Մետոպրոլոլ

Վիքիպեդիայից՝ ազատ հանրագիտարանից
Jump to navigation Jump to search
Blue pill container spilled icon.svg
Մետոպրոլոլ
Metoprolol structure.svg
Նույնացուցիչներ
CAS համար51384-51-1
PubChem CID4171
DrugBank00264
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.051.952 Խմբագրել Վիքիդատայում

Մետոպրոլոլ, ապրանքային անվանումներից մեկն է Լոպրեսսորը, դեղորայք, որը հանդիսանում է β1 ընկալիչների ընտրողական պաշարիչ[1]։ Այն օգտագործվում է զարկերակային գերճնշման, դեպի սիրտ արյան անբավարար հոսքով պայմանավորված ցավերի, և մի շարք ախտահարումներով պայմանավորված հաճախասրտությունների[1] բուժման համար։ Այն նաև օգտագործվում է սրտամկանի ինֆարկտով պայմանավորված սրտային խնդիրների և միգրենի[1] ժամանակ առաջացող գլխացավերի կանխարգելման համար։

Մետոպրոլոլը կիրառվում է բերանացի և ներերակային օգտագործման դեղաձևերով[2]։ Դեղը սովորաբար կիրառվում է օրը երկու անգամ[2]։ Երկարաժամկետ կիրառման դեպքում այն օգտագործվում է օրը մեկ անգամ[2]։ Մետոպրոլոլը կարող է համակցվել հիդրոքլորթիազիդի (միզամուղ) հետ[2]։

Կոմնակի ազդեցությունները ներառում են ախտաբանական քնկոտությունը, հոգնածությունը, ուշագնացությունը և անհարմարության զգացումը որովայնում[3]։ Մեծ դեղաչափն առաջացնում է թունագարություն[4][5]։ Հղիության ժամանակ կիրառման դեպքում վտանգի մասին տեղեկություններ չկան[3][6]։ Կրծքով կերակրման ժամանակ կիրառությունն անվտանգ է[7]։ Պետք է զգուշությամբ կիրառեն այն մարդիկ, ովքեր ունեն ասթմա[3] և խնդիրներ լյարդի հետ։ Այս դեղի օգտագործումը պետք է դադարեցնել աստիճանաբար, հանման համախտանիշից խուսափելու համար[3]։

Մետոպրոլոլը հայտնաբերվել է 1969 թվականին, պատենտավորվել է 1970 թվականին, իսկ բժշկության մեջ կիրառումը սկսվել է 1982 թվականից[8][9]։ Այն առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության, դեղամիջոցների ցանկում է որպես ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը[10]։ Այն ունի գեներիկ դեղամիջոցներ[11]։ 2016 թվականին մետոպրոլոլն ԱՄՆ-ում նշանակվել է 74 միլիոն անգամ՝ ամենաշատ նշանակված դեղերի շարքում զբաղեցնելով 6-րդ հորիզոնականը[12]։

Կիրառումը բժշկության մեջ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլը կիրառվում է մի շարք հիվանդությունների, ներառյալ զարկերակային գերճնշման, կրծքային ցավերի, սրտամկանի սուր ինֆարկտի, վերփորոքային հաճախասրտության, փորոքային հաճախասրտության, մնայուն սրտային անբավարարության բուժման և միգրենով պայմանավորված գլխացավերի կանխարգելման համար[13]։

Սրտի բետա1 ընկալիչները պաշարելու հատկությամբ պայմանավորված մետոպրոլոլը կիրառվում է նաև անուղղակի նշանակումով սոցիալական տագնապայնության հիվանդության, և այլ տագնապային հիվանդությունների բուժման համար։

Հասանելի դեղաձևեր[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլը վաճառվում է բերանացի կիրառման և ներերակային ընդունման դեղաձևերով[19]։ Դեղաձևն ընդունվում է օրը երկու անգամ[19]։ Երկարաժամկետ նշանակման դեպքում դեղն օգտագործվում է օրը մեկ անգամ[19]։ Մետոպրոլոլը կարող է համակցվել հիդրոքլորթիազիդի (միզամուղ) հետ[2]։

