684.x 
  73. «Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study»։ Blood 96 (13): 4075–4083։ December 2000։ PMID 11110676։ doi:10.1182/blood.V96.13.4075 
  74. «Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461)»։ Blood 100 (13): 4325–4336։ December 2002։ PMID 12393746։ doi:10.1182/blood-2002-03-0772 
  75. «Morphologic dysplasia in de novo acute myeloid leukemia (AML) is related to unfavorable cytogenetics but has no independent prognostic relevance under the conditions of intensive induction therapy: results of a multiparameter analysis from the German AML Cooperative Group studies»։ Journal of Clinical Oncology 21 (2): 256–265։ January 2003։ PMID 12525517։ doi:10.1200/JCO.2003.08.005 
  76. Harrison's Principles of Internal Medicine (20 ed.)։ McGraw-Hill Professional։ 2018։ ISBN 9781259644030 
  77. «Cancer statistics, 2002»։ CA 52 (1): 23–47։ 2002։ PMID 11814064։ doi:10.3322/canjclin.52.1.23 
  78. «Diagnosis and treatment of therapy-related acute myeloid leukemia»։ Critical Reviews in Oncology/Hematology 171: 103607։ March 2022։ PMID 35101585 ։ doi:10.1016/j.critrevonc.2022.103607 
  79. «Cancer statistics, 2001»։ CA 51 (1): 15–36։ 2001։ PMID 11577478։ doi:10.3322/canjclin.51.1.15 
  80. «Acute myeloid leukaemia (AML) statistics»։ Cancer Research UK։ 14 May 2015։ Վերցված է 3 April 2022 
  81. Hematology: Basic Principles and Practice (4th ed.)։ St. Louis, Mo.: Elsevier Churchill Livingstone։ 2005։ էջ 1071։ ISBN 978-0-443-06629-0 
  82. «Two cases of hypertrophy of the spleen and liver, in which death took place from suppuration of blood»։ Edinburgh Med Surg J 64: 413։ 1845 
  83. «Die Leukämie»։ Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin (գերմաներեն)։ Frankfurt: Meidinger։ 1856։ էջ 190 
  84. «Über die acute Leukämie und Pseudoleukämie»։ Deutsch Arch Klin Med 44: 343։ 1889 
  85. «Klinische Symptome und Therapie der medullären Leukämie»։ Berl Klin Wochenschr 13: 702։ 1876 
  86. «Ham-Wasserman lecture: treatment of acute leukemia by inducing differentiation and apoptosis»։ Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2003 (1): 1–13։ 2003։ PMID 14633774։ doi:10.1182/asheducation-2003.1.1 
  87. «Über rothes Knochenmark und Myeloblasten»։ Deutsche Medizinische Wochenschrift 26 (18): 287–290։ 1900։ doi:10.1055/s-0029-1203820 
  88. «DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome»։ Nature 456 (7218): 66–72։ November 2008։ Bibcode:2008Natur.456...66L։ PMC 2603574։ PMID 18987736։ doi:10.1038/nature07485 

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]