Կողմնակի ազդեցություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Կոցմնակի ազդեցությունները հիմնականում կապված են գերդեղաչափման հետ և ներառում են գլխապտույտը, քնկոտությունը, հոգնածությունը, փորլուծությունը, արտասովոր երազները, ախտաբանական քունը, ընկճախտը և տեսողության խնդիրները. ß-պաշարիչները, ներառյալ մետոպրոլոլը, նվազեցնում են թքարտադրությունն արգելակելով թքագեղձերի սիմպաթիկ նյարդավորումը[20][21]։ Մետոպրոլոլը նվազեցնում է նաև ձեռքերի և ոտքերի արյան շրջանառությունը ինչի արդյունքում առաջանում է թմրածության և սառնության զգացում․ ծխելը կարող է ուժեղացնել այս ազդեցությունը[22]։ Արյուն-ուղեղային պատնեշով բարձր թափանցելիության շնորհիվ անպիսի ճարպալույծ բետա պաշարիչներ ինչպիսիք են պրոպրանոլոլը և մետոպրոլոլը առավել հակված են առաջացնելու քնի խանգառումներ, օրինակ՝ անքնություն և մղձավանջային երազներ[23]։

Ծանր կողմնակի ազդեցությունները, որոնք առաջանում են դեղի կիրառման անհապաղ դադրեցման դեպքում ներառում են դանդաղասրտություն (սրտի զարկերի ցածր հաճախականություն, 60 զարկ մեկ րոպեյում), մշտական ախտանիշներ ինչպիսիք են գլխապտույտը, քնկոտությունը և ուշագնացությունը, ձեռքերի և ոտքերի կապտավուն երանգը և թմրածությունը, սեռական թերֆունկցիան, էրեկտիլ թերֆունկցիան, մազաթափությունը, մտքի և տրամադրության փոփոխությունները, ընկճախտը, դժվարացած շնչառությունը, հազը, դիսլիպիդեմիան և ծարավի ուժեղացած զգացողությունը։ Խորհուրդ չի տրվում ընդունել ալկոհոլ մետոպրոլոլի հետ, քանի որ այն առաջացնում է թեթև ցան մարմնի վրա[24]։

Անվտանգության կանոններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլը կարող է ծանրացնել սրտային անբավարարությամբ որոշ հիվանդների ախտանշանները, առաջացնելով կրծքավանդակում ցավ և անհանգստության զգացողություն, պարանոցի երակների լայնացում, ծայրաստիճան հոգնածություն, անկանոն շնչառություն, անկանոն սրտխփոց, շնչառության կարճացում, այտուց դեմքին, ձեռքերին և ոտքերին, քաշի ավելացում։

Այս դեղամիջոցը կարող է առաջացնել արյան մեջ շաքարի մակարդակի փոփոխություն կամ քողարկել շաքարի ցածր մակարդակին բնորոշ ախտանիշները, օրինակ՝ արագացած անոթազարկը[25]։

Այն կարող է նվազեցնել զգոնությունը, ինչը վտանգավոր է հատկապես վարորդների կամ զգոնություն պահանջող այլ մասնագիտություններվ մարդկանց համար[25]։ Պետք է զգուշությամբ կիրառեն այն մարդիկ ովքեր ունեն ասթմա և խնդիրներ լյարդի հետ[26]։ Այս դեղի օգտագործումը պետք է դադարեցնել աստիճանաբար, հանման համախտանիշից խուսափելու համար[26]։

Հղիություն և կրծքով կերակրում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Հղիության ժամանակ կիրառման դեպքում վտանգի մասին տեղեկություններ չկան, ԱՄՆ-ում այս դեղամիջողը դասվում է հղիության «C» դասին[27][28]։ Ավստրալիայում մետոպրոլոլը դասվում է «C» դասին, ինչը նշանակում է որ այն կարող է ունենալ վնասակար ազդեցություն պտղի զարգացման վրա (առանց զարգացման արատների)[28]։ Կրծքով կերակրման ժամանակ անվտանգ է[29]։

Գերդեղաչափավորում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլի թույլատրելիից բարձր դեղաչափերը կարող են առաջացնել ծանր թերճնշում, դանդաղասրտություն, նյութափոխանակային թթվագարություն, ցնցումներ և սիրտանոթային համակարգի աշխատանքի կանգ։ Արյան և պլազմայի մեջ դեղամիջոցի խտությունը կարելի է հաշվարկել հոսպիտալացված հիվանդների մոտ գերդեղաչափավորման ախտորոշումը հաստատելու կամ դատաբժշկական հետաքննության համար. Թերապևտիկ ներարկման ժամանակ մետոպրոլոլի խտությունն արյան մեջ չի գերազանցում 200 մկգ/լ-ը, իսկ գերդեղաչափման ժամանակ այն կարող է տատանվել 1-20 մգ/լ-ի սահմաններում[30][31][32]։

Ֆարմակոլոգիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլի ընդհանուր ֆարմակոլոգիական հատկությունները։

  • բետա-1 ընտրողական պաշարիչ
  • չափավոր լիպոֆիլ
  • առանց ներքին սիմպաթոմիմետիկ հատկությունների
  • թույլ թաղանթկայունացնող հատկությամբ
  • փոքրացնում է սրտի զարկերի հաճախականությունը, սրտի զարկերի ուժն ու սրտային արտամղումը, իջեցնում է զարկերակային ճնշումը

Ազդման մեխանիզմ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլն արգելակում է սրտի β1 ադրեներգիկ ընկալիչները ինչի հետևանքով քչանում է նատրիումի իոնների հոսքը դեպի բջիջ և կալիումի իոնների հոսքը բջջից դուրս[33] Բայցի այդ մետոպրոլոլը ճնշում է նորադրենալինով պայմանավորված կալցիումական իոնների արտահոսքը սարկոպլազմատիկ ցանցից [33]։ Կալցիումի իոնների սպոնտան արտահոսքը սարկոպլազմատիկ ցանցից հանդիսանում է նախասրտերի ֆիբրիլյացիայի հիմնական խթանիչ գործոնը։

Ֆարմակոկինետիկա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլն ունի կարճ կիսատրոհման պարբերություն 3-7 ժամ տևողությամբ, այդ պատճառով այն կիրառվում է առնվազն օրը 2 անգամ կամ որպես դանդաղ դուրսբերման հատուկ դեղաձևով։

Այն ենթարկվում է α-հիդրոքսիլացման և O-դեմեթիլացման մեծամասամբ որպես լյարդի CYP2D6[34][35] և փոքր քանակությամբ CYP3A4 ցիտոքրոմային ֆերմենտների նախանյութ, ինչի արդյունքում վեր է ածվում ոչ ակտիվ մետաբոլիտների։

Քիմիական կառուցվածք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլն ունի շատ ցածր հալման ջերմաստիճան․ մոտ 120 °C (248 °F) տարտրատի և 136 °C (277 °F) սուկցինատի համար։ Այդ պատճառով մետոպրոլոլն արտադրվում է աղ պարունակող լուծույթում, քանի որ ցածր հալման ջերմաստիճանով դեղերը դժվար է օգտագործել արտադրական պայմաններում։ Ազատ հիմքն ունի սպիտակ գիպսանման տեսք, իսկ տարտրատային աղն ունի առավել փոքր, բյուրեղների տեսք։

Մետոպրոլոլի ակտիվ նյութն օգտագործվում է կամ մետոպրոլոլի տարտրատի կամ մետոպրոլոլի սուկցինատի ձևով (որտեղ 100մգ մետոպրոլոլի տարտրատին համապատասխանում է 95 մգ մետոպրոլոլի սուկցինատ)։ Տարտրատն իրենից ներկայացնում է անհապաղ ազդեցությամբ դեղամիջոց, իսկ սուկցինատն ունի ավելի ուշ․ բայց երկարատև ազդեցություն[36]։

Ստերեոքիմիա[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլն ունի ստերեոկենտրոն և կազմված է երկու էնանթիոմերներից․ Այն իրենից ներկայացնում է ռացեմատ, այսինքն (R) և (S) ձևերի խառնուրդ 1։1 հարաբերությամբ[37]։

Մետոպրոլոլի էնանթիոմերները
(R)-Metoprolol Structural Formula V1.svg CAS-Nummer: 81024-43-3 (S)-Metoprolol Structural Formula V1.svg CAS-Nummer: 81024-42-2

Պատմություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլն առաջին անգամ սինթեզվել է 1969 թվականին[38]։

Հասարակություն և մշակույթ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Այն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության, դեղամիջոցների ցանկում է որպես ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը[39]։ Այն ունի գեներիկ դեղամիջոցներ։ 2013 թվականին մետոպրոլոլն ԱՄՆ-ում նշանակված դեղամիջոցների շարքում13-րդ հորզոնականում էր[40]։

Օրինական կարգավիճակ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մեծ Բրիտանիայում մետոպրոլոլը դասվում է միայն դեղատոմսով բաց թողնվող բետա պաշարիչ դեղամիջոցների շարքին և կարգավորվում է դեղամիջոցների և բժշկական պարագաների կարգավորման գործակալությամբ (The MHRA): «The MHRA»-ն հանդիսանում է պետական օրգան, որը ստեղծվել է 2003 թվականին և պատասխանատու է դեղամիջոցների, բժշկական պարագաների և բժշկության մեջ կիրառվող սարքավորումների կարգավորման համար։ «The MHRA»-ն ընդունում է, որ ոչ մի դեղամիջող ազատված չէ ռիսկերից, սակայն ուշադրություն է դարձնում բոլոր հետազոտություններին և ապացույցներին, որոնք երաշխավորում են, որ ռիսկի գործոնը հասցված է նվազագույն մակարդակի[41]։

Բետա պաշարիչների, այդ թվում նաև մետոպրոլոլի կիրառումը ԱՄՆ-ում հաստատվել է մթերքների և դեղամիջոցների հսկողության վարչությամբ (FDA) 1967 թվականին. FDA-ն թույլատրել է բետա պաշարիչներով սրտի ռիթմաշեղումների, թերճնշման, միգրենի և այլնի բուժումը։ Բետա պաշարիչները կարող են նշանակվել նաև բուժման այլ եղանակների համար, համապատսախան պատճառների առկայության դեպքում, նույնիսկ եթե այդ եղանակը հաստատված չէ FDA-ի կողմից։ Սակայն դեղ արտադրող կազմակերպությունները չեն կարող գովազդել բետա պաշարիչները բուժման այլ եղանակների համար, եթե այդ եղանակները հաստատված չեն FDA-ի կողմից։ Քանի որ դեղի հաստատումից հետո FDA-ն չի կարգավորում դրա կիրառումը բժշկական պրակտիկայում ապա բետա պաշարիչների նշանակումը օրինակ սոցիալական տագնապայնության ժամանակ օրինական է[42]։

Օրենսդրություն[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

The MHRA-ն թույլատրել է մետոպրոլոլի տարտրատի 50 և100 միլիգրամանոց դեղահաբերով դեղաձևի վաճառքը 2011թ․ սեպտեմբերի 23-ին։ Այս որոշումը կայացվել է այն հիմքով, որ չկաին նոր կամ սպասված խնդիրներ կապված մետոպրոլոլի ազդեցության հետ և որ մետոպրոլոլի կիրառման առավելություններն ավելի են քան դրա հետ կապված ռիսկերը։ Մետոպրոլոլի տարտրատը հանդիսանում է Lopressor դեղամիջոցի ազդող նյութը։ Lopressor-ը լիցենզավորվել և թույլատրվել է արտադրության 1997թ․ հունիսի 6-ին Novartis Pharmaceuticals ընկերության համար [43]։

Կիրառությունը սպորտում[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

Մետոպրոլոլը հանդիսանում է բետա պաշարիչ և որոշ սպորտաձևերում արգելված է համաշխարհային հակադոպինգային կազմակերպության կողմից։ Բետա պաշարիչները կարող են օգտագործվել սրտի զարկերի հաճախականության քչացման տրեմորի մինիմալիզացիայի համար, ինչը կարող է բարձրացնել աշխատանքի արդյունավետությունն այնպիսի սպորտաձևերում ինչպիսին է օրինակ նետով կրակելը[44]։ Բոլոր բետա պաշարիչներն արգելված են ինչպես նետով կամ զենքով կրակելու մրցաշարերի ժամանակ, այնպես էլ մրցաշարերից դուրս[45]։ Որոշ սպորտաձևերի ժամանակ ինչպիսիք են բիլիարդը, դարթսը և գոլֆը բետա պաշարիչներն արգելված են միայն մրցաշարերի ժամանակ։ Բացի այդ ցանկացած համալսարանական սպորտային ասոցիացիա արգելում է բետա պաշարիչների ցանկացած դեղաձևի կիրառումը նետով կրակելու մրցաշարերի ժամանակ[46]։

Բետա պաշարիչների օգտագործումն ապացուցելու համար օգտագործվում է մեզի հետքային անալիզը։ Բետա պաշարիչների ակտիվացած դեղաձևերը և/կամ մետաբոլիտները կարող են հետազոտվել GC-MS-SIM-ի միջոցով ընտրված իոնային մոնիտորինգով։ Սակայն մեր ժամանակներում բավական դժվար է հայտնաբերել բետա պաշարիչների կիրառումը դոպինգային նպատակով։ GC-MS-SIM-ի թերությունն այն է, որ նախապես անհրաժեշտ է դեղամիջոցի/մետաբոլիտի մոլեկուլի կառուցվածքի իմացություն։ Մեր ժամանակներում հայտնի են բազմաթիվ բետա պաշարիչներ որոնք միմյանցից տարբերվում են իրենց մոլեկուլային կառուցվածքով հետևաբար նորաստեղծ բետա պաշարիչները կարող են մնալ աննկատ[47]։

Օրենք[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

2012 թվականին ԱՄՆ-ի և Toprol XL-ի (մետոպրոլոլի ուշ ձերբազատման դեղաձև) միջև կնքվել է 11 միլիոն ԱՄՆ դոլար արժողությամբ համաձայնագիր։ Դատին մասնակցում էին այնպիսի ֆարմակոլոգիական ընկերություններ ինչպիսիք են՝ AstraZeneca AB, AstraZeneca LP, AstraZeneca Pharmaceuticals LP, and Aktiebolaget Hassle։ Դատական հայցում նշվում էր, որ արտադրողները խախտել են հակամոնոպոլային օրենսդրությունը և սպառողների իրավունքների պաշտպանության մասին օրենքը։ Պնդվում էր, որ եկամտի բարձրացման համար Toprol XL-ի առավել մատչելի դեղաձևերը կանխամտածված հեռացվել են շուկայից։ Հետագայում այս պահանջը հերքվել է պատասխանող կողմից[48]։

Ծանոթագրություններ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]

  1. 1,0 1,1 1,2 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS2014 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20142 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 «Metoprolol»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-03-12-ին։ Վերցված է Apr 21, 2014 
  4. Pillay (2012)։ Modern Medical Toxicology։ Jaypee Brothers Publishers։ էջ 303։ ISBN 9789350259658։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-07-07-ին 
  5. Marx John A. Marx (2014)։ «Cardiovascular Drugs»։ Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice (8th ed.)։ Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders։ էջեր Chapter 152։ ISBN 1455706051 
  6. «Prescribing medicines in pregnancy database»։ Australian Government։ 3 March 2014։ Արխիվացված օրիգինալից 8 April 2014-ին։ Վերցված է 22 April 2014 
  7. Medical Toxicology։ Lippincott Williams & Wilkins։ 2004։ էջ 684։ ISBN 9780781728454։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-07-07-ին 
  8. Carlsson edited by Bo (1997)։ Technological systems and industrial dynamics.։ Dordrecht: Kluwer Academic։ էջ 106։ ISBN 9780792399728։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-03-03-ին 
  9. Fischer Jnos, Ganellin C. Robin (2006)։ Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն)։ John Wiley & Sons։ էջ 461։ ISBN 9783527607495 
  10. «WHO Model List of Essential Medicines»։ World Health Organization։ October 2013։ Արխիվացված օրիգինալից 23 April 2014-ին։ Վերցված է 22 April 2014 
  11. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20144 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  12. «The Top 300 of 2019»։ clincalc.com։ Վերցված է 22 December 2018 
  13. «Metoprolol»։ The American Society of Health-System Pharmacists։ Արխիվացված օրիգինալից 25 April 2011-ին։ Վերցված է 3 April 2011 
  14. MERIT-HF Study Group (1999)։ «Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)»։ Lancet 353 (9169): 2001–2007։ PMID 10376614։ doi:10.1016/S0140-6736(99)04440-2 
  15. Biffi M., Boriani G., Sabbatani P., Bronzetti G., Frabetti L., Zannoli R., Branzi A., Magnani B. (Mar 1997)։ «Malignant vasovagal syncope: a randomised trial of metoprolol and clonidine.»։ Heart 77 (3): 268–72։ PMC 484696։ PMID 9093048։ doi:10.1136/hrt.77.3.268 
  16. «Randomized comparison of metoprolol versus conventional treatment in preventing recurrence of vasovagal syncope in children and adolescents»։ Medical Science Monitor 14 (4): CR199–CR203։ 2008։ PMID 18376348։ Արխիվացված օրիգինալից 2012-05-17-ին 
  17. «β-Adrenergic blockade for the treatment of hyperthyroidism»։ The American Journal of Medicine 93 (1): 61–8։ July 1992։ PMID 1352658։ doi:10.1016/0002-9343(92)90681-Z 
  18. Kühlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, Homberg M, Ploch M, Beck OA (2000)։ «Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation»։ J Am Coll Cardiol 36 (1): 139–146։ doi:10.1016/S0735-1097(00)00693-8։ Արխիվացված օրիգինալից 2014-02-25-ին 
  19. 19,0 19,1 19,2 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20145 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  20. Physiology (3rd ed.)։ Saunders Elsevier։ 2009։ ISBN 978-1-4160-2320-3 
  21. «Hyposalivation and Xerostomia: Etiology, Complications, and Medical Management»։ Dent. Clin. North Am. 60 (2): 435–43։ April 2016։ PMID 27040294։ doi:10.1016/j.cden.2015.11.003 
  22. «Metoprolol»։ Drugs.com։ Արխիվացված օրիգինալից 2010-01-21-ին 
  23. Cruickshank JM (2010)։ «Beta-blockers and heart failure»։ Indian Heart Journal 62 (2): 101–110։ PMID 21180298 
  24. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ drugs2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  25. 25,0 25,1 «Metoprolol (Oral Route) Precautions»։ Drug Information։ Mayo Clinic։ Արխիվացված օրիգինալից 2009-04-16-ին 
  26. 26,0 26,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20146 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  27. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ AHFS20147 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  28. 28,0 28,1 Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Australian Government2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  29. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Medical Toxicology2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  30. «The use of high-dose insulin-glucose euglycemia in beta-blocker overdose: a case report»։ Journal of Medical Toxicology 5 (3): 139–143։ 2009։ PMC 3550395։ PMID 19655287։ doi:10.1007/bf03161225 
  31. «HPLC quantification of metoprolol with solid-phase extraction for the drug monitoring of pediatric patients»։ Biomedical Chromatography 19 (3): 202–207։ 2005։ PMID 15484221։ doi:10.1002/bmc.436 
  32. Baselt R (2008)։ Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.)։ Foster City, CA: Biomedical Publications։ էջեր 1023–1025 
  33. 33,0 33,1 Suita Kenji, Fujita Takayuki, Hasegawa Nozomi, Cai Wenqian, Jin Huiling, Hidaka Yuko, Prajapati Rajesh, Umemura Masanari, Yokoyama Utako (2015-07-23)։ «Norepinephrine-Induced Adrenergic Activation Strikingly Increased the Atrial Fibrillation Duration through β1- and α1-Adrenergic Receptor-Mediated Signaling in Mice»։ PLOS ONE 10 (7): 1–13։ ISSN 1932-6203։ PMC 4512675։ PMID 26203906։ doi:10.1371/journal.pone.0133664։ Արխիվացված օրիգինալից 2017-03-28-ին 
  34. «Pharmacokinetic drug interactions of gefitinib with rifampicin, itraconazole and metoprolol»։ Clinical Pharmacokinetics 44 (10): 1067–1081։ 2005։ PMID 16176119։ doi:10.2165/00003088-200544100-00005 
  35. Blake CM., Kharasch ED., Schwab M., Nagele P. (Sep 2013)։ «A meta-analysis of CYP2D6 metabolizer phenotype and metoprolol pharmacokinetics.»։ Clin Pharmacol Ther 94 (3): 394–9։ PMC 3818912։ PMID 23665868։ doi:10.1038/clpt.2013.96 
  36. Cupp M (2009)։ «Alternatives for Metoprolol Succinate» (pdf)։ Pharmacist's Letter / Prescriber's Letter 25 (250302)։ Վերցված է 2012-07-06 
  37. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, 978-3-946057-10-9, S. 200.
  38. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ Kluwer Academic2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  39. Քաղվածելու սխալ՝ Սխալ <ref> պիտակ՝ World Health Organization2 անվանումով ref-երը տեքստ չեն պարունակում:
  40. «Top 100 Drugs for 2013 by Units Sold»։ Drugs.com։ February 2014։ Արխիվացված օրիգինալից 22 March 2015-ին։ Վերցված է 22 March 2015 
  41. The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (2018). Medicines & Medical Devices Regulation. London, pp.1-24.
  42. Engelke, Luis C.; Ewell, Terry B. (2011) The Ethics and Legality of Beta Blockers for Performance Anxiety: What Every Educator Should Know. In: College Music Symposium, Vol. 51-52, pp. np.
  43. MHRA (2011). PAR Metoprolol tatrate 50mg and 100mg tablets. London: MHRA.
  44. Hughes, D. (2015). The World Anti-Doping Code in sport: Update for 2015. Australian Prescriber, 38(5), pp.167-170.
  45. World Anti-Doping Agency (2017). Prohibited List. Montreal: WADA’s Executive Committee.
  46. Barnes, K. and Rainbow, C. (2013). Update on Banned Substances 2013. Sports Health: A Multidisciplinary Approach, 5(5), pp.442-447.
  47. Politi, L., Groppi, A. and Polettini, A. (2005). Applications of Liquid Chromatography—Mass Spectrometry in Doping Control*. Journal of Analytical Toxicology, 29(1), pp.1-14.
  48. Prnewswire.com. (2018). $11 Million Settlement Reached in Lawsuit Involving the Heart Medication, Toprol XL®, and its generic equivalent, metoprolol succinate. [online] Available at: https://www.prnewswire.com/news-releases/11-million-settlement-reached-in-lawsuit-involving-the-heart-medication-toprol-xl-and-its-generic-equivalent-metoprolol-succinate-177848501.html [Accessed 4 Mar. 2018].

Արտաքին հղումներ[խմբագրել | խմբագրել կոդը]